KR101240875B1 - 비만용 제약 요법에 대한 반응성을 예상하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 체중 감량 약제에 의해 유발된 포유동물에서의 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사를 조절하기 위한 바이오마커로서 TRL V6을 사용하는 방법에 관한 것이다. 바이오마커는 개별 환자가 소정의 체중 감량 약제에 호의적으로 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.
Description
본 출원은 2007년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/014,881호에 대한 우선권 이익을 주장한다.
다중 생리학적 시스템은 체중 및 에너지 항상성을 조절하는데 관여하며, 이러한 시스템은 다중 복합 피드백 메카니즘을 통해 상호관련된다. 이러한 복잡성이 약물 요법을 잘 받아들이는 치료 표적의 다중성을 일으키지만, 복잡한 상호-조절은 또한 비만 및 과체중의 효과적인 약리학적 치료의 개발을 어렵고 시간 소모적으로 만든다.
또한, 비만 및/또는 과체중의 치료에 대해 일반적으로 효과적인 약제가 발견되더라도, 개체간 유전적 및/또는 생리학적 차이가 환자 집단 내의 효능에 있어서 큰 변화를 일으킬 수 있다; 즉, 환자의 하위집단이 개별 생리기능을 기준으로 치료제에 대해 반응자 또는 비-반응자가되는 경향이 존재한다. 그 결과, 장기 과정의 요법 전에, 소정의 개체가 소정의 약물 요법에 대해 잘 반응할 것인지 아닌지를 예상하는 것은 어렵다.
치료적 체중 감량에 대한 장기 임상 시험 전에, 화합물이 체중 및/또는 에너지 항상성에 대해 목적하는 생리학적 효과를 나타낼 가능성이 있는지 여부를 결정하는 방법은 매우 가치있을 것이다. 또한, 바람직하게는 특정 체중 감량 약제를 이용한 요법의 과정을 개시하기 전에, 개별 환자가 그러한 약제의 치료 효과에 호의적으로 반응할 것인지 여부를 사전결정하는 방법도 매우 가치있을 것이다. 본 발명은 포유동물에서 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사를 조절하는 약제의 능력을 시험하기 위한 바이오마커 (이는 비만 및/또는 과체중의 치료에 대한 약제의 가능성 있는 생리학적 이익을 나타냄), 및 상기 바이오마커를 사용하는 방법, 시스템 및 컴퓨터 프로그램 제품을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, V6 하위유형의 거대 트리글리세리드 농축 지단백질 입자 (TRL V6)의 농도 변화는 체중 감량 약제에 의해 유발된 포유동물에서의 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사를 조절하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 구체적으로, 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사의 조절을 통해 비만 또는 과체중을 치료하는데 적합한 약제는 대상 포유동물에서 TRL V6 농도를 감소시킬 것이다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는, 인간에서 체중 감량 약제의 부재 하에 지방 로드 (fat load)에 대한 TRL V6 반응에 비해 상기 약제의 존재 하에 TRL V6 반응이 감소하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 인간에서 체중 감량 약제를 이용한 비만 또는 과체중 치료에 대한 반응성을 예상하는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태는 약제가 5-HT2C 수용체 효능제, 칸나비노이드-1 수용체 (CB-1) 길항제, 포스포리피드 디에스테라제-10 (PDE-10) 억제제, 오렉신-1 길항제, 세로토닌-노르아드레날린-도파민 삼중 재흡수 억제제 (SNDRI), 리파제 억제제 및/또는 지질 흡수 수용체 억제제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 임의의 1개의 화합물 또는 임의의 2개 이상의 화합물의 조합물인 경우를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 개별 환자가 소정의 체중 감량 약제에 호의적으로 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 방법, 즉 소정의 체중 감량 약제가 비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 개별 환자의 TRL V6 반응을 감소시키는지 여부를 결정함으로써, 상기 환자가 상기 약제를 이용한 치료에 대해 반응자 또는 비-반응자일 것인지 여부를 예상하는 방법이 제공된다. 본 발명의 이러한 측면의 다양한 실시양태에서, 체중 감량 약제는 5-HT2C 수용체 효능제, 칸나비노이드-1 수용체 (CB-1) 길항제, 포스포리피드 디에스테라제-10 (PDE-10) 억제제, 오렉신-1 길항제, 세로토닌-노르아드레날린-도파민 삼중 재흡수 억제제 (SNDRI), 리파제 억제제 및/또는 지질 흡수 수용체 억제제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 임의의 1개의 화합물 또는 임의의 2개 이상의 화합물의 조합물이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태에서, 지방 로드를 환자에게 투여함과 병행하여 일정 용량의 체중 감량 약제를 환자에게 투여하는 단계, 이어서 지방 로드에 대한 TRL V6 반응이 약제의 부재 하에 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응에 비해 감소하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 TRL V6 반응의 유의한 감소는 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합함을 나타내고, TRL V6 반응의 유의한 감소의 부족은 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합하지 않음을 나타내는 것인, 비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 체중 감량 약제의 적합성을 결정하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태에서,
1) 제1 지방 로드를 환자에게 투여하는 단계;
2) 제1 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
3) 제2 지방 로드를 환자에게 투여함과 병행하여 일정 용량의 체중 감량 약제를 환자에게 투여하는 단계;
4) 제2 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
5) 제1 지방 로드에 대한 TRL V6 반응에 비해 제2 지방 로드에 대한 TRL V6 반응이 감소하는지 여부를 결정하는 단계;
6) TRL V6 반응에 있어서의 비교 감소를 기준으로 체중 감량 약제의 적합성을 결정하는 단계
를 포함하며, TRL V6 반응에 있어서의 유의한 감소는 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합함을 나타내고, TRL V6 반응에 있어서의 유의한 감소의 부족은 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합하지 않음을 나타내는 것인,
비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 체중 감량 약제의 적합성을 결정하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태에서,
1) 지방 로드를 환자에게 투여함과 병행하여 일정 용량의 체중 감량 약제를 환자에게 투여하는 단계;
2) 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
3) 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응과, 체중 감량 약제의 부재 하에 지방 로드에 대한 표준 TRL V6 반응을 비교하는 단계;
4) 상기 비교 단계를 기준으로 체중 감량 약제의 적합성을 결정하는 단계
를 포함하며, 표준 TRL V6 반응에 비해 환자의 TRL V6 반응에 있어서의 유의한 감소는 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합함을 나타내고, 표준 TRL V6 반응에 비해 환자의 TRL V6 반응에 있어서의 유의한 감소의 부족은 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합하지 않음을 나타내는 것인,
비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 체중 감량 약제의 적합성을 결정하는 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서,
1) 제1 지방 로드를 환자에게 투여하는 단계;
2) 제1 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
3) 제2 지방 로드를 환자에게 투여함과 병행하여 일정 용량의 체중 감량 약제를 환자에게 투여하는 단계;
4) 제2 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
5) 제1 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응에 비해 제2 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응이 감소하는지 여부를 결정하는 단계; 및
6) 상기 결정 단계를 기준으로 환자가 반응자일 것인지 여부를 예상하는 단계
를 포함하며, TRL V6 반응에 있어서의 유의한 감소는 환자가 반응자일 가능성이 있음을 예상하는 것인,
비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 환자가 소정의 체중 감량 약제를 이용한 치료에 대해 반응자일 것인지 여부를 예상하는 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서,
1) 지방 로드를 환자에게 투여함과 병행하여 일정 용량의 체중 감량 약제를 환자에게 투여하는 단계;
2) 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
3) 지방 로드에 대한 환자의 V6 반응과, 체중 감량 약제의 부재 하에 지방 로드에 대한 표준 V6 반응을 비교하는 단계; 및
4) 상기 비교 단계를 기준으로 환자가 체중 감량 약제를 이용한 치료에 대해 반응자일 것인지 여부를 예상하는 단계
를 포함하며, 표준 V6 반응에 비해 환자의 V6 반응에 있어서의 유의한 감소는 환자가 반응자일 가능성이 있음을 예상하는 것인,
비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 환자가 소정의 체중 감량 약제를 이용한 치료에 대해 반응자일 것인지 여부를 예상하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 포유동물에서 지방 로드 및/또는 고지방 식이에 대해 반응하여 플라시보 관련 반응에 비해 TRF V6 농도의 감소를 측정하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사에 영향을 미치는 약제의 능력을 결정하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면은 환자가 체중 감량 약제에 호의적으로 반응할 가능성을 평가하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 (a) 환자로부터 얻은 2개 이상의 시험관내 샘플 (1개 이상은 환자에게 체중 감량 약제를 투여함과 병행하여 얻은 것임)에서 TRL V6의 수준을 측정하는 단계; (b) 체중 감량 약제와 관련된 TRL V6 수준의 감소가 존재하는지 여부를 전자적으로 확인하는 단계; 및 (c) 상기 확인 단계를 기준으로 환자가 체중 감량 약제에 대해 호의적으로 반응할 가능성을 평가하는 단계를 포함한다.
도 1은 예시적인 트리글리세리드 농축 지단백질 입자 하위분획 (하위유형)에 대한 지질 메틸기 NMR 신호의 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시양태에 따른 NMR 시스템의 개략적 예시도이다.
도 3은 본 발명의 실시양태에 따른 예시적인 데이타 처리 시스템의 개략적 도해이다.
도 4는 본 발명의 실시양태에 따른 예시적인 데이타 처리 시스템의 개략적 도해이다.
도 5는 본 발명의 실시양태에 따른 TRL V6 평가의 예시적인 환자 시험 보고서의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 실시양태에 따른 NMR 시스템의 개략적 예시도이다.
도 3은 본 발명의 실시양태에 따른 예시적인 데이타 처리 시스템의 개략적 도해이다.
도 4는 본 발명의 실시양태에 따른 예시적인 데이타 처리 시스템의 개략적 도해이다.
도 5는 본 발명의 실시양태에 따른 TRL V6 평가의 예시적인 환자 시험 보고서의 개략도이다.
본 발명은 지금부터 본 발명의 실시양태가 나타나 있는 하기에서 보다 자세하게 기재될 것이다. 그러나, 본 발명은 상이한 형태로 구체화될 수 있으며, 본원에 기재된 실시양태에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 이러한 실시양태는 본 개시내용이 충분하고 완전하며 당업자에게 본 발명의 취지를 전부 전달하도록 제공된다. 도면에서, 숫자 등은 전반에 걸쳐 요소 등을 지칭하며, 일부 성분, 선 또는 특징의 두께, 크기 및 치수는 명확화를 위해 과장될 수 있다. 도면에 예시되거나 특허청구범위에 인용된 작업 및/또는 단계의 순서는, 달리 기재되지 않는 한 제공된 순서에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 도면에서 파선이 사용되는 경우에는, 달리 구체적으로 기재되지 않는 한 나타낸 특징, 작업 또는 단계가 임의적임을 나타낸다.
당업자라면 이해할 수 있듯이, 본 발명의 일부 실시양태는 장치, 방법, 컴퓨터 프로그램 제품 및/또는 데이타 또는 신호 처리 시스템으로서 구체화될 수 있다. 따라서, 어떤 방법 실시양태는 소프트웨어 한정을 필요로 하지 않는 반면, 어떤 다른 실시양태는 오로지 소프트웨어 실시양태의 형태를 취하거나 또는 소프트웨어와 하드웨어 측면을 조합한 실시양태의 형태를 취할 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 실시양태는 매체에 구현된 컴퓨터-사용가능한 프로그램 코드 수단을 갖는 컴퓨터-사용가능한 저장 매체 상의 컴퓨터 프로그램 제품의 형태를 취할 수 있다. 하드 디스크, CD-ROM, 광학 저장 디바이스 또는 자기 저장 디바이스를 포함하는 임의의 적합한 컴퓨터 판독가능한 매체가 이용될 수 있다.
컴퓨터-사용가능 또는 컴퓨터-판독가능한 매체는 전자, 자기, 광학, 초전도 자기, 적외선 또는 반도체 시스템, 장치, 디바이스 또는 전파 매체일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 컴퓨터-판독가능한 매체의 보다 구체적인 예 (총망라한 목록)는 다음을 포함할 것이다: 1개 이상의 와이어를 갖는 전기 연결부, 휴대용 컴퓨터 디스켓, 랜덤 액세스 메모리 (RAM), 리드-온리 메모리 (ROM), 소거식 프로그램가능 리드-온리 메모리 (EPROM 또는 플래쉬 메모리), 광학 섬유 및 휴대용 컴팩트 디스크 리드-온리 메모리 (CD-ROM). 컴퓨터-사용가능 또는 컴퓨터-판독가능 매체는 심지어 프로그램이 인쇄되는 종이 또는 또다른 적합한 매체일 수 있으며, 이때 프로그램은 예를 들어 종이 또는 다른 매체의 광학 스캐닝을 통해 전자적으로 갈무리(capture)된 다음, 컴퓨터 언어로 번역(compile)되고, 해석되거나 또는 다르게는 필요한 경우 적합한 방식으로 처리된 후, 컴퓨터 메모리에 저장될 수 있다는 것을 주목한다.
본 발명의 작업을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 코드는 자바(Java)7, 스몰토크(Smalltalk), 파이썬(Python), 랩뷰(Labview), C++ 또는 비쥬얼베이직(VisualBasic)과 같은 목적 지향 프로그래밍 언어로 기록될 수 있다. 그러나, 본 발명의 작업을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 코드는 "C" 프로그래밍 언어 또는 심지어 어셈블리 언어와 같은 통상적인 절차 프로그래밍 언어로 기록될 수도 있다. 프로그램 코드는 사용자의 컴퓨터에서 전적으로 실행되거나, 자립형 소프트웨어 패키지로서 사용자의 컴퓨터에서 부분적으로 실행되거나, 사용자의 컴퓨터에서 부분적으로 및 원격 컴퓨터에서 부분적으로 실행되거나, 원격 겸퓨터에서 전적으로 실행될 수 있다. 후자의 시나리오에서, 원격 컴퓨터는 근거리 통신망 (LAN) 또는 광역 통신망 (WAN)을 통해 사용자의 컴퓨터에 연결될 수 있거나, (예를 들어, 인터넷 서비스 제공자(Internet Service Provider)를 사용하여 인터넷을 통해) 외부 컴퓨터에 연결될 수 있다.
본원에 사용된 단수 형태의 "부정관사 (a, an)" 및 "정관사 (the)"는 문맥에서 달리 명확히 기재되지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어 "포함하다" 및/또는 "포함하는"은 기재된 특징, 정수, 단계, 작업, 요소 및/또는 성분의 존재를 특정하지만 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분 및/또는 이들의 군의 존재 또는 부가를 배제하지는 않는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "및/또는"은 관련된 나열 항목 중 하나 이상의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 용어 (기술 및 과학 용어 포함)는 본 발명이 속하는 업계의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 통상적으로 사용되는 사전에 정의된 것과 같은 용어는 관련 업계 및 본 출원의 문맥에서 그의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본원에 명백히 정의되지 않는 한 이상화되거나 지나치게 형식적인 의미로 해석되어서는 안된다고 이해될 것이다.
본원의 목적상, 하기 용어는 달리 구체적으로 기재되지 않는 한 다음의 의미를 가질 것이다:
용어 "BMI"는 개체의 체중을 그의 키의 제곱으로 나눈 체질량 지수 (kg/m2)를 의미한다.
용어 "공복 상태"는 음식물 또는 칼로리 함유 음료 없이 약 6시간이 넘는 기간 후 개체의 생리학적 상태를 의미한다. 이 상태에서, 개인의 위 배출이 제거되고, 트리글리세리드는 기저 수준으로 존재한다.
용어 "과체중"은 소정의 개체에 대한 최적 체중보다 유의하게 무거운 상태를 의미한다. 정의는 폭넓게 변할 수 있지만, 일반적인 목적상 BMI가 약 25 내지 약 29.9 kg/m2인 환자가 과체중으로 간주될 것이다 (문헌 [Donato, PiSunyer et al. 1998]). 본 발명은 현행 BMI 표준에 기재된 바와 같은 과체중의 정확한 정의에 영향받지 않으며, 모든 상기 정의는 동등한 것으로 간주될 것이다.
용어 "비만"은 심각하게 과체중인 상태 또는 심각한 초과 체중을 갖는 것을 의미한다. 정의는 폭넓게 변할 수 있지만, 일반적인 목적상 BMI가 30.0 kg/m2 이상인 환자가 비만으로 간주될 것이다 (문헌 [Donato, PiSunyer et al. 1998]). 본 발명은 현행 BMI 표준에 기재된 바와 같은 비만의 정확한 정의에 영향받지 않으며, 모든 상기 정의는 동등한 것으로 간주될 것이다.
용어 "지방 로드"는 시험 대상체에서 고지혈증을 유발하는데 충분한 용량의 지질을 의미하며, 경구 지방 로드, 지방-함유 정맥내 주입, 고지방 음식물, 식사, 고지방 음료 등의 형태를 취할 수 있다. 또한, 약제가 개발 및 사용되어 지방 로드 또는 시뮬레이션된 지방 로드를 전달할 수 있음을 고찰한다.
용어 "TRL V6"은 직경이 약 90 nm 내지 약 170 nm 가량, 보다 전형적으로는 직경이 약 100 nm 내지 약 140 nm인 TRL (트리글리세리드 농축 지단백질) 입자 또는 하위분획을 지칭한다. 또한, 용어 "TRL V6"은 하기 표 I에 제공된 바와 같이 평가된 직경에 상응하는 지질 메틸기 NMR 신호 화학 쉬프트 (ppm)에 대하여 정의될 수 있다.
용어 "TRL V5"는 직경이 약 60 nm 내지 약 80 nm인 거대 TRL 입자를 지칭한다 (이의 관련 NMR 화학 쉬프트에 대해 하기 표 1 참조).
용어 "킬로마이크론(chylomicron)"은 TRL V6보다 큰 직경을 갖는 매우 거대한 TRL 입자를 지칭한다. 이러한 킬로마이크론은 직경이 약 170 nm 내지 약 260 nm인 TRL 입자 또는 하위분획을 지칭한다 (이의 관련 NMR 화학 쉬프트에 대해 하기 표 1 참조). TRL V5와 TRL V6 사이, 또한 TRL V6과 킬로마이크론 사이에 명확한 경계가 없어서, 각 하위군에 대한 입자 크기 분포가 TRL V5 및 TRL V6의 경우 약 80 nm 내지 약 90 nm의 범위, TRL V6 및 킬로마이크론의 경우 약 140 nm 내지 약 170 nm의 범위에서 중복됨을 주목하는 것은 중요하다.
용어 "TRL V6 반응"은 환자 또는 시험 포유동물에서 대체로 지방 로드 또는 고지방 식이의 투여에 반응하여 TRL V6 트리글리세리드 농도 및/또는 입자 수가 증가함을 의미한다. 일부 환경 하에서는, 이러한 적용을 위해, 일부 환경 하에서 TRL V5 농도가 지방 로드에 대한 실질적인 반응을 보여주지 않는다는 점에서 TRL V6 농도를 단독으로 측정하는 것 대신에, TRL V6 및 TRL V5 입자 하위유형 둘 다를 함유하는 매우 큰 TRL 하위군을 의미하는 것으로 여겨지는 "V TRL"을 측정하는 것이 유리할 수 있으며, 따라서 "V TRL"의 반응은 특정 환경에서 TRL V6 반응 그 자체를 추적할 수 있음을 이해할 것이다. 그러나, 이는 전체로서 (예를 들어 전체 VLDL로서)의 군의 전체 TRL 또는 트리글리세리드 농도 (또는 입자 수)를 측정하는 것에 대해서는 유효하지 않다. 다양한 TRL의 측정은, 궁극적으로 샘플 중 지정된 TRL인 트리글리세리드의 농도를 의미하는 농도로서, 또는 궁극적으로 샘플 중 TRL 입자의 농도를 의미하는 입자 수로서 기록될 수 있음을 주목해야 한다. 이들 둘 다는 TRL V6 반응 또는 그의 감소와 관련하여 동일한 결과를 제공한다.
용어 "VLDL 반응"은 환자 또는 시험 포유동물에서 지방 로드 또는 고지방 식이의 투여에 반응하여 한 군으로서의 TRL 하위유형 V1 내지 V6의 입자 크기의 증가를 의미하며, 이러한 증가는 한 유형으로서 VLDL 입자 크기의 크기 분포에 대한 TRL V6 농도 (또는 입자 수)의 증가에 의해 유발된 효과 (즉, TRL 하위집단 V1 내지 V6의 평균 크기의 변화)이다.
TRL V6 반응의 유의한 감소는 측정된 TRL V6 농도 (또는 입자 수 또는 VLDL 입자 크기)의 통계적으로 유의한 감소를 의미한다. 감소는, 시험 화합물 또는 체중 감량 약제 부재 하의 환자 집단에서 측정된 상호-경우 탈선 (inter-occasion excursion) 분포 하한의 적어도 100분의 80 신뢰도 구간 미만에 속하는 TRL V6 반응의 변화로서 정의될 것이다. 임의의 주어진 검정 프로토콜의 경우, 시험 화합물 또는 체중 감량 약제에 대한 양성 반응을 결정하기 위해 선택된 실제 신뢰도 구간은 검정 프로토콜의 목적하는 예상값에 좌우될 것이다. 예를 들어, TRL V6 반응에서 보다 적은 오류의 양성 감소를 제공하기 위해 요망되는 검정 프로토콜은 보다 높은 백분위의 신뢰도 구간, 즉 예를 들어 100분의 90 또는 예를 들어 100분의 95를 선택할 것이다. 보다 적은 오류의 음성 감소를 요망하는 검정 프로토콜의 경우, 보다 낮은 신뢰도 구간, 예를 들어 100분의 80이 적합할 것이다.
용어 "체중 감량 약제"는, 치료적 이익 후 환자에서 체중 감량을 유도하고/하거나 체중의 감소 후 체중을 유지하는 것이 추구된다는 점에서 비만 또는 과체중의 치료를 위해 사용되거나 사용될 제약 화합물 (이 용어는 펩티드, 항체 등을 포함함), 제제 또는 조성물을 의미한다. 본원에 사용된 체중 감량 약제는 하나의 활성 성분 또는 단일 조합 의약이나 의약 조합물로서 여겨질 수 있는 하나 초과의 활성 성분의 조합물을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 유사하게, 용어 "체중-감량"은 실제 체중 감량을 지칭하고/거나 대체로 체중 감소 후에 목적하는 범위 내에서 체중을 유지하는 것을 지칭한다.
용어 "바이오샘플"은 원래 형태 및/또는 제제의 전체 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 뇌척수액 (CSF), 림프 샘플, 대변 샘플, 조직 및/또는 체액을 포함한다. 그러나, 전체 혈액 또는 혈장 바이오샘플이 본 발명의 실시양태에 특히 적합할 수 있다. 바이오샘플은 임의의 표적 대상체의 것일 수 있다. 본 발명에 따른 대상체는 임의의 포유동물 대상체 (예를 들어, 인간, 개, 고양이, 소, 염소, 양, 말, 설치류 (마우스, 래트, 햄스터, 기니아 피그 또는 기타), 돼지, 영장류, 원숭이 및/또는 토끼)일 수 있다. 동물은 천연 발생이거나, 유전적으로 조작되거나 또는 변형되든지 간에, 및/또는 실험실 변경되거나, 생활양식 및/또는 식이 변경되거나 또는 약물 처리된 동물 변형이든지 간에, 실험용 동물 또는 비-실험용 동물일 수 있다.
용어 "자동"은 상기 기재된 작업 모두 또는 실질적으로 모두가 인간 작업자의 적극적인 수동 투입을 필요로 하지 않으면서 수행될 수 있음을 의미하며, 전형적으로는 작업(들)이 프로그램으로 지시되고/거나 수행될 수 있음을 의미한다.
용어 "전자"는 시스템, 작업 또는 디바이스가 임의의 적합한 전자 매체를 사용하여 통신될 수 있음을 의미하며, 전형적으로는 컴퓨터 네트워크를 사용하여 멀리 떨어져 있을 수 있는 제어 시스템과 하나 이상의 로컬 NMR 분석기 사이의 통신을 프로그램으로 제어하는 것을 이용한다.
지단백질은 다양한 유형 및 양의 트리글리세리드, 콜레스테롤, 포스포리피드, 스핑고리피드 및 단백질을 포함하는, 혈장, 혈청, 전체 혈액 및 림프에서 발견된 폭넓은 범위의 입자를 포함한다. 이러한 다양한 입자는 혈액 중 다른 소수성 지질 분자의 가용화를 허용하며, 지질분해, 지질합성 및 위, 간, 근육 조직 및 지방 조직 사이의 지질 전달과 관련된 다양한 기능을 수행한다. 혈액 및/또는 혈장에서, 지단백질은 일반적으로 밀도 또는 전기영동 이동성과 같은 물리적 특성을 기준으로 하는 다수의 방법으로 분류되어 왔다. 핵 자기 공명으로 결정된 입자 크기 기준의 분류는, 고밀도 지단백질의 5개 하위유형, 저밀도 지단백질의 4개 하위유형, TRL V1 내지 V6으로 지정된 극저밀도 지단백질의 6개 하위유형 및 킬로마이크론을 포함하는 16개 이상의 상이한 트리글리세리드 농축 지단백질 입자 하위유형으로 구별된다. 이러한 지단백질 하위유형 중에서, 그리고 다른 하위유형과는 달리, 본 발명은 최대 TRL 입자 하위유형인 TRL V6가 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사의 바이오마커로서 사용될 수 있음을 결정하였는데, 이는 TRL V6의 농도가 지방-함유 식사의 소비 후 증가한 다음, 시험 대상체가 공복 상태에 접근함에 따라 식사후 어떤 시점에서 기저 수준으로 회복된다는 점에 근거한다.
TRL 입자의 NMR 특징과 평가된 직경을 상관시키기 위해, 하기 표 1에서 TRL V6에 대한 화학 쉬프트 뿐만 아니라 TRL V5 및 킬로마이크론에 대한 화학 쉬프트도 정의한다.
표 1은 Ca EDTA의 내부 참조 신호 (2.519 ppm)에 대해 측정한, 단리된 트리글리세리드 농축 지단백질 (TRL) 하위유형 (하위분획)의 양성자 NMR 화학 쉬프트를 예시한다. 도 1은 예시적인 TRL 하위유형의 특징적인 NMR 신호를 예시한다. NMR 측정은 47℃로 400 MHz 분광계 상에서 수행하였다. 킬로마이크론으로서 확인된 TRL 하위유형은, 지방-함유 식사의 소화 후 인간 대상체로부터 수득한 식사후 혈장 시편으로부터 단리하였다. TRL V6 또는 TRL V5로서 확인된 TRL 하위유형은, 고트리글리세리드혈증 인간 대상체로부터 수득한 공복 혈장 시편으로부터 수득하였다. TRL 하위유형은, 먼저 순차적 초원심분리에 의해 단리하고 (밀도가 킬로마이크론의 경우 0.94 g/mL 미만 및 TRL V5 내지 V6의 경우 1.006 g/mL 미만임), 120 mM KCl, 5 mM EDTA, 1 mM CaCl2, 50 mM Na2HPO4 및 0.2 g/L NaN3을 함유하는 완충액 (pH 7.4) 중 1％ 또는 2％ 아가로스 비드 (바이오-래드(Bio-Rad), 미국 캘리포니아주 허큘레스 소재)를 사용하는 겔 여과 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 지단백질 직경의 평가는 단리된 TRL 하위유형에 대한 전자 현미경 측정으로부터 얻었다.
따라서, TRL V6는 상기 직경에 의해 정의되었으며, 표 1에서의 NMR 화학 쉬프트는 정의된 직경 범위에 대한 등가물을 나타낸다. 따라서, NMR 평가를 사용하여, TRL V6는 약 0.8374 내지 약 0.8402의 화학 쉬프트를 갖는 것으로 정의될 수 있으며, 인접하는 TRL 하위분획 (예를 들어, TRL V5 및 킬로마이크론)은 표 1에 또한 나타나 있는 화학 쉬프트를 갖는다. 따라서, "TRL V6"의 정의는 또한, 쟁점이 된 실제 시험이 비-NMR 평가 방법을 이용하거나 밀도에 대하여 또는 직경 이외의 다른 방식으로 파라미터를 정의하더라도 기재된 바와 같이 측정된 경우 상기 나타낸 NMR 화학 쉬프트 (+/- 합당한 측정 범위)를 갖는 임의의 TRL 하위분획을 지칭한다.
예를 들어, 매우 큰 TRL 입자를 측정하는 한 공지된 기술은, 밀도-기준 분리를 이용하는 부상(flotation) 초원심분리이다. 레드그레이브 등(Redgrave et al.)은 입자를 그의 평가된 직경에 대한 부상 비율 (Sf, 스베드버그(Svedberg) 단위)로 특성화하였다: 400 초과의 Sf는 75 nm 초과의 입자를 포함하고; 175 내지 400의 Sf는 50 nm 내지 75 nm의 입자를 포함하고; 100 내지 175의 Sf는 37 nm 내지 50 nm의 입자를 포함하며; 20 내지 100의 Sf는 20 nm 내지 37 nm의 입자를 포함한다. 문헌 [Redgrave et al., Changes in plasma in very low density and low density lipoprotein content, composition, and size after a fatty meal in normo- and hypertriglyceridemic man, Journal of Lipid Research, Vol. 20, pp. 217-229 (1979)]을 참조한다. 또한, 문헌 [Karpe et al., Differences in Postprandial Concentrations of Very-Low-Density Lipoprotein and Chylomicron Remnants Between Normotryglicyeridemic and Hypertriglyceridemic Men With and Without Coronary Heart Disease, Metabolism, Vol. 48, No. 3 (March), 1999, pp. 301-307]을 참조한다. 따라서, 시험 방법 자체에 의해 크기 기준으로 특성화되지 않는다 하더라도, 밀도 분리된 입자가 대략 상기 기재된 화학 쉬프트를 갖는다면, TRL 입자는 TRL V6 입자이다.
또한, 본 발명은 식사후 트리글리세리드 수준이 TRL V6 농도의 상승이 상관관계가 있음을 결정하였다. 이러한 트리글리세리드 수준은, 관내(intra-lumenal) 트리글리세리드가 가수분해되거나, 지방산이 위로부터 흡수된 다음 트리글리세리드로서 재에스테르화되어 림프관 또는 문맥 순환에 킬로마이크론으로서 전달되거나, 또는 VLDL이 간에 의해 분비되는 것에 기인할 수 있다. 양성 에너지 균형 상태에서, 예를 들어 과량의 음식물 섭취 후, 트리글리세리드는 지방산 산화를 통한 에너지의 사용을 위해 근육과 같은 다른 조직과 반대로 또는 그에 부가하여 저장을 위한 지방 조직에 VLDL의 성분으로서 전달된다. 따라서, 식사후 트리글리세리드 수준의 감소는 지방산 산화의 증가 및/또는 지방 흡수의 감소를 나타낼 것이며, 어떤 경우에서는 지질 저장의 감소와 상관관계가 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 구체적으로 TRL V6 농도의 감소가 지질 저장의 감소와 상관관계가 있어서, 조사용 화합물 또는 체중 감량 약제로의 치료로 인한 TRL V6 농도 변화의 결정은, 소정의 개별 환자가 소정의 화합물 또는 체중 감량 약제에 대해 반응자 또는 비-반응자인지 여부를 예상하는 것을 비롯하여, 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사 상의 효과에 대한 바이오마커로서, 특히 지질 저장의 감소에 대한 마커로서 사용될 수 있음을 입증한다.
TRL V6 농도 (또는 입자 수)의 상승은 일부 경우에서 또한 평균 VLDL 입자 크기 (VLDL 지단백질 입자 군 중의 모든 지단백질 입자인 TRL V1 내지 V6에 대한 평균 크기) 또는 심지어 단지 거대 TRL (= TRL V5 + TRL V6)의 증가에 의해 추적될 수 있다고 이해된다. 이는 상기 군 중의 지방 로드에 반응하여 변화하는 농도를 보여주는 우세한 성분이 상기 기재된 바와 같은 TRL V6 성분이기 때문이다. 이러한 신호는 다른 하위유형으로부터의 신호에 의해 희석될 것이지만, 직접 TRL V6 반응을 측정하는 것 대신에 VLDL 반응 (평균 크기의 변화) 및 이에 따른 VLDL 반응의 감소를 분별하는 것이 가능할 수 있다. 한 군으로서 VLDL V1 내지 V5의 전체 농도는 감지할 수 있을 정도로 변화하지 않으며, TRL V6 반응은 일반적으로 한 유형으로서 VLDL 농도 (평균 크기와 상이함)를 측정하는 것으로부터 검출가능하지 않다는 것을 주목한다.
하기 표 2는 NMR에 의해 측정된 거대 트리글리세리드 농축 지단백질 하위유형에 대한 플라시보와 비교되는 지질 로드로부터의 시부트라민 유도된 곡선 하 면적 (AUC) 감소의 통계적 분석을 나타낸다. 이러한 데이타는 시부트라민이 TRL V6 반응은 감소시키지만 TRL V5 또는 킬로마이크론 반응은 감소시키지 않음을 예시하며 (개별 하위군으로서 측정한 경우 단지 TRL V6만이 통계적으로 유의한 변화를 가짐을 주목), 이에 따라 TRL V6이 바이오마커임을 나타낸다. 데이타는 또한 일부 환경에서 TRL V6 반응의 감소가, 심지어 측정이 다른 하위유형으로부터의 신호를 포함하는 경우에도 검출될 수 있지만, 하위유형의 모든 조합에 의해서는 검출될 수 없음을 입증한다. 이러한 특정 연구에서, TRL V6 + 킬로마이크론은 유의한 변화를 보였지만, TRL V6 + TRL V5 및 TRL V6 + TRL V5 + 킬로마이크론은 유의한 변화를 생성하지 않았다. TRL V6 반응이 하위유형의 조합의 반응에 필적할 수 있는 경우, TRL V6 신호의 변화로 인한 신호의 변화 크기가 기준선 신호와 비교하여 충분히 커서 유의한 차이를 나타내기 때문이라는 것을 주목한다 (즉, 기준선 신호에서 TRL V6으로부터의 신호는 조합 신호보다 우세하여 TRL V6의 변화가 용이하게 검출됨).
래트에서, TRL V6 농도의 유의한 감소는 대체로 높은 (즉 용이하게 측정가능한) 기저 수준으로 인해 용이하게 측정된다. 따라서, 조사용 화합물 또는 체중 감량 약제에 대한 연구는 래트에서 곧바로 수행될 수 있다. 그러나 인간에서, 기저 수준은 비교적 낮으며 현행 분석 방법, 예컨대 혈장 샘플에 대한 NMR 분광법에 의한 검출 한계에 근접하거나 그 미만인 경향이 있다.
고지방 식이중인 식이 유도된 비만 래트를 사용한 래트 연구에서, TRL V6 농도는 연속적으로 상승하고, 약제의 투여에 의해 유도된 TRL V6 농도의 감소는 지방 조직 중에 지질의 저장이 감소하도록 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사를 조절하는 약제의 능력을 나타낸다. 인간에서, TRL V6 농도는 통상 신뢰성 있는 정량화를 위해서는 너무 낮다. 그러나, 본 발명의 실시양태는 TRL V6의 용이하게 측정가능한 농도가, 특히 개별 환자가 공복 상태를 달성한 후 단기간에 지방 로드를 투여함으로써 유도될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 이러한 상승된 농도는 인간 환자가 다시 공복 상태에 접근함에 따라 기저 수준으로 회복된다. 게다가, 특정 체중 감량 약제의 투여는 현재 지방 로드에 대한 TRL V6 반응의 크기를 감소시키는 것으로 보여진다.
본 발명의 특정 실시양태는 1개 이상의 치료 표적을 표적화하는 시험 조사용 체중 감량 약제에 적합하며, 상기 표적 각각은 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사 경로(들)을 직접 또는 간접적으로 조절한다. 본 발명의 방법을 사용하여 조절을 평가할 수 있는 치료 표적의 예에는 5-HT2C 수용체 (비만/과체중을 치료하기 위해 개발된 효능제), CB-1 수용체 (길항제), SNDRI (억제제), PDE-10 (억제제) 및 오렉신-1 수용체 (길항제)가 있다. 5-HT2C 수용체, CB-1 수용체 및/또는 PDE-10의 억제를 표적화하는 약제는 본 발명의 검정 방법에 특히 적합하다. 다른 치료 표적은, 본 발명의 방법을 사용하여 표적의 조절제를 시험하고 TRL V6 반응의 감소가 관찰되는지 여부를 결정함으로써 과도한 실험 없이 용이하게 발견될 수 있다.
시험 치료제에 대한 조사 연구를 비롯한 인간에서의 연구 및 소정의 치료제에 대한 개인의 반응성/비-반응성의 시험을 위해, 인간 환자를 전형적으로 기상 후 및 임의의 음식물 소비 전, 예를 들어 약 5시간 내지 10시간, 바람직하게는 약 6시간 내지 9시간, 예를 들어 약 8시간 동안의 공복 후 시험한다. 환자는 시험 기간 전 또는 시험 기간 동안 어느 때라도 물을 마실 수 있다. 사전시험 기간은 각 시험 기간 전 식사 내용 및 시기에 관한 일관성을 돕기 위하여 이루어질 수 있다. 이어서, 혈액 샘플을 채취하여, 환자가 공복 상태에 있을 때 그 환자에 대한 TRL V6 농도 또는 입자 수의 기저 수준 측정을 제공한다.
이어서, 환자에게 비교적 단기간의 과정에 걸쳐, 예를 들어 약 40분 이하, 바람직하게는 20분 이하로 적합한 지방 로드를 투여할 수 있다. 이어서, 수행된 연구 또는 목적하는 바람직한 일상적 시험 조건에 따라, 1개 이상의 혈액 샘플을 채취하여, 지방 로드에 반응하는 TRL V6 농도의 상승을 결정한다. 전형적으로는, 확립된 체중 감량 약제를 사용한 일상적 시험을 위해, 예를 들어 요법에서 상기 약제에 대한 개별 환자의 가능성 있는 반응을 사전결정하기 위해 1개의 혈액 드로우(draw)으로도 충분할 것이다. 다른 용도의 경우, 완전한 TRL V6 반응 곡선을 얻기 위해 여러개의 혈액 드로우를 채취하는 것이 바람직할 수 있다. 지방 로드에 대한 인간 TRL V6 반응 (즉 TRL V6 농도의 상승)은 전형적으로 지방 로드 투여 후 약 2시간에서 시작하고, 지방 로드 투여 후 약 4시간 내지 약 6시간에서 피크를 나타내며, 지방 로드 투여 후 약 9시간 내지 약 12시간에서 기저 농도로 회복된다. 매우 높은 지방 농도가 투여되는 경우, 시간 과정 중 개시 후/기저 수준으로의 회복후 쉬프트가 존재할 수 있다는 것을 주목한다. 이러한 쉬프트는 전형적으로 약 4시간 내지 약 6시간에서 개시를 보이고, 약 10시간에서 피크를 나타내며, 약 12시간 내지 약 15시간에서 기저 수준으로 회복된다. 지방 로드에 대한 전형적인 인간 TRL V6 반응은, 공복 상태에서의 기저 수준인 약 0 mg/dL 내지 약 35 mg/dL에서 약 80 mg/dL 내지 약 250 mg/dL로의 혈장 농도의 상승이다.
이어서, 인간 환자를 약제의 투여와 병행하여 재시험한다. 약제와 병행하는 시험은 시험 전 또는 시험 후에 환자의 통상적인 TRL V6 반응을 결정하기 위해 수행될 수 있되, 단 바람직하지 않더라도 약제가 재시험 전 환자의 시스템을 제거한다는 것을 전제로 함을 이해할 것이다. 시험 약제 또는 체중 감량 약제에 대한 유익한 반응을 나타내는 인간 TRL V6 반응의 전형적인 감소는 TRL V6 반응의 통계적으로 유의한 감소이다. TRL V6 반응이 약 20％ 내지 약 80％ 감소하는 것으로 보이는 것이 통상적이다. 바람직한 반응을 나타내는 전형적인 반응은 약 50％ 이상의 감소일 수 있다.
한 최적화된 실시양태에서, 예를 들어 소정의 환자가 체중 감량 약제를 이용한 제안된 요법에 호의적으로 반응할 가능성을 사전결정하는데 (즉 환자가 반응자 또는 비-반응자일 지를 예상하는데) 일상적인 용도로서, 일정 용량의 제안된 체중 감량 약제와 병행하여 지방 로드의 단일 투여가 적합할 수 있으며, 이에 따라 소정의 지방 로드에 대한 사전결정된 환자 집단 평균 TRL V6 반응으로부터 TRL V6 반응의 감소를 결정할 수 있다. 이러한 최적화된 실시양태에서, 지방 로드 및 체중 감량 약제의 투여 전 하나의 혈액 드로우 및 지방 로드 투여 후 예정된 시점에서 하나의 혈액 드로우는, 체중 감량 약제가 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응을 감소시키는지 여부를 결정하여 상기 약제가 개별 환자의 트리글리세리드 및/또는 지단백질 대사를 조절하는지 여부를 사전결정하는데 충분할 수 있다. 또한, 초기 혈액 드로우는 없지만 체중 감량 약제의 투여와 병행하여 지방 로드의 투여 후 예정된 시간 범위 내에서 샘플을 채취하면서 관련 TRL V6 반응 또는 TRL V6 반응의 감소를 결정하는 것이 가능할 수 있다. 또한, 투여된 지방 로드는 음식물-기반 지방 로드라기 보다는 화학적 및/또는 제약학적으로 유도되거나 시뮬레이션된 지방 로드일 수 있다는 것을 고려한다.
사용된 특정 임상 검정 프로토콜은 요법에 대해 고려되는 체중 감량 약제에 좌우될 것이며, 이러한 프로토콜의 결정은 당업자에게 달려있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 작용제 및 제2 지방 로드의 특정 투여 시기는 작용제의 약역학에 따라 변할 것이다. 고려해야 하는 한가지 인자는 작용제의 혈액 수준이 지방 로드의 투여 전에 유효한 수준이어야 한다는 것이다. 따라서, 약제와 "병행하여"는 작용제 및 지방 로드의 투여가 조화되어 작용제가 환자에서 유효한 수준이도록 함으로써 지방 로드가 투여될 때 그의 분포/대사에 영향을 미친다는 것을 의미한다고 이해된다. 이는 작용제의 특이성에 따라, 작용제가 지방 로드와 동일한 시간에 투여되거나 지방 로드 투여 직후 내지 지방 로드 투여 후 약 30분에 투여된다는 것을 의미하거나, 또는 작용제가 작용제의 유효한 혈장 수준을 달성하는데 필요한 기간으로, 즉 예를 들어 지방 로드의 투여 전 약 0시간 내지 약 3시간, 예를 들어 지방 로드의 투여 전 15분 내지 30분에 지방 로드보다 앞서 투여된다는 것을 의미할 수 있다. 약제가 전구약물로 투여되거나 활성 대사물질이 약제의 약역학에 중요한 경우, 활성 잔기의 적절한 혈장 농도를 축적시키는데 보다 긴 시간이 필요할 수 있다. 이러한 투여 계획의 결정은 일상적이며 당업계의 통상의 기술 내에서 충분하다.
유사하게, 지방 로드(들)의 투여 후 혈액 드로우의 시기 및 수는 작용제의 제거율에 따라 변할 수 있으며, 중요한 인자는 작용제의 혈액 수준이 지방 로드 혈액 드로우 후까지 유효한 수준으로 남아있어야 하고 투여된 지방 로드를 기준으로 피크 TRL V6 반응에 상응하도록 최적으로 시기조정(timing)되어야 한다는 것이다.
적합한 지방 로드는 약 30 g 초과의 지방, 바람직하게는 약 50 g 이상의 지방, 바람직하게는 약 60 g 내지 약 70 g의 지방을 포함한다. 약 80 g 이상의 지방을 포함하는 지방 로드는 TRL V6 반응 개시를 위한 보다 긴 시간을 유도하기 시작할 수 있다.
지방 로드의 정확한 조성은 중요하지 않으며 다수의 적합한 조성물이 통상의 숙련 영양사에 의해 용이하게 제제화될 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 지방 로드 제형은 목적하는 연구에 적합하고/거나 환자 집단 선호도에 따라 맞추어질 수 있다. 중요한 인자는 충분한 지방 함량 및 모든 칼로리를 넘는 과량의 함량이 단시간 내에 제공되어 시험 약제의 부재 하에 TRL V6 농도의 측정가능한 상승을 일으킨다는 것이다.
지방 로드는 임의의 수많은 적합한 형태, 예를 들어 제조된 식사(prepared meal), 사전포장된 식사(prepackaged meal), 단일 용량의 음식물, 예컨대 스낵 바, 단일 용량의 액체 조성물, 예컨대 사전포장된 음료 또는 분말화된 음료 혼합물, 또는 경구 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 지방 로드로서의 역할을 할 적합한 조성물의 예는 다음과 같다:
지방 로드
실시예
1:
지방 로드
실시예
2:
지방 로드 3: 음료: 목적하는 양의 지방을 제공하기 위한 전유 또는 크림 또는 이들의 혼합물의 부피. 예를 들어 휘핑 크림 약 150 mL 내지 약 180 mL. 향미제가 감칠맛을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
TRL
V6
농도 또는 입자 수의 측정
TRL V6 반응은 임의의 적합한 방식으로 측정할 수 있다. TRL V6 농도 또는 입자 수를 선택적으로 측정하는 한가지 현행 공지 방법은 혈장 샘플에 대한 NMR 분광법 후 완전한 NMR 신호에 대한 다양한 지단백질 하위유형의 상대적 기여를 분리하기 위한 디컨볼루션(deconvolution) 분석이다. 이러한 디컨볼루션 방법은 미국 노쓰 캐롤라이나주 롤리 소재의 리포사이언스, 인크.에 의해 제공되는 하위유형 입자 분석인 NMR 리포프로파일?, NMR 리포프로파일?-II 및/또는 NMR 리포프로파일?-III이다. 마찬가지로, 평균 VLDL 입자 크키도 NMR 리포프로파일? 하위유형 입자 분석에 의해 측정할 수 있다. 이러한 분석 기술의 설명에 대해서는 미국 특허 제5,343,389호 (오트보스(Otvos)), 미국 특허 제6,617,167호, 미국 특허 제4,933,844호 및 미국 특허 제7,243,030호를 참조한다. 또한, NMR 임상 분석기의 설명에 대해서는 미국 특허출원 제2005-0222504호를 참조한다. 또한, 문헌 [Handbook of Lipoprotein Testing, Chapter 31: "Measurement of lipoprotein subclass profiles by nuclear magnetic resonance spectroscopy", J.D. Otvos, AACC Press, Washington DC, 2000, 2nd ed., pp 609-623] 및 [Jeyarajah EJ, Cromwell WC, Otvos JD. Lipoprotein particle analysis by nuclear magnetic resonance spectroscopy. Clin Lab Med. 2006;26:847-70]을 참조한다. 이들 참조문헌의 내용은 본원에 전부 인용된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
전형적인 예로서, 전체 혈액 샘플을 2 ml EDTA 혈액 수집 튜브에 수집하고, 수회 역전시켜(invert) 잘 혼합하고, 얼음 상에 놓는다. 이어서, 샘플을 4℃에서 10분 내지 15분 동안 대략 3000 rpm으로 원심분리한다. 원심분리의 완료시, 튜브를 얼음 상에 놓고, 혈장을 취출한다. 혈장을 폴리프로필렌 튜브에 넣고, 분석시까지 4℃에서 보관한다. 수집 후 약 4일까지의 임의의 시점에서 샘플을 분석할 수 있다. 예를 들어 NMR 혈장 지단백질 분석, 예를 들어 미국 노쓰 캐롤라이나주 롤리 소재의 리포사이언스, 인크.에 의해 제공되는 NMR 리포프로파일?, NMR 리포프로파일?-II 또는 NMR 리포프로파일?-III 지단백질 시험에 의해 샘플을 TRL V6 반응에 대해 분석한다.
NMR 스펙트럼 데이타는 상기 문헌 [Jeyarajah et al.]에 기재된 바와 같이 분석한다. 지단백질 하위유형 농도는 지질 질량 농도 단위 (mg 단위의 TRL 하위유형/dL 트리글리세리드) 또는 다르게는 nmol/L (리터 당 입자의 나노몰)의 입자 농도 단위로 기록한다. 공급원 정보 (각 하위유형의 NMR 신호 진폭)는, 화학 지질로부터 수득한 전환 인자 및 통상의 지질 조성물의 단리된 킬로마이크론, VLDL, LDL 및 HDL 하위유형 표준의 NMR 분석의 세트를 사용하여, 분석 소프트웨어에 의해 상기 질량 또는 입자 농도 단위로 변환시킨다.
도 2는 TRL V6 평가 모듈 (100)을 사용하여 TRL V6 분석 및/또는 TRL V6 측정을 수행하는데 사용될 수 있는 예시적인 NMR 분석기 시스템 (7)을 예시한다. TRL V6 평가 모듈 (100)은 신호 처리기 및/또는 제어기 (11) 내의 시스템에 탑재될 수 있거나 상이한 로컬 또는 원격 처리기에, 예컨대 서버, 클라이언트 및/또는 다른 컴퓨터 상에 부분적으로 또는 전체적으로 존재할 수 있다. 지금부터 도 2를 참조하면, 시스템 (7)은 바이오샘플의 NMR 측정을 수행하기 위한 NMR 분광계 (10)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분광계 (10)는 양성자 신호에 대해 400 MHz에서 NMR 측정이 수행되도록 배열되며; 다른 실시양태에서는 360 MHz 또는 또다른 목적 주파수에서 측정이 수행될 수 있다. 즉, 목적하는 작업 필드 강도에 상응하는 다른 주파수가 또한 이용될 수 있다. 전형적으로는, 양성자 유동 프로브가 설치되며, 이때 온도 제어기는 샘플 온도를 47 +/- 0.2℃로 유지시킨다. 분광계 (10)의 필드 균일성은 HDO NMR 신호의 스펙트럼 선폭이 0.6 Hz 미만일 때까지 99.8％ D2O의 샘플 상에서 시밍(shimming)에 의해 최적화될 수 있다. D2O 측정에 사용된 90°RF 여기 펄스 폭은 전형적으로 약 6 내지 약 7 마이크로초이다.
다시 도 2를 참조하면, 분광계 (10)는 디지탈 신호 처리기 및/또는 제어기 (11) 또는 다른 신호 처리 장치에 의해 제어된다. 처리기/제어기 (11)는 신속한 푸리에(Fourier) 변환을 수행할 수 있어야 하며, 이러한 목적을 위해 고정배선 사인 테이블(sine table) 및 고정배선 배수 및 분할 회로를 포함할 수 있다. 또한, 외부 또는 원격 컴퓨터 (13)에 대한 데이타 연결부 (12), 및 전자 저장 장치 (15)에 연결하는 직접-메모리-접근 채널 (14)을 포함할 수 있다.
처리기/제어기 (11)는 또한 아날로그에서 디지탈로의 전환기(analog-to-digital converter), 디지탈에서 아날로그로의 전환기(digital-to-analog converter) 및 펄스 제어 및 계면 회로 (16)를 통해 분광계의 작업 요소에 연결되는 슬로우 디바이스 I/O 포트의 셋트를 포함할 수 있다. 이러한 요소는, 디지탈 컴퓨터 (11)에 의해 지시된 기간, 주파수 및 크기의 RF 여기 펄스를 생성하는 RF 송신기 (17), 및 펄스를 증폭시키고 그를 RF 송신 코일 (19) (샘플 셀 (20)을 둘러쌈)에 커플링시키는 RF 전력 증폭기 (18)를 포함한다. 초전도 자석 (21)에 의해 생성된 9.4 테슬라 편광 자기장의 존재 하에서 여기된 샘플에 의해 생성된 NMR 신호는 코일 (22)에 의해 수용되고 RF 수용기 (23)에 적용된다. 증폭 및 여과된 NMR 신호는 24에서 복조되고(demodulate), 생성된 직각위상차 신호(quadrature signal)는 이들을 디지탈화하는 계면 회로 (16)에 적용되고, 디지탈 컴퓨터 (11)를 통해 디스크 저장소 (15) 중 파일에 입력된다. 시스템 (7)은 신호 처리기/제어기 (11) 및/또는 그장소에 있거나 멀리 떨어져 있을 수 있는 상이한 컴퓨터, 서버 또는 클라이언트 상의 또다른 처리기에 전체적으로 또는 부분적으로 위치한 디컨볼빙 모듈을 포함할 수 있다. 적합한 임상 NMR 분석기의 추가 설명에 대해서는 US2005/0222504호 (이의 내용은 본원에 전부 인용된 것처럼 본원에 참조로 포함됨)를 참조한다.
NMR 데이타를 측정 셀 (20) 중의 샘플로부터 획득한 후, 신호 처리는 전자 기록의 의학 기록 저장소 (25)에 저장될 수 있는 화학 쉬프트 스펙트럼의 디지탈 표현인 데이타 파일을 생성한다. 퍼스널, 랩탑, 데스크탑 또는 기타 컴퓨터일 수 있는 컴퓨터 (13)는 화학 쉬프트 스펙트럼을 처리하고, 인쇄기 (26)로 출력되거나 전자적으로 저장되어 목적하는 이메일 주소 또는 URL로 중계되는 환자 보고서를 제공할 수 있다. 당업자는 다른 출력 디바이스, 예컨대 디스플레이가 또한 결과를 제공하는데 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
컴퓨터 (13) 및 그의 저장소 (25)에 의해 수행되는 기능은 또한 분광계의 디지탈 신호 처리기/제어기 (11)에 의해 수행되거나 NMR 분광계 (10) 및/또는 처리기 (11)와 통신하는 추가의 회로에서 수행되는 기능에 포함될 수 있음은 당업자에게 분명할 것이다. 당업자에게 널리 알려진 바와 같이, 다른 계면 및 출력 디바이스도 이용될 수 있다.
도 3 및 4는 시스템 (7)과 통신할 수 있고/거나, 시스템 (7)에 탑재될 수 있고/거나, 시스템 (7) 또는 TRL V6 데이타를 제공할 수 있는 다른 측정 시스템에 의해 측정된 TRL V6 데이타를 분석할 수 있는 TRL V6 평가 모듈의 예 (100a, 100b)를 예시한다. 도시된 바와 같이, 도 3 및 도 4는 본 발명의 실시양태에 따른 시스템, 방법 및/또는 컴퓨터 프로그램 제품으로 포함 또는 제공될 수 있는 데이타 처리 시스템의 예시적인 실시양태를 예시한다. 처리기 (410) (임의로 도 2의 처리기 (11) 및/또는 컴퓨터 (13)와 통신할 수 있음)는 주소/데이타 버스 (448)를 통해 메모리 (414)와 통신한다. 처리기 (410)는 임의의 시판용 또는 통상적 마이크로처리기일 수 있다. 메모리 (414)는 데이타 처리 시스템 (405)의 기능성을 이행하는데 사용된 소프트웨어 및 데이타를 함유하는 메모리 디바이스의 전체 계급을 대표한다. 메모리 (414)는 하기 유형의 디바이스를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다: 캐시(cache), ROM, PROM, EPROM, EEPROM, 플래쉬 메모리, SRAM 및 DRAM.
도 3 및 4에 도시된 바와 같이, 메모리 (414)는 데이타 처리 시스템 (405); 운영 시스템 (452); 응용 프로그램 (454); 입력/출력 (I/O) 디바이스 드라이버 (458); TRL V6 체중 감량 반응자 예상 모듈 (100a) (도 3) 및/또는 TRL V6 기준 조사용 체중 감량 약물 평가 모듈 (100b) (도 4); 및 데이타 (456)에 사용된 여러 범주의 소프트웨어 및 데이타를 포함할 수 있다.
데이타 (456)는 데이타 또는 신호 획득 시스템 (420) (예컨대 도 2에 도시된 바와 같은 시스템 (7))로부터 수득할 수 있는 TRL NMR 하위유형 신호 (구성성분 및/또는 혼성 스펙트럼 선형) 데이타 (462)를 포함할 수 있다. 각각의 환자 또는 동물 모델 바이오샘플의 경우, 데이타는 TRL V6 특이적 데이타 값 또는 다른 하위분획 데이타 (예를 들어, 킬로마이크론 및/또는 TRL V5)를 갖는 TRL V6을 포함할 수 있다. 당업자라면 이해할 수 있듯이, 운영 시스템 (452)은 데이타 처리 시스템, 예컨대 OS/2, AIX 또는 OS/390 (미국 뉴욕 아르몬크 소재의 인터내쇼날 비지니스 머신즈 코포레이션(International Business Machines Corporation)), 윈도우(Windows) CE, 윈도우 NT, 윈도우 95, 윈도우 98, 윈도우 2000 또는 윈도우 XP (미국 워싱턴주 레드몬드 소재의 마이크로소프트 코포레이션(Microsoft Corporation)), 팜(Palm) OS (미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 팜소스, 인크.(PalmSource, Inc.)), 맥(Mac) OS (애플 컴퓨터, 인크(Apple Computer, Inc)), 유닉스(UNIX), 프리BSD(FreeBSD) 또는 리눅스(Linux), 예를 들어 구현된 데이타 처리 시스템을 위한 독점 운영 시스템 또는 헌정 운영 시스템에 의한 사용에 적합한 임의의 운영 시스템일 수 있다.
I/O 디바이스 드라이버 (458)는 전형적으로, I/O 데이타 포트(들), 데이타 저장소 (456) 및 특정 메모리 (414) 성분 및/또는 데이타 획득 시스템 (420)과 같은 디바이스와 통신하기 위한 응용 프로그램 (454)에 의해 운영 시스템 (452)을 통해 접근되는 소프트웨어 루틴을 포함한다. 응용 프로그램 (454)은 데이타 처리 시스템 (405)의 다양한 특징을 이행하는 프로그램을 예시하며, 바람직하게는 본 발명의 실시양태에 따른 작업을 지지하는 하나 이상의 응용을 포함한다. 마지막으로, 데이타 (454)는 응용 프로그램 (454), 운영 시스템 (452), I/O 디바이스 드라이버 (458), 및 메모리 (414)에 존재할 수 있는 다른 소프트웨어 프로그램에 의해 사용된 정적 및 동적 데이타를 나타낸다.
본 발명의 실시양태가 예를 들어 도 3 및 4의 응용 프로그램인 모듈 (100a, 100b)을 참조로 예시되지만, 당업자라면 이해할 수 있듯이, 다른 구성도 본 발명의 실시양태의 교시로부터 이익을 얻는 한 이용될 수 있다. 예를 들어, 모듈 (100a, 100b)은 또한 운영 시스템 (452), I/O 디바이스 드라이버 (458) 또는 데이타 처리 시스템 (405)의 다른 논리적 분할에 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 도 3/4의 구성에 한정되는 것으로 해석되어서는 안되며, 본원에 기재된 작업을 수행할 수 있는 임의의 구성을 포함하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, 모듈 (100a 및/또는 100b)은 원격 제어 시스템 (로컬 또는 오프사이트)와 통신하기 위한 컴퓨터 프로그램 코드를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법, 시스템 및 컴퓨터 프로그램 제품은, TRL V6 반응 또는 VLDL 반응을 측정하는 수단에 의해 제한되지 않는데, 이는 상기 하위유형-상이한 측정을 수행하는 신규 방법이 향후 발견될 가능성이 있다는 점 또는 통상적인 방법이 상기 측정에 허용되도록 변형될 수 있다는 점에 근거한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, TRL V6 특이적 항원이 공지되어 있고 이러한 항원에 대해 특이적 항체가 개발되는 경우 면역검정 기술에 의해 TRL V6 반응을 측정하는 것이 가능해질 수 있다. 또한, TRL V6 특이적 단백질 또는 다른 TRL V6 특이적 성분을 구별 및 정량화하는 것이 가능해질 수 있으며, 이에 따라 TRL V6 반응을 측정하는 신규 방법이 가능해질 수 있거나, 초원심분리 및 부상 평가 또는 다른 통상적인 방법이 적합한 TRL V6 정보를 제공하도록 변형될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 기재된 NMR 기술을 사용한 방법과 동등한 것으로 당업자에게 이해될 것이다.
도 5는 예시적인 환자 보고서 (200)를 예시한다. 도시된 바와 같이, 보고서 (200)는 환자의 성명 (201) 및 개인적 데이타 (205) (예컨대 시편 수집일, 체중, 지방 로드 투여 및 약물 투여 시간)를 포함할 수 있다. 보고서 (200)는 또한 환자로부터의 제2 바이오샘플의 수집과 병행하여 투여된 체중 감량 약제 (WLPA)의 명칭을 포함할 수 있다 (블록 210). 보고서 (200)는 임의로 2개의 상이한 TRL V6 측정 또는 평가인, 환자의 통상적인 TRL V6 반응을 나타내는 한 샘플 및 WLPA와 병행하여 채취된 또다른 샘플을 제공할 수 있다 (블록 215, 225). 보고서 (200)는 WLPA와 관련된 양성 TRL V6 반응이 존재하였는지 여부를 나타낼 수 있다 (블록 230). 보고서 (200)는 환자에게 계속 WLPA를 처리하거나 WLPA가 이 환자에게 이로울 가능성이 없다는 것에 대한 권고를 포함할 수 있다 (블록 250). 권고는 존재한다면 TRL V6의 감소율(％) (도시되지 않음)을 나타낼 수 있으며, 반응할 가능성이 있는 환자들 (감소가 80％ 이상임)에 대해 관련 통계를 제공할 수 있다. 이는 환자가 경계선에 있는 반응자라면 (예를 들어, 60％ 내지 75％ 감소율), 임상의가 계속 WLPA를 처리하도록 허용할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 하기 비제한적 실시예에서 보다 상세하게 설명된다.
실시예 1: 교차 치료 표적 래트 연구
래트에서 TRL V6 농도를 감소시키는 조사용 체중 감량 약제의 능력을, 공지된 강력한 선택적 5-HT2C 수용체 효능제, 공지된 강력한 선택적 CB-1 수용체 길항제/역효능제, 및 강력한 SNDRI (시부트라민)를 포함하는, 상이한 작용 메카니즘을 표적화하는 3종의 화합물로 나타내었다. 이들 화합물 각각은 래트에서 체중 감량을 유도하는 것으로 공지되어 있으며, 이에 따라 TRL V6 농도 감소의 바이오마커는 조사용 체중 감량 약제의 체중 감량 유도 능력과 상관관계가 있다. 반대로, 래트, 또는 과체중 및 비만 인간 대상체에서 체중 감량을 유도하는데 효과적이지 않다고 공지된 오피에이트 길항제 (날트렉손) (문헌 [Malcolm R et al., Int. J. Obes. 1985;9(5):347-53.])는 래트에서 TRL V6 농도를 감소시키지 않는 것으로 보이며, 또한 TRL V6 농도 감소의 바이오마커는 조사용 체중 감량 약제의 체중 감량 유도 능력과 상관관계가 있다.
고지방 식사로 유지된 DIO-LE 래트에게 비히클 투여량 또는 급성 투여량의 시험 화합물을 투여하였다. 투여 후 특정 시점에서, 동물을 살생하고, EDTA를 함유하는 혈액 샘플 튜브에 혈액을 수집하고, 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 처리하였다. 샘플을 모든 입자 하위유형의 기록 (구체적으로 TRL V6 농도 또는 입자 수)을 갖는 NMR 리포프로파일? 지단백질 하위입자 시험에 의해 분석하였다.
10 mg/kg 투여량의 5-HT2C 효능제는 TRL V6의 순환 농도를 투여 후 2시간에 약 90％ 및 투여 후 약 8시간에 약 80％ 감소시켰다. TRL V6 혈장 농도 및 VLDL 평균 입자 크기는 투여 후 약 18시간에 기준선 농도로 회복되었다.
0.3 mg/kg 투여량의 CB-1 길항제는 TRL V6의 순환 농도 및 VLDL 평균 입자 크기를 투여 후 약 1시간 및 투여 후 약 3시간에 약 75％ 감소시켰다. 반응 감소는 투여 후 약 5시간에 약 50％로 계속되었다. TRL V6 혈장 농도는 투여 후 약 18시간에 기준선 농도로 회복되었다.
3 mg/kg 투여량의 SNDRI는 TRL V6의 순환 농도 및 VLDL 평균 입자 크기를 투여 후 2시간 및 투여 후 5시간에 약 78％ 감소시켰다. TRL V6 혈장 농도는 투여 후 약 18시간에 기준선 농도로 회복되었다.
비교하면, 10 mg/kg 경구 투여량의 날트렉손은 순환 TRL V6 수준에 대한 최소 효과를 나타냈다. 날트렉손은 TRL V6 수준을 투여 후 2시간에 단지 30％ 감소시켰다. TRL V6 수준은 투여 후 5시간에 기준선 수준으로 회복되었으며, 투여 후 18시간에 변화하지 않았다.
실시예 2: SNDRI (시부트라민)를 이용한 인간 연구
인간에서 체중 감량을 유도할 수 있는 것으로 공지된 SNDRI (시부트라민)를, 고트리글리세리드혈증 및 과체중 및 비만이지만 건강한 대상체에서 시부트라민과 플라시보를 비교하는 단일-블라인드 교차 설계를 이용한 탐구적 바이오마커 연구시 인간에서 TRL V6 반응 혈장 농도 및 V-TRL 반응을 감소시키는 그의 능력을 상관시키기 위해 시험하였다.
각각 6 대상체를 함유하는 3 코호트(cohort)는 연구 동안 3회의 기간을 겪었다. 대상체를 밤새 공복상태로 만들고, 2개의 공복 혈액 드로우를 수득한 후, 대략 07:00시에 아침식사하게 하였다. 플라시보 또는 시부트라민을 대략 10:00시에 투여하였다. 아침식사 시작 후 대략 1시간에 혈액 샘플링을 시작하고, 7시간 동안 1시간 간격으로, 이어서 다음 10시간 동안 매 2시간 마다 계속하였다. 실시예 2 지방 로드에 따른 점심식사를 대략 12:00시에 제공하였다 (대략 60 g 내지 65 g의 지방). 지방 로드 투여 후 12시간까지는 다른 음식물을 허용하지 않았다. 연구의 제2 시험 기간 동안 회복 전 4일 내지 8일 세척(washout) 기간 동안 마지막 혈액 샘플링을 한 후 대상체를 해방시켰다. 세척 기간 후, 대상체를 다시 밤새 공복상태로 만들었다. 이어서, 연구의 제1 시험 기간에서와 같이 절차를 반복하되, 단 각각의 대상체가 다른 처리, 시부트라민 또는 플라시보를 수용하도록 교차시켰다. 본질적으로 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 혈액 샘플을 수집하고, 처리하고, 분석하였다.
TRL V6 반응 및 V-TRL 반응을 지방 로드 후 5시간 내지 11시간의 기간 동안 관찰하였다. 지방 로드 투여 후 5시간 내지 11시간의 AUC (반응 곡선 하 면적)를 계산하고, 시부트라민 부분(arm)과 플라시보 부분을 비교하는 혼합 효과 모델 분석을 사용하여 통계적으로 분석하였다. 평균적으로 시부트라민 처리된 부분은 TRL V6 반응의 통계적으로 유의한 감소 약 28％를 나타냈지만, TRL V1, V2, V3, V4 또는 V5 하위유형 중 어느 것도 혈장 농도의 유의한 변화를 나타내지 않았다. 비록 변화의 크기가 TRL V6 반응의 변화보다 작은 것으로 발견되었지만, 평균 V-TRL 반응의 통계적으로 유의한 감소를 또한 관찰하였다. 대부분의 대상체에서, 시부트라민의 투여는 그의 플라시보-처리된 반응에 비해 TRL V6 반응 및 V-TRL 반응의 크기를 감소시켰다. 따라서, SNDRI에 의해 유도된 TRL V6 반응 및 V-TRL 반응의 감소는 인간에서 체중 감량을 유도하는 SNDRI의 공지된 능력과 상관관계가 있다.
실시예 3: 5-HT2C 수용체 효능제를 이용한 인간 연구
래트 및 원숭이에서 체중 감량을 유도하는 것으로 공지되어 있으며 인간에서 체중 감량을 유도하는 것으로 생각되어지는 강력한 선택적 5-HT2C 수용체 효능제를, 과체중 또는 비만이지만 건강한 대상체에서 단일-중심, 입원환자/외래환자, 이중-블라인드 (대상체 및 조사자에 대해 블라인드됨), 무작위, 플라시보-제어, 단일-투여량, 투여량-점증 연구시 TRL V6 반응을 감소시키는 그의 능력을 상관시키기 위해 시험하였다.
각 코호트의 대상체를 4회의 투여 기간 (대상체가 플라시보를 2회 투여받지 않도록 보장하기 위한 무작위 코드에 따라, 활성 약물을 이용한 3회의 기간 및 플라시보를 이용한 1회의 기간)에 참여시켰다. 대상체를 밤새 공복상태로 만들고, 예비-투여 혈액 수집물을 수득하였다. 이어서, 대상체에게 화합물 또는 플라시보를 경구 투여하였다. 투여 후 2시간에, 상기 실시예 2 지방 로드에 따른 경구 지방 로드를 대상체에게 투여하였다. 혈액 샘플을 0시간 내지 12시간의 투여 후 기간에 걸쳐 규칙적인 간격으로 수집 및 처리하고, 본질적으로 상기 실시예 2에서와 같이 분석하였다. TRL V6 반응에 대한 AUC를 0시간 내지 12시간의 투여 후 샘플링 기간 동안 평가하여 화합물 또는 플라시보의 존재 하에 경구 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 평가하였다.
화합물 처리된 부분과 플라시보 처리된 부분에 대한 TRL V6 반응을 통계적으로 비교하는 혼합 효과 모델을 사용하여, 화합물 부분에 대한 TRL V6 반응의 통계적의로 유의한 감소를 고지방 식사에 대한 플라시보-관련 반응과 비교하여 관찰하였다. TRL V6 반응과 화합물 혈장 노출 사이의 관계는 비선형이었으며, 이때 보다 높은 혈장 약물 농도에서 TRL V6 반응 크기가 가파르게 감소하였다. 따라서, 5-HT2C 효능제에 의해 유도된 TRL V6 반응 및 VLDL 반응의 감소는 래트에서 체중 감량을 유도하는 화합물의 공지된 능력과 상관관계가 있다.
상기는 본 발명을 예시하는 것이며, 개시된 특정 실시양태에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 소수의 예시적인 실시양태만이 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 신규 교시 및 이점에서 현저하게 벗어남 없이 예시적인 실시양태에 다수의 변형이 가능하다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 따라서, 이러한 모든 변형은 하기 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 특허청구범위에서, 수단-플러스-기능 조항 (사용되는 경우)은 인용된 기능을 수행하는 본원에 기재된 구조 및 또한 그의 구조적 동등물 (그의 동등한 구조를 포함)을 포함하는 것으로 의도된다.
Claims (6)
- 인간으로부터 단리한 바이오샘플에서 5-HT2C 수용체 효능제, 칸나비노이드-1 수용체 (CB-1) 길항제, 포스포리피드 디에스테라제-10 (PDE-10) 억제제, 오렉신-1 길항제, 세로토닌-노르아드레날린-도파민 삼중 재흡수 억제제 (SNDRI), 리파제 억제제 및/또는 지질 흡수 수용체 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 약제의 존재 하에 지방 로드 (fat load)에 대한 TRL V6 반응이 상기 약제의 부재 하에 TRL V6 반응에 비해 감소하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하며, TRL V6 반응의 감소는 환자가 비만 또는 과체중의 치료에 반응할 것임을 나타내는 것인, 인간에서 상기 약제를 이용한 비만 또는 과체중 치료에 대한 반응성을 예상하는데 필요한 정보를 제공하기 위해 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 결정하는 방법.
- 1) 제1 지방 로드가 투여된 환자로부터 단리한 바이오샘플에서 제1 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
2) 체중 감량 약제와 제2 지방 로드가 투여된 환자로부터 단리한 바이오샘플에서 제2 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
3) 제1 지방 로드에 대한 TRL V6 반응에 비해 제2 지방 로드에 대한 TRL V6 반응이 감소하는지 여부를 결정하는 단계; 및
4) TRL V6 반응에 있어서의 비교 감소를 기준으로 체중 감량 약제의 적합성을 결정하는 단계
를 포함하며, TRL V6 반응에 있어서의 감소는 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합함을 나타내고, TRL V6 반응에 있어서의 감소의 부족은 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합하지 않음을 나타내는 것인,
비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 체중 감량 약제의 적합성을 결정하는 방법. - 1) 체중 감량 약제와 지방 로드가 투여된 환자로부터 단리한 바이오샘플에서 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 측정한 지방 로드에 대한 TRL V6 반응과, 체중 감량 약제의 부재 하에 지방 로드에 대한 표준 TRL V6 반응을 비교하는 단계; 및
3) 상기 비교 단계를 기준으로 체중 감량 약제의 적합성을 결정하는 단계
를 포함하며, 표준 TRL V6 반응에 비해 환자의 TRL V6 반응에 있어서의 감소는 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합함을 나타내고, 표준 TRL V6 반응에 비해 환자의 TRL V6 반응에 있어서의 감소의 부족은 체중 감량 약제가 환자의 치료에 적합하지 않음을 나타내는 것인,
비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 체중 감량 약제의 적합성을 결정하는 방법. - 1) 제1 지방 로드가 투여된 환자로부터 단리한 바이오샘플에서 제1 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
2) 체중 감량 약제와 제2 지방 로드가 투여된 환자로부터 단리한 바이오샘플에서 제2 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
3) 제1 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응에 비해 제2 지방 로드에 대한 환자의 TRL V6 반응이 감소하는지 여부를 결정하는 단계; 및
4) 상기 결정 단계를 기준으로 환자가 반응자일 것인지 여부를 예상하는 단계
를 포함하며, TRL V6 반응에 있어서의 감소는 환자가 반응자일 가능성이 있음을 나타내는 것인,
비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 환자가 소정의 체중 감량 약제를 이용한 치료에 대해 반응자일 것인지 여부를 예상하는데 필요한 정보를 제공하기 위해 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 측정하는 방법. - 1) 체중 감량 약제와 지방 로드가 투여된 환자로부터 단리한 바이오샘플에서 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 측정하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 측정한 지방 로드에 대한 TRL V6 반응과, 체중 감량 약제의 부재 하에 지방 로드에 대한 표준 TRL V6 반응을 비교하는 단계; 및
3) 상기 비교 단계를 기준으로 환자가 체중 감량 약제를 이용한 치료에 대해 반응자일 것인지 여부를 예상하는 단계
를 포함하며, 표준 TRL V6 반응에 비해 TRL V6 반응에 있어서의 감소는 환자가 반응자일 가능성이 있음을 나타내는 것인,
비만 및/또는 과체중의 치료가 필요한 환자가 소정의 체중 감량 약제를 이용한 치료에 대해 반응자일 것인지 여부를 예상하는데 필요한 정보를 제공하기 위해 지방 로드에 대한 TRL V6 반응을 측정하는 방법. - 환자에게 체중 감량 약제를 투여하여 얻은 1개 이상의 시험관내 샘플을 포함한, 환자로부터 얻은 2개 이상의 시험관내 샘플에서, TRL V6의 농도를 측정하는 단계; 및
체중 감량 약제와 관련된 TRL V6 수준의 감소가 존재하는지 여부를 전자적으로 확인하는 단계
를 포함하며, 상기 확인 단계에서 체중 감량 약제와 관련된 TRL V6 수준의 감소는 환자가 체중 감량 약제에 반응할 가능성을 나타내는 것인,
환자가 체중 감량 약제에 반응할 가능성을 평가하는데 필요한 정보를 제공하기 위해 TRL V6의 농도를 측정하는 방법.
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