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KR101358687B1 - Ｎｓａｉｄ-함유 로젠지의 제조방법 및 이로부터 수득된 약제학적 로젠지 제형 - Google Patents

Ｎｓａｉｄ-함유 로젠지의 제조방법 및 이로부터 수득된 약제학적 로젠지 제형 Download PDF

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KR101358687B1
KR101358687B1 KR1020077020008A KR20077020008A KR101358687B1 KR 101358687 B1 KR101358687 B1 KR 101358687B1 KR 1020077020008 A KR1020077020008 A KR 1020077020008A KR 20077020008 A KR20077020008 A KR 20077020008A KR 101358687 B1 KR101358687 B1 KR 101358687B1
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lozenges
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커스티 사윅카
자스민 타크하르
폴 마샬
마이클 판파릴로
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레킷트 벵키저 헬스케어(유케이)리미티드
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Abstract

본 발명은
(a) 비스테로이드계 항염증제의 염(NSAID 염) 및 용매 시스템을 포함하는 액체 조성물을 제공하는 단계;
(b) 용융된 로젠지-형성 조성물을 제공하는 단계;
(c) 액체 조성물을 용융된 로젠지-형성 조성물과 혼합하는 단계 및
(d) 수득된 혼합물을, 치료학적 유효량의 NSAID 염/NSAID 혼합물을 각각 함유하는 로젠지로 형성하는 단계를 포함하는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 상응하는 NSAID-함유 로젠지 조성물 및 염증성 인후 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
NSAID, 로젠지, 염증성 인후, 액체 조성물

Description

ＮＳＡＩＤ-함유 로젠지의 제조방법 및 이로부터 수득된 약제학적 로젠지 제형{Production process for NSAID-containing lozenges and a pharmaceutical lozenge formulation obtained therfrom}
본 발명은 약제학적 로젠지 제형의 제조방법 및 이로부터 수득된 약제학적 로젠지 제형에 관한 것이다.
치료학적 유효량의 NSAID, 예를 들면, 플루르비프로펜(flurbiprofen)을 함유하는 약제학적 로젠지는 인후염의 치료에 사용된다. 적합하게, 로젠지는 이러한 치료가 필요한 환자가 빨아먹게 되고, 염증성 인후의 표면(즉, 점막)에 전달된다.
NSAlDS가 전형적으로 인후염과 관련된 증상을 완화시키지만, NSAIDS는 전형적으로 입 안에 머무는 경우 입 뒷쪽에서 타는 듯한 불쾌감을 유발한다. 치료받는 환자들은 전형적으로 이를 매우 받아들이기 힘들어한다. 결과적으로, NSAID를 함유하는 약제학적 로젠지의 제조방법은 로젠지가 인후염의 증상을 완화시키면서 환자가 타는 듯한 불쾌감을 경험하지 않도록 고안되어 왔다.
WO 제98/52539호[부츠 컴퍼니 피엘씨(Boots Company PLC)]에는 플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 로젠지의 제조방법이 기재되어 있다. 방법은 과립형 플루르비프로펜 조성물의 형성 후, 과립형 조성물과 용융된 로젠지-형성 조성물의 혼합 및 수득된 혼합물의 로젠지로의 형성을 포함한다. 수득된 로젠지는 타는 듯한 불쾌감을 발생시키지 않고 인후염 증상을 효과적으로 완화시킨다. 전형적으로, 그러나 로젠지 제형은 기타 추가 성분, 예를 들면, 산성 조절제, 불투명화제, 안정화제, 완충제, 향미제, 감미제, 착색제 및 보존제를 포함한다. 상기 추가 성분은 플루르비프로펜 과립을 용융된 로젠지-형성 조성물에 첨가하기 전 또는 후에, 용융된 로젠지-형성 조성물에 첨가할 수 있다. 대안적으로, 상기 추가 성분은 과립에 도입될 수 있다. 뜻밖에, 이러한 추가 성분, 특히 향미제가 용융된 로젠지-형성 조성물에 첨가되는 경우 수득된 로젠지는, 추가 성분, 특히 향미제가 과립에 도입된 상응하는 로젠지와 비교하여 전형적으로 덜 안정적이다.
적합하게, 이러한 과립형 성분을 사용하는 로젠지 제조방법에서 NSAID를 함유하는 과립 성분 중에 추가 로젠지 성분(즉, 향미제)의 도입이 타는 듯한 불쾌감을 유발하지 않고 인후염 증상을 완화시키는 허용되는 안정감을 갖는 로젠지의 수득을 제공할 수 있음에도 불구하고, 로젠지 제조방법을 사용하여 상이한 특성 및 성질을 갖는 로젠지를 제조하기 위하여, 전형적으로 로젠지의 제조 이전에 각각의 배치가 목적하는 추가의 로젠지 성분을 함유하는 과립 성분의 분리된 배치를 제조하는 것이 필수적이다. 예를 들면, 상이한 향미를 갖는 로젠지를 제조하기 위하여, 안정성을 고려해야하기 때문에, NSAID와 특정한 향미제를 함유하는 제1 과립 성분 및 NSAID와 상이한 향미제를 함유하는 분리된 과립 성분을 제조한 다음 로젠지 제조 공정에서 각 배치에 적용하는 것이 바람직하다.
추가로, 향미제를 용융된 로젠지-형성 조성물에 가하는 경우, 이는 전형적으로 액체 형태(즉, 향미제를 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 에탄올 또는 정유와 같은 적절한 담체와 더한 것)이거나, 용융된 로젠지-형성 조성물 중에 액화된다. 대조적으로, 향미제를 NSAID를 함유하는 과립 성분에 도입하는 경우, 과립 성분에 액체 향미제를 도입하기 어렵기 때문에, 향미제는 전형적으로 고체(즉, 분말)이다. 그러나, 수득되는 로젠지의 안정성을 고려하면, 과립 성분에 향미제를 첨가하는 것이 바람직하다. 불행히도, 그러나, 고체 형태보다는 액체 형태의 보다 다양한 잠정적 향미제가 존재하고, 액체 형태의 향미제는 전형적으로 이들의 고체 향미제보다 더 강한 향미를 갖는다. 따라서, 과립형 NSAID 성분을 사용하는 로젠지 제조방법은 타는 듯한 불쾌감을 유발하지 않고 인후염 증상을 효과적으로 완화시키는 로젠지를 제조할 수 있음에도 불구하고, 이러한 방법은 전형적으로 수득되는 로젠지에 포함될 수 있는 다양한 잠정적 향미제를 제한하게 되고, 전형적으로 수득되는 로젠지의 향미의 강도를 제한한다.
본 발명은 따라서 로젠지 제조방법과 연관된 상기 언급된 하나 이상의 기술적 문제점을 극복함을 목적으로 한다.
제1 양태에 따라, 본 발명은
(a) 비스테로이드계 항염증제의 염(NSAID 염) 및 용매 시스템을 포함하는 액체 조성물을 제공하는 단계;
(b) 용융된 로젠지-형성 조성물을 제공하는 단계;
(c) 상기 액체 조성물을 상기 용융된 로젠지-형성 조성물과 혼합하는 단계 및
(d) 수득된 혼합물을, 치료학적 유효량의 NSAID 염/NSAID 혼합물을 각각 함 유하는 로젠지로 형성하는 단계를 포함하는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법을 제공한다.
이러한 방법은 이후로 "본 발명의 방법"으로 언급될 수 있다.
전형적으로, NSAID 염 및 용매 시스템을 포함하는 액체 조성물은 특히 실온 및 상압에서 허용되는 안정성을 나타낸다. 따라서, 액체 조성물의 대량 배치를 제조할 수 있고, 나중에 하나 이상의 로젠지 제조 공정에서 사용하기 위해 저장될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에서 NSAID 염을 사용함으로써, 로젠지의 1종 이상의 임의 성분, 즉, 산성 조절제, 불투명화제, 안정화제, 완충제, 감미제, 향미제, 특히 향미제가 로젠지 제조 공정의 임의 단계에 포함되는 경우, 수득된 로젠지는 전형적으로 허용되는 안정성을 나타낸다. 따라서, 단지 액체 조성물의 단일 스톡을 다수의 배치로 나누고 각 액체 배치를 특정한 로젠지 제조 공정에 사용함으로써, 액체 조성물의 단일 스톡으로부터 상이한 특성과 성질을 갖는 로젠지를 제조할 수 있다. 예를 들면, 액체 조성물의 배치는 특정한 향미를 갖는 로젠지를 제조하는데 사용될 수 있고, 액체 조성물의 또 다른 배치는 상이한 향미를 갖는 로젠지를 제조하는데 사용될 수 있다. 이는 단지 로젠지 제조 공정에 포함된 향미제를 변화시킴으로써 달성될 수 있다. 편리하게도, 본 발명의 방법에서 액체 조성물을 사용함으로써, 로젠지 제조 공정 이전에 액체 조성물의 분리된 배치를 제조할 필요없이 상이한 특성 및 성질을 갖는 로젠지를 제조할 수 있다.
편리하게도, 본 발명의 방법에서 액체 조성물의 사용은 전형적으로 유연성을 증가시키고 복잡성을 최소화시키며 로젠지 제조 공정의 총 비용을 감소시킨다.
또한, 본 발명에서 방법에서 사용된 액체 조성물, 용융된 로젠지 형성 조성물, 액체 조성물 및 용융된 로젠지 형성 조성물의 혼합물 및 이로부터 형성된 로젠지는, 향미제, 특히 액체 향미제를 이에 첨가하는 경우, 전형적으로 허용되는 안정성을 나타낸다. 편리하게도, 본 발명의 방법에서 액체 조성물 중의 NSAID 염의 사용은 과립형 NSAID 성분을 사용하는 로젠지 제조 공정으로 형성된 로젠지에 비해 전형적으로 광범위한 향미를 갖는 로젠지의 형성을 허용한다. 또한, 액체 형태의 향미제는 전형적으로 분말 형태의 향미제 보다 더 강한 향미를 나타내기 때문에, 실질적으로 더 적은 양의 향미제를 포함하면서도 더 강한 향미를 갖는 로젠지를 본 발명의 방법으로 제조할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "NSAID 염"은 염 형태인 비스테로이드계 항염증제, 즉, 나트륨 이부프로펜 또는 나트륨 플루르비프로펜을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "NSAID"는 유리 산 형태의 비스테로이드계 항염증제를 의미한다.
비스테로이드계 항염증제(NSAIDS)는 광범위하게 사용되는 프로스타글란딘(PG)의 생산과 관련된 효소인 사이클로옥시제나제(Cox)를 억제하는 약제 부류이다. Cox는 2종 이상의 형태 Cox-1 및 Cox-2를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 NSAID 및 NSAID 염은 사이클로옥시제나제의 임의 형태를 억제하는 임의 약물을 포함하지만, 바람직하게는 NSAID 또는 이의 염은 Cox-1 또는 Cox-2를 억제한다.
바람직하게 Cox-1을 억제하는 NSAIDS는 하기 카테고리로부터 선택될 수 있다.
(1) 프로피온산 유도체;
(2) 아세트산 유도체;
(3) 페남산 유도체;
(4) 바이페닐카복실산 유도체.
본원에서 사용하기에 적합한 프로피온산 유도체는, 이로써 제한되지는 않지만, 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라포프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜 및 부클록산을 포함한다. 프로피온산 그룹의 바람직한 멤버는 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 펜부펜, 특히 이부프로펜 및 플루르비프로펜, 보다 특히 플루르비프로펜을 포함한다.
본원에서 사용하기에 적합한 아세트산 유도체는, 이로써 제한되지는 않지만, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙 및 옥시피낙을 포함한다. 아세트산 그룹의 바람직한 멤버는 톨메틴 나트륨, 조메피낙 나트륨, 설린닥 및 인도메타신을 포함한다.
본원에서 사용되는 페남산 유도체는, 이로써 제한되지는 않지만, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산 및 톨페남산을 포함한다. 바람직한 페남산 그룹의 멤버는 메페남산 및 메클로페남산을 포함한다.
본원에서 사용하는 바이페닐카복실산 유도체는, 이로써 제한되지는 않지만, 디플루니살 및 플루페니살을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 Cox-2 약물의 예는 에토돌락(Etodolac)(AHP(Shire UK)로부터 구입가능), 멜록시캄(Meloxicam)(베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)으로부터 구입가능), 니메설리드(Nimesulide)(헬신(Helsinn)으로부터 구입가능), 로페콕십(Rofecoxib)(머크(Merck)로부터 구입가능) 및 셀레콕십(Celecoxib)(화이자/로슈(Pfizer/Roche)로부터 구입가능)을 포함한다. 바람직한 Cox-2 약물은 에토돌락 또는 멜록시캄이다.
적합하게, 본 발명에 사용되는 NSAIDS는 전형적으로 이성체 형태를 나타낸다. 적합하게, 용어 NSAID 및 NSAID 염은 모든 입체이성체, 디아스테레오머, 에난티오머 및 이의 혼합물, 및 라세미체 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, NSAID(및 NSAID 염)는 우선적으로 Cox-1을 억제한다. 보다 바람직하게는, NSAID(및 NSAID 염)는 프로피온산 유도체, 특히 본원에 정의된 바와 같은 아릴 프로피온산 유도체를 포함한다. 바람직한 프로피온산 유도체는 나프록센, 플루르비프로펜, 이부프로펜 및 케토프로펜, 특히 이의 라세미체 혼합물 및 S-에난티오머를 포함한다. 보다 바람직한 프로피온산 유도체는 플루르비프로펜 및 이부프로펜, 특히 라세미체 혼합물 및 S-에난티오머를 포함한다. 보다 더 바람직한 프로피온산 유도체는 라세미 플루르비프로펜 및 라세미 이부프로펜, 특히 라세미 플루르비프로펜을 포함한다.
액체 조성물의 NSAID는 염의 형태(즉, NSAID 염)이다.
액체 조성물의 NSAID의 총량을 기준으로 하여, 바람직하게는 NSAID의 85중 량% 이상, 보다 바람직하게는 90중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 95중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 97중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 99중량% 이상이 염의 형태이다. 가장 바람직하게는, 액체 조성물 중의 본질적으로 모든 NSAID는 염의 형태이다.
바람직하게는, 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 방법은 NSAID의 pKa 보다 높은 pH에서 수행된다. 적합하게는, 본 발명의 방법에 의해 형성된 로젠지 중의 NSAID는 전형적으로 염의 형태이다. 그러나, 상기 분야의 숙련가는 액체 조성물의 NSAID 염 비율이 로젠지 제조 공정 동안 NSAID(즉, 유리산)로 전환될 수 있거나, 액체 조성물 중의 NSAID가 유리산 형태일 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 로젠지는 치료학적 유효량의 NSAID 염만을 함유하거나, 상기 NSAID 염 및 유리산 형태의 상기 NSAID의 혼합물을 함유할 수 있다. 따라서, 로젠지 중의 "치료학적 유효량의 NSAID 염/NSAID 혼합물"이라는 용어는, 로젠지가 로젠지 중의 NSAID 염/NSAID 혼합물의 총량이 치료학적 효과를 제공할 수 있도록, 로젠지 중의 본질적으로 모든 NSAID이 염의 형태이거나 NSAID 염 및 유리산 형태의 NSAID의 혼합물을 함유함을 의미한다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 로젠지 중의 NSAID 최소 비율은 염의 형태이다.
본 발명의 방법에 의해 형성된 로젠지 중의 상기 NSAID 염/NSAID 혼합물의 총량을 기준으로 하여, 바람직하게는 NSAID 염/NSAID 혼합물의 20중량% 이상, 보다 바람직하게는 30중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 40중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 50중량% 이상, 바람직하게는 60중량% 이상, 보다 바람직하게는 80중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 85중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 90중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 95중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 97중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 99중량% 이상이 염 형태의 NSAID를 포함한다. 적합하게, 본 발명의 방법에 의해 형성된 로젠지 중의 상기 NSAID 염/NSAID 혼합물의 총량을 기준으로 하여, NSAID 염/NSAID 혼합물의 잔여는 유리산 형태의 NSAID를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 형성된 로젠지 중의 상기 NSAID 염/NSAID 혼합물의 총량을 기준으로 하여, 바람직하게는 NSAID 염/NSAID 혼합물의 80중량% 이하, 보다 바람직하게는 70중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 60중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 50중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 40중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 20중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 10중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 5중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 3중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 1중량% 이하가 유리산 형태의 상기 NSAID를 포함한다.
가장 바람직하게는, 로젠지 중의 NSAID 염/NSAID 혼합물의 총량을 기준으로 하여, 본 발명의 방법에 따라 형성된 로젠지 중의 NSAID 염/NSAID 혼합물 중의 본질적으로 모든 NSAID는 염의 형태이다.
바람직한 NSAID 염은 알칼리 금속염(즉, 주기율표의 I족 원소), 특히 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염(즉, 주기율표의 II족 원소), 특히 칼슘 또는 마그네슘 염; 기타 금속염, 예를 들면, 알루미늄 염; 아미노산 염, 예를 들면, 라이신 또는 아르기닌 염; 또는 아민 염, 예를 들면, 메글라민 염을 포함한다.
바람직한 염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 아민 염 및 아미노산 염을 포함한다. 보다 바람직한 염은 알칼리 금속염 및 아미노산 염을 포함한다. 가장 바람직한 염은 알칼리 금속염, 특히 나트륨 염 또는 칼륨 염, 특히 칼륨 염을 포함한다.
적합하게, 본 발명의 방법에 사용하기에 매우 바람직한 NSAID 염은 본원에서 정의된 바와 같은 프로피온산 유도체의 나트륨 염 또는 칼륨 염, 바람직하게는 라세미 이부프로펜 또는 라세미 플루르비프로펜의 나트륨 염 또는 칼륨 염, 보다 특히 라세미 플루르비프로펜의 나트륨 염 또는 칼륨 염, 특히 라세미 플루르비프로펜의 칼륨 염을 포함한다.
적합하게, 액체 조성물의 총량을 기준으로 하여, NSAID 염은 액체 조성물의 10중량% 이상, 보다 바람직하게는 15중량% 이상, 가장 바람직하게는 20중량% 이상의 양으로 존재한다.
적합하게, 액체 조성물의 총량을 기준으로 하여, NSAID 염은 액체 조성물의 80중량% 이하, 바람직하게는 75중량% 이하, 보다 바람직하게는 70중량% 이하, 가장 바람직하게는 65중량% 이하로 존재한다.
상기 분야의 숙련가는 액체 조성물 중의 NSAID 염, 및 따라서 본 발명의 방법에 의해 형성된 로젠지 중의 NSAID 염/NSAID 혼합물의 양은 다른 것들 중에서 특히 사용된 NSAID 염의 특정한 타입에 좌우됨을 알 것이다.
각 NSAID에 대한 유효한 단위 투여량은 상기 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 5mg, 10mg, 12.5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 350mg, 400mg, 500mg, 600mg 및 800mg의 양으로 NSAID를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 NSAID 염이 사용되는 경우, 정상적으로 정확한 단위 투여량을 선택하여 상기 기재된 당량의 NSAID를 수득한다.
본 발명의 방법에 의해 형성된 로젠지 중의 치료학적 유효량의 NSAID 염/NSAID 혼합물은 전형적으로, 전신성 항염증성 및/또는 항알레르기성 효과를 달성하도록 섭취되는 경우 정상 성인 투여량의 5% 내지 40%이다. 플루르비프로펜(유리산으로서)은 전형적으로, 로젠지 제형 중에 2.5 내지 20mg, 바람직하게는 5 내지 12.5mg의 양으로 존재한다. 이부프로펜(유리산으로서)은 로젠지 제형 중에 5 내지 100mg, 보다 바람직하게는 10 내지 50mg의 양으로 존재한다. 적합하게, 본 발명의 방법에서 사용되는 NSAID 염으로서, 사용된 염의 양은 수득된 로젠지 중에 상기 정의된 바와 같은 플루르비프로펜 또는 이부프로펜의 목적하는 양을 제공하는 양이어야 한다.
적합하게, NSAID 염/NSAID 혼합물은 전형적으로, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 본 발명의 방법에 의해 형성된 로젠지의 10중량% 이하, 보다 바람직하게는 5중량% 이하, 가장 바람직하게는 3중량% 이하로 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 "로젠지"는 생성물이 NSAID 염/NSAID 혼합물을 포함하는 당-베이스 또는 당 알코올 베이스(예, 이소말트)의 용융된 덩어리를 냉각시켜 형성되는 모든 제형을 포함한다. 적합하게, 용어 "용융된 로젠지-형성 조성물"은 당-베이스 또는 당 알코올 베이스(예, 이소말트)의 용융된 덩어리를 포함한다.
로젠지는 환자가 빨아먹도록 의도된 고체 투여형이다. 적합하게, 본 발명의 방법에 의해 수득할 수 있는 치료학적 유효량의 NSAID 염/NSAID 혼합물을 포함하는 약제학적 로젠지 제형은 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여되어 인후염 치료에 사용됨이 의도된다. NSAID 염/NSAID 혼합물은 전형적으로 구강에서 로젠지로부터 방출되어 염증성 인후 표면에 NSAID 또는 이의 염을 전달한다. 뜻밖에도, 타는 듯한 불쾌감은 본 발명의 방법에 의해 수득된 약제학적 로젠지 제형이 인후염에 사용되는 경우 전형적으로 경험되지 않으면서, 환자의 인후염 증상은 완화된다.
바람직하게는, 용매 시스템은 물, 알코올, 폴리올, 폴리에테르 폴리올 및 폴리에테르 폴리올의 유도체로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알코올"은 단일 비치환된 하이드록실 관능기를 포함하는 유기 분자를 의미한다. 바람직하게는, 알코올 중에 존재하는 유일한 관능기는 비치환된 하이드록실 관능기이다. 바람직한 알코올은 에탄올, 벤질 알코올, 부탄올 및 프로판올, 특히 에탄올을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리올"은 2종 이상의 임의로 치환된 하이드록실 관능기를 포함하는 유기 분자를 의미하고, 단 폴리올 유도체는 1종 이상의 유리(즉, 비치환된) 하이드록실 관능기를 포함한다. 바람직하게는, 폴리올은 2 또는 3개의 하이드록시 관능기를 포함한다. 보다 바람직하게는, 폴리올에 존재하는 관능기는 오직 하이드록실 관능기이다. 보다 더 바람직하게는, 폴리올의 하이드록실 관능기는 치환되지 않고, 모든 하이드록실 관능기는 유리 하이드록실 관능기이다. 매우 바람직한 폴리올은 프로필렌 글리콜(1,2-프로판디올), 에틸렌 글리콜 및 글리세롤, 특히 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리에테르 폴리올"은 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체를 의미한다. 바람직하게는, 폴리에테르 폴리올은 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 폴리에틸렌 글리콜이다. 폴리에테르 폴리올은 광범위한 분자량을 가질 수 있다. 적합한 폴리프로필렌 글리콜은 425, 725, 1,000, 2,000, 3,000 및 4,000의 수평균 분자량(Mn)을 갖는다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 200, 300, 400, 600, 900, 1,000, 1,500, 2,000, 4,600, 8,000, 10,000 및 20,000의 수평균 분자량(Mn)을 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리에테르 폴리올의 유도체"는 폴리에테르 폴리올의 하나 또는 둘 다의 말단 하이드록실 관능기가 치환되어 상이한 관능기를 형성하는 본원에서 정의된 폴리에테르 폴리올(즉, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체)을 의미한다. 바람직한 폴리에테르 폴리올의 유도체는 폴리에테르 폴리올의 하나 또는 둘 다의 말단 하이드록실 그룹이 각각 치환되어 에테르 관능기를 형성하는 모노- 또는 디-에테르 유도체; 폴리에테르 폴리올의 하나 또는 둘 다의 말단 하이드록실 그룹이 각각 치환되어 에스테르 관능기를 형성하는 모노- 또는 디-에스테르 유도체; 및 폴리에테르 폴리올의 하나의 말단 하이드록실 그룹이 치환되어 에테르 관능기를 형성하고, 폴리에테르 폴리올의 다른 말단 하이드록실 그룹이 치환되어 에스테르 관능기를 형성하는 모노-에테르 및 모노-에스테르 유도체를 포함한다. 가능한 경우, 에테르 및 에스테르 관능기는 또한 하이드록시 관능기가 치환될 수 있는 1종 이상의 폴리에테르 폴리올을 포함한다. 폴리에테르 폴리올의 매우 바람직한 유도체는 화합물의 트윈(TweenRTM) 그룹, 예를 들면, 트윈 20(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 40(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트), 트윈 60(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트), 트윈 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트) 및 트윈 85(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 트리올레이트) 및 의 BrijRTM 그룹의 화합물(즉, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르), 예를 들면, Brij 30, Brij 35, Brij 52, Brij 56, Brij 58, Brij 72, Brij 76, Brij 78 및 Brij 92를 포함한다. 가장 바람직한 폴리에테르 폴리올의 유도체는 트윈 화합물, 특히 트윈 20(폴리옥시 에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트) 및 트윈 80(폴리옥시 에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트)이다.
본 발명의 방법의 바람직한 양태에 따라, 용매 시스템은 본원에서 정의된 바와 같은 2종 이상의 용매를 포함한다. 바람직하게는, 용매 시스템은 본원에서 정의된 바와 같은 2종의 상이한 용매로 본질적으로 구성된다. "2종의 상이한 용매로 본질적으로 구성된" 용매 시스템이라는 용어는 2종의 상이한 용매가 용매 시스템에 존재하는 용매 총량의 90용적% 이상, 바람직하게는 95용적% 이상, 보다 바람직하게는 97용적% 이상, 보다 더 바람직하게는 99용적% 이상으로 존재함을 의미한다.
유사하게는, 액체 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 2종 이상의 용매를 포함할 수 있다.
유사하게, 액체 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 2종의 상이한 용매로 본질적으로 구성된다. 용어 "2종의 상이한 용매로 본질적으로 구성된 액체 조성물"은 상기 2종의 상이한 용매가 액체 조성물 중에 존재하는 용매의 총량의 90용적% 이상, 바람직하게는 95용적% 이상, 보다 바람직하게는 97용적% 이상, 보다 더 바람직하게는 99용적% 이상으로 존재함을 의미한다. 가장 바람직하게는, 액체 조성물은 단지 2종의 상이한 용매를 포함한다.
용매 시스템 및/또는 액체 조성물 중에 존재하는 용매에 관해 본원에서 사용되는 용어 "상이한 용매"는 용매 시스템 및/또는 액체 조성물이 따라서 제2 용매와 상이한 화학적 구조를 갖는 제1 용매를 포함함을 의미한다. 예를 들면, 제1 용매는 본원에서 정의된 바와 같은 폴리올이고, 제2 용매는 본원에서 정의된 바와 같은 폴리에테르 폴리올일 수 있다. 대안적으로, 제1 용매 및 제2 용매는 둘 다 동일한 종류의 그룹, 예를 들면, 알코올이고, 여기서 제1 용매는 프로판올이고, 제2 용매는 에탄올일 수 있다.
따라서, 용매 시스템은 제1 용매 및 제2 용매를 포함하고, 여기서 상기 제1 용매 및 제2 용매는 본원에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 상기 제1 용매는 상기 제2 용매와 상이하다.
바람직하게는, 제1 용매는 상기 정의된 바와 같은, 물, 알코올, 폴리올, 폴리에테르 폴리올 및 폴리에테르 폴리올의 유도체로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 제1 용매는 알코올, 폴리올, 폴리에테르 폴리올 및 폴리에테르 폴리올의 유도체를 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 제1 용매는 폴리올, 폴리에테르 폴리올 및 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 폴리에테르 폴리올 및 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 폴리에테르 폴리올을 포함한다.
바람직하게는, 제2 용매는 상기 정의된 바와 같은, 물, 알코올, 폴리올, 폴리에테르 폴리올 및 폴리에테르 폴리올의 유도체로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 제2 용매는 물, 알코올 및 폴리올, 특히 물을 포함한다.
제1 용매 및 상이한 제2 용매를 포함하는 매우 바람직한 용매 시스템은
(i) 폴리에테르 폴리올, 특히 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제1 용매, 및 물을 포함하는 제2 용매;
(ii) 폴리에테르 폴리올, 특히 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제1 용매, 및 알코올, 특히 에탄올을 포함하는 제2 용매;
(iii) 폴리에테르 폴리올, 특히 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제1 용매, 및 폴리올, 특히 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 제2 용매;
(iv) 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 트윈 타입 화합물을 포함하는 제1 용매, 및 물을 포함하는 제2 용매;
(v) 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 트윈 타입 화합물을 포함하는 제1 용매, 및 알코올, 특히 에탄올을 포함하는 제2 용매 및
(vi) 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 트윈 타입 화합물을 포함하는 제1 용매, 및 폴리올, 특히 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 제2 용매를 포함한다.
상기 (i) 내지 (vi)로 열거된 매우 바람직한 용매 시스템에서, 용매 시스템 (i) 내지 (iii)은 전형적으로 용매 시스템 (iv) 내지 (vi) 보다 바람직하다. 가장 바람직한 용매 시스템은 용매 시스템 (i), 특히 폴리에틸렌 글리콜과 물의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 제1 용매 대 제2 용매의 비율(중량%)은 전형적으로 1:5, 보다 바람직하게는 1:3, 가장 바람직하게는 1:2이다.
본 발명의 방법에 대안적인 양태에서, 용매 시스템 및/또는 액체 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 단일 용매로 본질적으로 구성된다. 용어 "단일 용매로 본질적으로 구성됨"은 단일 용매가 용매 시스템 및/또는 액체 조성물에 각각 존재하는 용매의 총 용적의 90용적% 이상, 바람직하게는 95용적% 이상, 보다 바람직하게는 97용적% 이상, 보다 더 바람직하게는 99용적% 이상으로 존재함을 의미한다.
가장 바람직하게는, 단일 용매는 용매 시스템 및/또는 액체 조성물에서 존재하는 용매만을 나타낸다.
적합하게, 용매 시스템 및/또는 액체 조성물이 단일 용매로 본질적으로 구성되는 경우, 상기 본원에서 정의된 바와 같은 제1 용매 및 제2 용매는 동일하고, 즉, 각 용매는 동일한 화학적 구조를 갖는다.
바람직하게는, 용매 시스템 및/또는 액체 조성물이 단일 용매로 본질적으로 구성되는 경우, 단일 용매는 본원에서 정의된 바와 같은, 알코올, 폴리올 및 폴리에테르 폴리올로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 단일 용매는 알코올 또는 폴리올, 특히 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤, 특히 프로필렌 글리콜로부터 선택된다.
적합하게, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 시스템은, 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 액체 조성물의 90중량% 이하, 바람직하게는 85중량% 이하, 보 다 바람직하게는 80중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 75중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 70중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 65중량% 이하, 가장 바람직하게는 60중량% 이하로 존재한다.
적합하게, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 시스템은, 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 액체 조성물의 20중량% 이상, 바람직하게는 25중량% 이상, 보다 바람직하게는 30중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 35중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 40중량% 이상으로 존재한다.
액체 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 NSAID 염과 본원에서 정의된 바와 같은 용매 시스템을 배합하여 형성할 수 있다. 적합하게, 고체 형태의 NSAID 염을 용매 시스템과 바람직하게는 혼합하고 임의로 가열하면서 배합하여 액체 조성물을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 그러나, 액체 조성물은 NSAID 자체(즉, 유리산 형태)를 사용하는 방식으로 형성한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 액체 조성물은 NSAID, 염기 및 용매 시스템을 배합하여 형성한다.
적합하게, NSAID 및 염기는 상호작용하여 용매 시스템 중의 NSAID 염을 형성한다. NSAID, 염기 및 용매 시스템은 바람직하게는 혼합되고, 경우에 따라 100℃ 이상의 온도에서 임의로 가열되어 배합된다.
적합하게, NSAID, 염기 및 용매 시스템은 임의 순서로 배합될 수 있다. 따라서, NSAID를 전체 용매 시스템에 가하고, 염기를 수득된 혼합물에 가해 액체 조성물을 형성할 수 있거나, 염기를 전체 용매 시스템에 가하고, NSAID를 수득된 혼합물에 가해 액체 조성물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 염기를 용매 시스템의 일부분에 가하고, NSAID를 용매 시스템의 또다른 부분에 가한 다음, NSAlD 및 염기를 각각 함유하는 각 부분을 배합하여 액체 조성물을 형성할 수 있다.
바람직하게는, NSAID를 용매 시스템의 일부분에 가하고, 염기를 용매 시스템의 또다른 부분에 가한 다음, NSAID 및 염기를 함유하는 각 부분을 배합하여 액체 조성물을 형성한다.
따라서, 용매 시스템 및/또는 액체 조성물이 단일 용매로 본질적으로 구성되는 본 발명의 바람직한 양태에 따라, NSAID를 단일 용매의 일부분에 가하고, 염기를 단일 용매의 또다른 부분에 가한 다음, 각각 NSAID 및 염기를 함유하는 수득된 부분 둘 다를 배합하여 액체 조성물을 형성한다. 보다 바람직하게는, 염기를 포함하는 단일 용매의 일부분을 NSAID를 포함하는 단일 용매의 또다른 부분에 가한다. 상기 기재되어 있는 바와 같이, 바람직하게는 단일 용매는 알코올, 폴리올 및 폴리에테르 알코올, 보다 바람직하게는 알코올 및 폴리올, 특히 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤, 특히 프로필렌 글리콜로부터 선택된다.
용매 시스템 및/또는 액체 조성물이 2종 이상의 본원에서 정의된 바와 같은 용매를 포함하는, 특히 용매 시스템 및/또는 액체 조성물이 2종의 상이한 용매로 본질적으로 구성된 본 발명의 방법의 또 다른 바람직한 양태에 따라, NSAID, 염기 및 2종 이상의 용매는 임의의 순서로 배합될 수 있다. 예를 들면, 하기 배합물은 적합한 가능성을 나타낸다.
(i) NSAID 및 염기 둘 다를 동시에 또는 연속적으로 제1 용매에 가한 다음, 제2 용매를 수득된 혼합물에 가해 액체 조성물을 형성하거나,
(ii) NSAID를 제1 용매에 가하고, 염기를 제2 용매에 가한 다음, 수득된 각각 NSAID 및 염기를 함유하는 제1 및 제2 용매 혼합물을 배합하여 액체 조성물을 형성한다.
뜻밖에도, NSAID 및 염기를 먼저 제1 용매에 가한 다음, 제2 용매를 수득된 혼합물에 가하는 경우(즉, 상기 (i)), 염기, NSAID 및 제1 용매의 혼합물을 조작하기가 어렵고/어렵거나 제2 용매로 용매화하기가 어려울 수 있음이 밝혀졌다. 특히, 염기, NSAID 및 제1 용매의 혼합물은 제2 용매로 용매화되기 어려운 점성이 있는 반고체 덩어리를 형성할 수 있다. 이 효과는 제1 용매가 폴리에테르 폴리올 또는 폴리에테르 폴리올의 유도체를 포함하는 경우 특히 뚜렷하게 나타날 수 있다.
따라서 바람직하게는, 용매 시스템 및/또는 액체 조성물이 본원에서 정의된 바와 같은 2종 이상의 용매를 포함하는 경우, NSAID를 제1 용매에 가하고, 염기를 제2 용매에 가한 다음, 수득된 NSAID 및 염기를 각각 함유하는 제1 및 제2 용매 혼합물을 배합하여 액체 조성물을 형성시킨다. 보다 바람직하게는, 염기를 포함하는 제2 용매 혼합물을 NSAID를 포함하는 제1 용매 혼합물에 가한다. 적합하게, 이러한 방법은 전형적으로 점성이 있는 고체 덩어리의 형성을 제거하고/제거하거나 감소시킨다. 편리하게는, 본 발명의 방법에서 액체 조성물은 전형적으로 취급과 사용이 보다 용이하다.
바람직하게는, 제1 용매 및 제2 용매는 본원에서 정의된 바와 같다. 특히 매우 바람직한, 각각 NSAID 및 염기를 포함하는 제1 및 제2 용매 혼합물은 다음을 포함한다.
(i) NSAID, 및 폴리에테르 폴리올, 특히 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제1 용매를 포함하는 제1 용매 혼합물, 및 염기 및 물을 포함하는 제2 용매 혼합물;
(ii) NSAID 및 폴리에테르 폴리올, 특히 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제1 용매 혼합물, 및 염기 및 알코올, 특히 에탄올을 포함하는 제2 용매 혼합물;
(iii) NSAID 및 폴리에테르 폴리올, 특히 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제1 용매 혼합물, 및 염기 및 폴리올, 특히 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 제2 용매 혼합물;
(iv) NSAID 및 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 트윈 타입 화합물을 포함하는 제1 용매 혼합물, 및 염기 및 물을 포함하는 제2 용매 혼합물;
(v) NSAID 및 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 트윈 타입 화합물을 포함하는 제1 용매 혼합물, 및 염기 및 알코올, 특히 에탄올을 포함하는 제2 용매 혼합물; 및
(vi) NSAID 및 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 트윈 타입 화합물을 포함하는 제1 용매 혼합물, 및 염기 및 폴리올, 특히 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 제2 용매 혼합물.
매우 바람직한 상기 (i) 내지 (vi)로 열거된 매우 바람직한 제1 및 제2 용매 혼합물 중에서, 용매 혼합물 (i) 내지 (iii)은 전형적으로 용매 혼합물 (iv) 내지 (vi) 보다 바람직하다. 가장 매우 바람직한 제1 용매와 제2 용매의 혼합물은 상기에서 (i)로 정의된 것, 즉 NSAID 및 폴리에테르 폴리올, 특히 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제1 용매를 포함하는 제1 용매 혼합물, 및 염기 및 물을 포함하는 제2 용매 혼합물이다.
또한, 용매 시스템이 2종 이상의 용매를 포함하고, 제1 용매는 본원에서 정의된 바와 같은 폴리에테르 폴리올 또는 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 폴리에테르 폴리올(예: 폴리에틸렌 글리콜)을 포함하고, 제2 용매는 폴리에테르 폴리올 또는 폴리에테르 폴리올의 유도체를 포함하지 않는 경우, NSAID를 제1 용매에 가하고 염기를 제2 용매에 가하는 것이 염기를 제1 용매에 가하고 NSAID를 제2 용매에 가하는 것보다 바람직함이 밝혀졌다(즉, 염기 보다 NSAID를 폴리에테르 폴리올 또는 존재하는 경우, 폴리에테르 폴리올의 유도체에 가한다). 뜻밖에도, NSAID를 폴리에테르 폴리올 또는 이의 유도체에 가하기 전에 염기를 이에 가하는 경우, 폴리에테르 폴리올 또는 이의 유도체는 전형적으로 변색되고, 매력적이지 않은 갈색을 형성한다. 오직 이론에 의하여, 염기를 단독으로 포함하는 것은 폴리에테르 폴리올 또는 이의 유도체의 화학적 조성물 중의 변화, 즉 분해를 야기할 수 있다. 분명하게는, 이러한 반응이 발생하는 것은 매우 바람직하지 않다.
따라서, 이러한 목적하지 않은 부작용을 감소시키고/감소시키거나 제거하기 위하여, 용매 시스템이 본원에서 정의된 바와 같은 제1 용매 및 제2 용매, 특히 제1 용매가 폴리에테르 폴리올 또는 폴리에테르 폴리올의 유도체를 포함하고, 제2 용매가 폴리에테르 폴리올 또는 이의 유도체를 포함하지 않는 경우, 제2 용매 혼합물은 염기를 포함하고, 제2 용매는 바람직하게는 NSAID 및 제1 용매를 포함하는 제1 용매 혼합물에 가해진다. 바람직하게는, 제2 용매는 물을 포함한다. 결과적으로, 제1 용매와 반응/상호작용할 수 있는 유리 염기의 양은 전형적으로 NSAID와 우선적으로 반응하여 NSAID 염을 형성하는 염기의 최소량/미량으로 유지된다.
바람직하게는, 액체 조성물은 용액, 특히 무색 용액의 형태이다.
적합하게, 용매 시스템이 2종 이상의 용매를 포함하고, 이들 중 하나는 폴리에테르 폴리올 또는 폴리에테르 폴리올의 유도체이고, 액체 조성물이 NSAID와 염기의 배합으로 형성되는 경우, NSAID를 우선적으로 폴리에테르 폴리올 또는 이의 유도체에 가해 페이스트를 형성시키고, 염기를 제2 용매에 가한다. 바람직하게는, 제2 용매는 알코올 또는 물, 특히 물을 포함한다. 수득된 용매 혼합물의 혼합은, 바람직하게는 염기 및 제2 용매를 NSAID 및 폴리에테르 폴리올 또는 이의 유도체의 혼합물에 가해 전형적으로 용액 형태인 액체 조성물을 생성시킨다.
바람직하게는, 액체 조성물이 NSAID와 염기의 배합으로 형성되는 경우, 액체 조성물에 사용되는 염기 대 NSAID의 몰 비율은 전형적으로 0.9:1 이상, 보다 바람직하게는 0.95:1 이상, 보다 더 바람직하게는 0.99:1 이상, 가장 바람직하게는 약 1:1이다.
본원 문장에 포함된 용어 "염기"는 물에 용해되는 경우 pH가 7 이상인 용액을 생성시킨다. 바람직한 염기는 알칼리 금속염(즉, 주기율표의 I족 원소), 특히 나트륨 염 또는 칼륨 염, 및 알칼리 토금속염(즉, 주기율표의 II족 원소), 특히 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함한다. I족 및 II족 금속의 적합한 염은 수산화염, 탄산염 및 탄산수소염, 바람직하게는 수산화염이다. 대안적으로 바람직한 염기는 아민, 예를 들면, 암모니아 및 알칼리성 아미노산, 예를 들면, 라이신 및 아르기닌을 포함한다. 매우 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 라이신 및 아르기닌, 특히, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 가장 바람직한 염기는 수산화칼륨이다.
로젠지-형성 조성물이 당 베이스인 경우, 이는 슈크로스 또는 글루코스와 같은 단당을 포함할 수 있다. 대안적으로, 로젠지-형성 조성물은 당 혼합물(예, 슈크로스와 글루코스의 혼합물)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 로젠지-형성 조성물이 당 베이스인 경우, 이는 당의 혼합물, 특히, 슈크로스와 글루코스의 혼합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 로젠지-형성 조성물이 슈크로스와 글루코스의 혼합물을 포함하는 경우, 로젠지-형성 조성물 및 최종 로젠지 중의 슈크로스 대 글루코스의 중량비는 전형적으로 1:1 내지 1:2, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5의 범위이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 당 베이스의 로젠지-형성 조성물은 바람직하게는 액체 당의 형태이다. 본원에서 사용되는 용어 "액체 당"은 적절한 용매 중에 용해된 당 또는 당의 혼합물을 의미하고, 바람직하게는 용매는 물을 포함한다. 가장 바람직한 액체 당은 글루코스를 포함하는 수용액(예, 글루코스를 포함하는 당 고체 65 내지 90중량%)을 포함하는 액체 글루코스, 및 슈크로스의 수용액(예, 슈크로스 55 내지 80중량%)을 포함하는 액체 슈크로스를 포함한다. 적합하게, 본질적으로 액체 당의 모든 물은 본 발명의 방법 동안 증발한다.
로젠지-형성 조성물이 당 알코올 베이스인 경우, 이는 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 만니톨, 수소화된 전분 하이드로실레이트, 예를 들면, 말티톨 시럽 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있고, 이는 유리 당 알코올, 이의 유도체 또는 이의 혼합물 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 바람직한 당 알코올 베이스 로젠지-형성 조성물은 소르비톨, 말티톨 및 수소화된 전분 하이드로실레이트 또는 이의 혼합물 중 1종 이상을 포함한다. 보다 바람직한 당 알코올 베이스의 로젠지-형성 조성물은 소르비톨, 말티톨 및 수소화된 글루코스 시럽, 즉, 상표명 라이카신(LycasinRTM)으로 판매되는 말티톨 시럽 중 1종 이상을 포함하고, 전형적으로 말티톨, 소르비톨 및 수소화된 올리고- 및 폴리-사카라이드의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 당 알코올 베이스의 로젠지-형성 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 당 알코올로 본질적으로 구성된다. 바람직하게는, 당 알코올 베이스의 로젠지-형성 조성물은 필수적으로 임의의 당으로 구성되지 않는다.
바람직한 당 알코올 베이스의 로젠지-형성 조성물은 임의로 수소화된 글루코스 시럽, 예를 들면, 라이카신과 결합함으로서 알파-D-글루코피라노실-1,6-D-소르비톨 및 알파-D-글루코피라노실-1,1-D-만니톨(이소말트, 상표명 팔라티나트(PalatinatRTM)로 판매)의 약 등몰량의 혼합물을 포함한다. 대안적으로 바람직한 당 알코올 베이스의 로젠지-형성 조성물은 수소화된 글루코스 시럽, 예를 들면, 라이카신을 포함한다. 매우 바람직한 당 알코올 베이스 로젠지-형성 조성물은 이소말트와 라이카신(즉, 이소말트와 말티톨 시럽)의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 로젠지의 총 중량은 1g 이상, 보다 바람직하게는 1.5g 이상, 가장 바람직하게는 2g 이상이다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 로젠지의 총 중량은 4g 이하, 보다 바람직하게는 3.5g 이하, 가장 바람직하게는 3g 이하이다.
바람직하게는, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 로젠지-형성 조성물은 로젠지의 90중량% 이상, 보다 바람직하게는 95중량% 이상, 가장 바람직하게는 97중량% 이상이다.
로젠지는 유럽특허 제0862424B호(PCT/EP96/05208)(부츠 컴퍼니 피엘씨)에 공지된 바와 같이 상기 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 기술에 의해 형성될 수 있다.
예를 들면, 로젠지는 로젠지 형성 조성물(예, 슈크로스와 액체 글루코스의 혼합물)을, 바람직하게는 진공하에 가열하여 과량의 물을 제거함으로써 형성할 수 있다. 전형적으로 로젠지 형성 조성물은 110 내지 175℃, 특히 당 베이스의 로젠지 형성 조성물의 경우 110 내지 150℃의 온도에서 가열하고, 당 알코올 베이스의 로젠지 형성 조성물의 경우 145 내지 175℃에서 가열한다. 액체 조성물 및 본원에 기재된 바와 같은 임의의 기타 성분을 용융된 로젠지 형성 조성물 중으로 블렌딩시킨다. 적합하게, 액체 조성물에 존재하는 1종 이상의 용매는 로젠지 제조 공정 동안 증발할 수 있다. 수득된 혼합물의 함수량은 혼합물의 총 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 5중량% 이하, 바람직하게는 4중량% 이하, 보다 바람직하게는 3중량% 이하이다. 용융된 혼합물은 로젠지가 각각 형성되는 개별적인 주형을 통과할 수 있거나, 개별적인 로젠지가 형성되는 것으로부터 연속적인 실리더형 덩어리로 넣어질 수 있다. 그 다음, 로젠지를 냉각시키고, 외형을 확인하고, 적합한 팩키지로 포장한다. 적합한 팩키지의 하나의 형태는 금속성(예, 알루미늄) 호일에 의해 밀폐된 수불침투성 플라스틱 물질(예, 염화폴리비닐)을 포함하는 블리스터 팩이다. 환자는 로젠지가 금속 호일 실(seal)을 찢고 나오도록 블리스터에 압력을 가해 로젠지를 제거할 수 있다. 로젠지는 정상적으로 환자가 빨아먹어 이로부터 NSAID 염/NSAID 혼합물이 방출되게 된다.
본 발명으로부터 형성된 로젠지는 또한 환자가 씹을 수 있다. 적합한 씹을 수 있는 로젠지는 1종 이상의 휘핑제, 습윤제, 윤활제, 향미제 및 착색제가 가해진 액체 조성물 및 용융된 로젠지 형성 조성물의 압출 혼합물로부터 제조될 수 있다[참조: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, Second Edition edited by H. A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz published in 1989].
로젠지는 또한 1종 이상의 임의의 성분, 예를 들면, 산성 조절제, 불투명화제, 안정화제, 완충제, 향미제, 감미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 상기 추가 성분은 액체 조성물, 용융된 로젠지 형성 조성물, 또는 액체 조성물과 용융된 로젠지 형성 조성물의 혼합물에 가해질 수 있다. 적합하게, 로젠지 중에 존재하는 본원에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 임의 성분의 총량은, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 5중량% 이하, 보다 바람직하게는 4중량% 이하, 가장 바람직하게는 3중량% 이하이다.
뜻밖에도, NSAID 염 및 용매 시스템을 포함하는 액체 조성물은 1종 이상의 상기 단락에서 언급한 임의 성분이 이에 가해지는 경우, 허용되는 안정성을 나타낸다. 특히, 액체 조성물, 용융된 로젠지 형성 조성물 및 액체 조성물과 용융된 로젠지 형성 조성물의 혼합물은 전형적으로 향미제, 특히 액체 향미제가 이에 가해지는 경우, 허용되는 안정성을 나타낸다. 적합하게, 본 발명의 방법에 의해 수득된 로젠지는, 액체 향미제가 로젠지 제조 공정에 포함되는 경우, 전형적으로 허용되는 안정성을 나타낸다. 적합하게, 본 발명의 방법에서 NSAID 염의 사용은 고체 및 액체 향미제 둘 다의 사용을 허용한다. 편리하게도, 광범위한 적합한 향미제가 액체 형태로만 사용가능하고, 본 발명의 방법은 전형적으로 광범위한 향미제를 갖는 로젠지의 형성을 허용한다. 게다가, 액체 형태의 향미제는 전형적으로 이의 분말 형태보다 더 강한 향미를 나타낸다. 적합하게, 실질적으로 더 적은 향미를 포함하고 더 강한 향미를 갖게되는 로젠지가 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 추가의 양태에 따라, 본 발명의 방법은 추가로 향미제, 특히 액체 형태의 향미제를 포함하는 단계를 포함한다. 향미제는 로젠지 제조 공정 동안 임의의 지점에서 가해질 수 있다. 적합하게, 향미제는 액체 조성물, 용융된 로젠지 형성 조성물 또는 액체 조성물과 용융된 로젠지 형성 조성물의 혼합물 중 1종 이상에 가해질 수 있다. 바람직하게는, 향미제는 용융된 로젠지 형성 조성물 및/또는 액체 조성물과 용융된 로젠지 형성 조성물의 혼합물에 가해진다. 가장 바람직하게는, 향미제 및 액체 조성물은 분리되어 가해지고, 용융된 로젠지 형성 조성물에 필수적으로 동시에 가해진다.
전형적으로, 본 발명의 방법에 의해 제조된 로젠지는 물에 용해되는 경우 산성 pH를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 로젠지의 수용액 은 6.8 이하, 보다 바람직하게는 6.5 이하, 가장 바람직하게는 6.0 이하의 pH를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 로젠지의 수용액은 5.0 이상, 보다 바람직하게는 5.5 이상의 pH를 갖는다. 로젠지의 산성 pH는 로젠지 성분의 산성 성질의 결과일 수 있고, 예를 들면, 향미제가 산성일 수 있다. 바람직하게는, 타르타르산, 말산 또는 시트르산과 같은 분리된 유기 산은 본 발명의 방법에 포함되지 않는데, 이는 이러한 산의 포함이 NSAID 염의 NSAID로의 전환을 촉진시키기 때문이다.
본 발명의 제2 양태에 따라, 본 발명의 방법에 의해 수득할 수 있는 로젠지가 제공된다.
바람직하게는, 로젠지는 본원에서 정의된 바와 같은 로젠지 형성 조성물 및 본원에서 정의된 바와 같은 NSAID 염/NSAID 혼합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 로젠지는 본원에서 정의된 바와 같은 로젠지 형성 조성물을 95중량% 이상, 보다 바람직하게는 97중량% 이상으로 포함하고, NSAID 염/NSAID 혼합물을 5중량% 이하, 보다 바람직하게는 3중량% 이하로 포함한다. 바람직하게는, NSAID 염/NSAID 혼합물은 이부프로펜의 나트륨 염 또는 칼륨 염, 또는 플루르비프로펜의 나트륨 염 또는 칼륨 염, 특히 라세미 플루르비프로펜의 나트륨 염 또는 칼륨 염을 포함한다. 가장 바람직하게는, NSAID 염/NSAID 혼합물은 라세미 플루르비프로펜의 칼륨 염을 포함한다.
바람직하게는, 로젠지는 추가로 향미제를 포함한다. 적합하게, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 향미제는 3중량% 이하, 보다 바람직하게는 2중량% 이하, 가 장 바람직하게는 1중량% 이하로 존재한다.
상기 언급된 바와 같이, 액체 조성물과 용융된 로젠지-형성 조성물의 혼합물 중의 적어도 일부 성분(즉, 물)은 로젠지 제조 공정 동안 부분적으로 또는 완전하게 증발할 수 있다. 기타 비점이 더 높은 성분(예, 폴리에테르 폴리올 및 이의 유도체 및 액체 조성물에 존재하는 경우, 폴리올)은 로젠지 제조 공정 동안 증발하지 않는다. 적합하게, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 로젠지는 본원에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 용매를 5중량% 이하, 보다 바람직하게는 3중량% 이하로 포함한다. 바람직하게는, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 로젠지는 물을 3중량% 이하, 보다 바람직하게는 2중량% 이하로 포함한다. 바람직하게는, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 로젠지는 본원에서 정의된 바와 같은 폴리올, 폴리에테르 폴리올 또는 폴리에테르 폴리올의 유도체, 특히 폴리에테르 폴리올을 2중량% 이하, 보다 바람직하게는 1중량% 이하로 포함한다.
따라서, 제3 양태에 따라, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 용융된 로젠지-형성 조성물을 냉각시킴으로써 형성된 로젠지 베이스 중에 함유된 본원에서 정의된 바와 같은 치료학적 유효량의 NSAID 염/NSAID을 포함하는 약제학적 로젠지 제형을 제공한다.
바람직하게는, NSAID 염/NSAID 혼합물은, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 5중량% 이하, 보다 바람직하게는 3중량% 이하의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 로젠지 베이스(즉, 냉각된 용융된 로젠지-형성 조성물)은, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 95중량% 이상, 보다 바람직하게는 97중량% 이상의 양으로 존재한 다.
바람직하게는, NSAID 염/NSAID 혼합물은 라세미 플루르비프로펜의 칼륨 염을 포함한다. 바람직하게는, NSAID 염/NSAID 혼합물은 라세미 플루르비프로펜의 칼륨 염을 플루르비프로펜 유리산 2.5mg 내지 20mg과 동량으로 존재한다.
바람직하게는, 로젠지는 본원에서 정의된 바와 같은 향미제를 포함한다.
바람직하게는, 로젠지의 총 중량을 기준으로 하여, 로젠지는 본원에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 용매를 5중량% 이하, 보다 바람직하게는 3중량% 이하로 포함한다.
매우 바람직한 당 베이스의 로젠지는 슈크로스 또는 글루코스 또는 이의 배합물을 포함하는 용융된 로젠지-형성 조성물을 냉각시킴으로써 형성된 로젠지 베이스를 95중량% 이상으로 함유하는 라세미 이부프로펜의 칼륨 염을 포함하는 NSAID 염/NSAID 혼합물을 5중량% 이하로 포함하고, 본원에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 용매를 3중량% 이하로 포함하고, 1종 이상의 향미제를 1중량% 이하로 포함한다.
매우 바람직한 당 베이스의 로젠지는 이소말트 또는 수소화된 글루코스 시럽 또는 이의 배합물을 포함하는 용융된 로젠지-형성 조성물을 냉각시킴으로써 형성된 로젠지 베이스를 95중량% 이상으로 함유하는 라세미 이부프로펜의 칼륨 염을 포함하는 NSAID 염/NSAID 혼합물을 5중량% 이하로 포함하고, 본원에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 용매를 3중량% 이하로 포함하고, 1종 이상의 향미제를 1중량% 이하로 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 약제학적 로젠지 제형은 환자가 빨아먹어 전형적으 로 NSAID 염/NSAID 혼합물이 천천히 방출되는 조성물이다. 그 후, NSAID 염/NSAID 혼합물은 염증성 인후 점막을 통과하고, 여기서 일부가 흡수되어 국소적인 완화를 제공한다. 그 후, 흡수되지 않은 NSAID 염/NSAID 혼합물은 환자에 의해 소화되고, 혈류로 흡수된다. 이렇게 흡수된 NSAID 염/NSAID 혼합물은, 염증성 인후의 점막에 NSAID 염/NSAID 혼합물의 국소적인 적용으로부터 오는 완화 이외에, 전신적으로 작용하여 항알레르기 작용, 항염증성 작용 및 해열 작용을 제공한다.
제4 양태에 따라, 본 발명은 약제로서, 특히 인후염 증상을 치료하고/치료하거나 예방하기 위해 사용되는 본원에서 정의된 바와 같거나 본 발명의 방법에 의해 수득할 수 있는 로젠지를 제공한다.
본 발명의 제5 양태에 따라, NSAID 염/NSAID 혼합물을 염증성 인후 표면에 NSAID 또는 이의 염을 전달하도록 구강에서 방출하는 약제의 제조에 있어서, 본원에서 정의된 바와 같은 NSAID 염, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 시스템 및 본원에서 정의된 바와 같은 로젠지 형성 조성물 포함하는 액체 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 각 양태의 모든 특징은 본 발명의 모든 기타 양태의 바람직한 특징으로 여겨질 수 있다.
하기 비제한적 실시예를 사용하여 본 발명을 설명할 것이다.
실시예 1 내지 33: NSAID 및 염기로부터의 액체 조성물의 제조
표 1에 기재된 실시예 1 내지 33의 하기 액체 조성물을 라세미 형태의 NSAID를 제1 용매와, 임의로 가열하면서, 고전단력 믹서[실버손(Silverson) L4RT(벤치 규모) 및 실버손 AX-3(공장 규모)]를 사용하여 혼합하여 제1 용매 혼합물을 형성시키고, 염기를 실온에서 제2 용매와 혼합하여 제2 용매 혼합물을 형성시킨 다음, 제2 용매 혼합물을 교반하에 실온에서 제1 용매 혼합물에 천천히 가하였다. 대안적으로, NSAID를 제1 용매와 주걱을 사용하여 수동으로 혼합할 수 있고, 후속적인 혼합 단계는 소규모 제조를 위해 수동으로 수행된다.
실시예에서, PEG 1000(실시예 16), PEG 8000(실시예 17) 및 PEG 20000(실시예 23)을 제1 용매로 사용하고, 플루르비프로펜의 분산을 촉진시키기 위하여 플루르비프로펜을 PEG에 첨가하기 전에 PEG를 용융시킨다. 실시예 24에서, 소량의 제2 용매(물)를 PEG 20000에 가해 PEG 중의 플루르비프로펜 분산을 촉진시킨다.
실시예 25 및 26에서, 제1 용매 및 제2 용매는 동일하고, 프로필렌 글리콜을 포함한다. 따라서, 이러한 실시예의 액체 조성물은 오직 단일 용매로만 구성된다.
모든 실시예 1 내지 33에서, 액체 조성물은 안정한 무색 용액이다.
[표 1]
Figure 112011013714743-pct00007
Figure 112011013714743-pct00008
실시예 34 내지 37: NSAID 염으로부터의 액체 조성물의 제조
표 2에 기재된 실시예 34 내지 37의 하기 액체 조성물을 라세미 형태의 NSAID 염을 실온에서 고전단력 믹서를 사용하여 용매 시스템과 혼합함으로써 제조하였다.
[표 2]
Figure 112007063702694-pct00003
실시예 38 내지 45 - 당 베이스의 로젠지의 제조
당 베이스의 로젠지를, 슈크로스와 액체 글루코스로부터의 당 고체를 거의 동일한 중량으로 함유하는 당(슈크로스) 및 액체 글루코스(글루코스를 포함하는 당 고체 80중량% 및 물 20중량%)의 혼합물을 140℃의 온도에서 가열하고, 진공하에 적용하여 혼합물의 함수량을 감소시킴으로써 제조한다. 실시예 1 내지 37의 액체 조성물의 적절한 양을 용융된 당 및 글루코스 혼합물에 블렌딩하고, 수득된 혼합물을 냉각시켜, 로젠지가 형성되는 연속적인 실린더형 덩어리를 형성시킨다. 각각의 로젠지를 시각적으로 검사한 다음 포장한다.
임의 성분, 예를 들면, 산성 조절제, 불투명화제, 안정화제, 완충제, 향미제, 감미제, 착색제 및 보존제를 액체 조성물, 용융된 슈크로스 및 글루코스 혼합물, 또는 액체 조성물 및 용융된 슈크로스 및 글루코스 혼합물의 혼합물 중 1종 이상에 가할 수 있다. 바람직하게는, 향미제를 용융된 당 및 글루코스 혼합물에 가하고 동시에 액체 조성물을 용융된 당 및 글루코스 혼합물에 가한다.
상기 방식에서, 로젠지는 로젠지 1개 당 mg 단위의 중량으로서 표현되는 하기 성분을 함유하여 제조되었다.
Figure 112011013714743-pct00009
실시예 38 및 42를 실시예 16의 액체 조성물로부터 제조하고, 실시예 39를 실시예 17의 액체 조성물로부터 제조하고, 실시예 40을 실시예 1의 액체 조성물로부터 제조하고, 실시예 41을 실시예 14의 액체 조성물로부터 제조하고, 실시예 43 내지 45를 실시예 11의 액체 조성물로부터 제조하였다. 체리향 향미제(인터내셔널 플레이버스 앤드 프레그란스(International Flavors & Fragrances) 15061357) 및 레보멘톨(levomenthol)(퓌어스트 데이 로손 리미티드(Fuerst Day Lawson Ltd))은 액체 향미제이고, 액체 조성물에 가하였다. 수득된 로젠지는 맛이 좋고, 안정적이고, 효과적인 인후염 증상 치료를 제공함이 밝혀졌다.
실시예 46 내지 53: 당 알코올 베이스의 로젠지의 제조
당 알코올 베이스의 로젠지를, 당 및 액체 글루코스의 혼합물을 최소량의 물에 용해시킨 이소말트로 교체하고 적절한 라이카신을 또한 가하는 것을 제외하고, 당 베이스의 로젠지와 동일한 방식으로 제조하였다. 수득된 혼합물을 170℃로 가열하고, 액체 조성물 및 기타 임의 성분을 이에 가하였다.
상기 방식에서, 로젠지는 로젠지 1개 당 mg 단위의 중량으로서 표현되는 하기 성분을 함유하여 제조되었다.
Figure 112011013714743-pct00010
실시예 46 및 50을 실시예 16의 액체 조성물로부터 제조하고, 실시예 47을 실시예 17의 액체 조성물로부터 제조하고, 실시예 48을 실시예 1의 액체 조성물로부터 제조하고, 실시예 49를 실시예 14의 액체 조성물로부터 제조하고, 실시예 51 내지 53을 실시예 11의 액체 조성물로부터 제조하였다. 체리향 향미제(인터내셔널 플레이버스 앤드 프레그란스 15061357) 및 레보멘톨(퓌어스트 데이 로손 리미티드)은 액체 향미제이고, 액체 조성물에 가하였다.
수득된 로젠지는 맛이 좋고, 안정적이고, 효과적인 염증성 인후 증상 치료를 제공함이 밝혀졌다.
실시예 54 내지 59: 수산화칼륨 및 폴리에테르 폴리올 혼합물의 변색화
표 3에 기재된 하기 액체 조성물을, 수산화칼륨(KOH) 및 적절한 폴리에테르 폴리올(트윈 80, 트윈 20, PEG 300)의 혼합물을 형성하고, 임의로 물, 에탄올 또는 글리세롤을 포함하여 제조하였다. 물, 에탄올 또는 글리세롤이 존재하는 경우, 수산화칼륨을 먼저 실온에서 교반하에 이들 용매 중 하나에 용해시킨 다음, 수득된 용액을 폴리에테르 폴리올와 혼합시킨다. 폴리에테르 폴리올이 액체 조성물 중 유일한 용매인 경우, 수산화칼륨을 교반하에 폴리에테르 폴리올에 직접적으로 가한다. 각 용액의 색 변화를 24시간 동안 실온에서 관찰하였다.
[표 3]
실시예 물
(㎖)		 글리세롤
(㎖)		 에탄올
(㎖)		 PEG 300
(㎖)		 트윈 20
(㎖)		 트윈 80
(㎖)		 KOH
(mg)		 비고
54 16.6 - - 66.6 - - 16.6 용액은 1시간 후 황색으로 변하고, 24시간 후 마침내 어두운 갈색으로 변하였음
55 - 53.6 - 35.7 - - 10.7 용액은 24시간 후 황색으로 변하였음
56 - - 53.6 35.7 - - 10.7 용액은 1시간 후 황색으로 변하고, 24시간 후 마침내 어두운 갈색/오렌지색으로 변하였음
57 - 41.7 - 41.7 - - 16.7 거의 즉시 어두운 갈색의 점성이 있는 용액이 형성됨
58 - - - - 71.4 - 28.6 거의 즉시 어두운 갈색의 점성이 있는 용액이 형성됨
59 - - - - - 71.4 28.6 거의 즉시 어두운 갈색의 점성이 있는 용액이 형성됨
표 3의 결과는 NSAID 부재하에 수산화칼륨을 폴리에테르 폴리올에 가하는 경우, 수득된 액체 조성물이 변색될 수 있음이 입증하고, 따라서 수득된 액체 조성물이 불안정할 수 있음을 제시한다.
대조적으로, 실시예 1 내지 33에서 입증된 바와 같이, 먼저 NSAID를 폴리에테르 폴리올에 가한 다음, 이에 염기를 가해 형성된 액체 조성물은 전형적으로 안정한 무색 용액을 형성한다.
실시예 60 내지 64: NSAID 염을 포함하는 액체 조성물의 안정성 연구
표 4에 기재된 하기 액체 조성물을, 라세미 플루르비프로펜을 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)과 실온에서 수동으로 혼합하여 페이스트를 형성시켜 제조하였다. 염기(수산화칼륨 또는 수산화나트륨)를 포함하는 제2 수용액을 교반하에 실온에서 라세미 플루르비프로펜 및 PEG 400을 포함하는 페이스트에 가하여 무색 용액을 형성시켰다. 각 액체 조성물은 실온에서 24시간 동안 저장시 무색 용액으로서 남아 있었다.
[표 4] NSAID 염을 포함하는 액체 조성물
Figure 112007063702694-pct00006
실시예 65 내지 67: NSAID 염 및 향미제를 포함하는 액체 조성물의 안정성 연구
향미제를 포함하는 레보멘톨(퓌어스트 데이 로손 리미티드)을 실시예 60에 기재된 액체 조성물에 가해 수득된 용액이 플루르비프로펜 87.5mg 및 레보멘톨 100mg과 동일한 양을 포함하도록 액체 조성물(실시예 65)을 제조한다. 유사한 방식으로, 실시예 66 및 67에 기재된 향미제를 포함하는 액체 조성물을, 플루르비프로펜 87.5mg 및 레보멘톨 100mg과 동일한 양을 포함하도록 각각 실시예 61 및 62의 액체 조성물의 적절한 양에 레보멘톨을 가해 제조하였다. 레보멘톨을 포함하는 수득된 액체 조성물(실시예 65 내지 67)을 50℃의 유리병 속에서 14일 동안 저장한 다음, 임의의 분해 생성물, 특히 플루르비프로펜-멘틸 에스테르를 검출하기 위하여 HPLC로 분석하였다. 결과를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
플루르비프로펜-멘틸 에스테르의 검출
실시예 50℃에서 7일 후 멘틸 에스테르 50℃에서 14일 후 멘틸 에스
테르
60 0.30% 0.58%
61 0.55% 0.99%
62 0.02% 0.04%
결과는 플루르비프로펜 및 향미제를 포함하는 액체 조성물이, 오직 미량의 분해 생성물이 검출되었기 때문에 허용되는 안정성을 나타냄을 가리킨다.
실시예 68 내지 70: 플루르비프로펜 및 향미제를 포함하는 로젠지의 안정성 연구
실시예 68의 당 베이스의 로젠지를, 레보멘톨(퓌어스트 데이 로손 리미티드)를 향미제로서 포함하여 실시예 62에 기재된 액체 조성물을 사용하여 실시예 38 내지 45에 기재된 순서에 따라 제조하여, 수득된 로젠지가 플루르비프로펜 유리산 8.75mg 및 레보멘톨 8mg과 동일한 양으로 NSAID 염/NSAID 혼합물을 포함하도록 한다. 동일한 방식으로, 실시예 69 및 70의 로젠지를 실시예 63 및 64의 각각의 액체 조성물로부터 제조하여, 상기 실시예의 수득된 로젠지가 또한 플루르비프로펜 유리산 8.75mg 및 레보멘톨 8mg과 동일한 양으로 NSAID 염/NSAID 혼합물을 포함하도록 한다.
로젠지를 40℃ 및 50℃에서 28일 동안 저장한 다음, 분해 생성물, 특히 플루르비프로펜-멘틸 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르(PEG 에스테르)를 검출하기 위하여 HPLC로 분석하였다. 결과를 표 6에 나타낸다.
[표 6]
로젠지에서 검출된 에스테르의 수치
실시예
 제조 직후 40℃에서 28일 후 50℃에서 28일 후
플루르비프로펜-멘틸 에스테르 PEG 에스테르 플루르비프로펜-멘틸 에스테르 PEG 에스테르 플루르비프로펜-멘틸 에스테르 PEG 에스테르
68 없음 없음 0.27% 없음 1.20% 0.37%
69 없음 없음 0.10% 없음 0.39% 0.40%
70 없음 없음 없음 없음 0.11% 0.14%
표 6의 결과는 본 발명에 의해 제조된 향미제를 포함하는 로젠지가 허용되는 안정성을 나타냄을 가리킨다.

Claims (41)

  1. 약제학적 로젠지 제형의 제조방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 비스테로이드계 항염증제의 염(NSAID 염); 및 물, 메탄올, 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트, 및 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레이트 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 포함하는 액체 조성물을 제공하는 단계;
    (b) 용융된 로젠지-형성 조성물을 제공하는 단계;
    (c) 상기 액체 조성물을 상기 용융된 로젠지-형성 조성물과 혼합하는 단계 및
    (d) 수득된 혼합물을, 치료학적 유효량의 NSAID 염 또는 NSAID 염과 유리산 형태의 NSAID의 혼합물을 각각 함유하는 로젠지로 형성하는 단계를 포함하고,
    이때 NSAID가 플루르비프로펜 및 이부프로펜 중에서 선택되고,
    상기 용융된 로젠지 형성 조성물이 1종 이상의 당, 1종 이상의 당 알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하고,
    추가로, 상기 액체 조성물이,
    a) 상기 NSAID를 상기 1종 이상의 용매의 일부분과 혼합하여 이들의 혼합물을 형성하고,
    b) 염기를 상기 1종 이상의 용매의 또다른 부분과 혼합하여 이들의 혼합물을 형성한 후,
    c) 상기 a) 및 b)의 혼합물을 혼합하여 형성되는 것인,
    약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
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  11. 제1항에 있어서, 1종 이상의 용매가 제1 용매 및 제2 용매를 포함하고, 상기 제1 용매가 상기 제2 용매와 상이한, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서, 상기 제1 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노스테아레이트, 또는 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레이트 중에서 선택되는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 제2 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리프로필렌 글리콜 중에서 선택되는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 용매가 단일 용매로 이루어지는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
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  17. 제15항에 있어서, 상기 단일 용매가 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜 중에서 선택되는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 액체 조성물, 용융된 로젠지-형성 조성물 또는 상기 액체 조성물과 용융된 로젠지-형성 조성물의 혼합물 중 하나 이상에 향미제를 포함시키는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  19. 삭제
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  21. 제1항에 있어서, 상기 NSAID 염이 상기 NSAID의 I족 금속 염, 상기 NSAID의 II족 금속 염, 또는 상기 NSAID의 아미노산 염인, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 NSAID 염이 상기 NSAID의 나트륨 염 또는 칼륨 염인, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  23. 삭제
  24. 제1항에 있어서, 상기 용융된 로젠지-형성 조성물 중의 1종 이상의 당이 슈크로스와 글루코스의 혼합물인, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  25. 삭제
  26. 제1항에 있어서, 상기 용융된 로젠지-형성 조성물 중의 1종 이상의 당 알코올이 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 수소화된 전분 하이드로실레이트, 락티톨, 만니톨 또는 이의 유도체 중 1종 이상인, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기 용융된 로젠지-형성 조성물이 알파-D-글루코피라노실-1,6-D-소르비톨과 알파-D-글루코피라노실-1,1-D-만니톨의 동몰량의 혼합물을 포함하는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 용융된 로젠지-형성 조성물이 수소화된 글루코스 시럽을 추가로 포함하는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
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  35. 제1항에 있어서, 상기 용매가 에탄올을 포함하는, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
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  37. 제13항에 있어서, 상기 제1 용매가 폴리에틸렌 글리콜인, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  38. 제14항에 있어서, 상기 제2 용매가 물인, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  39. 제17항에 있어서, 상기 단일 용매가 프로필렌 글리콜인, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  40. 제1항에 있어서, 상기 NSAID가 플루르비프로펜인, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
  41. 제21항에 있어서, 상기 NSAID 염이 상기 NSAID의 I족 금속 염인, 약제학적 로젠지 제형의 제조방법.
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