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KR101477066B1 - 항균성 코팅층을 포함하는 치과용 임플란트 및 이의 표면처리 방법 - Google Patents

항균성 코팅층을 포함하는 치과용 임플란트 및 이의 표면처리 방법 Download PDF

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KR101477066B1
KR101477066B1 KR20130065021A KR20130065021A KR101477066B1 KR 101477066 B1 KR101477066 B1 KR 101477066B1 KR 20130065021 A KR20130065021 A KR 20130065021A KR 20130065021 A KR20130065021 A KR 20130065021A KR 101477066 B1 KR101477066 B1 KR 101477066B1
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Abstract

본 발명은 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트를 포함하는 치과용 임플란트와 이의 표면처리 방법에 관한 것으로, 본 발명의 치과용 임플란트에 의하면 항균활성을 갖는 항생제의 용출시기 및 용출양을 조절할 수 있어 임플란트를 잇몸에 식립 후에도 임플란트 주변 부위의 세균감염을 예방할 수 있고, 이러한 세균 감염에 의한 치조골 저하, 임플란트 유실을 예방할 수 있다. 또한 본 발명의 치과용 임플란트의 표면처리 방법에 의하는 경우 약물의 용출시기 및 용출량을 효과적으로 조절할 수 있고, 약물을 목적부위에 효과적으로 전달할 수 있으므로 항생제에 대한 부작용을 최소화 하면서도 임플란트 치료에 있어서 세균 감염을 효과적으로 예방할 수 있으며, 질소도핑된 티타니아 나노튜브를 임플란트 표면에 형성함으로써 가시광선에 의해서도 광촉매를 유도할 수 있어 자외선에 의한 점막 손상 등의 부작용을 해결할 수 있다.

Description

항균성 코팅층을 포함하는 치과용 임플란트 및 이의 표면처리 방법{DENTAL IMPLANT INCLUDING ANTIBIOTIC COATING LAYER AND SURFACE TREATMENT METHOD THEREOF}
본 발명은 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트를 포함하는 치과용 임플란트와 이의 표면처리 방법에 관한 것이다.
임플란트는 생체 내에 매식되어 소기의 기능을 발휘하는 생체 매식용 의료기구로, 치아 임플란트(dental implant)는 결손된 치아의 수복을 위한 보철물의 지지 용도로 턱뼈 안이나 위에 식립(잇몸과 잇몸 뼈에 심은)된 고정체를 말한다.
상기 임플란트는 크게 픽스쳐(fixture), 어버트먼트(abutment) 그리고 크라운(crown) 부분으로 구성되고, 상기 픽스쳐는 치아의 뿌리역할을 하는 부위로, 주로 티타늄으로 제조되며, 상기 어버트먼트는 크라운과 픽스쳐를 연결하는 역할을 하는 부분으로 자연치아의 목에 해당하고, 상기 크라운은 임플란트의 상부보철로 자연치아에서 치아의 머리부분에 해당하며, 상기 치아의 위치나 상태를 고려해서 금이나 세라믹 재료를 이용한다.
임플란트는 골 유착력과 같은 생체 친화성 및 화학적 적합성과 관련된 조건을 만족할 것이 요구되므로, 임플란트에 대한 연구는 주로 뿌리에 해당하는 픽스쳐에 대해 많이 진행되고 있다. 특히, 상기 픽스쳐부는 생체 적합성이 뛰어난 티타늄 또는 일부의 티타늄 합금이 주로 사용되므로, 이와 관련하여 티타늄 소재와 골의 결합촉진 또는 응력 분산을 위한 연구, 일 예로 티타니아(TiO2) 나노튜브를 이용한 표면처리 기술 등에 대한 연구가 활발하게 진행 중이다.
그러나, 이러한 임플란트를 이용한 시술은 외과적 수술에 따른 세균 감염 가능성이 있으므로, 상기 세균 감염에 의하여 임플란트 주변의 뼈가 녹아 임플란트가 유실되거나, 통증, 염증 또는 부종 등의 부작용이 나타날 수 있으며, 이러한 부작용이 임플란트 치료에 있어서 더 큰 문제를 야기하고 있다.
상기 세균 감염을 해결하는 가장 이상적인 방법은 임플란트 치료 후 항생제를 두 달 정도 투여하는 것이나, 구강 내에 지속적으로 유용한 함량의 항생제를 상기 기간 동안 전달할 수 있는 항생제 전달 방법에 대한 연구는 제한적으로 진행되고 있는 실정이다.
상기 항생제 전달 방법은 일반적으로 침투적 투여 방법, 정맥 내 투여 방법, 근육 내 투여 방법 그리고 국부 투여 방법 등이 있다. 상기 항생제 전달 방법 중, 침투적 투여 방법의 경우 일반적으로 의도하지 않은 부작용을 일으키는 문제점이 있다.
따라서, 최근에는 임플란트 치료를 한 부위에 투여된 항생제의 효과를 높이기 위한 다양한 항생제 전달 방법에 대한 연구가 진행되고 있다. 일 예로, 침투적 투여 방법의 부작용을 해결하기 위한 항생제 전달 장치가 제안되었다. 상기 항생제 전달 장치는 활성 부위에 용출되는 항생제의 양을 조절할 수 있으므로, 과도한 항생제 투여에 의한 상기 침투적 투여 방법의 부작용을 줄일 수 있는 장점이 있으나, 약물 용출의 개시 또는 종료를 조절할 수 없는 단점이 있다.
상기 약물 용출의 개신 또는 종료를 포함한 항생제 용출을 조절하는 방법으로 광촉매 효과 즉, 광조사를 자극으로 이용하는 방법은 합병증과 부작용 모두를 최소화할 수 있다는 장점이 있다. 구체적으로, 상기 광조사를 자극으로 이용하여 항생제 용출을 조절하는 방법으로, 티타니아를 이용한 방법이 제공되어 있다.
상기 티타니아(TiO2)는 광촉매 효과에 따라 자외선을 조사받으면 표면에 있는 물질을 분리해내는 특징이 있다. 종래 보고된 티타니아는 자외선에 의해서만 광촉매 효과가 발생하는 특징이 있다.
상기 티타니아 광촉매 활성의 경우 구강 내에서 살균에도 불구하고 자외선에 의해서만 자극되므로, 조사되는 자외선에 의하여 구강 내 점막에 피해가 발생할 수 있다는 문제가 있다. 따라서, 점막 등 피부에 손상을 일으키지 않고, 일상생활에서 주로 이용하게 되는 가시광선 영역에 의해서 광촉매 효과를 유도할 수 있다면 약물의 전달에 있어서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 평가된다. 그러므로, 티타니아 나노튜브의 광촉매 활성을 가시광선 영역에서 가능하게 하기 위한 다양한 연구가 진행되고 있다.
일 예로, 티타니아에 철(Fe)을 도핑하여 제조된 나노튜브의 경우 가시광선 영역에서 순수한 티타니아 나노튜브 보다 우수한 광촉매 활성을 나타냈다는 보고가 있다.
상기한 바와 같이, 광촉매 효과를 이용한 항생제 용출 조절과 관련하여, 가시광선 영역의 광조사에 의해서도 광촉매 효과가 유도되어, 자외선에 의한 부작용을 최소화하고 약물 방출의 양을 조절하는 효과를 향상시킬 수 있는 기술을 개발하기 위한 연구가 요구되고 있다.
KR 10-2011-0082658 A KR 10-2012-0129270 A
본 발명의 목적은 상기 문제를 해결하기 위하여 나노튜브 내부에 항생제를 포함하는 질소도핑 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트를 포함하는 치과용 임플란트 및 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 형성하는 표면처리방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은 치과용 임플란트, 구체적으로 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트(abutment)부를 포함한 치과용 임플란트를 제공한다.
상기 치과용 임플란트는 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트(abutment)부를 포함하고, 상기 질소도핑 티타니아 나노튜브는 내부에 항생제 및 폴리락트산(polylactic acid) 혼합물을 포함한다.
상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층은 디에탄올아민(diethanolamine) 0.01 M 내지 0.15 M을 포함하는 질소도핑용 양극산화 전해질 용액으로 형성하는 것 일 수 있다.
상기 질소도핑용 양극산화 전해질 용액은 물 및 아세트산 혼합액에 불산을 포함하는 것일 수 있다. 상기 분산의 함량은 전해질 용액 전체 중량 대비 불산의 중량을 기준으로 0.4 내지 0.6 중량%(w/w)일 수 있다. 상기 물 및 아세트산 혼합액의 혼합비는 부피비를 기준으로 6 : 1(물 : 아세트산) 내지 8 : 1(물 : 아세트산) 인 것 일 수 있다.
상기 항생제는 테트라사이클린(tetracycline), 클로르헥시딘(chlorhexidine) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 항생제 및 폴리락트산(polylacticacid) 혼합물의 혼합비는 중량비를 기준으로 8 : 1(항생제 : 폴리락트산) 내지 12 : 1(항생제 : 폴리락트산)일 수 있다.
또한, 본 발명은 치과용 임플란트의 표면처리 방법에 관한 것이다.
상기 치과용 임플란트의 표면처리 방법은 양극산화 전해질 용액에 디에탄올아민(diethanolamine, DEA)을 0.01 M 내지 0.15 M 혼합하여 질소도핑용 양극산화 전해질 용액을 준비하는 단계, 상기 질소도핑용 양극산화 전해질 용액에 인가전압 5 내지 25 V로 하여 20 내지 50분 동안 양극산화 하여 상기 티타늄에 질소도핑 티타니아 나노튜브 고팅층을 형성하는 단계 및 상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층이 형성된 치과용 임플란트를 항생제 및 폴리락트산(polylacticacid) 혼합액에 담궈 상기 나노튜브 코팅층에 상기 혼합물을 포함시키는 단계를 포함한다.
상기 표면처리 방법에 있어서 상기 양극산화 전해질 용액은 물 및 아세트산 혼합액에 불산을 포함하는 것일 수 있다. 상기 불산의 함량은 전해질 용액 전체 중량 대비 불산의 중량을 기준으로 0.4 내지 0.6 중량%(w/w)일 수 있다. 상기 물 및 아세트산 혼합액의 혼합비는 부피비를 기준으로 6 : 1(물 : 아세트산) 내지 8 : 1(물 : 아세트산) 인 것 일 수 있다.
상기 표면처리 방법에 있어서, 상기 항생제 및 폴리락트산(polylacticacid) 혼합물의 혼합비는 중량비를 기준으로 8 : 1(항생제 : 폴리락트산) 내지 12 : 1(항생제 : 폴리락트산)일 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 임플란트 치료의 성공 효율을 높이기 위하여, 임플란트를 잇몸에 식립 후에도 임플란트 주변 부위의 세균감염을 예방할 수 있는 방법 및 세균감염 예방을 위하여 효과적인 항생제 전달 방법에 대하여 연구를 진행 하던 중, 임플란트의 어버트먼트에 항균활성을 갖는 항생제의 용출시기 및 용출양을 조절할 수 있는 코팅층을 형성하여 임플란트 주변부위의 세균 감염을 지속적으로 방지할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 또한 이러한 코팅층의 활성과 관련된 자외선의 부작용을 해결하기 위하여, 질소도핑 티타니아를 적용하는 경우, 가시광선에 의한 광촉매 효과에 의하여 나노튜브 코팅층에 포함된 항생제가 용출되어 임플란트 주변조직이 세균에 감염되는 것을 방지할 수 있으며, 이러한 세균 감염을 예방함으로써 치조골 저하, 임플란트 유실을 예방할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
특히, 본 발명의 항생제가 포함된 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트를 포함하는 임플란트의 경우, 가시광선을 조사한 경우에도 광촉매에 의한 약물의 용출이 일어나므로 자외선에 의한 부작용 없이도 약물의 용출시기와 용출양을 제어할 수 있고, 약물의 전달을 더욱 효과적으로 수행할 수 있다.
본 발명은 치과용 임플란트에 관한 것이다. 상기 치과용 임플란트는 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트(abutment)를 포함하고, 상기 임플란트는 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층에 항생제 및 폴리락트산(polylactic acid) 혼합물을 포함한다.
상기 임플란트는 생체 내에 매식되어 소기의 기능을 발휘하는 생체 매식용 의료기구를 의미하고, 치과용 임플란트는 결손된 치아의 수복을 위한 보철물 지지 용도로 턱뼈 안이나 위에 식립(잇몸과 잇몸뼈 사이에 심은)된 고정체를 모두 포함하는 의미이다.
상기 임플란트는 일반적으로 픽스쳐(fixture), 어버트먼트(abutment) 그리고 크라운 또는 상부보철(crown) 부분으로 구성된다. 본 발명에 있어서, 임플란트는 픽스쳐, 어버트먼트 및 크라운을 포함하는 개념 또는 어버트먼트 단독을 의미하는 것 일 수 있다.
상기 픽스쳐는 치아의 뿌리역할을 하는 부위로 도 8에서 노란색으로 표시된 부분의 아래쪽인 나사형 부분을 나타내고, 픽스쳐 부분의 경우 생체적합성을 통해서 골과 유착이 잘 일어나도록 하는 것을 목적으로 하나, 잇몸 내부에 매립되어 있어 오히려 세균 감염의 위험이 낮다.
상기 어버트먼트는 크라운과 픽스쳐를 연결하는 역할을 하는 부분으로 도 8에서 노란색 부분을 나타낸다. 상기 어버트먼트의 재료는 통상적으로 이용되는 것을 모두 이용할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 티타늄을 이용할 수 있다. 상기 어버트먼트의 재료로 티타늄을 사용하는 경우 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층이 더욱 효과적으로 형성될 수 있다.
상기 티타늄은 바람직하게는 5 nm 이하의 평탄도(flatness)를 갖는 것 일 수 있다. 상기 티타늄이 상기 평탄도를 만족할 수 있도록, 전기분해연마법을 수행하는 경우 표면에 존재하는 오염물질 및 데브리(debris)가 제거될 수 있으므로, 상기 오염물질 또는 데브리에 의한 염증유발을 예방할 수 있다.
상기 어버트먼트의 경우 구강 내에서 잇몸 외부로 노출되므로 세균감염의 위험이 높고, 임플란트 주변 부위가 세균에 감염되는 경우 치조골의 저하 등으로 인해 픽스쳐의 유착(osteointefration)이 실패하여 임플란트 유실이 발생하고 임플란트 치료 자체가 불가능 해 질 수 있으나, 상기 항생제를 포함하는 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트의 경우 광조사에 의하여 자극을 받는 경우 나노튜브 코팅층에 포함된 항생제가 광촉매 반응이 일어나는 경우 임플란트 주변 부위로 용출되어 임플란트 주변 조직의 세균에 대한 항균 작용을 하므로 세균 감염에 의한 임플란트의 유착이 실패 등의 문제점을 해결할 수 있다.
상기 티타니아 나노튜브 코팅층이 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층 인 경우 가시광선에 의해서도 광촉매 작용이 발생하므로 구강 내 자외선 조사에 의한 점막 손상과 같은 부작용이 발생하지 않는다.
상기 크라운은 임플란트의 상부보철로 자연치아에서 치아의 머리부분에 해당하며, 도 8에서는 노란색으로 표시된 부분의 위쪽에 형성되는 것이 일반적이다.
상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층은 디에탄올아민(diethanolamine)을 포함하는 질소도핑용 양극산화 전해질 용액으로 형성하는 것 일 수 있다.
치과용 임플란트의 표면에 티타니아 나노튜브 코팅층을 형성하는 표면처리 방법은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 표면처리 방법에 의하여 수행할 수 있고, 바람직하게는 양극산화 방법에 의한 표면처리 방법 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층 양극산화 표면처리 방법에 의하여 형성되는 것 일 수 있다. 상기 양극산화 표면처리 방법은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적인 방법으로 수행할 수 있고, 일 예로 양극을 본 발명의 어버트먼트로 하고, 음극을 백금, 텅스텐 및 은으로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나로 하여 전해질 용액을 이용해서 30 분 내지 2 시간 동안 전기화학반응을 일으켜 양극 어버트먼트의 표면에 나노튜브 코팅층을 형성하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 형성된 질소도핑 티타니아 나노튜브는 아나타제(anatase)형 나노튜브 일 수 있다.
상기 전해질 용액은 디에탄올아민(diethanolamine), 물 및 아세트산 혼합액에 불산을 포함하는 것 일 수 있다.
상기 물과 아세트산의 혼합액은 바람직하게는 물과 아세트산을 부피비를 기준으로 6 : 1 내지 8 : 1로 혼합하여 제조된 것 일 수 있는데, 전해질 용액에서 상기 범위를 만족하지 못하는 경우 어버트먼트 표면에 생성된 나노튜브의 길이가 지나치게 길어져 임플란트를 식립하는 과정에서 표면의 나노튜브가 손상되는 문제가 발생할 수 있다.
상기 불산은 전해질 용액 전체 중량대비 불산의 중량을 기준으로 0.1 중량%(w/w) 내지 0.9 중량%(w/w)로 포함될 수 있고, 바람직하게는 0.4 중량%(w/w)내지 0.6 중량%(w/w)로 포함될 수 있다. 상기 전해질 용액에서 불산의 농도가 너무 낮으면, 나노튜부가 형성이 어렵고, 불산의 농도가 너무 높으면 나노튜브를 만드는 도중에 불산에 의해 녹아 없어질 수 있으므로, 본 발명의 경우에 불산의 함량은 상기 범위가 적절하다.
상기 디에탄올아민은 0.2 M 미만으로 포함될 수 있고, 바람직하게는 0.01 M 내지 0.15 M을 포함될 수 있다. 상기 전해질 용액에 디에탄올아민이 0.01M 미만으로 포함되는 경우 나노튜브에 질소 도핑의 효과가 미미하여 가시광선에 의한 광촉매가 유발되지 않을 수 있고, 상기 전해질 용액에 디에탄올아민이 0.15M 초과하여 포함되는 경우 질소도핑 티타니아 나노튜브가 형성되지 않는 문제가 발생한다.
상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 전해질 용액은 부피비를 기준으로 6 : 1(물 : 아세트산) 내지 8 : 1(물 : 아세트산)로 혼합한 물 및 아세트산 혼합액에 전해질 용액 전체 중량 대비 불산의 중량을 기준으로 0.4 내지 0.6 중량%(w/w)으로 불산이 포함된 것일 수 있으며, 디에탄올 아민을 0.01 M 내지 0.15 M을 포함하는 것일 수 있다. 상기 범위를 만족하는 질소도핑 티타니아 나노튜브 전해질 용액에 의하여 형성된 나노튜브 코팅층은 나노튜브의 직경이 항생제 및 폴리락트산 혼합물을 포함하고 있기에 적합하여 약물의 일회 용출량을 효과적으로 조절할 수 있고, 가시광선에 의한 광촉매 유도 또한 일반 티타니아 나노튜브 보다 높게 나타나므로 가시광선 영역에서도 나노튜브에 포함되어 있는 약물을 효과적으로 용출시킬 수 있다.
상기 질소도핑 티타니아 나노튜브는 나노튜브에 항생제 및 폴리락트산(polylactic acid) 혼합물을 포함한다.
상기 항생제(antibiotics)는 일 예로 미생물이 생산하는 소량으로 다른 미생물의 성장이나 생명을 저해하는 물질을 의미하고, 페니실린(penicillin)류, 세팔로스포린(cephalosporin)류, 아미노글리코사이드(aminoglycoside)류, 테트라사이클린(tetracycline)류, 클로람페니콜(chloramphenicol)류, 폴리펩티트(polypeptide) 항생제 그리고 퀴놀론(quinolone)류 항생제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 일 예로 테트라사이클린(tetracycline),
클로르헥시딘(chlorhexidine) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있다. 그러나 상기 항생제는 본 발명의 사용자가 필요에 따라 선택하여 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 폴리락트산(polylactic acid)은 재생 가능한 원료를 사용하고, 옥수수 전분, 타피오카 뿌리 또는 사탕수수 등에서 뽑아낸 열가소성 지방족 폴리에스테르 중 하나로, 생분해성 고분자로 인체에 무해함이 이미 검증되어 있다.
상기 항생제와 폴리락트산 혼합물을 상기 질소도핑 티타니아 나노튜브의 내부에 포함시키는 경우 평상 시에는 거의 용출되지 않으나, 광촉매 작용에 의하여 티타니아 나노튜브 내에 존재하는 약물이 용출될 때 약물이 용출되어 구강 내 세포가 항생제 독성에 의하여 피해를 입는 부작용을 더욱 효과적으로 예방할 수 있다. 또한 폴리락트산이 항생 물질을 코팅하고 있으므로 용출된 항생제의 거동성이 느려지고 폴리락트산이 분해되는 시간 동안 임플란트 주변 부위에 머무르면서 지속적인 항균 활성을 나타내므로 임플란트 주변 부위의 세균 감염을 지속적으로 예방할 수 있다.
상기 항생제 및 폴리락트산(polylacticacid) 혼합물의 혼합비는 중량비를 기준으로 8 : 1(항생제 : 폴리락트산) 내지 12 : 1(항생제 : 폴리락트산), 바람직하게는 9 : 1 내지 11 : 1, 더욱 바람직하게는 10 : 1일 수 있다.
상기 범위를 만족하여 항생제와 폴리락트산을 혼합하는 경우 상기 나노튜브에서 용출 된 후 임플란트 주변 부위에서만 효과적으로 항균활성을 나타낼 수 있어 부작용을 줄일 수 있고, 항생제 용출양을 효과적으로 조절할 수 있다.
또한 본 발명은 치과용 임플란트의 표면처리 방법에 관한 것이다. 상기 치과용 임플란트는 임플란트에 포함되는 어버트먼트 일 수 있다.
상기 치과용 임플란트의 표면처리 방법은 질소도핑용 양극산화 전해질 용액을 준비하는 단계, 나노튜브 코팅층을 형성하는 단계 및 나노튜브에 혼합물을 포함시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 치과용 임플란트는 임플란트에 포함되는 어버트먼트 일 수 있다.
상기 질소도핑용 양극산화 전해질 용액을 준비하는 단계는 양극산화 전해질 용액에 디에탄올아민을 혼합하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 양극산화 전해질 용액은 양극산화 시 통상적으로 사용되는 전해질 용액으로 모두 포함하는 의미이고, 바람직하게는 불산, 물 및 아세트산을 포함하는 것 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 물과 아세트산을 부피비 6:1 내지 8:1 로 포함하고, 전해질 용액 전체 중량 대비 불산의 중량을 기준으로 불산을 0.1 중량%(w/w) 내지 0.9 중량%(w/w), 또는 0.4 중량%(w/w) 내지 0.6 중량%(w/w) 포함하는 것일 수 있다.
상기 질소도핑용 양극산화 전해질 용액은 상기 양극산화 전해질 용액에 디에탄올아민을 더 포함할 수 있다. 상기 디에탄올아민은 0.2 M 미만으로 포함될 수 있고, 바람직하게는 0.01 M 내지 0.15 M을 포함될 수 있다.
상기 디에탄올아민이 0.01M 미만으로 포함된 질소도핑 양극산화 전해질 용액을 이용하여 표면처리 하는 경우 나노튜브에 질소 도핑의 효과가 미미하여 가시광선에 의한 광촉매가 유발되지 않을 수 있고, 상기 디에탄올아민이 0.15M 초과하여 포함된 질소도핑 양극산화 전해질 용액을 이용하여 표면처리 하는 경우 질소도핑 티타니아 나노튜브가 형성되지 않는 문제가 발생한다.
상기 나노튜브 코팅층을 형성하는 단계는 상기 질소도핑용 양극산화 전해질 용액에 인가전압 5 V 내지 25 V로 하여 20 내지 50분 동안 양극산화 하여 상기 치과용 임플란트 표면에 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 형성하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 인가전압은 바람직하게는 10 V 내지 25 V로 수행 할 수 있고, 상기 인가전압이 낮아지는 경우 생성되는 나노튜브의 직경이 작아져 항생제를 효과적으로 포함하지 못하게 되는바 상기 범위를 만족하는 인가전압으로 양극산화하여 상기 치과용 임플란트의 표면에 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 형성하는 것이 바람직하다.
상기 방법에 의하여 형성된 질소도핑 티타니아 나노튜브는 바람직하게는 아나타제(anatase)형 나노튜브 일 수 있다.
상기 나노튜브에 혼합물을 포함시키는 단계는 상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층이 형성된 치과용 임플란트를 항생제 및 폴리락트산 혼합물에 담궈 상기 나노튜브에 상기 혼합물을 포함하는 방법으로 수행한다. 상기 나노튜브에 상기 혼합물을 포함시키는 방법은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 일 예로 상기 혼합물 속에 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 치과용 임플란트를 담그고 10 분 내지 60 분간 교반시켜 건조하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 임플란트 표면처리 방법은 상기 나노튜브에 혼합물을 포함시키는 단계 이후에 상기 건조된 임플란트를 세척하고, 400 ℃ 내지 600 ℃에서 1시간 내지 3시간 동안 열처리 하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 항생제(antibiotics)는 일 예로 미생물이 생산하는 소량으로 다른 미생물의 성장이나 생명을 저해하는 물질을 의미하고, 페니실린(penicillin)류, 세팔로스포린(cephalosporin)류, 아미노글리코사이드(aminoglycoside)류, 테트라사이클린(tetracycline)류, 클로람페니콜(chloramphenicol)류, 폴리펩티트(polypeptide) 항생제 그리고 퀴놀론(quinolone)류 항생제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 일 예로 테트라사이클린(tetracycline), 클로르헥시딘(chlorhexidine) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있다. 그러나 상기 항생제는 본 발명의 사용자가 필요에 따라 선택하여 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 폴리락트산(polylactic acid)은 재생 가능한 원료를 사용하고, 옥수수 전분, 타피오카 뿌리 또는 사탕수수 등에서 뽑아낸 열가소성 지방족 폴리에스테르 중 하나로, 생분해성 고분자로 인체에 무해함이 이미 검증되어 있다.
상기 항생제와 폴리락트산 혼합물을 상기 질소도핑 티타니아 나노튜브의 내부에 포함시키는 경우 광촉매 작용에 의하여 티타니아 나노튜브의 약물이 용출될 때 초기에 대량으로 약물이 용출되어 구강 내 세포가 항생제 독성에 의하여 피해를 입는 부작용을 더욱 효과적으로 예방할 수 있다. 또한 폴리락트산이 항생 물질을 코팅하고 있으므로 용출된 항생제의 거동성이 느려지고 폴리락트산이 분해되는 시간 동안 임플란트 주변 부위에 머무르면서 지속적인 항균 활성을 나타내므로 임플란트 주변 부위의 세균 감염을 지속적으로 예방할 수 있다.
상기 항생제 및 폴리락트산 혼합물의 혼합비는 중량비를 기준으로 8 : 1(항생제 : 폴리락트산) 내지 12 : 1(항생제 : 폴리락트산), 바람직하게는 9 : 1 내지 11 : 1, 더욱 바람직하게는 10 : 1일 수 있다. 상기 범위를 만족하여 항생제와 폴리락트산을 혼합하는 경우 상기 나노튜브에서 용출 된 후 임플란트 주변 부위에서만 효과적으로 항균활성을 나타낼 수 있어 부작용을 줄일 수 있고, 항생제 용출양을 효과적으로 조절할 수 있다.
상기 치과용 임플란트 표면처리 방법은 상기 표면처리 전에 임플란트의 표면 평탄화 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 임플란트 표면 평탄화 단계는 상기 임플란트를 연마하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 연마는 바람직하게 전기분해법으로 수행할 수 있고, 더욱 바람직하게는 4% 내지 8% 과염소산(perchloric acid, Sigma, USA), 30% 내지 40% 뷰톡시 에탄올 글리콜(butoxy ethylene glycol, JunseiI, Japan) 및 50 내지 70% 메탄올(methanol, Sigma, USA)을 포함하는 용액을 이용하여 전기분해하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 임플란트에 질소도핑 티타니아 나노튜브를 형성하기 전에 상기 임플란트의 표면을 평탄화 하기 위하여, 전기분해연마법을 수행하는 경우 표면에 존재하는 오염물질 및 데브리(debris)가 제거될 수 있으므로, 상기 오염물질 또는 데브리에 의한 염증유발을 예방할 수 있다.
본 발명의 치과용 임플란트에 의하면 항균활성을 갖는 항생제의 용출시기 및 용출양을 조절할 수 있어 임플란트를 잇몸에 식립 후에도 임플란트 주변 부위의 세균감염을 예방할 수 있고, 이러한 세균 감염에 의한 치조골 저하, 임플란트 유실을 예방할 수 있다. 또한 본 발명의 치과용 임플란트의 표면처리 방법에 의하는 경우 약물의 용출시기 및 용출량을 효과적으로 조절할 수 있고, 약물을 목적부위에 효과적으로 전달할 수 있으므로 항생제에 대한 부작용을 최소화하면서도 임플란트 치료에 있어서 세균 감염을 효과적으로 예방할 수 있으며, 질소도핑된 티타니아 나노튜브를 임플란트 표면에 형성함으로써 가시광선에 의해서도 광촉매를 유도할 수 있어 자외선에 의한 점막 손상 등의 부작용을 해결할 수 있다.
도 1은 본 발명의 디에타올아민의 농도에 따른 질소도핑 티타니아 나노튜브가 형성여부를 확인한 FE-SEM(전계방출형주사전자현미경) 사진으로, 도 1a는 0.05 M의 디에탄올아민을 포함한 질소도핑용 양극산화 전해질 용액을 이용한 것이고, 도 1b는 0.1M 디에탄올아민을 포함한 질소도핑용 양극산화 전해질 용액을 이용한 사진이며 도 1c는 0.2 M 디에탄올아민을 포함한 질소도핑용 양극산화 전해질 용액을 이용한 시편의 사진이다.
도 2는 질소도핑 티타니아 나노튜브가 형성된 시편의 TEM 수직절단면을 나타내는 자신으로 도 2a에서 Ti는 티타늄 층을 나타내는 것이고, Nanotube는 나노튜브가 형성된 것을 나타낸 것이다.
도 3은 일반 티타니아 나노뷰브와 0.1 M 디에탄올아민으로 처리된 질소도핑 티타니아 나노튜브의 X-선 회절분석기 분석결과(도 3a) 및 X-선 광전자 분광기 분석 결과(도 3b 및 도 3c)를 나타낸 그래프이다. 도 3a에서 윗(top) 부분의 그래프는 질소도핑 티타니아 나노튜브의 그래프이고, 아래(bottom)는 일반 티타니아 나노튜브의 그래프이다. 도 3a의 세로축은 X-선 회절강도를 나타내고, 가로축은 X-선 회절각을 나타낸다. 도 3b의 세로축은 광전자 강도를 나타내고, 가로축은 결합에너지를 나타내고, 도 3c의 세로축은 광전자 강도를 나타내고, 가로축은 결합에너지를 나타낸다.
도 4는 항생제를 담지시킨 나노튜브의 PLA 혼합에 따른 용출 양의 차이를 나타낸 그래프이다. 그래프의 세로축은 테트라사이클린의 농도를 나타내고, 가로축은 나노튜브에 상기 항생제 담지 후 용출 시간을 나타낸다. 그래프에서 표시는 테트라사이클린만 담지 시킨 경우를 나타내고, 표시는 테트라사이클린과 폴리락틱산 혼합물을 담지시킨 경우를 나타낸다.
도 5는 일반 나노튜브와 질소도핑나노튜브의 약물 용출 차이를 나타내는 그래프이다. 그래프의 가로축에서 TiO2 NT는 일반 티타니아 나노튜브 코팅층에 항생제를 포함시킨 것을 의미하고, N-doped TiO2 NT는 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층에 항생제를 담지시킨 것을 의미하며, 도 5a의 세로축은 테트라사이클린의 농도를 나타내고, 도 5b의 세로축은 클로르헥시딘의 농도를 나타낸다.
도 6은 치과용 광조사기 및 상기 광조사기를 이용하여 실험을 수행하는 과정을 나타내는 사진이다.
도 7은 일반 티타니아 나노튜브의 FE-SEM 사진을 나타낸 것이다.
도 8은 치과용 임플란트를 나타내는 그림으로 노란색으로 표시된 부분이 어버트먼트 부를 나타낸다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
제조예 : 나노튜브 시편 제작
제조예 1. 티타니아 나노튜브 시편 제작
기계 가공된 티타늄 판(두께 0.2mm, 99.5%; 현대 티타늄, 한국)를 아세톤, 에탄올 그리고 증류수의 순서로 세척한 후, 6% 과염소산(perchloric acid, Sigma, USA), 37% 뷰톡시 에탄올 글리콜(butoxy ethylene glycol, JunseiI, Japan), 59% 메탄올(methanol, Sigma, USA)을 이용하여 전기분해법으로 표면처리하고 연마를 수행하여 5 nm 이하의 평탄도(flatness)를 가지는 티타늄 판을 제조하였다.
상기 전기분해 연마된 티타늄 판을 0.5 wt% 불산(48 w/v%; Sigma, USA), 물 및 아세트산 혼합물을 전해질 용액으로 하고(물과 아세트산 혼합물 부피비는 7:1), 인가전압이20 V로 되게 해서 30분 동안 양극산화 시켰다.
양극산화 완료 후, 시편을 증류수로 세척하고, 60 ℃의 오븐에서 24시간 건조한 후, 500 ℃에서 2시간 동안 열처리(공기중 열처리, 승온 및 냉각속도 = 1K/min) 하여 티타니아 나노튜브가 코팅된 티타늄 판을 제작하였다.
제조예 2. 질소도핑 티타니아 나노튜브 제작
기계 가공된 티타늄 판(두께 0.2mm, 99.5%; 현대 티타늄, 한국)를 아세톤, 에탄올 그리고 증류수의 순서로 세척한 후, 6% 과염소산(perchloric acid, Sigma, USA), 37% 뷰톡시 에탄올 글리콜(butoxy ethylene glycol, JunseiI, Japan), 59% 메탄올(methanol, Sigma, USA)을 이용하여 전기분해법으로 표면처리하고 연마를 수행하여 5 nm 이하의 평탄도(flatness)를 가지는 티타늄 판을 제조하였다.
상기 전기분해 연마된 티타늄 판을 0.5 wt% 불산(48 w/v%; Sigma, USA), 물 및 아세트산 혼합물을 전해질 용액으로 하고(물과 아세트산 혼합물 부피비는 7:1), 상기 전해질 용액 1000 ml에 대하여 디에탄올아민(diethanolamine, DEA, 105.14 g/mol)을 각각 0.05 mol(5.25 g), 0.1 mol(10. 5 g) 및 0.2 mol(21 g)로 첨가하여 질소도핑용 양극산화 전해질 용액을 제조하였다. 상기 질소도핑용 전해질 용액에 인가전압이 20 V로 되게 해서 30분 동안 양극산화시켰다.
양극산화 완료 후, 시편을 증류수로 세척하고, 60 ℃의 오븐에서 24시간 건조한 후, 500 ℃에서 2시간 동안 열처리(공기중 열처리, 승온 및 냉각속도 = 1K/min) 하여 질소도핑 티타니아 나노튜브가 코팅된 티타늄 판을 제작하였다.
제조예 3. 시편의 형상 및 표면 분석
질소도핑 티타니아 나노튜브의 형상 및 표면 분석은 전계방사형 주사전자현미경(FE-SEM, S4800; Hitachi.Horiba, 일본)과 투과전자현미경(TEM, Tecnai G2;FEI Co. 미국, power:300kV)으로 수행하였고, 질소도핑 여부는 X-선 광전자 분광기(XPS, K-Alpha ESKA system; Termo, 미국)로 분석을 수행하였다. 또한 experimental specimen의 접촉각은 접촉각미터(Theta Optical Tensiometer, KSV, 핀란드)로 측정하였고, 접촉각 측정 용매는 증류수를 사용하였다.
FE-SEM 이미지 확인 결과는 도 1에 나타냈다.
도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 0.05 M 및 0.1 M의 DEA를 첨가한 질소도핑용 양극산화 전해질 용액에서는 질소도핑 티타니아 나노튜브가 형성되었으나, 도 1c의 0.2 M의 DEA를 첨가한 전해질 용액에서는 질소도핑 티타니아 나노튜브가 형성되지 않았다. 따라서 질소도핑된 티타니아 나노튜브를 형성할 수 있는 DEA의 농도는 0.1 M 이하인 것을 확인할 수 있었다. 0.1M의 DEA를 첨가하여 질소도핑한 티타니아 나노튜브에 대하여 분석을 시행하였다.
질소도핑한 티타니아 나노튜브의 TEM 수직절단면 이미지 확인 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2a 및 도 2b에 각각 나타낸 바와 같이, 티타늄판과 티타니아 나노튜브 그리고 100nm의 새로운 층이 관찰되었고, 생기 100nm의 새로운 층을 고배율 TEM으로 확인한 결과, 격자상수 0.35nm의 티타니아 결정상인 아나타제(anatase) 형으로 분석되었다.
티타니아 나노튜브의 격자 내에 도핑 된 질소의 함량은 및 X-선 광전자 분광기로 분석하여 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이 순수한 티타니아 나노튜브와 질소도핑 티타니아 나노튜브의 질소 함량은 각각 0.57 및 3.39 atomic%를 나타내었다. 도한 도 3b 및 도 3c에 나타낸 바와 같이, N1s 피크 분석결과 질소도핑 티타니나 나노튜브에서는 NO 및 NO2 -의 결합에너지가 각각 406.1 eV 및 402.5 eV로 침입형 질소도핑 티타니아 나노튜브가 형성되었음을 확인하였다.
실험예 : 질소도핑 티타니아 나노튜브의 항균성 확인
실험예 1. 항생제의 탑재
상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 내에 항생제를 포함하도록 하기 위하여 항생제를 질소도핑 티타니아 나노튜브 속에 담지 시켰다.
담지 방법은 항생제는 이메틸설폭사이드(DMSO) 용액에 용해시키고, PLA는 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 각각의 농도에 맞춰 두 용액을 혼합하였다. 구체적으로, 본 발명의 실시예는 테트라하이드로퓨란 100 g에 PLA 2g을 용해시키고, DMSO 100 g에 항생제, 구체적으로 테트라사이클린(Sigma, 미국) 20 g을 용해시킨 후, 두 용액을 혼합한 혼합용액 속에 질소도핑 티타니아 나노튜브 시편(1.27 X 1.27 ㎠ )을 침지시키고, 30분간 교반한 후, 시편을 꺼내어, 23±2 ℃에서 건조시켰다. 대조군으로는 DMSO 200 g에 테트라사이클린 20 g을 녹여 10 %(w/w) 테트라사이클린(Sigma, 미국) 용액에 질소도핑 티타니아 나노튜브 시편(1.27 X 1.27 ㎠ )을 침지시킨 후, 상기와 같은 방법으로 제조하였다.
건조된 시편을 증류수에 각각 담궈, 37 ℃ 오븐에 넣은 후 각각의 용출시간에 꺼내어 증류수를 추출하여 microplate ELISA reader를 이용하여 증류수 속에 용출된 항균약물의 농도를 측정하였다.
항생제의 용출 특성을 확인 하기 위하여, 상기 제조된 10 %(w/w) 테트라사이클린(Sigma, 미국) 용액에 질소도핑 티타니아 나노튜브 시편을 담지시킨 경우와 10 %(w/w) 테트라사이클린(Sigma, 미국) 용액과 1 %(w/w) PLA 용액을 혼합한 혼합용액에 질소도핑 티타니아 나노튜브 시편을 담지시킨 경우 항생제의 용출 특성을 확인하여 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, PLA와 혼합하지 않은 항균 약물의 경우 초기대량방출 거동을 나타내고 있으나, 항생제를 PLA에 혼합하여 질소도핑 티타니아 나노튜브에 탑재한 경우 항생제만 탑재한 경우보다 천천히 용출되는 것을 확인 할 수 있다. 다라서 PLA와 혼합한 항균 물질을 탑재한 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 치과용 임플란트의 어버트먼트에 형성하는 경우 상기 항균 물질의 용출이 서서히 일어나므로 서방제로서의 특징을 갖는 항균성 임플란트를 제공할 수 있을 것으로 확인된다.
실험예 2. 광조사에 의한 항균성 확인
질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층과 티타니아 나노튜브 코팅층의 광촉매에 의한 항균활성을 확인 하기 위하여, 상기에서 제조한 티타니아 나노튜브 시편을 각각 10 %(w/w) 테트라사이클린(Sigma, 미국) 및 1 %(w/w) PLA 혼합용액에 담지하고(비교예1), 10 %(w/w) 클로르헥시딘(Sigma, 미국) 및 1 %(w/w) PLA 혼합용액에 담지 하였다(비교예2). 또한 상기에서 제조한 질소도핑 티타니아 나노튜브 시편을 각각 10 %(w/w) 테트라사이클린(Sigma, 미국) 및 1 %(w/w) PLA 혼합용액에 담지하고(실시예1), 10 %(w/w) 클로르헥시딘(Sigma, 미국) 및 1 %(w/w) PLA 혼합용액에 담지 하였다(실시예2).
치과용 광중합기를 이용하여 상기 비교예1 및2와 실시예 1 및 2의 시편에 대하여 광중합기를 이용한 원격제어 약물용출 시험을 실시하고 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 테트라사이클린과 클로르헥시딘 모두에서 실시예와 비교예의 광중합기 조사 후 약물의 용출이 유의있게 높아지는 것을 확인 하였다. 따라서 가시광선 영역에서 질소도핑 티타니아 나노튜브의 광촉매 효과가 더 우수하므로 상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트를 포함하는 임플란트의 경우 가시광선 영역에 의해서도 광촉매가 발생하여 항균 효과를 나타낼 수 있을 것으로 확인된다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (8)

  1. 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층을 갖는 어버트먼트(abutment)를 포함하고, 상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층에 항생제 및 폴리락트산(polylactic acid) 혼합물을 포함하는 것인 치과용 임플란트.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항생제 및 폴리락트산(polylacticacid) 혼합물의 혼합비는 중량비를 기준으로 8 : 1(항생제 : 폴리락트산) 내지 12 : 1(항생제 : 폴리락트산)인 것인 치과용 임플란트.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층은 디에탄올아민(diethanolamine) 0.01 M 내지 0.15 M을 포함하는 질소도핑용 양극산화 전해질 용액으로 형성하는 것인 치과용 임플란트.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 질소도핑용 양극산화 전해질 용액은 물 및 아세트산 혼합액에 불산이 전해질 용액 전체 중량 대비 불산의 중량을 기준으로 0.4 중량% 내지 0.6 중량%(w/w) 첨가된 것이고, 상기 물과 아세트산 혼합액의 혼합비는 부피비를 기준으로 6 : 1(물: 아세트산) 내지 8 : 1(물: 아세트산)인 것인 치과용 임플란트.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 항생제는 테트라사이클린(tetracycline), 클로르헥시딘(chlorhexidine) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인 치과용 임플란트.
  6. 양극산화 전해질 용액에 디에탄올아민(diethanolamine, DEA)을 0.01 M 내지 0.15 M 혼합하여 질소도핑용 양극산화 전해질 용액을 준비하는 단계,
    상기 질소도핑용 양극산화 전해질 용액에 인가전압 5 내지 25 V로 하여 20 내지 50분 동안 양극산화 하여 치과용 임플란트 표면에 질소도핑 티타니아 나노튜브 고팅층을 형성하는 단계 및
    상기 질소도핑 티타니아 나노튜브 코팅층이 형성된 치과용 임플란트를 항생제 및 폴리락트산(polylacticacid) 혼합물에 침지시켜 상기 나노튜브 코팅층에 상기 혼합물을 포함시키는 단계
    를 포함하는 치과용 임플란트의 표면처리 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 항생제 및 폴리락트산(polylacticacid) 혼합물의 혼합비는 중량비를 기준으로 8 : 1(항생제 : 폴리락트산) 내지 12 : 1(항생제 : 폴리락트산)인 치과용 임플란트의 표면처리 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 양극산화 전해질 용액은 물 및 아세트산 혼합액에 불산이 전해질 용액 전체 중량 대비 불산의 중량을 기준으로 0.4 중량% 내지 0.6 중량%(w/w) 첨가된 것이고, 상기 물과 아세트산 혼합액의 혼합비는 부피비를 기준으로 6 : 1(물: 아세트산) 내지 8 : 1(물: 아세트산) 인 것인 치과용 임플란트의 표면처리 방법.
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