KR101203037B1 - 금속 유기 염의 제조를 위한 고 수율 및 고속 합성 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 금속 양이온과 유기산의 염, 특히 주기율표 II 족의 알칼리 토금속 이온과 카복실산의 2 가 염의 신규의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 공지된 합성 방법에 의해 획득되는 것보다 더 높은 수율, 더 높은 순도 및 더 빠른 반응속도를 얻기 위해 고온(약 90° 이상) 및 선택적으로 고압의 사용을 포함한다. 특히, 본 발명은 카복실산의 스트론튬 염의 제조에 관한 것이다. 신규의 스트론튬 염을 또한 본 발명의 방법에 의해 제공한다.

스트론튬, 스트론튬 염, 금속 양이온, 유기산, 알칼리 토금속, 카복실산

Description

금속 유기 염의 제조를 위한 고 수율 및 고속 합성 방법{HIGH YIELD AND RAPID SYNTHESES METHODS FOR PRODUCING METALLO-ORGANIC SALTS}

본 발명은 금속 양이온과 유기산의 염, 특히 주기율표 II 족의 알칼리 토금속 이온과 카복실산의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 카복실산의 스트론튬 염의 제조에 관한 것이다. 상기와 같은 합성을 이전에 가능했던 것보다 더 높은 순도, 더 높은 수율 및 더 짧은 가공 시간으로 수행하기 위한 새로운 과정 및 조건들을 본 발명에 개시한다. 신규의 스트론튬 염을 또한 본 발명의 방법에 의해 제공한다.

알칼리 토금속 및 알칼리 금속은 상기와 같은 원소의 매우 반응성인 성질로 인해 금속 유기 염의 성분으로서 거의 항상 산화된 상태로 발견된다. 상기와 같은 금속 이온의 염은 자연 전체에 걸쳐 널리 분포되어 있다. 다양한 금속 이온의 분포 및 상대적인 풍부성은 매우 흔한 원소, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨에서부터 덜 흔한 원소, 예를 들어 스트론튬, 바륨, 란타늄 및 갈륨, 및 매우 드문 원소, 예를 들어 루비듐, 세슘 및 베릴륨에 이르기까지 매우 다양하다.

알칼리 토금속 및 알칼리 금속 화합물의 염은 다수의 산업적인 공정 및 식품, 의약품, 약제 성분, 비타민 및 다른 건강 관련 제품, 퍼스널 케어 제품의 생산 뿐만 아니라 다수의 공업 제품, 예를 들어 비료, 건축 재료, 유리, 철 및 제강 및 다수의 다른 제품들의 생산에 사용된다. 따라서, 순수한 금속 유기 염의 효율적인 제조는 매우 큰 상업적인 관심을 갖는다.

알칼리 토금속의 다수의 실용적인 용도를 위해서는 목적으로 하는 용도에 필요한 성질들을 갖는 특정의 염들을 제조하여야 한다. 특히 본 발명의 관심은 상기 금속-이온 염을 고 순도로, 자연에서 발견되지 않는 유기 대-이온을 사용하여 제조해야 하는 상황이다. 상기와 같은 염의 제조는 일반적으로 다양한 수성 공정들에 의해 수행되며, 일반적으로 재결정화 및 다른 정제 단계들을 필요로 하는 반응 생성물의 균질성과 순도의 조절이 어렵고, 이는 차례로 문헌[Briggman B & Oskasson(1977), Schmidbaur H et al.(1989) and Schmidbaur et al.(1990)]으로부터 명백한 바와 같이 목적으로 하는 염의 수율을 낮춘다.

본 발명은 금속 이온, 특히 알칼리 토금속의 유기 염의 신규 합성 및 단리 방법을 개시한다. 본 발명에 따른 제조 방법에서, 고온 및 선택적으로 고압을 사용하여 알칼리 토금속 및 알칼리 금속의 유기 염의 제조에 대해 현재 공지된 합성 방법에 의해 수득된 것보다 더 큰 수율, 순도 및 반응 속도를 보장한다.

따라서, 본 발명은 유기산의 금속염의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 금속 이온의 하이드록사이드 또는 할로겐 염을 수성 매질 중에서 유기산(음이온)과, 약 60 분 이하, 예를 들어 약 30 분 이하 또는 약 20 분 이하, 예를 들어 약 15 분의 기간 동안 약 90 ℃ 이상의 온도, 예를 들어 약 100 ℃ 이상, 120 ℃ 이상 또는 약 125 ℃ 이상의 온도에서 반응시키는 것을 포함한다.

특정한 실시태양에서, 상기 반응을 밀폐된 용기에서 100 ℃ 이상의 온도 및 1 바 이상의 압력에서 수행할 수 있다.

본 발명에서는 반응 온도의 중요성을 입증하고 소정의 유기 금속염 합성, 특히 스트론튬 염의 합성에 최적인 온도를 확립하기 위한 지침을 제공하는 예를 제공한다. 상기 합성은 몇가지 전적으로 새로운 염의 생성을 허용하며, 이때 시간, 온도 및 압력이 화합물 순도의 주요 매개변수이다. 상기 합성 방법을 대부분의 금속 이온의 유기염의 제조에 적용할 수 있지만, 특히 알칼리 토금속의 카복실산 염을 본 발명에 따라, 다른 방법에 의해 수득할 수 있는 것보다 더 높은 수율 및 순도로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서 중요한 점은 비교적 다량의 불용성 카보네이트의 형성을 회피하는 것이다. 사실상, 상기 카보네이트 염은 용해도가 매우 불량하고 형성 시 용액으로부터 급속히 침전되어 목적으로 하는 반응 생성물을 오염시키기 때문에 상기 회피가 매우 어렵다. 더욱 또한, 금속 유기 염의 합성을 위한 출발 물질은 금속 하이드록사이드 또는 금속 할로게니드(이는 수성 매질 중에서 카보네이트 형성에 유리한 조건을 가능하게 한다)를 포함한다. 상기 금속 유기 염의 유기산이 카복실산인 경우(이러한 경우가 종종 있다), 일반적으로는 상기 카복실산의 탈카복실화 위험성 및 후속적인 카보네이트 수준의 증가로 인해 실온보다 약간 더 높은 온도로 서서히 가열하는 것만이 허용될 수 있음을 깨닫게 된다. 따라서, 본 발명은 실온보다 훨씬 더 높은 반응 온도의 사용, 목적으로 하는 염의 보다 높은 수율(공지된 방법에 비해)을 가능하게 함과 동시에, 카보네이트의 형성을 매우 낮은 한도로 유지시키는 2 가 금속염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 2 가 금속 염의 수율은 70% 이상, 예를 들어 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상이다. 침전된 카보네이트의 양은 상기 제조 방법에 의해 제조된 목적으로 하는 금속 유기 염의 양의 1% 미만, 예를 들어 0.75% 미만 또는 0.5% 미만 또는 심지어 0.2% 이하이다.

본 발명에 따른 방법은 가열을 멈춘 직후 고온의 반응 생성물을 여과하여 상기 반응 혼합물로부터 침전된 카보네이트를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.

더욱 또한, 본 발명자들은 상기 2 가 금속염의 결정화를 가속화하기 위해서는, 작은 분량의 알콜, 예를 들어 5 내지 10 부피/부피% 내지 50 내지 60 부피/부피%, 바람직하게는 5 내지 40 부피/부피%, 더 바람직하게는 10 내지 25 부피/부피%의 메탄올 또는 에탄올의 첨가가 목적으로 하는 염의 현저한 침전 가속화를 유도함을 발견하였다. 알콜의 첨가는 실온에서 2 g/ℓ를 초과하는 용해도를 갖는 염의 합성에서 특히 중요하다.

본 발명에 따른 제조 방법을 광범위하게 다양한 화학물질들에 적용할 수 있다. 목적으로 하는 금속 유기 염을 식품, 약제용 성분, 퍼스널 케어 제품, 예를 들어 크림, 로션과 치약, 및 비타민과 다른 영양 보충물 같은 인체용 제품에 사용하는 용도가 특히 적합하다. 상기와 같은 경우에, 고 순도의 제품이 요구되며, 본 발명에서 개시한 제조 과정은 다른 모든 이용 가능한 방법들에 비해 현저한 이점을 제공한다.

본 발명에 따른 방법에 사용하기에 적합한 금속을 약학용으로 시험되었거나 사용되는 금속 원자 및 이온 중에서 선택한다. 상기와 같은 금속 원자 또는 이온은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 경금속, 전이 금속, 전이 후 금속 또는 반-금속(주기율표에 따라)을 나타내는 족에 속한다.

바람직한 금속은 알칼리 토금속, 예를 들어 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬과 바륨 및 라듐이다. 상기 방법은 카보네이트의 생산이 문제가 되거나 불필요한 금속에 특히 적합하다.

본 발명의 실시예로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 특히 적합한 실시태양은 출발 물질로서 금속 이온의 클로라이드 염을 사용한다. 그러나, 본 발명의 실시예로부터 명백한 바와 같이, 또한 금속 하이드록사이드도 금속 유기염의 합성을 위한 출발 시약으로서 매우 적합한 것으로 밝혀졌다.

금속 이온과 유기산 간의 몰 비는 가능한 최상의 수율을 달성하는데 중요하다. 통상적으로, 상기 몰 비는 약 0.8:1 이상, 예를 들어 약 1:1, 바람직하게는 1.1:1 이상, 예를 들어 1.2:1이다.

원칙적으로, 상기 유기산은 임의의 유기산일 수 있다. 특정한 실시태양에서, 상기 유기산은 모노-, 디-, 트리- 또는 콰트로-카복실산이다. 본 발명에 따른 방법에 사용하기에 적합한 유기산의 예는, 예를 들어 아세트산, C₂H₅COOH, C₃H₇COOH, C₄H₉COOH, (COOH)₂, CH₂(COOH)₂, C₂H₄(COOH)₂, C₃H₆(COOH)₂, C₄H₈(COOH)₂, C₅H₁₀(COOH)₂, 푸마르산, 말레산, 말론산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 아스코르브산, 이부프로펜산, 벤조산, 살리실산, 프탈산, 카본산, 포름산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 캄포르산, 글루콘산, L- 및 D-글루탐산, 피루브산, L- 및 D-아스파트산, 트리플루오로아세트산, 라넬산, 2,3,5,6-테트라브로모벤조산, 2,3,5,6-테트라클로로벤조산, 2,3,6-트리브로모벤조산, 2,3,6-트리클로로벤조산, 2,4-디클로로벤조산, 2,4-디하이드록시벤조산, 2,6-디니트로벤조산, 3,4-디메톡시벤조산, 아비에트산, 아세토아세트산, 아세톤디카복실산, 아코니트산, 아크릴산, 아디프산, 알파-케토글루타르산, 안트라닐산, 벤질산, 아라키드산, 아젤라산, 베헨산, 벤젠설폰산, 베타-하이드록시부티르산, 브라시드산, 카프르산, 클로로아크릴산, 신남산, 시트라콘산, 크로톤산, 사이클로펜탄-1,2-디카복실산, 사이클로펜탄카복실산, 시스타티오닌, 데칸산, 에루크산, 에틸렌-디아민테트라아세트산, 풀브산, 푸마르산, 갈산, 글루타콘산, 글루타르산, 굴론산, 글루코스아민 설페이트, 헵탄산, 헥산산, 흄산, 하이드록시스테아르산, 이소프탈산, 이타콘산, 란티오닌, 라우르산(도데칸산), 레불린산, 리놀레산(시스, 시스-9,12-옥타데카디엔산), 말산, m-클로로벤조산, 멜리스산, 메사콘산, 메타크릴산, 모노클로로아세트산, 미리스트산, (테트라데칸산), 노난산, 노르발린, 옥탄산, 올레산(시스-9-옥타데센산), 오르니틴, 옥살로아세트산, 팔미트산(헥사데칸산), p-아미노벤조산, p-클로로벤조산, 페트로셀산, 페닐아세트산, p-하이드록시벤조산, 피멜산, 프로피올산, 프로피온산, p-3급-부틸벤조산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 사르코신, 세바크산, 세린, 소르브산, 스테아르산(옥타데칸산), 수베르산, 숙신산, 테레프탈산, 테트롤산, 쓰레오닌, L-쓰레오네이트, 티로닌, 트리카브알릴산, 트리클로로아세트산, 트리멜리트산, 트리메스산, 티로신, 울름산 및 사이클로헥산카복실산이다.

특정한 실시태양에서, 상기 유기산은 아미노 카복실산, 예를 들어 천연 또는 합성 아미노산이다.

본 발명에 따라 제조될 수 있는 다른 2 가 금속염은 2 가 금속 이온과 산 또는 아민 그룹을 갖는 약학적으로 활성인 화합물의 그룹 중에서 선택된 음이온으로 구성된다: 예를 들어 살리실레이트, 예를 들어 아세틸 살리실산, 피록시캄, 테녹시캄, 아스코르브산, 니스타틴, 메살라진, 설파살라진, 올살라진, 글루타민산, 레파글리니드, 메토트렉세이트, 레플로우노미드, 디메틸니트로스아민, 아자트리오핀, 하이드록시클로로퀸, 사이클로스포린, 미노사이클린, 살라조피린, 페니실아민, 디클로페낙, 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 인도메타신, 슐린닥, 멜록시캄, 아파존, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 비스포스포네이트, 예를 들어 졸레드론산, 미노드론산, 인카드론산, 이반드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 올파드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트 및 파미드로네이트, COX-2 선택적인 사이클로-옥시게나제 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브 및 데라콕시브, 판토텐산, 에포프로스테놀, 일로프로스트, 티로피반, 트란삼산, 폴산, 푸로세미드, 부메타니드, 칸렌산, 카포프릴, 라사길린, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 발사탄, 텔미사탄, 프라바스타틴, 플루보스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 설파디아진, 트레티오닌, 아다팔렌, 아젤라산, 디노프로스톤, 레보티록신, 리티로닌, 독시사이클린, 라임사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 암피실린, 아목시실린, 클라뷸란산, 탁소박탐, 날리딕신산 후시딘산 및 리클로펠론[2,2-디메틸-6-(4-클로로페닐)-7-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤리진-5-일]-아세트산뿐만 아니라, 상기 화합물들의 임의의 약학적으로 활성인 유도체들이다.

약학 조성물에 사용하기 위한 스트론튬 염의 제조에 적합한 산의 다른 예들을 WO 00/01692에서 찾을 수 있으며, 상기는 본 발명에 참고로 인용되어 있다.

본 발명에 따른 방법을 사용하여 광범위한 금속염을 제조할 수 있다. 본 발명의 특정한 실시태양에서, 상기 금속염을 하나 이상의 카복실산 작용기를 함유하는 유기산과 스트론튬, 칼슘 및 마그네슘을 포함하는 그룹 중에서 선택된 알칼리 토금속 간에 형성시킬 수 있다. 특히 스트론튬이 각종 질병, 특히 뼈 및/또는 연골 대사의 이상 조절을 수반하는 질병(하기의 상세한 논의를 참조하시오)의 치료에 관심을 끄는 성분으로서 고려되며, 본 발명의 특정한 실시태양에서, 상기 금속은 스트론튬이다.

본 발명에 따른 방법의 가능성을 예시하기 위해서, 유기 스트론튬 염 제조에있어서의 상기 방법의 적용에 대한 상세한 설명을 제공한다. 그러나, 이는 단지 본 발명의 가능성을 예시할 뿐이며 어떠한 식으로도 상기 범위를 제한하지 않는다.

스트론튬

스트론튬은 비-방사성인 안정한 원소로서 오로지 자연에서만 발견된다. 스트론튬의 26 개 동위원소들이 개시되었으나, 지구상에는 오직 안정한 비-방사성 스트론튬만이 발견된다. 천연 스트론튬은 4 개의 안정한 동위원소 Sr-84, Sr-86, Sr-87 및 Sr-88의 혼합물이며, 상기 중 동위원소 Sr-88이 가장 흔하고 지구상의 모든 안정한 스트론튬의 82.5%를 차지한다. 천연 비-방사성 스트론튬의 평균 몰 중량은 87.62 Da이다. 다른 공지된, 비-천연의 스트론튬 동위원소들은 방사성이며, 이들 방사성 스트론튬 동위원소 중에서 스트론튬-90 및 Sr-89가 가장 중요하다. 이들은 여러 가지 상업적인 용도를 갖는 강력한 베타-방사체이다. Sr-89는 일부 의료 분야에서 사용되는 반면, Sr-90은 매우 전문적인 용도, 예를 들어 위성 및 멀리 있는 발전소에 전기력을 발생시키는데 사용하기 위한 보조 핵 동력 장치에 주로 사용된다. Sr-89의 의학적 용도는 주로 무기질화된 골 조직을 표적화하는 스트론튬의 잠재력과 관련되며, 여기에서 방사성 Sr-89 동위원소는 골 종양의 파괴에 사용된다.

사실상, 스트론튬은 실제적으로 항상 이중-양이온으로서 산화된 상태로 발견되며, 결과적으로 카보네이트, 설페이트 및 포스페이트와 같이, 무기 음이온과 착화된 염으로서 발견된다. 비교적 제한된 수의 스트론튬 염을, 구조 및 화학적 성질의 충분한 분석과 함께, 상세하게 화학적으로 특성화시켰다. 일반적으로, 상기 연구된 스트론튬 염은 다른 두 번째 주 그룹인 알칼리 토금속의 상응하는 염과 유사한 성질을 나타낸다. 이는 주어진 스트론튬 염의 성질이 상응하는 칼슘, 마그네슘 및 바륨 염과 흡사함을 예상할 수 있음을 의미한다.

스트론튬의 천연염, 예를 들어 카보네이트 및 설페이트 염은 물에 대하여 매우 낮은 용해도(실온에서 0.15 g/ℓ 이하)를 갖는다. 이러한 용해도는 상응하는 칼슘 및 마그네슘 염보다 낮으며, 이는 스트론튬의 이온 및 양전기 성질이 칼슘의 경우보다 더 큰 것에 따른다. 상기 법칙이 면제되는 중요한 예가 하이드록사이드의 용해도에서 발견되며, 이때 스트론튬 하이드록사이드는 보다 용해성이다. 따라서, 일반적인 관찰은 대부분의 무기 스트론튬 염의 수 용해도가 유사한 칼슘염보다 낮다는 것이다. 이는 칼슘 및 마그네슘 이온[이들의 보다 작은 핵 반경(1.12 Å의 스트론튬에 비해 칼슘의 경우 0.99 Å)에 기인하여 보다 큰 분극력을 갖는다]에 비해 이온성 스트론튬의 보다 낮은 분극력의 결과이다. 그러나, 많은 무기 스트론튬 염들이 높은 용해성임은 강조되어야 한다. 예로서, 스트론튬 클로라이드, 스트론튬 하이드록사이드, 스트론튬 니트레이트 및 스트론튬 옥사이드는 높은 용해성이며 225 내지 800 g/ℓ 범위의 물에 대한 용해도를 갖는다. 일부 스트론튬 염, 예를 들어 하이드록사이드 염의 경우, 상기 용해도는 상응하는 칼슘 또는 마그네슘염보다 더 높다.

유기 스트론튬 염을 개시하였지만, 이러한 유형의 화합물에 대한 문헌 보고서들은 상당히 적은 물질들로 제한된다. 이들은 모두 음이온 함유 카복실산의 스트론튬 염이다. 유기 스트론튬 염의 물리화학적 성질은 상응하는 마그네슘, 칼슘 및 바륨 염과 유사한 것으로 보고되었다(Schmidbaur H et al., Chem Ber.(1989) 122:1433-1438). 카복실산의 스트론튬 염은 이온을 결정 격자 내에 유지시키는 강한 정전기력을 갖는 결정성 비-휘발성 고체이다. 대부분의 결정 형태의 유기 스트론튬 염은 다양한 양의 결정 수(이는 상기 결정 격자 중의 스트론튬 이온과 배위 결합시키는 작용을 한다)를 함유한다. 상기 염을 용융시키기 위해 필요한 온도는 매우 종종 너무 높아, 용융에 도달하기 전에 유기 음이온의 탄소-탄소 결합이 파괴될 수 있으며, 상기 분자는 일반적으로 300 내지 400 ℃의 온도에서 분해된다(Schmidbaur H et al. Chem Ber.(1989) 122:1433-1438).

카복실산의 모든 알칼리 토금속 염은 어느 정도 수용액에 용해성이나, 특정 염의 용해도는 유기 음이온의 정전기 성질뿐만 아니라 크기 및 소수성에 따라 매우 다양하다. 가장 단순한 유기 카복실산 중 하나인 아세테이트는 스트론튬의 잘 한정된 결정성 염(이는 물에 높은 용해성이다; 실온에서 용해도 369 g/ℓ)을 만든다. 보다 큰 유기 음이온들은 대개 상기 염의 수화 엔탈피 및 격자 엔탈피에 따라 상당히 더 낮은 용해도를 갖는다. 그러나, 다양한 스트론튬 염들이 반드시 동일한 유형의 결정 구조를 형성할 필요가 없고 그들의 결정 격자 에너지는 알려져 있지 않기 때문에, 상기와 같은 염의 용해도를 이론적으로 계산하는 것은 가능하지 않으며, 상기를 경험적으로 측정해야 할 것이다. 더욱 또한, 주어진 염은 상이한 결정 구조들로 존재할 수 있으며, 이때 중요한 성질, 예를 들어 결합된 결정 수의 양이 변하고, 따라서 상이한 결정 형태들은 상이한 격자 및 수화 엔탈피 및 따라서 용해도를 가질 것이다.

스트론튬의 카복실산 염의 성질

2 가 토금속, 예를 들어 스트론튬의 카복실산 염, 및 특히 디카복실산은 용액 중에서 부분적인 킬레이트화 효과를 가질 수 있으므로 일부 독특한 성질들을 갖는다. 이러한 경우에, 상기 염은 용액 중에서 착체로서 존재하며, 이때 상기 2 가 금속 이온은 상기 음이온의 카복실 그룹과 착체로 결합한다. 상기와 같은 착화는 생물계에서 중요할 수 있으며, 이때 상기 알칼리 토금속, 특히 칼슘 및 마그네슘은 생명 생리학적 역할을 수행한다. 대다수의 2 가 금속 이온들은 생물계의 수성 환경 중에서 유리 및 결합되지 않은 이온 형태이기보다는, 착체 결합된 형태로 존재할 수 있다. 수용액 중에서 알칼리 토금속과의 착체 형성률은 하이드록시-카복실산 및 관련된 비-카복실산의 경우보다 아미노산의 경우 더 높으며, 이는 아미노 그룹이 착체 형성에 어떤 역할을 수행할 수 있음을 암시한다. 일반적으로, 다양한 리간드들에 대한 해리 상수 및 수화 엔탈피의 차이는 상기 금속의 반경이 증가함에 따라 더 작아진다. 따라서, 디카복실산과의 스트론튬 착체의 안정성은 필적하는 칼슘 및 마그네슘과의 착체의 안정성보다 낮다. 이는 수용액 중에서 상기 킬레이트화 디카복실산이 스트론튬 및 바륨의 보다 큰 이온보다는 오히려 칼슘 및 마그네슘과 우선적으로 결합하는 성향을 가짐을 의미한다.

유기 스트론튬 염은 상업적인 용도가 거의 없으며, 따라서 상기와 같은 화합물을 대규모의 화학제품 제조(>1000 ㎏ 배치 크기)에 이용할 수 없다. 그러나, 최근에, 테트라카복실산의 스트론튬 염인 라넬레이트가 골다공증과 같은 대사성 골 질환의 치료에 약학적으로 사용하기 위해 개발되었다. 스트론튬 라넬레이트의 화학적 성질은 다수의 스트론튬의 디카복실산 염들과 유사하다. 상기는 22 내지 24 ℃에서 0.76 g/ℓ의 수 용해도를 가지며, 보다 높은 온도 및 보다 낮은 pH에서 용해도가 약간 증가한다. 수용액 중에서, 상기 라넬레이트 이온은 킬레이트로서 작용하여, 상술한 바와 같이 2 가 금속 이온과 착화한다. 상기 라넬레이트 이온의 핵심 3-시아노-4-카복시메틸티오펜 구조는 생리 조건 하에서 화학적으로 안정적이지만, 상기 니트릴 그룹은 가수분해되어 라넬레이트의 다양한 α-하이드록시산 또는 불포화 산 유도체를 형성할 수 있다.

스트론튬의 카복실산 염의 합성

카복실산 음이온의 유기-스트론튬 염을 다수의 상이한 경로들에 의해 합성할 수 있다. 상기와 같은 유기 스트론튬 염의 통상적인 제조 방법은 수성 용액 중에서 유기산과 스트론튬 하이드록사이드 간의 반응을 이용하는 것이다. 예로서, 하기의 반응식은 말론산과 스트론튬 하이드록사이드 염의 중화 반응을 나타낸다:

[반응식 1]

Sr^{2 +}(aq) + 2OH^-(aq) + C₃H₂O₄ ^{2 -}(aq) + 2H⁺(aq) → Sr(C₃H₂O₄ ^{2 -})(aq) + 2H₂O(l)

상기 고체의 용해 시 급속히 일어나는 상기 반응 후에, 용해된 스트론튬 말로네이트의 현탁액은 물의 증발에 의해 침전이 유도되고 후속적으로 상기 염의 농도 상승이 유도될 수 있다. 스트론튬 말로네이트의 결정이 서서히 형성되고 상기 용액으로부터 침전될 것이다.

또 다른 접근법은 적합한 카복실산 및 스트론튬 클로라이드의 나트륨 또는 칼륨 염을 사용하는 것이다. 모든 유기 스트론튬 염이 상기 매우 용해성인 클로라이드 염보다 덜 용해될 것이므로, 상기 유기 스트론튬 염은 상기 조건 하에서 침전되어 용액 중에 NaCl 및 과잉의 SrCl₂을 남길 것이다. 하기의 반응식은 예로서 SrCl₂과 나트륨-말로네이트 간의 반응을 사용하는 반응식을 예시하며, 이때 반응 생성물은 등몰량으로 첨가된다.

[반응식 2]

Sr^{2 +}(aq) + 2Cl^-(aq) + 2Na⁺(aq) + C₃H₂O₄ ^{2 -}(aq) → Sr(C₃H₂O₄ ^{2 -})(aq) + Cl^-(aq) + Na⁺(aq)

상기 두 대안 합성 경로들에서, 목적으로 하는 스트론튬 염을 충분히 순수한 형태로 수득하기 위해서는 재결정화가 필요할 것이다. 차례로, 수율은 재결정화 도중 용액으로부터의 스트론튬의 완전한 침전의 결여로 인해, 침전하는 스트론튬 카보네이트의 형성으로부터 및 상기 침전된 스트론튬을 추가의 반응에 이용할 수 없게 만드는 금속 카보네이트의 매우 낮은 용해도에 기인하여 물질 손실의 결과로서 감소할 것이다. 알칼리성 용액에서, 카보네이트는 하기의 반응식에 따라 대기 이산화 탄소의 용해에 의해 형성된다:

[반응식 3]

CO₂(g) + 2OH^-(aq) → CO₃ ^{2 -}(aq) + H₂O(l)

스트론튬 카보네이트는 쉽게 형성되고 저 용해도 생성물을 갖기 때문에, 반응식 3은 우측으로 이동하고, 상기는 스트론튬을 카복실레이트 생성물로부터 추출한다, 즉 반응식 1(또는 2)은 좌측으로 이동한다. 따라서, 반복적인 재결정화는 목적으로 하는 스트론튬 카복실레이트의 수율을 감소시키는 반면, 스트론튬 카보네이트 오염의 존재는 증가할 것이다.

상기 나타낸 반응식(반응식 1 및 2)은 유리산 형태 또는 염으로서 이용할 수 있는 무기 스트론튬 염과 목적으로 하는 유기 음이온의 단순한 반응을 수반하는 유기 스트론튬 염의 최종 제조 반응을 묘사한다. 따라서, 이러한 반응을 수행하기 위해서 상기 유기산을 상업적으로 입수할 수 있을 필요가 있다. 보다 복잡하고/하거나 독특한 음이온의 경우에, 이들은 스트론튬 염의 제조에 앞서 합성되어야 할 것이며, 이어서 상기 개략된 바와 같은 반응식에 의한 스트론튬 염의 형성을 최종 합성 단계에 통합시킬 수 있다. 상기 어느 경우든, 본 특허에 개시된 방법 및 과정은 목적으로 하는 반응 생성물의 수율 및 순도를 개선시키는데 많이 사용할 수 있다.

본 발명의 방법에 따라, 임의의 스트론튬 염, 또는 유기 음이온 및 금속 양이온, 예를 들어 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 양이온, 특히 알칼리 토금속 양이온으로 구성된 염을, 상기 반응을 승온에서 불활성 분위기 하에 임의로 보다 높은 압력으로 수행함으로써 보다 높은 수율, 보다 양호한 순도 및 보다 짧은 가공 시간으로 보다 효율적으로 합성할 수 있다. 구체적으로 본 발명자들은 상기 방식으로 제조된 스트론튬 염의 수율 및 순도가 종래 기술 문헌에 개시된 선행의 합성 방법에 비해 극적으로 개선됨을 입증한다.

본 제조 방법을 디카복실산 유기 음이온의 스트론튬 염의 제조에 사용할 수 있으며, 상기 염을 대사성 골 질환의 예방학적 및/또는 치료학적 치료에 사용할 수 있다.

다량의 스트론튬 섭취가 여러 가지 동물 연구에서 골 무기질화의 변경 및 증가된 골격 강도와 관련되어 왔다. 상기 효과는 스트론튬에 의한 전-조골세포 성숙, 이동 및 활성, 및 파골세포 활성의 직접 또는 기질 매개된 억제에 기인하는 것으로 여겨진다. 즉, 스트론튬은 골 조직상에서 흡수 억제 및 동화제 모두로서 작용한다.

스트론튬의 다양한 염이 종래 기술로부터 공지되어 있다, 예를 들어 스트론튬 라넬레이트(2-[N,N-디(카복시메틸)아미노]-3-시아노-4-카복시메틸-티오펜-5-카복실산의 이나트륨 염)이 EP-B 0 415 850에 개시되어 있다. 다른 공지된 스트론튬 염은 예를 들어 스트론튬 타르트레이트, 스트론튬 포스페이트, 스트론튬 카보네이트, 스트론튬 니트레이트, 스트론튬 설페이트 및 스트론튬 클로라이드이다. 본 발명자들은 일부 디카복실산의 스트론튬 염, 예를 들어 스트론튬 말로네이트, 스트론튬 푸마레이트, 스트론튬 숙시네이트, 스트론튬 글루타메이트 및 스트론튬 아스파테이트가 유사한 분자 크기의 다른 디카복실 스트론튬 염보다 더 용해성임을 발견하였다. 상기와 같은 염의 순수한 수용액에서, 스트론튬은 부분적으로 착화된 형태로 존재한다. 동물, 예를 들어 포유동물, 즉 래트, 개, 원숭이 또는 인간에게 투여 시, 카복실산 음이온에 착화된 스트론튬뿐만 아니라 이온성 스트론튬이 수동 및 능동 수송 기전 모두에 의해 장 내강으로부터 흡수될 것이다. 이러한 경우에 스트론튬은 이온화된 아미노산과 훨씬 더 안정한 착체를 형성하는 이용 가능한 칼슘 및 마그네슘에 의해 상기 착체로부터 치환될 것이다. 몇몇 디카복실산들은 이용 가능한 유리 칼슘과 우선적으로 결합/착화하도록 작용하여, 상기 칼슘 이온의 장 흡수 및 상기 이온의 생리 작용, 특히 골 전환의 조절에서 그의 역할 모두를 촉진할 수 있으므로, 골 질환의 예방학적 및/또는 치료학적 중재에 특히 적합할 수 있다.

구체적인 관심 염은 푸마르산, 말레산, 말론산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 살리실산, 아세틸-살리실산, 피루브산, L- 및 D-아스파트산, 글루콘산, L- 및 D-글루탐산, 라넬산, 알파-케토글루타르산, 아라키드산, 사이클로펜탄-1,2-디카복실산, 말산, 미리스트산(테트라데칸산), 피루브산, 사르코신, 세린, 소르브산, 쓰레오닌, 티로닌 및 티로신과 같은 산과 형성된 스트론튬 염이다.

특정한 실시태양에서 상기 형성된 염은 스트론튬 말로네이트, 스트론튬 락테이트, 스트론튬 숙시네이트, 스트론튬 푸마레이트, L 및/또는 D-형의 스트론튬 아스코르베이트, L 및/또는 D-형의 스트론튬 아스파테이트, L 및/또는 D-형의 스트론튬 글루타메이트, 스트론튬 피루베이트, 스트론튬 타르트레이트, 스트론튬 쓰레오네이트, 스트론튬 글루타레이트, 스트론튬 말리에이트, 스트론튬 메탄설포네이트, 스트론튬 벤젠설포네이트 및 이들의 혼합물이다.

신규의 스트론튬 염, 예를 들어 스트론튬 L-디글루타메이트 펜타하이드레이트 및 스트론튬 D-글루타메이트 헥사하이드레이트가 또한 본 발명에 의해 제공된다. 상기 염을 처음으로 하기에 개시하며, 앞서 개시되지 않았던 상기 염 및/또는 제조하기 어려웠던 유기산의 알칼리 토금속 염의 편리한 고 순도 제조는 어려운 유기 금속 염의 효율적인 합성을 위한 상기 개시된 제조 방법의 가능성을 입증한다.

스트론튬 말로네이트

스트론튬 말로네이트는 앞서 문헌에 개시되었다. 그러나, 순수한 형태의 스트론튬 말로네이트의 합성 방법은 앞서 상세히 개시되지 않았다.

한 보고서에 무수 스트론튬 말로네이트 염이 개시되었다. 저자는 말론산과 스트론튬 하이드록사이드의 수용액의 수일에 걸친 실온에서의 느린 증발로 무색의 단일 결정이 생성됨을 보고하였다. 이러한 결정을 X-선 결정학에 의해 분석하였으며, 이는 결정 수가 결합되지 않은 사방정 단위 셀(orthorhombic unit cell)인 것으로 나타났다(Briggman B & Oskasson Å 1977, Acta Cryst. B33; 1900-1906). 하기의 도 2 및 표 1은 무수 스트론튬 말로네이트 염의 분석된 결정 구조를 도식적으로 나타낸다.

[표 1]

문헌[Briggman & Oskasson 1977]에 의해 개시된 바와 같은 무수 결정 형태의 스트론튬 말로네이트 중의 말로네이트 이온에 대한 거리[Å] 및 각도[°](원자 명명법은 도 2를 참조하시오)

거리

각도

스트론튬 말로네이트의 2 개 이상의 결정 형태는 상기 표 1 및 도 2에 개시된 바와 같은 무수 형태 및 결정 중의 단위 셀당 하나의 물 분자를 갖는 형태로 존재한다. 상기 염의 고 스트론튬 함량을 목적으로 하는 상황에서, 예를 들어 약학적 용도에서, 스트론튬은 몰 기준으로 상기 염의 45.7%를 구성하므로 무수염의 사용이 바람직하다. 따라서 상기 염의 고 순도 및 고 수율 제조를 재현 및 조절할 수 있게 하는 제조 과정은 매우 귀중하다.

스트론튬 말로네이트의 합성에서, 생성물의 총 수율은 온도 및 합성 시간에 따라 변한다. 따라서, 상기 합성을, 온도를 목적으로 하는 스트론튬 염의 유기 음이온 잔기의 분해 온도 아래에서 유지시키는 오토클레이브 시스템에서 상기 합성을 시험함으로써 개선시킬 수 있다. 예로서, 말론산은 132 내지 134 ℃에서 중성 또는 산 조건 하에서 분해되며, 따라서 스트론튬 말로네이트의 합성은 132 ℃보다 낮은 온도에서 수행되어야 한다. 그러나, 알칼리 조건은 말로네이트의 안정성을 향상시키며, 이는 통상적인 분해 온도보다 높은 온도에서의 합성을 가능하게 할 수 있다.

더욱 적합한 것은 카복실레이트가 가열(Q) 시 탈카복실화하고 기상 이산화 탄소를 방출한다는 사실이다. 반응식 4 및 5에 나타낸 반응들은 말론산의 탈카복실화가 탄소음이온의 중간체를 통해 상기 반응을 촉진시키는 산 첨가에 의해 촉진됨을 입증한다:

[반응식 4]

HOOCCH₂COO^-(aq) + Q → CO₂(g) + HOOCCH₂ ^-(aq)

[반응식 5]

HOOCCH₂ ^-(aq) + H⁺(aq) → CH₃COOH(aq)

저온에서, 상기 탈카복실화는 반응식 4의 반응이 느리므로 현저하지 않다. 그러나, 상기 온도를 상승시키고 산을 가함으로써, 상기 반응은 완료로 진행할 수 있다. 스트론튬 말로네이트의 합성에서, 최적화 과정에 의해 알칼리 조건 하에서 불활성 기체 또는 증기의 기체 압력과 함께 밀폐된 반응 용기를 사용함으로써 상기를 고 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다. 이러한 최적화 결과는 반응식 4 및 5의 반응에 따르며, 이는 상기 두 반응이 모두 좌측으로 이동하여 말로네이트 이온의 안정성을 촉진시킴을 예견한다. 증기 및 아르곤을 사용하여 탈카복실화의 위험을 낮추었지만, 또한 다른 불활성 기체들도 사용할 수 있다.

따라서, 스트론튬 말로네이트를, 말론산의 현탁액을 밀폐된 용기 중에서 말론산의 분해를 피하기 위해 100 ℃ 이상 130 ℃ 이하에서 유지되는 온도에서, 승압(1 바 이상) 하에 스트론튬 하이드록사이드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 상기 방법에 의해 고 수율의 순수한 스트론튬 말로네이트를 단지 15 분의 반응 시간 및 단일 여과 단계 후에 수득할 수 있다.

스트론튬 글루타메이트

스트론튬 L-글루타메이트는 앞서 스트론튬 하이드록사이드와 L-글루탐산을 3 시간 동안 환류 하에 반응시키고, 이어서 냉각시키고 2 주 이하의 기간에 걸쳐 느리게 결정화함으로써 제조하였다.

본 발명에 따른 방법에서는 스트론튬 L-글루타메이트 헥사하이드레이트를, 스트론튬 하이드록사이드와 글루탐산을 약 120 ℃ 내지 약 135℃ 범위의 온도 및 약 1 내지 약 1.7 바의 압력에서, 임의로 불활성 기체 분위기 하에 약 15 분 내지 약 60 분의 기간 동안 반응시켜 스트론튬 글루타메이트를 수득함으로써 제조하였다. 상기 방법은 가열을 정지시킨 직후에 고온 반응 혼합물을 여과하여 상기 반응 혼합물로부터 침전된 칼슘 카보네이트를 제거하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 상기 반응의 최적화에 대한 추가의 상세한 설명 및 지침을 실시예 8에 나타낸다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법을 사용함으로써, 본 발명자들은 공지된 스트론튬 글루타메이트와 상이한 새로운 스트론튬의 글루타메이트 염(스트론튬 L-디글루타메이트 펜타하이드레이트)을 제조하였다.

상기 신규 염의 제조 및 결정 구조에 관한 상세한 설명을 본 발명의 실시예 5에 나타낸다. 하기에 상기 신규의 염에 관한 상세한 설명을 제공한다.

X-선 결정학 분석(도 1)은 상기 합성된 스트론튬 글루타메이트 염이 도 1 및 2 및 표 2 및 3에 개시된 바와 같이, 앞서 개시된 스트론튬 L-글루타메이트 헥사하이드레이트와 상이함을 밝혔다.

본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 또 다른 신규의 스트론튬 글루타메이트 염은 스트론튬 D-글루타메이트 헥사하이드레이트이다. 상기 염의 성질 및 결정 구조를 실시예 10에 개시한다.

스트론튬 D-글루타메이트 헥사하이드레이트와 스트론튬 디-L-글루타메이트 펜타하이드레이트의 경우 모두, 본 특허에 개시한 고온 제조 방법에 의한, X-선 분석에 적용시킬 수 있는 균질한 결정 형태 및 고 순도의 상기 두 신규의 스트론튬 유기 염의 빠른 제조는 어려운 유기 금속염의 제조 방법의 적용성에 대한 예시를 제공한다.

스트론튬 아스파테이트

스트론튬 L-아스파테이트는 또한 L-아스파트산과 스트론튬 하이드록사이드를 반응시킴으로써 앞서 제조되었다. 상기 반응을 환류 하에서 3 시간에 걸쳐 수행하였으며, 생성되는 반응 혼합물을 3일에 걸쳐 냉각시켜 결정 형성을 개시시켰다. 생성되는 스트론튬 L-아스파테이트 결정에 대해 결정 구조를 밝히기 위해서 X-선 결정학을 수행하였다(문헌[H. Schmidbaur, P. Mikulcik & G. Muller(1990), Chem Ber. 123; 1599-1602]을 참조하시오). 상기 조사는 스트론튬 L-아스파테이트 염 단리물이 트리하이드레이트 형태로 형성되었음을 밝혀냈다.

요약하자면, 본 발명자들은 상이한 스트론튬 염들은 상이한 합성 경로를 필요로 함을 발견하였으며, 일부 스트론튬 염의 경우 최적화된 합성 및 제조 과정이 확인되었다. 특히 본 발명과 관련하여, 디카복실 아미노산 아스파테이트 및 글루타메이트(D- 또는 L-형)의 스트론튬 염 및 스트론튬 말로네이트의 합성이 통상적인 반응 경로에 따르는 경우에는 매우 어려우며, 일반적으로 낮은 수율 및 순도의 결정성 염이 수득되는 것으로 밝혀졌다. 디카복실산 아미노산의 순수한 스트론튬 염의 대규모 제조를 촉진하여 예를 들어 약학적 용도를 수행하기 위해서, 본 발명자들은 이들 특정한 스트론튬 염의 다양한 합성 경로들을 연구하였다. 따라서, 놀랍게도, 헥사하이드레이트 형태의 잘 한정되고 순수한 스트론튬 글루타메이트의 합성은 글루타메이트 및 스트론튬 하이드록사이드의 유리 산 형태로 가장 편리하게 수행되며 승온, 예를 들어 80 ℃ 초과, 또는 보다 바람직하게는 100 ℃ 또는 심지어 120 ℃ 또는 가장 바람직하게는 130 ℃ 초과 온도를 필요로 한다는 것을 발견하였다(실시예 5 내지 17 참조). 더욱 또한, 본 발명자들은 작은 분량의 알콜의 첨가가 용해된 수성 유기 스트론튬 염의 결정 형성을 가속화할 수 있음을 발견하였다(실시예 3 참조). 더욱 또한, 본 발명에서 새로운 결정 형태의 디카복실산의 스트론튬 염을 개시한다(실시예 5, 6 및 10 참조).

본 발명에 따라 제조된 스트론튬 염을 의약품, 예를 들어 크림, 로션, 연고, 정제, 캡슐, 젤 등에 사용할 수 있다. 상술한 바와 같이 스트론튬은 연골 및/또는 골 질병 및/또는 다른 질병에 효과를 갖는 것으로 여겨지며, 따라서 상기 염을 포유동물에서 연골 및/또는 골 질병 및/또는 연골 및/또는 골 대사의 조절 곤란, 예를 들어 골다공증, 골절의 치유, 정형외과 이식물의 안정화, 골관절염, 류마티스성 관절염, 레그-칼베-퍼세스 병, 스테로이드 유발된 골다공증, 다른 요법, 예를 들어 화학요법 또는 고 활성 레트로바이러스 억제 요법(HAART) 또는 전신 홍반성 루프스(SLE)에 의해 유발된 골 손실의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에 사용할 수 있다. 상기 약학 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

포유동물에서 연골 및/또는 골 질병 및/또는 연골 및/또는 골 대사의 조절곤란을 발생시키는 질병의 치료 및/또는 예방을 위해서, 다양한 양의 스트론튬과 적합한 경우 말로네이트, 알파-케토글루타레이트 또는 아미노산, 예를 들어 글루탐산 및/또는 아스파트산 각각의 투여 가능성이 요구될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물 중의 스트론튬(및 적합한 경우 예를 들어 말로네이트, 알파-케토글루타레이트 또는 아미노산)의 양을, 상기 조성물에 추가량의 스트론튬 함유 화합물 형태의 스트론튬을 가함으로써 조절할 수 있다. 상기 스트론튬 함유 화합물을 상술한 염들 중에서 선택할 수 있다.

하기에, 본 발명에 따른 개별적인 염의 제조에 대한 보다 상세한 설명을 제공한다. 스트론튬에 관한 모든 세부사항을 또한 본 발명에 따른 모든 다른 알칼리 토금속 염 또는 알칼리 금속의 염에도 적용한다.

더욱 또한, 스트론튬에 대해 상술한 세부사항 및 명세를 준용하여 적합할 때마다 개별적인 스트론튬 염에 적용하고, 뿐만 아니라 상기 개별적인 스트론튬 염에 대해 하기 개시하는 세부사항 및 명세를 준용하여 일반적으로는 적합할 때마다 스트론튬 염에 적용한다. 더욱 또한, 본 발명의 방법을 다른 금속 유기 염의 제조에 동등하게 관련시켜 적용한다.

도 1과 2는 2 개의 스트론튬 염의 X-선 분석에 대한 회절 그림을 나타낸다. 상부의 회절 그림은 고온에서, 그러나 실시예 2에 개시된 반응 조건을 사용하여 스트론튬 하이드록사이드와 L-글루탐산에 의해 합성된 바와 같은 스트론튬 글루타메이트 헥사하이드레이트를 나타낸다. 상기 염 및 생성된 회절 그림은 앞서 개시된 스트론튬 L-글루타메이트 헥사하이드레이트 염에 상응한다(H. Schmidbaur, I. Bach, L. Wilkinson & G. Muller(1989), Chem Ber. 122; 1433-1438). 하부의 회절 그림은 본 발명의 실시예에 개시된 바와 같이 스트론튬 클로라이드 및 L-글루탐산으로부터 합성된 스트론튬 글루타메이트 헥사하이드레이트 염을 나타낸다. 상기 신규의 스트론튬 글루타메이트 염은 하나의 스트론튬 이온과 2 개의 모노-양자화된 글루타메이트 이온으로 구성된 스트론튬 디-L-글루타메이트 펜타하이드레이트로서 확인되었다.

도 2는 문헌[Briggman B & Oskasson Å 1977, Acta Cryst. B33; 1900-1906]에 개시된 바와 같은 결정 형태의 스트론튬 말로네이트(무수)의 분자 구조를 나타낸다. 하부는 상기 결정을 임의의 반경으로 묘사한 원자들과 함께 나타낸다

도 3은 b 축을 따라 바라본 스트론튬 (L-) 디글루타메이트 펜타하이드레이트의 결정 패킹을 나타낸다. 스트론튬 9 배위를 회색 색조의 다면체로서 나타낸다. H 원자는 명확성을 위해 생략하였다.

도 4는 스트론튬 (L-) 디글루타메이트 펜타하이드레이트 결정의 비대칭 단위를 예시하며, 75%의 타원 치환 확률 및 원자 넘버링을 나타낸다. H 원자를 임의의 크기의 원으로 나타낸다.

도 5는 실시예 8에 개시한 방법에 의해 제조된 스트론튬 글루타메이트 헥사 하이드레이트의 결정에 대한 X-선 분말 회절 그림을 나타낸다.

도 6은 실시예 9에 개시한 방법에 의해 제조되고 실시예 18에 개시한 바와 같이 분석된 스트론튬 말로네이트의 결정에 대한 X-선 분말 회절 그림을 나타낸다.

도 7은 스트론튬 D-글루타메이트 헥사하이드레이트의 결정 패킹(좌측 패널) 및 상기 결정의 비대칭 단위(우측 패널)를 예시하며, 75%의 타원 치환 확률 및 원자 넘버링을 나타낸다. H 원자를 임의의 크기의 원으로 나타낸다. 우측은 좌측 패널에서 결정들을 α-축 아래로 바라보며, Sr 9-배위를 다면체로 나타낸다.

실시예 1 - 비교를 위해

용해된 스트론튬 클로라이드 및 적합한 카복실 음이온의 용해된 나트륨염으로부터의 침전에 의해 스트론튬의 결정성 염을 제조하기 위한 공지된 방법의 용도

100 ㎖ 부피의 유리 비이커에서, 카복실산의 나트륨염 5 g을 작은 분량의 물에 용해시키고 이를 30 내지 50 ℃ 이하의 온도에서 약간 가열하였다. 최종 부피는 25 내지 50 ㎖이었다. 또 다른 비이커에서 SrCl₂(SrCl₂ 헥사하이드레이트, Sigma-Aldrich 43,966-5)를 물 100 ㎖에 용해시켰다. 상기 후자의 용액을 상기 용해된 나트륨염의 최종 용액에 서서히 경사분리시켰다. 초기 흐림이 관찰될 때까지 상기 옮김을 계속하여, 전체 부피가 50 내지 100 ㎖이 되었다. 상기 용액을 상당량의 상기 유기 스트론튬 염의 결정화된 침전물이 나타날 때까지 실온(22 내지 24 ℃)에서 수일간 배양시켰다.

진행된 반응을 스트론튬 이온과 나트륨 푸마레이트간의 반응에 의해 예시한다(반응식 a 및 b):

[반응식 a]

NaOOCCHCHCOONa(s) + H₂O(l) → ^-OOCCHCHCOOH(aq) + 2Na⁺(aq) + OH^-(aq)

[반응식 b]

^-OOCCHCHCOOH(aq) + Sr^{2 +}(aq) → Sr(OOCCHCHCOO)(aq) + H⁺(aq)

상기 침전 후에, 상기 용액을 흡입 플라스크를 사용하여 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 결정들을 작은 분량의 에탄올로 플러싱시켰다. 상기 염 중 일부의 결정은 매우 용해성이었으며, 따라서 결정의 수율을 개선시키기 위해서 상기 결정을 보다 오랫동안, 예를 들어 30 내지 60 분 이상 정치시켰다. 반복된 결정화로 약 50%의 수율이 생성되었다. L-아스파테이트 및 락테이트의 스트론튬 염은 매우 용해성이었으며, 실온에서 수 용해도는 25 g/ℓ를 초과하였다.

스트론튬의 락테이트 및 L-글루타메이트 염을 과잉의 스트론튬 클로라이드에 의해 용액으로부터 침전시켰으며 용매를 서서히 증발시켜 상기 락테이트 염의 큰 결정을 얻었다.

실시예 2 - 비교를 위해

스트론튬 하이드록사이드에 의한 카복실산의 중화에 의한 결정성 염의 일반적인 제조 방법

소량의 적합한 유기산(0.75 내지 3 g, 하기 표 참조)을 30 내지 50 ℃의 온 도로 가열함으로써 물에 완전히 용해시켰다. 이어서, 스트론튬 하이드록사이드(Sigma Aldrich, Sr(OH)₂*8H₂O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0, 대략 10 g/L)를 서서히 가하였다. 이어서, 자기 교반 봉을 가하고 상기 현탁액의 교반 및 온화한 가열(즉 30 내지 50 ℃)을 시작하였다. 약간의 시간 후에, 상기 용액은 등명화되고 모든 고체 물질이 용해된다. 상기 가열을 유지시키고, 3 시간의 배양 후에, 상기 용액을 부흐너 깔때기 상에서 뜨거울 때 여과한다. 매우 소량의 불순물이 상기 필터에 남았다.

상기 여액을 후속적으로 하룻밤 실온에서 냉각시켜, 목적으로 하는 스트론튬 염의 미세 분말화된 결정을 성장시켰다. 상기 염의 추가적인 정제는 반복적인 재결정화에 의해 수행될 수 있다(표 2).

[표 2]

일반적인 반응 경로에 따라 음이온의 유리 산 형태 및 스트론튬 하이드록사이드를 사용하여 8 개의 특정한 유기 스트론튬 염을 합성함에서 유기 스트론튬 염의 합성 및 회수에 사용되는 출발 시약의 양

(사용된 유리산)의 스트론튬 염	Sr(OH)2* 8H2O	유리산	수득된 양	평가 수율*	용융 온도	용해성	결정 구조
푸마레이트1	2.044 g	1.140 g	0.999 g	21%	>380 ℃	O	X
α-케토글루타레이트2	2.017 g	1.441 g	0.828 g	16%	>380 ℃	O	X
숙시네이트	2.098 g	1.177 g	0.958 g	20%	230 ℃	O	O
L-아스코르베이트3	2.094 g	1.805 g	2.005 g	32%	>380 ℃	O	X
L-글루타메이트	2.017 g	1.453 g	0.175 g	4%	>380 ℃	O	O
시트레이트	2.057 g	1.918 g	1.123 g	15%	>380 ℃	O	O
L-아스파테이트	2.190 g	1.316 g	0.167 g	3%	>380 ℃	X	X
타르트레이트	2.070 g	1.502 g	2.005 g	36%	>380 ℃	O	O

각주:

^*) Sr(OH)₂*8H₂O 중의 스트론튬 함량의 %로 계산된 회수율 및 상응하는 산의 최소 함량에 상응하는 화학량론, 예를 들어 타르트레이트에서 1:1 비. 표 2(상기)의 스트론튬 염을 분말 X-선 결정학에 의해 특성화하였으며 상응하는 회절 그림(도시 안됨)은 상기 생성물이 비교적 불순하고 불량한 품질을 가짐(즉 불균질한 결정 형태)을 나타내었다. 따라서, 상기 실온 합성의 최대 수율은 30%인 것으로 추정되었으며, 이는 X-선 회절 그림 중의 특징적인 피크들의 크기로부터 계산되었다. 따라서 중량을 인자 0.3으로 곱하여 상기 평가된 회수율을 획득하고, 스트론튬 염의 분자량을 적합한 양의 결합된 결정 수에 따라 사용하였다. 불명확하지만, 상기 방법은 표 2의 백색 분말이 고 수율의 목적으로 하는 생성물을 함유하지 않았음을 밝힌다. 상기 생성물의 나머지 분획은 주로 반응하지 않은 시약(즉 스트론튬 하이드록사이드) 및 스트론튬 카보네이트로 이루어졌다. 표 2의 스트론튬 염이 결정 구조 중에 6 개의 수 분자를 함유한 경우, 수율은 제공된 값에 비해, 심지어 일부 10 내지 50%까지 추가로 감소할 것이다. 이러한 평가 및 측정의 어려움은 상기 염을 재결정화에 의해 분리시킬 때 상당량의 스트론튬 카보네이트의 형성으로부터 발생한다.

1) 푸마르산은 수 불용성이며, 에탄올을 완전한 용해가 성취될 때까지 현탁액에 가한다. 합성을 상기 물질을 사용하여 계속한다.

2) 스트론튬-AKG 염은 약간 갈색을 띤 외관을 갖는다.

3) 지시된 양의 스트론튬 하이드록사이드 및 L-아스코르베이트 이외에, 추가로 4.087 g의, 수 중에 용해된 SrCl₂*6H₂O를 반응 혼합물에 가한다.

결론적으로, 스트론튬 염의 제조에 대해 공지된 방법들은 비교적 불량한 수율(40% 이하)을 생성시킨다. 더욱 또한, 본 실시예의 데이터는 스트론튬 카보네이트 형성, 불균질한 결정 형성, 및 반응 생성물 중의 반응하지 않은 출발 생성물의 존재가 종래 기술 문헌에 개시된 방법에 의해 스트론튬 염을 형성하는 경우 일반적인 현상임을 입증한다. 하기의 실시예에 스트론튬 염을 보다 고 수율로 어떻게 제조하는지에 대한 지침을 제공한다. 하기 제공된 실시예는 예시를 목적으로 하며 본 발명을 어떠한 식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 더욱 또한, 당업자는 본 발명에 따른 다른 관심 알칼리 토금속 또는 유기 금속 화합물의 제조에 대한 지침을 발견할 것이다.

실시예 3

에탄올 침전의 사용에 의한, 금속 유기 염의 제조에 대해 공지된 합성 방법의 개선

실시예 1 및 2에 개시된 방법의 개선으로서, 본 발명자들은 상기 결정화를 가속화하기 위해서, 작은 분량의 알콜, 예를 들어 5 내지 10 부피/부피% 내지 50 내지 60 부피/부피%의 메탄올 또는 에탄올을 첨가하는 것이 목적으로 하는 스트론튬 염 침전의 현저한 가속화를 유도함을 발견하였다. 에탄올의 첨가는 실온(22 내지 24 ℃)에서 2 g/ℓ를 초과하는 용해도를 갖는 스트론튬 염의 합성에 특히 중요하며, 따라서 상기 첨가는 L-아스파테이트, L-글루타메이트 및 락테이트의 스트론튬 염의 합성에 상당한 이점을 제공할 것이다. 단시간 안에 필요한 생성물을 구하기 위해서, 첫 번째 단계에서 바로 용액 중에서 초기 결정화 또는 초기 흐림을 관찰하는 것이 필수적이었다.

하기의 실시예에 알콜 침전이 본 발명에 따른 제조 중에 특정한 스트론튬 염의 결정화를 가속화 및 증가시키는데 유리하게 적용될 수 있는지의 여부에 대한 정보를 얻기 위해 상기 스트론튬 염의 용해도 측정에 대한 지침을 제공한다.

실시예 4

유기 스트론튬 염의 용해도 측정

스트론튬 염의 합성

대다수의 스트론튬 염은 유기산의 나트륨염을 스트론튬 클로라이드와 반응시킨 다음 실시예 1에 개시된 일반적인 합성 방법에 따라 수득될 수 있다. 그러나, 스트론튬 시트레이트, 스트론튬 타르트레이트, 스트론튬 숙시네이트 및 스트론튬 α-케토글루타레이트를 용해도 조사를 위해 실시예 2에 개시된 바와 같이 카복실산 의 유리 산 형태와 스트론튬 하이드록사이드로부터 합성시켜 수득하였다. 상기 유기 카복실산 스트론튬 염의 용해도를 정제 수 중에서 측정하였다. 이들 염의 용해도를 또한 온도의 함수로서 측정하였다. 이를 온도 조절된 배양기에서 상기 염의 포화 용액을 배양시킴으로써 수행하였다. 더욱 또한, 상기 염의 용해도를 순수한 증류수뿐만 아니라 7.5의 생리적인 pH를 갖는 0.05M 암모늄 카보네이트 완충 용액 중에서 조사하였다.

상기 완충된 용액들을 실온(22 내지 24 ℃)이나 30 ℃ 또는 40 ℃에서 조절된 온도의 수욕에 침지시켰다. 시험관을 교반하고 상기 용액들을 후속적으로 24 시간 동안 항온 배양기에서 배양시켰다. 용해도 측정 시 임의의 잔류 스트론튬 클로라이드의 잠재적인 영향을 제거하기 위해서, 모든 침전물을 상기 시험 관의 기부에 모으고 침전물 위의 용액을 조심스럽게 제거하고 새로운 용액으로 치환시켰다. 상기 용액의 치환 후에, 상기 시험관을 다시 교반하고 추가로 24 시간 동안 정치시켰다. 이들 용액으로부터, 스트론튬 염의 용해된 부분을 명시된 온도에서 1 ㎖의 부피로 수거하였다. 상기 용액을 불꽃 원자 흡수 분광법(Flame Atomic Absorption Spectrometry, F-AAS)에 의해 분석 전에 50 ㎖로 희석하였다. 후속의 일련의 샘플링 전에, 상기 용액을 다음 온도에서 24 시간 동안 평형화시켰다.

불꽃 원자 흡수 분광법 F-AAS에 의한 스트론튬 분석

2 가지 방법을 사용하여 용액 중의 스트론튬을 정량분석하였다: 불꽃 원자 흡수 분광법(F-AAS), 및 보다 민감한 유도-결합-플라스마-질량 분광법(inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS). 대부분의 조사에서 상기 F-AAS 방 법이 충분한 감도를 가졌다.

높은 용해성인 스트론튬 염 중 일부를 F-AAS에 의한 분석 전에 추가로 희석하였다. 측정은 배경 신호의 보정을 위해 수소 램프가 구비된 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 2100을 사용하여 수행하였다. 스트론튬을 0.2 ㎜의 슬릿 폭에서 측정하였고, 파장은 58의 에너지 및 8 mA의 전류에서 작동하는 460.8 ㎚이었다.

유기 스트론튬 염 용해도에 대한 온도 및 pH 영향

표 3에 열거된 유기 스트론튬 염들 중 대다수에 대해서, 20 내지 40 ℃ 구간에서의 온도 변화는 용해도에 단지 작은 영향만을 주었다(표 3). 그러나, 스트론튬 L-글루타메이트의 경우, 용해도에 대한 온도의 현저한 변화가 20 ℃ 내지 40 ℃의 범위에서 관찰되었다. 상기 염의 용해도는 대부분의 다른 염들과 대조적으로 상기 조사된 구간에서 3 배보다 더 증가하였다. 생리 조건(37 ℃) 하에서의 용해도는 상기 물질의 약학적 용도에 적합하며, 따라서 보다 고온에서 스트론튬 글루타메이트 용해도의 놀라운 증가는 대단한 잠재력을 가진 치료 결과를 가질 수 있음에 주목한다.

pH 7.5의 암모늄 카보네이트 완충 용액에 대한 상기 스트론튬 염의 용해도는 일반적으로 순수한 물에서 측정된 용해도보다 더 높았다(표 3). 그러나, 몇몇 현저한 예외가 존재하였다, 예를 들어 스트론튬 말로네이트는 상기 완충 용액에서 감소된 용해도를 가졌다. 따라서, 표 3에 나타낸 바와 같이, 수 중에서 수득된 값들을 비교함으로써 상기 스트론튬 염의 용해도를 비교하는 것이 가장 적합한 것으로 밝혀졌다.

상대 용해도

실온 및 40 ℃에서 상기 유기 스트론튬 염의 수 용해도를 표 3에 나타낸다. L-아스파테이트 및 락테이트의 스트론튬 염은 50 g/ℓ을 초과하는 용해도를 가졌으며, 이는 사용된 실험 과정에 의한 용해도의 정확한 측정을 방해한다.

상기 결과는 실시예 1 및 2에 개시된 제조 과정에 의해 합성 시 시트레이트, 푸마레이트 및 타르트레이트가 즉시 침전되는 합성 실험 중의 관찰과 일치한다. 이는 22 ℃와 40 ℃ 모두에서 다른 유기 스트론튬 염에 비해 상기 염의 보다 낮은 용해도에 의해 자명한 바와 같이, 상기 스트론튬 염의 불충분한 용해도를 가리킨다.

상기 글루타메이트 염은 특히 40 ℃의 온도에서 다른 염보다 더 높은 용해도를 나타내었다. 상기 염의 합성 도중, 본 발명자들은 실시예 3에 개시된 바와 같이, 알콜을 상기 용액에 가함으로써 상기 염의 수율을 현저히 개선시킬 수 있음을 발견하였다. 상기 알콜의 첨가는 결정 성장의 개시를 촉진시켰다. 다른 연구된 스트론튬 염은 실온에서 수일간 용매의 증발 후에 단지 침전되었다. 알콜 첨가는 결정 형성과 침전의 개시에 요구되지 않았고, 상기 침전을 현저하게 촉진시켰으며, 따라서 목적으로 하는 염의 합성 방법과 수율을 개선시켰다.

[표 3]

F-AAS에 의해 측정 시, 조사된 스트론튬-염의 40 ℃ 및 실온(22 내지 24 ℃)에서 pH 7.5의 수 완충된 용액에 대한 상대 용해도

스트론튬 염	실온(22-24 ℃)에서 용해도(㎎/L)		40 ℃에서 용해도(㎎/L)
음이온	수 중	pH 7.5	수 중	pH 7.5
말로네이트**	1474	2816	1441	2127
L-글루타메이트**	2111	3022	7093	7195
L-아스파테이트**	>25000	>25000	>25000	>25000
피루베이트*	2204	1946	1929	1829
α-케토글루타레이트**	1316	2252	3534	3809
푸마레이트**	571	1215	444	977
말리에이트**	3002	1680	2527	1457
타르트레이트**	883	1831	1028	1400
라넬레이트***	760	890	1450	1970
숙시네이트**	1137	926	1116	2233
시트레이트***	107	388	147	430

^*) 모노-카복실산

^**) 디카복실산-글루타메이트 염은 헥사하이드레이트 염이다

^***) 트리-카복실산

^****) 테트라-카복실산

실시예 5

본 발명에 따른 100 ℃에서의 합성에 의한, 신규 염 스트론튬 (L-) 디글루타메이트 펜타하이드레이트의 제조

처음에, 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 L-글루탐산(Sigma Aldrich, C₅H₉NO₄, MW 187.14 g/몰, CAS no. 142-47-2, 로트 번호 426560/1, 충전 코드 43003336) 14.703 g(0.1 몰)에 가하여 글루탐산의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 SrCl₂(SrCl₂ 헥사하이드레이트, Sigma-Aldrich 43,966-5, MW 266.6) 26.66 g(0.1 몰)을 가하였다. 이어서, 자기 교반 봉을 가하고 교반 및 가열을 출발하고, 상기 현탁액이 비점에 도달할 때까지 유지시켰다. 최종 현탁액도 또한 불투명한 백색이며 교반 장치의 중간 회전 속도를 유지시킴으로써 교반을 지속한다. 이산화 탄소가 상기 용액에 들어가는 것을 방지하기 위해서, 상기 비이커를 커버 유리로 덮었다.

수 분의 비등 및 교반 후에, 상기 용액은 등명해졌으며 고체 물질이 모두 용해되었다. 상기 비등을 유지시키고, 추가의 물을 비등에 의해 상실된 물을 대체하기 위해 필요에 따라 가하였다. 3 시간의 비등 후에, 상기 용액을 부흐너 깔때기상에서 비등하는 동안 여과하였다. 매우 소량의 불순물이 상기 필터 상에 남았다. 후속적으로 상기 여액을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 가한 결과, 스트론튬 L-디글루타메이트 펜타하이드레이트의 미세 분말화된 결정이 성장하였다. 최종 생성물의 침전이 1 시간 내에 상기 여액 중에서 진행하였다. 상기 생성물을 여과하고 오븐에서 110 ℃에서 1/2 시간 동안 건조시킨 다음 건조기에서 실리카 오렌지 상에서 12 시간 건조시켰다. X-선 결정학 및 FAAS에 의해 분석하기 전에, 상기 염을 막자사발에 의해 미세 분말로 분쇄하였다.

X-선 결정학 분석(도 1 참조)은 상기 합성된 스트론튬 글루타메이트 염이 앞서 개시한 스트론튬 L-글루타메이트 헥사하이드레이트 염과 다르다는 것을 밝혔다(H. Schmidbaur, I. Bach, L. Wilkinson & G. Muller(1989), Chem Ber. 122; 1433-1438). 앞서 슈미트바우어(Schmidbaur) 등에 의해 문헌에 개시된 스트론튬 글루타메이트 헥사하이드레이트는 매우 낮은 용해도(0.023 g/ℓ)를 갖는 반면, 본 실시예에 개시된 방법에 의해 제조한 스트론튬 글루타메이트 염은 2 g/ℓ 이상의 용해도를 갖는 것으로 보고되었다. 상기 나중의 매개변수는 본 발명에 개시된 바와 같이 스트론튬 염의 잠재적인 의학적 용도에 매우 중요하다. 상기 염은 스트론튬의 신규의 글루타메이트 염으로서 동정되었다: 스트론튬 L-디글루타메이트, 펜타하이드레이트 염으로서 하나의 스트론튬 이온에 착화된 2 개의 일-수화된 글루탐산 잔기를 함유한다. 상기 염의 배위물은 하기와 같이 확인되었다:

스트론튬 (L-) 디글루타메이트 펜타하이드레이트가 a = 8.7097 Å, b = 7.2450 Å 및 c = 14.5854 Å의 단위 크기, 부피: 904.891(0.158) ų을 갖는 모노클리닉 P2₁ 이격 그룹에 속하는 균일한 결정으로 형성되었다. X-선 결정학 과정에 대한 상세한 설명에 대해 실시예 18을 참조하시오.

상기 스트론튬 (L-) 디글루타메이트 펜타하이드레이트 결정-조성을 도 3 및 4에 나타낸다.

[표 4]

스트론튬 (L-) 디글루타메이트 펜타하이드레이트 결정에 대한 주요 원자간 거리(Å). 사용된 원자 넘버링은 도 5에 나타낸 바와 같다.

모든 H 원자 매개변수들을 처음에 자유롭게 정제하였다. 리트벨트(Rietweld) 정제의 최종 주기에서, CH₂ 및 CH 그룹의 H 원자들은 각각 0.97 Å 및 0.98 Å의 C-H 거리를 갖는 계산된 위치에 놓였으며 탑승 원자로서 정제되었다. 상기 결정 구조 중의 수 분자들의 경우, O-H 거리는 0.84 Å으로 구속되었고 N-H 거리는 0.89 Å으로 구속되었다. 상기 치환 매개변수를 상응하는 C, N 또는 O 원자의 1.2(CH 및 NH) 또는 1.5(OH) x U_eq로 설정하였다.

[표 5]

스트론튬 (L-) 디글루타메이트 펜타하이드레이트의 수소 결합의 기하학적 구조(Å, °). 사용된 원자 넘버링은 도 5에 나타낸 바와 같다.

[표 6]

스트론튬 (L-) 디글루타메이트 펜타하이드레이트의 비틀림 각(°). 사용된 원자 넘버링은 도 5에 나타낸 바와 같다.

스트론튬 (L-) 디글루타메이트 펜타하이드레이트의 합성에 대한 추가의 개선 은 물 및 모든 수용액의 질소 또는 아르곤에 의한 탈기를 포함하며, 이는 최종적으로 스트론튬 카보네이트 불순물의 형성을 도출시킬 수 있는 이산화 탄소에의 접촉을 방지한다. 후속적으로 당업자는 상기 과정을 불활성 기체 분위기 하에서의 진행에 용이하게 적응시킬 수 있을 것이다.

실시예 6

본 발명에 따른 100 ℃에서의 합성에 의한 스트론튬 아스파테이트 트리하이드레이트의 제조

처음에, 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 L-아스파트산(Fluka, C₅H₉NO₄, MW 133.11 g/몰, CAS no. 56-84-8, 로트 번호 432866/1, 충전 코드 52603495) 13.311 g(0.1 몰)에 가하여 아스파트산의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 스트론튬 하이드록사이드(Sigma-Aldrich, Sr(OH)₂*8H₂O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0) 26.571 g(0.1 몰)을 가하였다. 이어서, 자기 교반 봉을 가하고 교반 및 가열을 개시시켜 상기 현탁액의 비점에 도달시켰다. 최종 현탁액도 또한 백색이며 교반 장치의 중간 회전 속도를 유지시킴으로써 교반을 지속한다. 이산화 탄소가 상기 용액에 들어가는 것을 방지하기 위해서, 상기 비이커를 커버 유리로 덮었다.

수 분의 비등 및 교반 후에, 상기 용액은 등명해졌으며 고체 물질이 모두 용해되었다. 상기 비등을 유지시키고, 추가의 물을 비등에 의해 상실된 물을 대체하기 위해 필요에 따라 가하였다. 3 시간의 비등 후에, 상기 용액을 부흐너 깔때 기상에서 비등하는 동안 여과하였다. 매우 소량의 불순물이 상기 필터 상에 남았다. 후속적으로 상기 여액을 실온으로 냉각시킨 결과 스트론튬 아스파테이트 트리하이드레이트의 미세 분말화된 결정이 성장하였다. 최종 생성물의 침전이 1 시간 내에 상기 여액 중에서 진행하였다. 상기 생성물을 여과하고 오븐에서 110 ℃에서 1/2 시간 동안 건조시킨 다음 건조기에서 실리카 오렌지 상에서 12 시간 건조시켰다. X-선 결정학 및 FAAS에 의해 분석하기 전에, 상기 염을 막자사발에 의해 미세 분말로 분쇄하였다.

스트론튬 아스파테이트 트리하이드레이트의 전체 수율은 재결정화 전에 대략 98%이었으며, 불순물의 대부분은 시약 및 스트론튬 카보네이트의 잔사로 이루어졌다. 상기 수율은 통상적인 조건 하의 합성에 의해 수득된 수율(단지 3%만이 수득되었다)(실시예 2 참조)보다 현저하게 더 높다. 따라서, 본 발명에 개시된 바와 같은 고온 합성 방법은 보다 높은 순도의 스트론튬 아스파테이트 염을 생성시키면서 현저한 수율 증가 및 합성 시간 감소를 제공한다. 상기 생성물은 X-선 결정학에 의해, 데이터를 캠브리지 크리스탈로그래픽 데이터베이스의 결과 및 문헌[H. Schmidbaur, P. Mikulcik & G. Muller(1990), Chem Ber. 123; 1599-1602]의 정보에 비교함으로써 스트론튬 아스파테이트 트리하이드레이트임이 분명하게 확인되었다. X-선 결정학 과정에 대한 상세한 설명에 대해 실시예 18을 참조하시오.

상기 합성에 대한 추가의 개선은 물 및 모든 수용액의 질소 또는 아르곤에 의한 탈기를 포함하며, 이는 최종적으로 스트론튬 카보네이트 불순물의 형성을 도출시킬 수 있는 이산화 탄소에의 접촉을 방지한다. 후속적으로 당업자는 상기 과 정을 불활성 기체 분위기 하에서의 진행에 용이하게 적응시킬 수 있을 것이다.

실시예 7

본 발명에 따른 100 ℃에서의 합성에 의한 스트론튬 말로네이트 무수물의 제조

처음에, 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 말론산(Fluka, MW 104.06 g/몰, CAS no. 141-82-2, 로트 번호 4495031/1, 충전 코드 44903076) 10.406 g(0.1 몰)에 가하여 말론산의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 스트론튬 하이드록사이드(Sigma-Aldrich, Sr(OH)₂*8H₂O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0) 26.571 g(0.1 몰)을 가하였다. 이어서, 자기 교반 봉을 가하고 교반 및 가열을 개시시켜 상기 현탁액의 비점에 도달시켰다. 최종 현탁액도 또한 백색이며 교반 장치의 중간 회전 속도를 유지시킴으로써 교반을 지속한다. 이산화 탄소가 상기 용액에 들어가는 것을 방지하기 위해서, 상기 비이커를 커버 유리로 덮었다.

수 분의 비등 및 교반 후에, 상기 용액은 등명해졌으며 고체 물질이 모두 용해되었다. 상기 비등을 유지시키고, 추가의 물을 비등에 의해 상실된 물을 대체하기 위해 필요에 따라 가하였다. 3 시간의 비등 후에, 상기 용액을 부흐너 깔때기상에서 비등하는 동안 여과하였다. 매우 소량의 불순물이 상기 필터 상에 남았다. 후속적으로 상기 여액을 실온으로 냉각시킨 결과 스트론튬 말로네이트의 미세 분말화된 결정이 성장하였다. 최종 생성물의 침전이 여과 중에 급속히 진행하였으며, 생성물의 대부분은 필터(가열되지 않은)에서 발견되었다. 단지 드문 경 우에만, 침전이 여액 중에서 진행하였다. 상기 생성물을 여과하고 오븐에서 110 ℃에서 1/2 시간 동안 건조시킨 다음 건조기에서 실리카 오렌지 상에서 12 시간 건조시켰다. X-선 결정학 및 FAAS에 의해 분석하기 전에, 상기 염을 막자사발에 의해 미세 분말로 분쇄하였다.

스트론튬 말로네이트의 전체 수율은 재결정화 전에 대략 98%이었으며, 불순물의 대부분은 시약 및 스트론튬 카보네이트의 잔사로 이루어졌다. 상기 생성물은 X-선 결정학에 의해, 데이터를 캠브리지 크리스탈로그래픽 데이터베이스의 결과에 비교함으로써 스트론튬 말로네이트임이 분명하게 확인되었다(실시예 18의 설명을 참조하시오).

상기 합성의 추가의 개선에서, 무수 스트론튬 말로네이트가 본 발명의 방법에 따라 10 ㎏ 규모로 생산되었으며, 이는 상기 방법을 보다 큰 규모의 합성에 적용시킬 수 있음을 가리킨다. Sr(OH)₂*8H₂O 15.80 ㎏을 정제 수 63.2 ℓ에 용해시키고 95 내지 100 ℃로 가열하였다. 말론산 5.63 ㎏을 정제 수 4.1 ℓ에 용해시키고, 여과하였으며, 그 후에 추가로 물 1.4 ℓ를 가하고 상기 용액을 95 내지 100 ℃로 가열하였다. 상기 두 용액을 불활성 질소 분위기 하에서 밀폐된 반응 용기에서 혼합하고 20 분 동안 환류 하에서 교반하였다. 후속적으로 가열을 멈추고 상기 용액을 2 내지 4 시간 동안 40 내지 50 ℃로 냉각시키고 이러는 동안 스트론튬 말로네이트가 침전되었다. 상기 침전물을 여과하고 염을 추가로 13.2 ℓ의 물로 세척한 다음 진공 하에 70 ℃의 온도에서 완전히 건조시켰다. 매우 순수한 무 수 스트론튬 말로네이트 9.4 ㎏을 균일한 미정질 백색 분말로서 수득하였으며, 이는 94%의 수율에 상응하였다. 상기 생성물은 X-선 결정학에 의해, 데이터를 캠브리지 크리스탈로그래픽 데이터베이스의 결과에 비교함으로써 스트론튬 말로네이트(무수)임이 분명하게 확인되었다. X-선 결정학 과정에 대한 상세한 설명에 대해 실시예 18을 참조하시오.

실시예 8

본 발명에 따른, 100 ℃ 이상의 온도를 사용하는 디카복실산의 스트론튬 염의 제조 방법

앞서 개발되고 실시예 1 및 2에 상세히 개시된 방법에 따라, 디카복실 유기산의 스트론튬 염 및 특히 아미노산의 스트론튬 염의 합성을, 낮은 수율 및 오염물질로부터 목적으로 하는 반응 생성물을 분리시키기 어려움으로 인해 보다 큰 규모(즉 >1 ㎏)로 생산하기 어려울 수 있다. 반응이 통상적인 수준의 이산화 탄소를 함유하는 대기 중에서 일어나는 경우 불순물로서 형성될 것이므로, 카보네이트의 스트론튬 염이 특히 우려된다. 실시예 4 내지 7에서, 본 발명자들은 디카복실산의 스트론튬 염을 음이온의 유리산 형태 및 스트론튬 하이드록사이드로부터 제조하는 경우 생성물의 전체 수율은 합성 온도 및 시간에 따라 변함을 입증하였다. 반응을 완성시키기 위해서, 적합한 아미노산 및 스트론튬 하이드록사이드의 혼합물을 수 중에서 비등시킬 필요가 있고, 이는, 스트론튬 카보네이트의 불필요한 형성을 억제하기 위해 다른 수단이나 과정을 사용하지 않는다면, 반응 혼합물 중의 스트론튬이 공기 중의 이산화 탄소와 반응할 충분한 시간을 허용한다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 최적화된 반응 조건(이때 온도를 밀폐된 용기에서 100 ℃ 이상으로 증가시키고 반응 시간을 현저히 감소시키며, 이산화 탄소 비 함유 기체의 불활성 분위기를 쉽게 도입시킬 수 있다)을 제공함으로써 상기 합성을 더욱 개선시키는 방법을 개시한다.

본 실시예는 오토클레이브 시스템에서 스트론튬 L-글루타메이트 헥사하이드레이트의 합성을 위한 최적 조건으로부터의 전형적인 데이터를 제공한다. 실시예 5에 사용된 조건과 대조적으로, 스트론튬 하이드록사이드를 출발 물질로서 사용하여, 그 결과 스트론튬 L-글루타메이트 헥사하이드레이트가 형성된다. 스트론튬 L-글루타메이트를 예로서 사용하지만, 본 실시예에 개시된 최적화를 또한 다른 스트론튬 염의 합성에도 적용할 수 있으며, 이때 정확한 반응 조건을 본 실시예에 개시된 바와 같이 최적화할 수 있다. 반응 온도는 융점 이하 또는 목적으로 하는 스트론튬 염의 유기 음이온 잔기의 분해 온도 이하에서 유지시켜야 한다.

스트론튬 L-글루타메이트를 최적화 실험에서 스트론튬 화합물 모델로서 사용하였다. 상기 생성물의 순도를 결정학 데이터에 대한 비교 및 스트론튬 함량의 측정에 의해 모니터하였다. 이상적으로, 스트론튬의 함량은 상기 실험에서 형성된 생성물인 스트론튬 L-글루타메이트 헥사하이드레이트 중에서 25.7%이다. 후속적으로 다른 스트론튬 염들을 유사한 방법에 의해 고 순도 및 고 수율로 제조할 수 있다.

실험

용액의 제조: 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 L-글루탐 산(Sigma Aldrich, C₅H₉NO₄, MW 187.14 g/몰, CAS no. 142-47-2, 로트 번호 426560/1, 충전 코드 43003336) 14.703 g(0.1 몰)에 가하여 글루탐산의 현탁액(백색)을 제조하였다. 상기 현탁액에 고체 스트론튬 하이드록사이드(Sigma-Aldrich, Sr(OH)₂*8H₂O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0) 22.257 g, 26.571 g 또는 31.885(0.08 몰, 0.1 몰, 0.12 몰)을 가하였다.

최적화 실험

상기 염의 제조 후에, 9 개의 최적화 실험들을 표 7의 설정에 따라 수행하였다. 이 표에서, '염기-산 비'란 용어는 스트론튬 하이드록사이드와 글루탐산간의 몰 비를 가리킨다.

[표 7]

스트론튬 L-글루타메이트의 합성을 위한 최적화 과정의 매개변수 및 주요 결과

실험 번호	오토클레이브 온도(℃)	합성시간 (분)	염기-산 비	전체부피 (ML)	오토클레이브 압력 (bar)	수율%	%Sr (AAS)
1	125	15	0,8	50	1,55	94	25
2	124	30	1	75	1	112	22
3	124	60	1,2	100	1,6	121	21
4	127	15	1	100	1,2	118	22
5	132	30	1,2	50	1,55	120	25
6	132	60	0,8	75	1,6	50	22
7	134	15	1,2	75	1,65	108	24
8	134	30	0,8	100	1,65	76	14
9	132	60	1	50	1,65	82	24

상기 압력을 모니터하였지만 최적화 공정에는 사용하지 않았다. 스트론튬 함량(%Sr)을 FAAS에 의해 측정하였지만 품질 매개변수로서 사용하지 않았다. 스트론튬 글루타메이트 헥사하이드레이트의 이론적인 스트론튬 함량은 25.7%이다. 수율(%)을 품질 매개변수로서 적용하였다.

과정

1. 계산된 산의 양을 칭량하고 블루캡 오토클레이브 병으로 옮기고 밀리포어 수를 가하였다. 미세 입자를 가진 현탁액을 수득하기 위해서 상기 병을 닫아 흔들었다.

2. 계산된 양의 스트론튬 하이드록사이드 옥타하이드레이트를 칭량하고 상기 (1)의 산 용액에 가하고 상기 병을 모든 거친 물질 덩어리가 미세 입자 분말로 변할 때까지 격렬히 와동시켰다.

3. 상기 병을 오토클레이브에 넣고 온도를 설정하였다. 이러는 동안 상기 오토클레이브 안에서 추가적인 교반은 수행하지 않았다.

4. t= 100 ℃에서 상기 오토클레이브의 밸브를 닫고 타이밍을 출발시켰다.

5. 오토클레이빙 동안, 실제 온도 및 실제 압력을 모니터하였다.

6. 오토클레이빙이 끝난 후에, 안전 예방을 고려하여 증기를 가능한 한 빨리 방출시켰다.

7. 대략 110 ℃에서 상기 오토클레이브를 열고 용액을 회수하였다. 다시, 고도의 혼합을 획득하기 위해 상기 병을 흔들었다.

8. 상기 용액을 오토클레이빙 후에 부흐너 깔때기 상에서 즉시 고온 여과하여, 필터 중에 단지 잔량의 카보네이트가 남았다. 실온으로 냉각시키는 동안 상기 용액으로부터 생성물이 침전되었다.

9. 침전 후에, 생성물을 여과하고 110 ℃에서 1/2 시간 동안 오븐에서 건조시켰다. 이어서, 상기를 건조기에서 실리카겔 오렌지 상에서 건조시켰다. 최종 적으로 상기 생성물을 막자사발에서 미세 분말로 분쇄하였다.

10. 분쇄 후 생성물을 칭량하고 전체 수율을 계산하였다.

스트론튬의 함량(% Sr):

샘플 0.2 g을 밀리포어 수 중에서 제조된 0.1M HNO₃ 100 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 1% KCl 용액에 의해 500 인자까지 추가로 희석하고, 스트론튬의 함량을 FAAS에 의해 측정하였다. 상기 측정을 배경 신호 보정을 위한 수소 램프가 구비된 퍼킨-엘머 2100을 사용하여 수행하였다. 스트론튬을 0.2 ㎚의 슬릿 폭에서 측정하였고, 파장은 58의 에너지 및 8 mA의 전류에서 작동하는 460.8 ㎚이었다.

X-선 결정학

두 번째 순도 검사를 실시예 18에 보다 상세히 개시한 바와 같이 후버(Huber) G670을 사용하여 분말 X-선 결정학에 의해 수행하였다. 스트론튬 글루타메이트의 특징적인 회절 그림을 도 5에 나타낸다.

결과 및 논의

상기 표 7에 나타낸 결과들로부터, 상기 합성 조건의 일부는 반응 생성물 중의 스트론튬의 몰%로부터 명백한 바와 같이 비교적 낮은 수율 및 낮은 순도의 스트론튬 글루타메이트를 생성시켰음이 명백하다. 실험 8의 생성물은 비교적 낮은 수율로 생성되었고, 상기는 예상된 25.7%의 스트론튬을 함유하지 않았다. 그러나, 일반적으로, 최적화 실험의 결과는 예상된 생성물에 가깝다. 불완전한 반응은 너무 낮은 함량의 스트론튬 생성물을 제공한다. 실험 1 및 5에 사용된 조건은 예상 된 값과 가장 잘 일치하는 스트론튬 함량을 제공하였다.

전체 수율에 대한 개별적인 매개변수들의 영향을 연구함으로써(표 4), 전체 부피는 덜 중요한 반면 온도, 반응 시간 및 염기-산 비가 합성에 중요함은 명백해진다. 100%보다 높은 수율(실험 조건 2, 3, 4, 5 및 7(표 7)에서 관찰됨)은 불완전 건조로부터 기원하지만, 이러한 결과는 평균값을 고려할 때 거의 배제된다.

고온(133 ℃), 짧은 반응 시간 및 과잉의 스트론튬 하이드록사이드를 사용함으로서 최대 수율을 얻었다. 따라서, 온도는 시간보다 더 중요하지만 이는 염기 대 산 비에 대한 중요성에서 필적한다. 최적화 실험의 최대 수율을 확인하기 위해서 최적화의 대조를 위한 10 번째 실험을 수행하였으며, 이 실험의 결과는 표 7에 보고된 발견과 일치하였다.

상기 합성의 추가적인 개선은 카보네이트 염의 형성을 감소시키는 것에 대해서, 합성 환경으로의 불활성 분위기의 도입뿐만 아니라 질소 기체 또는 아르곤 기체에 의한 모든 용액의 탈기를 포함한다. 상기와 같은 염은 통상적인 공기 분위기에서 쉽게 형성될 수 있으며, 대부분의 알칼리 토 및 알칼리 금속의 카보네이트 염의 매우 불량한 용해도에 기인하여, 반응 혼합물 중에 쉽게 침전될 것이다.

실시예 9

본 발명에 따른, 100 ℃ 이상의 온도를 사용하는 스트론튬 말로네이트의 제조 방법

스트론튬 L-글루타메이트 이외의 스트론튬 염에 대한 개시된 고온 합성 방법의 적용성을 확인하기 위해서, 스트론튬 말로네이트를 상기 고온 합성 방법에 의해 제조하였다. 기본적으로, 스트론튬 L-글루타메이트의 제조에 대해 발견된 반응 조건들(실시예 8)을 사용하였다. 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 말론산(Fluka 63290, MW 104.1, CAS no. 141-82-2) 10.41 g(0.1 몰)에 가하여 말론산의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 스트론튬 하이드록사이드(Sigma-Aldrich, Sr(OH)₂*8H₂O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0) 22.257 g, 26.571 g 또는 31.885(0.08 몰, 0.1 몰, 0.12 몰)을 가하였다. 실시예 8에 개시된 반응 과정을 수행하고, 반응 시간은 15 분으로 유지시키면서 온도를 130 ℃ 이하에서 유지시켜 말론산의 분해를 피하였다.

1.2의 Sr(OH)₂ 대 산의 몰 비를 사용하여 상기 합성 방법에 의해 최대 수율을 획득하였다.

본 실시예에 개시된 고온 합성 방법에 의해 수득된 스트론튬 말로네이트의 X-선 분말 회절 그림을 도 7에 나타낸다. X-선 결정학 과정에 대한 상세한 설명에 대해 실시예 18을 참조하시오.

합성된 스트론튬 말로네이트 염의 밝혀진 X-선 회절 그림은 앞서 개시한 무수 결정성 스트론튬 말로네이트와 일치한다. 안정한 기준선 및 잘 한정된 회절 피크들의 이격으로부터 상기 말로네이트 염의 결정 형태가 균일하고 순수함은 명백하다. 따라서 결정성의 순수하고 잘 한정된 스트론튬 말로네이트를 상기 고온 합성 방법에 의해 쉽게 수득할 수 있다.

실시예 10

고온 합성 방법에 의한 D-글루탐산의 신규의 스트론튬 염의 제조

추가적인 실험을 수행하여 다른 라세미 스트론튬 염의 제조에 대한 상기 고온 합성 방법의 적용성을 확인하였다. 스트론튬 D-글루타메이트를 선택하였다. 상기 염은 앞서 제조되지 않았다. 상기 염을, 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 D-글루탐산(Sigma Aldrich, HO₂CCH₂CH₂CH(NH₂)CO₂H, MW 147.13, CAS no. 6893-26-1) 14.713 g(0.1 몰)에 가하여 D-글루탐산의 현탁액을 제조함으로써 합성하였다. 상기 현탁액에 고체 스트론튬 하이드록사이드(Sigma-Aldrich, Sr(OH)₂*8H₂O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0) 31.898 g(0.12 몰)을 가하였다. 실시예 8에 개시된 반응 과정을 수행하고, 온도를 132 ℃에서 유지시키고 반응 시간을 15 분째에 유지시켰다. 반응 완료 후, 스트론튬 D-글루타메이트 염을 여과하고, 건조시키고 X-선 회절 분석을 수행하여 실시예 18에 개시된 바와 같은 구조를 밝혀내었다.

스트론튬 D-글루타메이트 헥사하이드레이트가 a = 7.3244 Å, b = 8.7417 Å 및 c = 20.0952 Å의 단위 크기, 부피: 1286.65 ų을 갖는 사방정 P2₁2₁2₁ 이격 그룹에 속하는 균일한 결정으로 형성되었다. 상기 스트론튬 D-글루타메이트 헥사하이드레이트의 결정 형태는 앞서 개시된 스트론튬 L-글루타메이트 헥사하이드레이트의 구조와 유사하였다(H. Schmidbaur, I. Bach, L. Wilkinson & G. Muller(1989), Chem Ber. 122; 1433-1438). 도 8은 상기 결정의 구조 및 단위 셀 외형을 나타낸다.

하기의 배위물들을 수득하였다(표 8 및 9):

[표 8]

Å 거리를 갖는 스트론튬 D-글루타메이트의 주요 원자간 거리

[표 9]

스트론튬 D-글루타메이트의 배위물

수소 원자들의 배위물을 표에 포함시키며, 원자 넘버링은 도 5에 나타낸 바와 같다.

실시예 11

스트론튬 포르메이트의 합성

스트론튬 L-글루타메이트의 제조에 대해 발견된 반응 조건들(실시예 8)을 사용하였다. 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 포름산(FLUKA 33015, MW 104.1, CAS 64-18-6) 4.603 g(0.1 몰)에 가하여 말론산의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 스트론튬 하이드록사이드(Sigma-Aldrich, Sr(OH)₂*8H₂O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0) 31.898 g(0.12 몰)을 가하였다. 실시예 8에 개시된 반응 과정을 수행하였다.

실시예 12

마그네슘 말로네이트의 합성

순수한 형태의 마그네슘 말로네이트를 스트론튬 말로네이트의 제조에 대해 발견된 반응 조건들(실시예 9)을 사용하여 고 수율 및 순도로 합성하였다. 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 나트륨 말로네이트 이염기성 모노하이드레이트(SIGMA M1875-100G, MW 166.05, CAS 26522-85-0) 16.605 g(0.1 몰)에 가하여 나트륨 말로네이트의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트(FLUKA 63068, MgCl₂*6H₂O, MW 203.3, CAS 7791-18-6) 24.410 g(0.12 몰)을 가하였다. 실시예 8에 개시된 반응 과정을 수행하였다.

실시예 13

아연 L- 글루타메이트 디하이드레이트의 합성

기본적으로, 스트론튬 L-글루타메이트의 제조에 대해 발견된 반응 조건들(실시예 8)을 사용하였다. 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 L-글루탐산 일나트륨 염 모노하이드레이트(ALDRICH G2834, MW 187.14, CAS 142-47-2) 18.714 g(0.1 몰)에 가하여 나트륨 글루타메이트의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 아연 클로라이드(FLUKA, 96469, MW 136.28, CAS 7646-85-7) 13.628 g (0.1 몰)을 가하였다. 반응물들을 오토클레이브에서 밀폐된 용기 중에 넣고, 온도를 15분간 132 ℃로 증가시키고 그 후에 반응을 정지시키고 반응 혼합물이 92 내지 98 ℃에 도달한 후에, 상기를 부흐너 깔때기 상에서 여과하였으며, 목적으로 하는 아연 L-글루타메이트 염이 상기 여액으로부터 쉽게 침전되었다. 수율은 대략 95%이고 순도는 96%를 초과하였다.

실시예 14

아연 말로네이트 디하이드레이트의 합성

기본적으로 아연 L-글루타메이트의 제조에 대해 발견된 반응 조건들(실시예 13)을 사용하였다. 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 나트륨 말로네이트 이염기성 모노하이드레이트(SIGMA M1875-100G, MW 166.05, CAS 26522-85-0) 16.605 g(0.1 몰)에 가하여 나트륨 말로네이트의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 아연 클로라이드(FLUKA, 96469, MW 136.28, CAS 7646-85-7) 13.628 g (0.1 몰)을 가하였다. 후속의 제조 단계들은 실시예 13에 개시된 바와 같았다.

실시예 15

바륨 L- 글루타메이트의 합성

기본적으로 스트론튬 L-글루타메이트의 제조에 대해 발견된 반응 조건들(실시예 8)을 사용하였다. 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 L-글루탐산(FLUKA 49449, MW 147.13, CAS 56-86-0) 14.713 g(0.1 몰)에 가하여 L-글루탐산의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 바륨 하이드록사이드 옥타하이드레이트(FLUKA 11780, Ba(OH)₂*8H₂O, MW 315.5, CAS 12230-71-6) 37.86 g (0.12 몰)을 가하였다. 실시예 8에 개시된 반응 과정을 수행하였다.

실시예 16

칼슘 L- 글루타메이트의 합성

기본적으로 스트론튬 L-글루타메이트의 제조에 대해 발견된 반응 조건들(실시예 8)을 사용하였다. 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 L-글루탐산 일나트륨 염 모노하이드레이트(ALDRICH G2834, MW 187.14, CAS 142-47-2) 18.714 g(0.1 몰)에 가하여 나트륨 글루타메이트의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 칼슘 클로라이드 디하이드레이트(FLUKA, 21097, MW 147.0, CAS 10035-04-8) 17.6424 g (0.12 몰)을 가하였다. 실시예 8에 개시된 반응 과정을 수행하였다.

실시예 17

칼슘 말로네이트의 합성

기본적으로 스트론튬 말로네이트의 제조에 대해 발견된 반응 조건들(실시예 9)을 사용하였다. 250 ㎖ 비이커에서 밀리포어 수 100 ㎖을 고체 나트륨 말로네 이트 이염기성 모노하이드레이트(SIGMA M1875-100G, MW 166.05) 16.605 g(0.1 몰)에 가하여 나트륨 말로네이트의 현탁액(백색)을 제조한다. 상기 현탁액에 고체 칼슘 클로라이드 디하이드레이트(FLUKA, 21097, MW 147.0, CAS 10035-04-8) 17.6424 g (0.12 몰)을 가하였다. 실시예 8에 개시된 반응 과정을 수행하였다.

실시예 18

X-선 회절에 의한 결정 구조의 측정

개요

본 발명자들은 결정 물질을 3 차원 반복 구조를 갖는 것으로서 정의한다, 즉 3 차원 번역에 의해, 결정의 임의의 부분에 정합하는 최소 동일 단위인 단위 셀이 존재한다. 상기 단위 셀 치수는 무기 및 유기 물질의 경우 전형적으로는 3 내지 25 Å이다. 상기와 같은 단위 셀의 3 차원 배열은 또한 상기 단위 셀의 모든 구석을 연결하는 격자 평면 조합을 함유할 것이다. 상기와 같은 조합에서 격자 평면들간의 거리는 0 내지 상기 단위 셀 자체의 최대 치수가 될 것이다. 따라서 상기 평면 거리는 회절에 사용되는 X-선 파장과 동일한 정도의 크기, 0.5 내지 2.4 Å이다. 상기와 같은 결정은 X-선 광선에 놓일 때, 격자로서 작용하여 특징적인 간섭 또는 회절 패턴을 생성시킬 것이다. 기록된 회절된 방사선의 위치를 격자 평면 거리, 즉 단위 셀의 크기에 의해 측정하는 반면, 기록된 회절된 강도는 단위 셀 중의 원자들의 위치 및 대칭에 의해 측정한다. 실용적인 목적의 경우, 상기는 독특한 결정 구조가 결정 구조의 확인 또는 측정에 사용될 수 있는 독특한 회절 패턴을 생성시킴을 의미한다. 구조 분석에 흔히 사용되는 2 가지 일반적인 방법이 존재한다: 단-결정 방법 및 분말 회절 방법.

단-결정 방법

본 방법은 주로 미지 물질의 결정 구조를 측정하는데 사용된다. 상기 명칭은 단지 하나의 결정만을 포함하기 때문에, 전형적으로는 0.3 ㎜ 미만의 크기가 사용된다. 상기 결정을 독립적인 방향으로 회전할 수 있는 단-결정 회절계 상에 적재하고, 완전한 3 차원 회절 패턴을 약 10 시간 동안 수집할 수 있다. 회절 지점들의 위치로부터, 상기 단위 셀 치수를 계산할 수 있으며, 상기 지점의 강도로부터 상기 단위 셀 내의 원자 배열을 분석할 수 있다. 상기 분석된 구조는 정확성 내에서 독특하며, 전형적으로는 원자간 거리가 0.01 Å보다 양호하며, 상기 방법은 또한 절대적인 분자 구조 확인에 민감하다. 현대식 회절계 및 소프트웨어와 함께, 상기 방법은 유기 및 금속 유기 화합물에 대해 99% 성공적이다.

분말 회절

분말 샘플은 이상적으로는 무한량의 마이크로미터 크기의 결정들을 랜덤한 배향으로 함유할 것이다. X-선에 의해 조사될 때, 각각의 결정자들은 독립적으로 회절할 것이며 회절 패턴에 기여할 것이다. 그 결과 분말 회절 패턴은 3 차원 단-결정 패턴의 1 차원적인 투영이 될 것이다. 분말 회절 패턴의 해석은 단-결정 패턴보다 훨씬 덜 수월하다. 단위 셀 크기 및 대칭에 따라, 분말 회절 패턴은 다양한 정도의 반사 중첩을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 피크 위치는 여전히 단위 셀 치수의 함수이고 강도는 단위 셀 함량의 함수이다. 분말 회절 패턴은 대략적으로 조사된 구조의 지문이며, 본 발명자들은 분말 회절 데이터 베이스 및 유효 조사-비교 프로그램을 사용하여 10 분 동안에 데이터 수집을 할 수 있고 수 분의 분석은 공지된 구조를 안전하게 확인한다. 분말 회절은 일반적으로 물질의 구조 특성화를 위해 중요한 역할을 해왔다. 상 확인을 제외하고, 상기 방법은 구조 분해, 구조 정제 및 결정화 연구, 결정자 크기 및 크기 분포, 응력/변형 등에 통상적으로 사용된다. 상기 방법은 주로 고체 결정성 물질에 사용되지만, 비결정성 및 섬유상 물질 및 박막으로부터의 정보도 또한 쉽게 획득된다.

분말 회절 장비

회절계: 귀니어(Guinier)(투과) 기하로 작동하고 1 차 석영 초점화 단색화장치 및 통합된 레이저/광전자 증배관 판독 시스템이 있는 상 플레이트 검출기가 구비된 후버 G670 분말 회절계

X-선 발생기: 40 kV 및 30 mA

방사선: CuKα1 1.54059 Å

장비 조정: 완전한 패턴 리트벨트 정제를 통해 정합시킨 Si-표준(NBS)으로 검사된 강도 및 2θ-규모. 대략 1 주일에 1 회 및 회절계의 임의의 조절 후에 조정된다.

샘플 홀더: 평평한 플레이트 스카치 테이프, 스카치 테이프 중의 10 x 10 ㎜ 작용 면적

측정: 범위: 2θ에서 2 내지 100°. 검출기는 2θ에서 0.05°의 단계로 판독한다. 노출 시간은 산란 분말에 따라 15 내지 120 분이다.

측정 과정: 샘플들을 마노 막자사발과 막자로 분쇄하고 스카치 테이프 상의 샘플 홀더 상에 놓는다. 상기 샘플 홀더를 분말 회절계 단상에 적재하고 진동 모터를 출발시킨다. 데이터 수집 프로그램에서, 파일명을 제공하고(전형적으로는 샘플 명) 임의의 다른 언급이나 관찰을 기재한다. 측정 시간을 기재하고 데이터 수집을 출발한다. 파일 명, 측정 시간 및 실행자를 공책에 적는다. 측정 완료 후에, 분말 회절 패턴을 인쇄하고 실행자는 서명한다. 대개는 상기 조사-비교 프로그램을 사용하여 확인하고자 할 것이다.

참고문헌

Briggman B & Oskasson Å 1977, Acta Cryst. B33; 1900-1906

Schmidbaur H et al. Chem Ber. (1989) 122: 1433-1438

Schmidbaur, H.P. Mikulcik & Muller (1990), Chem Ber. 123; 1599-1602

본 발명은 금속 양이온과 유기산의 염, 특히 주기율표 II 족의 알칼리 토금속 이온과 카복실산의 염의 제조 방법에 관한 것으로, 특히, 카복실산의 스트론튬 염의 제조에 이용할 수 있다.

Claims (33)

1. 하나 이상의 카복실산 그룹을 함유하는 유기산의 스트론튬 염의 제조 방법으로서, 스트론튬 이온의 하이드록사이드 및/또는 할로겐 염 중 하나 이상을 수성 매질 중에서 유기산(음이온)과, 60 분 이하의 기간 동안 90 ℃ 이상의 온도에서 반응시키고, 상기 스트론튬 이온과 유기산의 몰 비는 1:1 내지 1.2:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
2. 제 1 항에 있어서,

   스트론튬염의 수율이 95%이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   상기 스트론튬 이온과 유기산의 몰 비는 1.05:1 내지 1.2:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
4. 제 1 항에 있어서,

   상기 스트론튬 이온과 유기산의 몰 비는 1.1:1 내지 1.2:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제 1 항에 있어서,

   상기 스트론튬 이온과 유기산의 몰 비는 1:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
6. 제 1 항에 있어서,

   상기 유기산은, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-카복실산인 제조방법.
7. 제 1 항에 있어서,

   상기 유기산은, 푸마르산, 말레산, 말론산, 락트산, 아스코르브산, L- 및 D-글루탐산, 피루브산, L- 및 D-아스파트산, 라넬산, 알파-케토글루타르산, 숙신산 및 L-쓰레오네이트를 포함하는 그룹 중에서 선택되는 제조방법.
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10. 제 1 항에 있어서,

    상기 염은, 스트론튬 말로네이트인 제조방법.
11. 제 1 항에 있어서,

    상기 할로겐 염은, 클로라이드 염인 제조방법.
12. 제 1 항에 있어서,

    상기 반응은, 밀폐된 용기에서 100 ℃ 이상의 온도 및 1 바 이상의 압력에서 수행하는 제조방법.
13. 제 1 항에 있어서,

    침전된 카보네이트의 양이 2 가 금속염의 양의 1% 미만인 제조방법.
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21. 제 3 항에 있어서,

    스트론튬 하이드록사이드를 디카복실산과, 15 분 내지 60 분의 기간 동안 120 ℃ 내지 135 ℃ 범위의 온도 및 1 내지 1.7 바의 압력에서 반응시켜, 사용되는 디카복실산의 스트론튬 염을 수득하는 것을 포함하는 제조방법.
22. 제 21 항에 있어서,

    가열을 멈춘 직후에 고온의 반응 혼합물을 여과하여 상기 반응 혼합물로부터 침전된 스트론튬 카보네이트를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
23. 제 1 항에 있어서,

    반응 혼합물로부터 스트론튬 염의 침전을, 5 내지 60 부피/부피%의 알콜을 용액에 가하여 향상시키는 제조방법.
24. 제 23 항에 있어서,

    상기 알콜은 에탄올인 제조방법.
25. 제 23 항에 있어서,

    상기 알콜은 메탄올인 제조방법.
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