KR101269588B1 - Ｆｐ―ｃｉｔ 전구체로서의 아제티디늄 염, 이의 선택적 제조방법 및 ｆｐ―ｃｉｔ의 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 화합물의 아제티디늄 염, 이의 제조방법 및 응용에 관한 것으로, 보다 상세하게는 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 화합물을 극성 용매에 녹인 후 가열하여 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 화합물의 아제티디늄 염을 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다. 이는 양전자방출 단층촬영술의 진단용 [18F]FP-CIT 제조를 위한 효과적인 전구체로 응용될 수 있다.
Description
본 발명은 FP-CIT 전구체로서의 아제티디늄 염, 이의 선택적 제조방법 및 FP-CIT의 합성에 관한 것이다.
도파민(dopamine)은 인간을 포함한 다양한 동물의 뇌 속에서 신경전달물질로 작용하는 카테콜아민(catecholamine)으로 여러 가지 정신질환에 관계한다고 알려져 있다. 정신분열증(schizophrenia) 환자의 경우 도파민에 의한 신경전달이 증가되어 있는 반면 도파민에 의한 신경전달의 감소는 운동장애를 수반하는 파킨슨병(Parkinson's disease)을 유발시킨다.
전신경세포(presynaptic cell) 말단에서 분비된 도파민은 스냅스(synapse)를 지나 다음 신경세포 말단에 위치하는 도파민 수용체(receptor)에 결합하여 신호를 전달한 뒤 수용체에서 해리되어 전신경세포 말단에 위치하는 전달체(transporter)를 통해 재흡수 된다. 도파민의 수용체와 전달체는 중뇌에 위치한 선조체(striatum)에 많이 분포되어 있으며 파킨슨병 환자의 경우 전달체의 농도가 정상인에 비해 현저히 감소되어 있음을 알 수 있다. 따라서 도파민 전달체에 선택적으로 강하게 결합하는 화합물들을 이용한 파킨슨병 진단의약품 연구가 꾸준히 이루어지고 있다. 방사성동위원소를 이용하는 핵의학 분야의 진단영상기술인 양전자방출 단층촬영술(Positron Emission Tomography)은 생화학적인 변화를 검출하여 초기에 질병을 진단할 수 있는 매우 유용한 분자영상기술이다. 양전자를 방출하는 여러 가지 방사성동위원소중 플루오린-18은 대량 생산이 용이하고, 낮은 양전자 에너지, 높은 비방사능(specific activity), 110분의 적당한 반감기를 갖고 있는 장점들 때문에 가장 많이 연구되고 있다.
선조체에 특이적으로 결합하여 파킨슨병 진단을 위해 개발된 플루오린-18 표지 화합물로는 도파민 수용체에 결합하는 [18F]fallypride와 [18F]FESP등이 있으며 도파민 전달체에 강하게 결합하는 트로판(tropane) 유도체들로는 [18F]FECNT, [18F]FP-CIT, [18F]LBT999 등이 보고되어 있다.
이들 중 [18F]FP-CIT가 합성이 용이하고, 화학적으로 안정하며 좋은 인체 영상을 주는 것으로 알려져 있어, 많은 합성연구 및 임상연구가 진행되어 한국에서 한국식품의약품안정청에서 허가를 받아 현재 임상에 사용되고 있다.
말단에 이탈기 X를 갖는 프로필이 치환된 3차 아민의 경우 상기 그림과 같이 분자내 고리화 반응을 통해 4각고리를 갖는 아제티디늄 염이 형성됨이 보고된바 있으며, 이를 출발물질 내지는 중간체로 하는 친핵성 치환반응이 보고된 바 있다(V. R. Gaertner, J. Org. Chem., 33(2), 523-530, 1968; H. M. Zacharis, J. Am. Chem. Soc., 93(12), 1935-1938, 1971; A. Bakalarz, Tetrahedron, 55, 12211-12226, 1999; D. O. Kiesewetter, J. Labelled Compd . Radiopham., 47, 953-969, 2004; WO 90/08131; F. Couty, O. David, F. Durrat, G. Evano, S. Lakhdar, J. Marrot, M. Vargas-Sanchez, Eur . J. Org . Chem ., 3479-3490, 2006.).
본 발명자들은 FP-CIT 전구체를 합성하고 보관하는 과정에서 추가적인 극성 화합물이 생성되는 것을 관찰하였고, 이를 분리/분석한 결과 아제티디늄 염 화합물임을 확인하였으며, 이것이 [18F]FP-CIT 제조를 위한 보다 좋은 전구체가 될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 N-(3-플루오로프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(이하, FP-CIT라 함)의 합성을 위한 전구체인 신규 아제티디늄 염(azetidinium salt)을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 화학식 1( 1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 R-치환된 설포네이트}로 표기되는 아제티디늄 염을 순도 높게 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 기존의 전구체인 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판에 비해 친핵성 플루오르화 반응에 더 우수한 화합물임을 보이는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 아제티디늄 염을 제공한다.
(상기 화학식 1에서, R은 C1-6 알킬 또는 C6-12 아릴이고, 상기 알킬기는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐, 나이트로(NO2)로 치환 또는 비치환될 수 있음)
* 화합물명: (1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 R-치환된 설포네이트{(1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-iodophenyl)-2'-(methoxycarbonyl)spiro[azetidine-1,8'-bicyclo[3.2.1]octan]-1-ium R-substituted sulfonate}
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 FP-CIT 전구체를 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R은 C1-6 알킬 또는 C6-12 아릴이고, 상기 알킬기는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐, 나이트로(NO2)로 치환 또는 비치환될 수 있음)
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 용매의 극성을 이용하여 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 화합물의 선택적 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, R은 C1 -6 알킬 또는 C6 -12 아릴이고, 상기 알킬기는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 아릴기는 C1 -3 알킬, 할로겐, 나이트로(NO2)로 치환 또는 비치환될 수 있음)
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화학식 1로 표기되는 아제티디늄 염을 이용하여 친핵성 플루오르화 반응을 통해 화학식 3으로 표기되는 FP-CIT의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서, R은 C1-6 알킬 또는 C6-12 아릴이고, 상기 알킬기는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐, 나이트로(NO2)로 치환 또는 비치환될 수 있고, F는 18F 또는 19F임)
기존에 사용되어 왔던 [18F]FP-CIT의 전구체인 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판은 화학 안정성이 낮아 보관시 여러 화합물로 분해되는 단점이 있었으나, 본 발명에 따른 아제티디늄 염은 순도 높게 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 화학 안정성이 높아 장기간 보관이 가능한 특성이 있다. 또한, 친핵성 플루오르화 반응에서 훨씬 빠르고 높은 수율로 FP-CIT를 합성할 수 있기 때문에 [18F]FP-CIT 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화학식 1로 표기되는 화합물의 합성 방법 및 화학식 2로 표기되는 화합물과의 가역반응을 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물과 화학식 2a로 표기되는 화합물이 다양한 용매에서 생성되는 비율을 나타내는 도면이다.
도 3는 본 발명에 따른 화학식 1b의 화합물과 화학식 2b로 표기되는 화합물이 다양한 용매에서 생성되는 비율을 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 용매의 극성에 따라 분포되는 그래프이다.
도 5는 화학식 2b로 표기되는 화합물을 사용한 친핵성 플루오르화 반응을 나타내는 그래프이다.
도 6는 본 발명에 따른 화학식 1b로 표기되는 화합물을 사용한 친핵성 플루오르화 반응을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물과 화학식 2a로 표기되는 화합물이 다양한 용매에서 생성되는 비율을 나타내는 도면이다.
도 3는 본 발명에 따른 화학식 1b의 화합물과 화학식 2b로 표기되는 화합물이 다양한 용매에서 생성되는 비율을 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 용매의 극성에 따라 분포되는 그래프이다.
도 5는 화학식 2b로 표기되는 화합물을 사용한 친핵성 플루오르화 반응을 나타내는 그래프이다.
도 6는 본 발명에 따른 화학식 1b로 표기되는 화합물을 사용한 친핵성 플루오르화 반응을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1{(1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 R-치환된 설포네이트}로 표기되는 아제티디늄 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 C1-6 알킬 또는 C6-12 아릴이고, 상기 알킬기는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐, 나이트로(NO2)로 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직하게는, R은 메틸, 트라이플루오로메틸, 페닐, 톨루에닐, 4-브로모페닐, 또는 4-나이트로페닐이고, 더 바람직하게는 R은 메틸 또는 톨루에닐이다.
또한, 본 발명은 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 화합물의 선택적 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르면, 화학식 1로 표기되는 아제티디늄 염은 상기 반응식 1과 같이 화학식 2로 표기되는 화합물, 즉, N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판으로부터 선택적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 아제티디늄 염의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1은 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판을 유기 용매에 녹여 분자내 친핵성 N-알킬화하는 반응이다. 이때, 유기 용매는 ET N (normalized standard solvent polarity) 수치가 0.38 이상인 극성 용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어, , 다이메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide, DMF), t-부탄올, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 다이메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO), t-아밀 알코올, 물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세토나이트릴, 에탄올, 메탄올, t-부탄올을 사용할 수 있다. 여기서 용매의 극성을 나타내는 표준 수치인 ET N은 물을 1.00, 테트라메틸실란을 0.00으로 정의하고 용매의 극성을 측정한 값이다(문헌 [Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 3rd Edition, 2003, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim] 참조).
또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 2로 표기되는 화합물도 화학식 1로 표기되는 아제티디늄 염으로부터 선택적으로 제조될 수 있다. 이때, 유기 용매는 ET N 수치가 0.20 이하인 비극성 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, t-부틸 메틸 에테르, 다이메톡시메탄, 다이에톡시메탄, 사염화탄소(CCl4) 등을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표기되는 아제티디늄 염으로부터 친핵성 플루오르화 반응을 통해 FP-CIT를 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 2]
상기 반응식 1에서, R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, F는 19F나 18F이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표기되는 아제티디늄 염은 상기 반응식 2와 같이 유기용매하에서 플루오라이드 이온과 반응하여 화학식 3으로 표기되는 플루오로 화합물인 N-(3-플루오로프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이때, 유기 용매로는 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드와 t-부탄올, t-아밀 알코올과 같은 3차 알코올을 사용할 수 있고, 바람직하게는 t-부탄올, t-아밀 알코올을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예와 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예와 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 용도일 뿐 본 발명의 내용이 하기의 실시예와 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(화학식 2의 화합물)의 제조
단계 1: N-(3-하이드록시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (5a)의 제조
nor-β-CIT (4, 965 mg, 2.6 mmol)를 아르곤 가스 하에서 무수 톨루엔(60 mL)에 녹인 후, 3-브로모-1-프로판올(1.15 g, 8.3 mmol)과 트라이에틸아민(1.8 mL)을 넣었다. 이 반응혼합물을 4시간 동안 가열 환류한 후 실온까지 식히고, 생성된 고체를 여과하여 제거한 다음 감압하에서 톨루엔을 제거하였다. 메탄올/다이클로로메탄 (8/92)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색의 액체인 목적화합물 N-(3-하이드록시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (5a, 1 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.82 (m, 5H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.53 (td, 1H, J = 12.8, 2.9 Hz), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.75-3,80 (m, 2H), 6.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.8, 26.3, 29.0, 33.6, 33.8, 51.4, 53.0, 54.6, 59.2, 64.5, 64.8, 91.3, 129.4, 136.4, 142.2, 172.1
단계 2-1: N-(3-메탄설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2a)의 제조
상기 단계 1에서 얻은 N-(3-하이드록시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(5a, 102 mg, 0.24 mmol)을 아르곤가스 하에서 무수 다이클로로메탄(3 mL)에 녹인 후, 무수 메탄설포네이트(91 mg, 0.52 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민(34 mg, 0.26 mmol)을 차례대로 넣었다. 실온에서 2시간 반 동안 교반한 후, 감압하에서 다이클로로메탄을 제거하고, 다이에틸 에테르/트라이에틸아민 (97/3)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색의 액체인 목적화합물 N-(3-메탄설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2a, 114 mg, 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.88 (m, 5H), 1.94-2.15 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.50 (td, 1H, J = 12.4, 2.8 Hz), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.62-3.66 (m, 1H), 4.24-4.38 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 25.9, 26.0, 28.5, 33.8, 33.9, 37.0, 49.0, 51.1, 52.6, 61.5, 61.8, 62.8, 68.4, 91.1, 129.4, 136.9, 142.8, 171.9
단계 2-2: N-(3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2b)의 제조
상기 단계 1에서 얻은 N-(3-하이드록시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(5a, 102 mg, 0.24 mmol)을 아르곤 가스 하에서 무수 다이클로로메탄(3 mL)에 녹인 후, 무수 톨루엔설포네이트(171 mg, 0.52 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민(34 mg, 0.26 mmol)을 차례대로 넣었다. 실온에서 2시간 반 동안 교반한 후, 감압하에서 다이클로로메탄을 제거하고, 다이에틸 에테르/트라이에틸아민 (97/3)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색의 액체인 목적화합물 N-(3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (2b, 114 mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.80 (m, 5H), 1.88-2.10 (m, 2H), 2.26 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.8, 26.0, 26.1, 28.7, 33.9, 33.9, 49.4, 51.1, 52.7, 61.6, 63.1, 91.2, 126.1, 128.1, 128.7, 129.1, 129.6, 130.0, 133.3, 137.0, 137.7, 143.1, 144.7, 171.8
<실험예 1> 용매에 따른 화학식 2의 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판과 본 발명의 화학식 1의 아제티디늄 염 생성
본 발명자는 화학식 2로 표기되는 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 화합물을 상기 제조예 1의 단계 2와 같이 합성하고 분리하는 과정에서 좀 더 극성인 화합물이 생성됨을 발견하였고, 또한 화학식 2로 표기되는 화합물을 순도 높게 분리한 다음 보관하는 과정에서도 상온 및 -20℃의 저온에서 수 시간내에 극성 화합물이 생성되기 시작하여 서서히 그 양이 증가하는 것을 관찰하였다. 이를 바탕으로 다양한 극성을 갖는 용매에서 화합물의 변화됨을 정량적으로 측정하였다.
상기 제조예 1에서 얻은 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 화합물 2a와 2b로부터 생성되는 극성화합물인 아제티디늄 염을 구체적으로 합성하기 위해, 2a와 2b 화합물을 제조예 1과 같이 합성한 다음 48 시간 보관하고, 각각 5 mg을 하기 표 1에 열거한 다양한 용매(1 mL)에 녹인 후, 70℃에서 1시간 동안 가열하고 혼합물을 HPLC로 분석하였다. 분석 결과는 하기 표 1과 도 2 및 도 3에 나타난 바와 같다.
| 용 매 | 메탄설포네이트 | 톨루엔설포네이트 | ||
| 2a | 1a | 2b | 1b | |
| 가열전 초기비율 | 30.2 | 69.8 | 74.6 | 25.4 |
| 톨루엔 | 96.5 | 3.5 | 93.5 | 6.5 |
| 벤젠 | 94.7 | 5.3 | 92.4 | 7.6 |
| 테트라하이드로퓨란 | 97.5 | 2.5 | 96.2 | 3.8 |
| 클로로포름 | 73.9 | 26.1 | 72.8 | 27.2 |
| 아세톤 | 60.2 | 39.8 | 32.7 | 67.3 |
| 다이메틸포름아미드 | 6.1 | 93.9 | 0 | 100 |
| t-부탄올 | 8.4 | 91.6 | 19.9 | 80.1 |
| 아세토나이트릴 | 3.0 | 97.0 | 0 | 100 |
| 메탄올 | 0 | 100 | 0 | 100 |
상기 표 1에서 보듯이, 제조예 1에서 얻은 화학식 2로 표기되는 N-(3-설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 화합물을 합성 후 48 시간 보관한 다음 바로 측정한 HPLC 결과는, 메탄설포네이트 화합물인 2a의 경우 아제티디늄 염 화합물인 1a가 69.8%로 존재하는 반면 톨루엔설포네이트 화합물인 2b의 경우 아제티디늄 염 화합물인 1b가 25.4%로 존재함을 알 수 있었다. 이는 메탄설포네이트 이탈기가 톨루엔설포네이트 이탈기에 비해 쉽게 해리됨을 보여주는 결과로서 N-(3-톨루엔설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (2b)이 상대적으로 더 안정함을 나타낸다.
또한, 용매에 따른 화합물 분포 결과를 보면 실험을 실시하기 전 화합물의 분포 비율과 무관하게 실험 후 화합물의 분포 비율은 사용한 용매의 극성 정도에 따라 결정됨을 알 수 있었다.
상기 반응식 1은 화학식 2와 1로 표기되는 화합물들 간의 가역반응을 나타내는 것으로 비극성 용매하에서는 상대적으로 비극성인 화학식 2의 화합물이 용매에 의해 안정화되고, 극성 용매하에서는 상대적으로 극성인 화학식 1의 화합물이 용매에 의해 안정화된다. 따라서 중간 정도의 극성을 갖는 용매에서는 화학식 2와 1로 표기되는 화합물들이 일정한 비율로 공존하게 된다.
상기 표 1의 결과를 보면 비극성 용매인 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란의 경우 상대적으로 비극성인 화학식 2의 화합물이 주로 형성되며, 극성 용매인 다이메틸포름아미드, t-부탄올, 아세토나이트릴, 메탄올의 경우 상대적으로 극성인 화학식 1의 아제티디늄 염이 형성됨을 알 수 있다. 또한 중간 정도의 극성을 갖는 클로로포름과 아세톤 용매의 경우 화학식 2와 1로 표기되는 화합물들이 같이 공존함을 알 수 있다.
상기 표 1의 결과를 용매의 극성을 나타내는 표준 수치인 ET N (물을 1.00, 테트라메틸실란을 0.00으로 정의하고 용매의 극성을 측정한 값)에 맞춰 나열하면 하기 표 2와 같다. 도 4는 용매의 극성 값에 따른 아제티디늄 염 화합물의 생성비율을 나타낸 그래프이다.
| 용 매 | ET N | 1a | 1b |
| 톨루엔 | 0.099 | 3.5 | 6.5 |
| 벤젠 | 0.111 | 5.3 | 7.6 |
| 테트라하이드로퓨란 | 0.207 | 2.5 | 3.8 |
| 클로로포름 | 0.259 | 26.1 | 27.2 |
| 아세톤 | 0.355 | 39.8 | 67.3 |
| 다이메틸포름아미드 | 0.386 | 93.9 | 100 |
| t-부탄올 | 0.389 | 91.6 | 80.1 |
| 아세토나이트릴 | 0.460 | 97.0 | 100 |
| 메탄올 | 0.762 | 100 | 100 |
또한, 상기 반응식 1에서 보듯이 비극성 용매에서는 화학식 1로 표기되는 아제티디늄 염 화합물이 설포네이트 음이온의 친핵성 공격으로 4각형 고리의 고리 열림 반응이 진행되어 화학식 2로 표기되는 화합물이 됨을 알 수 있다. 이는 친핵성이 전혀 없다고 알려진 설포네이트 음이온에 의한 친핵성 치환반응으로 아직까지 보고된 바 없는 결과이다.
<
실시예
1>
아제티디늄
염(1a)의 제조
상기 제조예 1의 단계 2-1에서 얻은 N-(3-메탄설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2a)을 아세토나이트릴에 녹인 후, 70℃에서 30분간 가열한 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 다시 이를 소량의 다이클로로메탄에 녹인 후, 과량의 다이에틸 에테르를 넣고 원심분리하여 흰색의 고체인 목적화합물 아제티디늄 염 (1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 메탄설포네이트(1a)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.18 (m, 3H), 2.35-2.58 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 2H), 4.78-4.90 (m, 2H), 6.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.9, 23.0, 24.7, 27.1, 31.3, 39.6, 48.8, 52.6, 56.3, 64.3, 65.4, 68.1, 92.5, 129.0, 137.5, 138.6, 170.3
<
실시예
2>
아제티디늄
염(1b)의 제조
상기 제조예 1의 단계 2-2에서 얻은 N-(3-톨루엔설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2a)을 아세토나이트릴에 녹인 후, 70℃에서 30분간 가열한 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 다시 소량의 다이클로로메탄에 녹인 후, 과량의 다이에틸 에테르를 넣고 원심분리하여 흰색의 고체인 목적화합물 아제티디늄 염 (1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 톨루엔설포네이트(1b)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-2.14 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.36-2.50 (m, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.13-4.28 (m, 2H), 4.50-4.62 (m, 2H), 4.74-4.84 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.9, 21.3, 23.0, 24.6, 27.0, 31.3, 48.8, 52.4, 56.2, 64.3, 65.4, 68.2, 92.3, 125.9, 128.6, 129.0, 137.4, 138.7, 139.2, 144.1, 170.3
또한, 본 발명은 화학식 1과 2로 표기되는 화합물들이 상기 반응식 1에 따라 상호 변환됨을 확인하기 위한 실험을 수행하였고 그 결과를 제공한다.
<
제조예
2> 1,1-
다이중수소
-3-(
테트라하이드로피라닐옥시
)프로필
메탄설포네
이트 (9)의 제조
단계 1:
t
-부틸 3-(
테트라하이드로피라닐옥시
)
프로피오네이트
(7)의 제조
t-부틸 3-하이드록시프로피오네이트 (6, 206 mg, 1.41 mmol)를 다이클로로메탄(9 mL)에 녹인 후, 3,4-다이하이드로-2H-피란 (DHP, 142 mg, 1.69 mmol)과 p-톨루엔설폰산 (14 mg, 0.07 mmol)을 넣고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 다이클로로메탄으로 생성된 유기화합물을 추출한 뒤 에틸아세테이트/n-헥산 (1/9)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색의 액체인 목적화합물 t-부틸 3-(테트라하이드로피라닐옥시)프로피오네이트 (7, 324 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.51 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.65 (dt, 1H, J = 6.4, 10.0 Hz), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.96 (dt, 1H, J = 6.4, 10.0 Hz), 4.63 (t, 1H, J = 3.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.3, 25.4, 28.1, 30.5, 36.4, 62.0, 63.3, 80.4, 98.7, 171.0
단계 2: 1,1-
다이중수소
-3-(
테트라하이드로피라닐옥시
)
프로판올
(8)의 제조
상기 단계 1에서 얻은 t-부틸 3-(테트라하이드로피라닐옥시)프로피오네이트(7, 324 mg, 1.41 mmol)를 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 후, 0℃에서 LiAlD4 (4.22 mL, 1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액, 4.22 mmol)을 천천히 적가하였다. 물 (0.2 mL)을 넣어 반응을 종결시키고 15% 수산화나트륨 수용액 (0.2 mL), 물 (0.6 mL)을 차례대로 적가한 후, 생성된 고체를 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 무색의 액체인 목적화합물 1,1-다이중수소-3-(테트라하이드로피라닐옥시)프로판올 (8, 220 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.62 (m, 4H), 1.69-1.90 (m, 4H), 2.34 (brs, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.6, 25.3, 30.6, 31.8, 62.5, 66.4, 99.1.
단계 3: 1,1-
다이중수소
-3-(
테트라하이드로피라닐옥시
)프로필
메탄설포네이
트 (9)의 제조
상기 단계 2에서 얻은 1,1-다이중수소-3-(테트라하이드로피라닐옥시)프로판올(8, 216 mg, 1.33 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 녹이고, 여기에 트라이에틸아민(162 mg, 1.60 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(183 mg, 1.60 mmol)를 0℃에서 차례대로 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 다이클로로메탄으로 생성된 유기화합물을 추출한 다음, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 노란색의 액체인 목적화합물 1,1-다이중수소-3-(테트라하이드로피라닐옥시)프로필 메탄설포네이트(9, 294 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49-1.60 (m, 4H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.99-3.04 (d, 3H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 2H), 4.56-4.60 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.6, 25.4, 29.3, 30.6, 31.6, 37.3, 62.5, 62.8, 99.1
<실시예 3> N-(1,1-다이중수소-3-톨루엔설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2c)의 제조
단계 1:
N-(1,1-다이중수소-3-테트라하이드로피라닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(10)의 제조
nor-β-CIT (4, 100 mg, 0.27 mmol)를 아르곤 가스 하에서 무수 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 후, 상기 제조예 2에서 얻은 1,1-다이중수소-3-(테트라하이드로피라닐옥시)프로필 메탄설포네이트(9, 78 mg, 0.32 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민(52 mg, 0.4 mmol)을 차례대로 적가하였다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열한 후, 감압하에서 아세토나이트릴을 제거하고. 다이에틸 에테르/n-헥산/트라이에틸아민 (40/60/1)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색의 액체인 목적화합물 N-(1,1-다이중수소-3-테트라하이드로피라닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (10, 98 mg, 71 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.88 (m, 9H), 1.94-2.14 (m, 2H), 2.52 (tt, 1H, J = 12.4, 2.8 Hz), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.49 (d, 3H, J = 4.0 Hz), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.9, 20.0, 25.6, 25.95, 25.97, 26.2, 29.2, 29.3, 30.93, 30.94, 34.00, 34.01, 34.04, 34.05, 51.1, 51.2, 52.8, 52.9, 61.7, 61.8, 62.5, 62.7, 62.8, 65.7, 65.9, 91.11, 91.12, 99.0, 99.3, 129.61, 129.62, 137.0, 143.29, 143.30, 171.96, 172.01
단계 2: N-(1,1-다이중수소-3-하이드록시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (5b)의 제조
상기 단계 1에서 얻은 N-(1,1-다이중수소-3-테트라하이드로피라닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (10, 60 mg, 0.12 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, p-톨루엔설폰산 (27 mg, 0.14 mmol)을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 메탄올을 제거고, 다이에틸 에테르/트라이에틸아민 (97/3)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색의 액체인 목적화합물 N-(1,1-다이중수소-3-하이드록시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(5b, 55 mg, 74 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.75 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.51 (td, 1H, J = 12.8, 2.8 Hz), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.93-3.02 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.56-3.66 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 25.0, 26.5, 28.9, 33.7, 33.9, 51.5, 53.1, 59.3, 64.5, 64.8, 91.4, 129.5, 137.1, 142.3, 172.2
단계 3: N-(1,1-다이중수소-3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (2c)의 제조
상기 단계 2에서 얻은 N-(1,1-다이중수소-3-하이드록시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (5b, 50 mg, 0.12 mmol)을 아르곤가스 하에서 무수 다이클로로메탄 (1.2 mL)에 녹인 후, 무수 톨루엔설포네이트 (83 mg, 0.26 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민 (17 mg, 0.13 mmol)을 넣었다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압하에서 다이클로로메탄을 제거하고, 다이에틸 에테르/n-헥산/트라이에틸아민 (50/50/1)으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 무색의 액체인 목적화합물 N-(1,1-다이중수소-3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2c, 55 mg, 81 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.74 (m, 5H), 1.86-2.80 (m, 2H), 2.34 (td, 2H, J = 12.4, 2.8 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.80-2.94 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H), 4.04-4.18 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.7, 25.8, 26.0, 28.4, 33.7, 33.8, 51.0, 52.5, 61.4, 62.9, 68.9, 91.0, 125.9, 127.9, 128.6, 128.9, 129.4, 129.8, 133.2, 136.8, 137.5, 142.9, 144.6, 171.7
<실험예 2> N-(1,1-다이중수소-3-톨루엔설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2c)과 이의 아제티디늄 염(1c)과의 가역 반응
단계 1: N-(1,1-다이중수소-3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판의 아제티디늄 염 (1c)의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 N-(1,1-다이중수소-3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (2c, 55 mg, 0.1 mmol)을 아세토나이트릴 (8 mL)에 녹인 후, 70℃에서 30분간 가열한 다음, 감압하에서 아세토나이트릴을 제거하였다. 소량의 다이클로로메탄에 녹인 후, 과량의 다이에틸 에테르를 넣고 원심분리하여 흰색의 고체인 목적화합물 아제티디늄 염 (1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[2,2-다이중수소아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 톨루엔설포네이트(1c, 53 mg, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82-2.00 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.34-2.46 (m, 3H), 2.67-2.80 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.18-4.26 (td, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.46-4.62 (m, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.92 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.7, 21.4, 23.1, 24.7, 27.1, 31.3, 48.8, 52.5, 56.3, 65.4, 68.2, 92.4, 126.0, 128.7, 129.1, 137.5, 138.9, 139.3, 144.2, 170.4
단계 2:
아제티디늄
염 (1c)의
고리열림
반응
상기 단계 1에서 얻은 아제티디늄 염 (1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[2,2-다이중수소아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 톨루엔설포네이트(1c, 40 mg)을 벤젠(10 mL)에 녹인 후, 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 감압하에서 벤젠을 제거한 후, NMR 스펙트럼을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.76 (m, 5H), 1.86-2.10 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.78-2.94 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 1H), 4.04-4.18 (m, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.8, 26.0, 26.1, 28.5, 33.8, 33.9, 49.4, 51.1, 52.7, 52.8, 61.5, 61.6, 63.03, 63.07, 69.0, 91.2, 126.1, 128.0, 128.7, 129.0, 129.5, 130.0, 137.0, 137.6, 143.1, 144.7, 171.8
상기 실험예 2에서, 단계 1의 목적화합물인 아제티디늄 염 (1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[2,2-다이중수소아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 톨루엔설포네이트(1c)는 예상되는 두 가지 화합물 중 한 가지 화합물만 생성됨을 NMR 스펙트럼을 통해 확인할 수 있었으며, 단계 2에서 비극성인 벤젠 용매에서 고리열림 반응을 시도하고 NMR 스펙트럼을 확인한 결과 N-(1,1-다이중수소-3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (2c)과 N-(3,3-다이중수소-3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (2d)이 혼합물 (2c:2d = 61:39)로 생성됨을 알 수 있었다. 이로써 단계 1에서 생성되는 극성 화합물이 아제티디늄 염이라는 것을 확실히 알 수 있었으며, 화학식 2와 1로 표시되는 화합물들 간의 가역반응이 일어남을 증명하였다.
<실험예 3> N-(3-톨루엔설포닐옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2b)과 아제티디늄(1b)의 친핵성 플루오르화 반응
상기 제조예 1의 단계 2-2에서 얻은 N-(3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판 (2b)와 아제티디늄 염 (1b)를 이용한 친핵성 플루오르화 반응을 수행하였다. 이때 전구체 화합물인 2b, 1b는 각각 5 mg (0.0086 mmol) 씩 사용하였고, 반응 용매는 t-부탄올 (1 mL)을 사용하였다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)는 5 mg (0.0172 mmol) 씩 사용하였고, 각각 80℃에서 30분간 반응시켰다.
t
-
부탄올
용매에서의
친핵성
치환반응
t-부탄올을 용매로 사용하여, 5, 10, 15, 20, 30분에서 반응 혼합물을 취해 HPLC로 분석하였고, 그 결과를 하기 표 3과 도 5와 6에 나타내었다.
| 시간(분) | 2b | 1b | ||||||
| 2b | 1b | 3 | 11 | 2b | 1b | 3 | 11 | |
| 5 | 37.6 | 1.8 | 11.9 | 48.7 | 0 | 1.8 | 51.2 | 47.0 |
| 10 | 17.3 | 2.3 | 19.3 | 61.1 | 0 | 1.8 | 51.3 | 46.9 |
| 15 | 8.0 | 2.3 | 23.2 | 66.5 | 0 | 1.8 | 52.2 | 46.0 |
| 20 | 4.4 | 2.4 | 25.0 | 68.2 | - | - | - | - |
| 30 | 2.4 | 2.2 | 27.2 | 68.2 | 0 | 1.7 | 53.1 | 45.2 |
상기 표 3에서 보듯이, 화학식 2b로 표기되는 N-(3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판의 경우, 30분 동안 반응이 서서히 일어남을 알 수 있고, 30분 후에 화학식 3으로 표기되는 생성물이 27.2%로 얻어지는 반면 화학식 11으로 표기되는 부성물은 반응 초기부터 빠르게 생성되어 30분 후에는 68.2%에 이르는 것을 알 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1b로 표기되는 N-(3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판의 아제티디늄 염의 경우, 5분만에 반응이 종결되며 51.2%의 생성물이 얻어짐을 알 수 있었다.
따라서, t-부탄올과 같은 3차 알코올 용매가 본 발명의 아제티디늄 염 전구체를 이용한 친핵성 플루오르화 반응에 효과적임을 확인하였고, N-(3-톨루엔설폰옥시프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판(2b) 전구체의 친핵성 플루오르화 반응과 비교하여 본 발명에 따른 화학식 1b로 표기되는 아제티디늄 염의 경우가 7배 이상 빠르고 2배 정도 높은 수율을 보이는 것을 알 수 있었다.
Claims (16)
- 하기 화학식 1(1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 R-치환된 설포네이트)로 표기되는 아제티디늄 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R은 메틸, 트라이플루오로메틸, 페닐, 톨루에닐, 4-브로모페닐, 또는 4-나이트로페닐임) - 제1항에 있어서, 상기 R은 메틸 또는 톨루에닐인 것을 특징으로 하는 아제티디늄 염.
- 하기 화학식 1(1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 R-치환된 설포네이트)로 표기되는 파킨슨병 진단용 N-(3-[18F]플루오로프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판([18F]FP-CIT)의 전구체:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R은 메틸, 트라이플루오로메틸, 페닐, 톨루에닐, 4-브로모페닐, 또는 4-나이트로페닐임) - 제3항에 있어서, 상기 R은 메틸 또는 톨루에닐인 것을 특징으로 하는 N-(3-[18F]플루오로프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판([18F]FP-CIT)의 전구체.
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표기되는 화합물을 극성 용매에 용해시키는 단계를 포함하는, 극성 용매를 이용하는 화학식 1로 표기되는 화합물의 선택적 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, R은 메틸, 트라이플루오로메틸, 페닐, 톨루에닐, 4-브로모페닐, 또는 4-나이트로페닐임) - 제5항에 있어서, 화학식 2로 표기되는 화합물로부터 ET N (normalized standard solvent polarity) 수치가 0.38 이상인 극성 용매를 사용하여 화학식 1로 표기되는 화합물을 선택적 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표기되는 화합물의 선택적 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 극성 용매는 다이메틸포름아미드, t-부탄올, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 다이메틸설폭사이드, t-아밀 알코올 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표기되는 화합물의 선택적 제조방법.
- 제5항에 있어서, 화학식 2로 표기되는 화합물을 극성 용매에 첨가한 후 70℃에서 1시간 동안 가열하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표기되는 화합물의 선택적 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화학식 1로 표기되는 아제티디늄 염(1'R,2'S,3'S,5'S)-3'-(4-아이오도페닐)-2'-(메톡시카보닐)스파이로[아제티딘-1,8'-바이사이클로[3.2.1]옥탄]-1-윰 R-치환된 설포네이트)을 이용하여 친핵성 플루오르화 반응시키는 것을 포함하는 화학식 3으로 표기되는 N-(3-[18F]플루오로프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판([18F]FP-CIT)의 제조방법:
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서, R은 메틸, 트라이플루오로메틸, 페닐, 톨루에닐, 4-브로모페닐, 또는 4-나이트로페닐임) - 제13항에 있어서, 상기 친핵성 플루오르화 반응에 사용되는 유기 용매는 3차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 N-(3-[18F]플루오로프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판([18F]FP-CIT)의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 상기 3차 알코올은 t-부탄올 또는 t-아밀 알코올인 것을 특징으로 하는 N-(3-[18F]플루오로프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판([18F]FP-CIT)의 제조방법.
- 제13항에 있어서, 상기 반응식 2의 18F-는 테트라-n-부틸암모늄 [18F]플루오라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 N-(3-[18F]플루오로프로필)-2-β-카보메톡시-3-β-(4-아이오도페닐)트로판([18F]FP-CIT)의 제조방법.
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