KR101190957B1 - 메트포르민 카페익산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 메트포르민 카페익산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제를 제공한다. 본 발명의 메트포르민 카페익산염은 우수한 안정성 및 정제의 가공 용이성을 가지며, 독성이 낮고, 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증, 폐경기증후군, 및/또는 항산화 등에 효과적이다.

Description

메트포르민 카페익산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제{Metformin caffeic acid salt, preparation thereof, pharmaceutical composition comprising the same and combined formulation comprising the same}

본 발명은 메트포르민의 신규염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제에 관한 것이다.

N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드(Ｎ,Ｎ?dimethyl imidodicarbonimidic diamide)는 일반명이 메트포르민(Metformin)으로, 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로 당뇨병 환자가 이 약물을 복용 시 모든 경구용 당뇨병약 중에서는 혈당 강하 작용이 가장 우수하고 합병증 발생 및 증상 악화 방지력이 가장 우수한 비구아니드계 약물이다.

모든 경구용 당뇨병 치료제 중에서 메트포르민만이 1차 선택약으로서 특징을 지니고 있다는 사실은 이미 여러 논문에 제시되어 있다. 특히 메트포르민의 약효가 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시킨다는 사실 확인은 그 임상 효과의 정당성을 입증해주었다. AMPK는 탄수화물 대사와 지질 대사를 생리적으로 조절하는 핵심 효소이며 메트포르민은 이 효소를 활성화시켜 고혈당을 정상화시키고 지질 상태를 개선시키며 월경 불순, 배란 및 임신을 정상화시킴과 동시에 지방간을 치료하며 유전자 p53(Tumor protein p53)이 결여된 암을 예방하고 치료한다고 보고되었다. 펜실바니아 의대 암 연구소(Abramson Cancer Center)가 암 전문지를 통해 발표한 바에 따르면 p53 유전자가 결여된 암의 예방과 치료에 AMPK 효소 활성화제인 메트포르민이 효과가 있다고 보고하였다[Monica Buzzai, et al. Syntemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67:(14). July 15, 2007].

또한, 메트포르민은 AMPK 효소를 활성화시켜 당과 지질 대사를 정상화하는 약물이며 p53 유전자가 결여된 암에 메트포르민을 투여하면 암세포의 에너지 대사 경로가 바뀌게 되며 메트포르민의 투여량에 비례하여 항암 작용이 증가하며, 메트포르민은 당뇨병을 치료하는 정상 용량으로 암을 치료하는데 효과적임이 밝혀져 있다.

또한 미국 보스턴 소재 메디컬센터(Beth Israel Deaconess Medical center)의 연구진이 의학 전문지를 통해 발표한 바에 따르면 PGC-1α 활성제인 메트포르민은 근육통, 근육세포 손상, 나아가 횡문근융해증(rhabdomyolysis)과 같은 심각한 부작용을 예방하는데 효과적임이 밝혀져 있다[Jun-ichi Hanai, et al. The muscle-specific ubiquitin ligase atroigin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity, J. Clin. Invest. 117:3940-3951(2007)]. 한편 Atrogin-1 유전자의 발현은 근육통, 근육세포 손상, 나아가 횡문근융해증의 근육독성을 일으키지만, 메트포르민은 PGC-1α 전사인자 활성으로 인해 Atrogin-1 유전자의 발현을 억제하여 Atrogin-1 유전자의 발현증가로 인한 근육장해를 억제하고 예방한다.

또한, Josie M M Evans는 2형 당뇨 환자에게 메트포르민 치료를 받을 시 그렇지 않은 환자에 비해 암 발병률이 낮다는 연구결과를 발표하였으며[Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330, 1304-1305], Samantha L. Bowker는 메트포르민을 복용하는 2형 당뇨 환자가 술포닐우레아를 복용하거나 인슐린을 투약하는 환자 보다 암과 관련된 사망률이 낮다고 보고하였다[Samantha L et al. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258].

이와 더불어, 메트포르민은 항산화 효과로 인하여 당뇨 환자의 심혈관 질환을 개선하고, 트리글리세라이드, 저밀도지단백, 콜레스테롤 수치를 낮추는 효과가 있다고 보고되었다[UKPDS group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight Patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) Lancet 1998:352:854-865].

약학적으로 메트포르민은 유리염기 형태인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산부가염 형태로 투여되고 있다.

따라서, 메트포르민은 염산염 형태로 판매되고 있으며, 그 외의 메트포르민염으로 중국특허공개공보 CN 1962661A에 메트포르민 엽산염, 국제공개공보 WO 2005/033067에 메트포르민 1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-베타,감마,6-트리하이드록시-2-메틸-8-[(2s)-2-메틸-1-옥소부톡시]-,(베타R,감마R,1S,2S,6S,8S,8aS)-1-나프탈렌헵타산염, 미국특허 US 3,957,853에는 메트포르민 아세틸살리실산염, 미국특허 US 4,080,472에 메트포르민 클로피브린산염, 미국특허 US 6,031,004에 메트포르민의 푸마르산염, 석신산염, 미국특허 US 4,835,184에 p-클로로-페녹시아세트산염, 미국특허 US 3,903,141에 아다만탄염 등이 개시되어 있다.

그러나 이러한 메트포르민 염산염 및 그 외의 부가염에서 "염"의 역할은 제제학적으로 물리적 성질을 향상시키는 효과만 있었을 뿐, 메트포르민의 본래의 약리효과를 상승시키는 효과가 있는 것은 아니다.

한편, 기존의 약제와 달리 카페익산은 독성이 거의 보고된 바 없는 안전한 생체 내 물질로, 커피콩을 포함한 배와 같은 과일, 바질, 타임, 버베나, 타라곤, 오레가노, 민들레와 같은 약용식물에 포함되어 있는 페놀 화합물이다. 카페익산은 항산화제로서 작용하며 다른 항산화제보다 효과가 우수한 것으로 알려져 있다.

본 발명이 해결하고자 하는 하나의 기술적 과제는 약리효과가 우수한 메트포르민 신규염을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 다른 하나의 기술적 과제는 메트포르민 신규염의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 하나의 기술적 과제는 메트포르민 신규염을 활성성분으로 포함하는 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증, 또는 폐경기 증후군으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 하나의 기술적 과제는 메트포르민 신규염을 활성성분으로 포함하는 항산화용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 하나의 기술적 과제는 메트포르민 신규염 및 제2의 약물을 포함하는 복합제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 메트포르민 카페익산염을 제공한다.

본 발명에서, 메트포르민과 카페익산염의 결합 몰비는 2:1 내지 1:2가 바람직하며, 하기 화학식 1의 1:1 몰비의 메트포르민 카페익산염이 보다 바람직하다.

[화학식 1]

본 발명에서, 메트포르민 카페익산염은 메트포르민 카페익산염의 무수물, 수화물(반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등), 용매화물 등을 모두 포함하는 의미이다. 또한 상기 메트포르민 카페익산염은 결정형태일 수 있다

부가하여, 본 발명은 1) 메트포르민 염산염과 무기염기를 반응시켜 메트포르민 유리염기를 수득하는 단계; 및 2) 단계 1에서 수득한 메트포르민 유리염기와 카페익산을 반응시켜 메트포르민 카페익산염을 제조하는 단계를 포함하는 메트포르민 카페익산염 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법에서, 출발물질로 사용되는 메트포르민 염산염은 시중에서 판매되는 것을 구입하거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서, 단계 1의 무기염기는 유기화학제조분야에서 사용되는 통상의 무기염기를 의미하며 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 또는 탄산수소칼륨이 있으나, 이들의 예로 본 발명에서 사용 가능한 무기염기가 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제조방법에서, 무기염기의 사용 당량은 메트포르민 염산염 1 몰 당량 대비 0.7 내지 4 몰 당량인 것이 바람직하고, 0.9 내지 4 몰 당량인 것이 더 바람직하며, 0.9 내지 1.5 몰 당량이 보다 더 바람직하다.

본 발명의 제조방법 단계 1 에서, 반응온도는 0 내지 60℃가 바람직하며, 15 내지 50℃가 보다 더 바람직하다. 반응시간은 30분 내지 3시간이 바람직하나 반응온도에 따라 달라질 수 있다.

본 발명의 제조방법 단계 2에서, 카페익산은 시중에서 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법 단계 2에서, 카페익산의 사용 당량은 메트포르민 유리염기 1몰 당량 대비 0.7 내지 4 몰 당량이 바람직하고, 0.9 내지 4 몰 당량인 것이 더 바람직하며, 0.9 내지 1.5 몰 당량이 보다 더 바람직하다.

본 발명의 제조방법 단계 2에서, 반응온도는 0 내지 80℃가 바람직하며, 반응용매의 종류에 따라 반응온도가 달라질 수 있다. 예를 들어, 반응용매가 물인 경우 상온(15 내지 30℃)에서 반응시키는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서, 반응용매는 물 또는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 펜탄올, 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란과 같은 통상의 유기용매를 사용하며, 단계 1 및 단계 2에서는 이소프로판올이 바람직하다.

구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 카페익산염은 하기 반응식 1 및 반응식 2로 표시되는 단계에 의해 제조될 수 있다.

[반응식 1]

[화학식 2] [화학식 3]

[반응식 2]

[화학식3] [화학식 1]

또한, 본 발명은 메트포르민 카페익산염을 유효성분으로 함유하는 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증 및 횡문근융해증, 또는 폐경기 증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 예방, 완화 또는 치료는 AMPKα의 활성화 작용에 의할 수 있다. 바람직하게는, 암 및 당뇨병을 동시에 예방, 완화 또는 치료하기 위한 것일 수 있다.

상기 암은 p53 유전자가 결여된 암일 수 있다. 또한, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 결장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암일 수 있으며, 바람직하게는 결장암, 유방암 또는 폐암 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명에서 당뇨병은 단순한 당뇨병 뿐만 아니라 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병을 포함하며, 대사성 증후군이란 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증 또는 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 것을 의미한다. 또한, 당뇨병의 합병증 역시 대사증후군으로 언급한 질환 또는 증세와 동일하다.

바람직하게는 상기 조성물은 암의 예방, 완화 또는 치료용 일 수 있다. 상기 암은 결장암, 폐암 또는 유방암 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 조성물은 제2의 약물과 병용투여용일 수 있다. 상기 '제2의 약물'은 본 발명의 메트포르민 카페익산염 이외의 또 다른 약학적 유효성분을 의미한다.

본 발명의 메트포르민 카페익산염은 상기한 바와 같이 다양한 질환의 치료 등에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 메트포르민 카페익산염은 각 질환의 보다 효율적인 치료를 위해 제2의 약물과 병용 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제2의 약물은 항암제, 항고혈당제, 항비만제 등일 수 있다. 상기 항고혈당제는 고혈당으로 인한 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 및/또는 당뇨병 합병증 등의 예방, 완화 또는 치료용일 수 있고, 상기 항비만제는 비만증의 예방, 완화 또는 치료용일 수 있다. 상기 항고혈당제는 비구아니드계 약물, 설포닐우레아계 약물, 티아졸리디온계 약물 및 알파-글로코시다제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물일 수 있다. 상기 항암제는 메트포르민 카페익산염과 병용 가능하다면 제한되지 않으나, 알킬화제, 대사길항제, 천연제제, 호르몬, 및/또는 길항제 등의 공지의 화학요법제, 및/또는 면역요법제 외에 유전자치료제 등의 생물학적 제제일 수 있다. 예를 들어, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및/또는 카르무스틴 등일 수 있다.

상기 항고혈당제는 메트포르민 아스코르브산염과 병용 가능하다면 제한되지 않으나, 아카보즈, 미글리톨, 보글리보스, 프람린티드, 부포르민, 메트포르민, 펜포르민, 알로글립틴, 사싸글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 엑세나타이드, 리로글루티드, 인슐린, 미티글리니드, 나테글리니드, 레파글리니드, 세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리클라짓, 글리메피리드, 글리피짓, 글리퀴돈, 글리센티드, 글리솔아미드, 글리사이클라미드, 톨아자미드, 톨부타미드, 피오글리타존, 로지글리타존, 및/또는 트로글리타존 등일 수 있다.

상기 항비만제는 메트포르민 아스코르브산염과 병용 가능하다면 제한되지 않으나, 덱삼페타민, 카페인, 덱스펜플루라민, 디에칠프로피온, 에페드린, 펜플루라민, 플루옥세틴, 렙틴, 리라글루티드, 마진돌, 메트포르민, 메틸셀룰로오스, 올리스타트, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 리모나반트, 시부트라민, 스터쿨리아, 수크로스, 폴리에스터, 테소펜신, 토피라메이트, 및/또는 조니사마이드 등일 수 있다.

또한, 본 발명은 메트포르민 카페익산염을 유효성분으로 함유하는 항산화용 약학조성물을 제공한다. 상기 항산화는 AMPKα의 활성화 작용에 의할 수 있다. 상기 항산화에 의해 암, 노화, 심장질환, 뇌질환, 동맥경화, 염증, 및/또는 면역질환 등의 예방, 완화 및/또는 치료가 가능하다.

본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물 투여로 질환 또는 증상의 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "치료"란 본 발명의 조성물 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "완화"란 본 발명의 조성물 투여로 질환 또는 증상이 더 이상 악화되지 않는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 약학 조성물은 의약분야에서 허용되고 통용되는 통상의 제제형태일 수 있으며, 예를 들어, 정제, 연질캡슐제, 경질캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제일 수 있다. 상기 조성물은 서방성 또는 속방성 중에서 선택된 것일 수 있다. 상기 서방성은 활성성분 외에 서방성 목적으로 사용되는 기제를 포함하여 활성성분의 방출이 천천히 일어나는 것을 의미하며, 상기 속방성은 활성성분이 즉시 방출되는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 정제는 서방성 정제 또는 속방성 정제일 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

상기 약제학적으로 허용되는 담체 중에서 서방성 목적으로 사용되는 메트릭스 기제로서 장용 중합체, 소수성 물질, 친수성 고분자 등 중에서 선택된 성분을 사용할 수 있다. 상기 장용 중합체로서는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)공중합체 및 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트)공중합체 등 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 사용한다.

상기 소수성 물질은 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트, 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아르산 등, 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등, 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등, 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.

상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있고, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택 사용할 수 있고, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있다.

본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다.

결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및/또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.

붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 선택하여 사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 및/또는 폴리에틸렌글리콜 6000 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.

상술한 바와 같이 메트포르민 카페익산염은 다양한 형태의 경구 투여용 제제로서 활용이 가능하다. 본 발명에 있어서, 투여용량은 메트포르민 카페익산염(메트포르민 유리염기 기준) 50 내지 3,000 mg인 것이 바람직하나, 환자 연령, 성별, 몸무게, 국적, 건강상태 및 질환의 정도에 따라 달라질 수 있으며, 처방의의 판단에 따라 1일 1회 또는 2회 이상으로 분할 투여도 가능하다.

또한, 본 발명은 메트포르민 카페익산염의 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 또는 폐경기증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 예방, 증상 완화 또는 치료 용도를 제공한다.또한, 본 발명은 메트포르민 카페익산염 유효량을 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 또는 폐경기증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 예방, 증상 완화 또는 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환을 예방하거나 증상을 완화시키거나 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 메트포르민 카페익산염 유효량을 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 항산화 방법을 제공한다. 상기 항산화 방법에 의해 암, 노화, 심장질환, 뇌질환, 동맥경화, 염증, 및/또는 면역질환 등을 예방하거나 치료할 수 있다. 본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 메트포르민 카페익산염 및/또는 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 메트포르민 카페익산염 및/또는 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 내피 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여, 복강내 투여, 경막내 투여될 수 있으며, 이에 제한 되지 않는다.

또한, 본 발명은 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 또는 폐경기증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 메트포르민 카페익산염을 제공한다.

또한, 본 발명은 항산화용 메트포르민 카페익산염을 제공한다.

본 발명의 조성물에서 언급된 사항은 모순되지 않는 한, 본 발명의 용도, 방법에 동일하게 적용된다.

또한, 본 발명은 본 발명의 메트포르민 카페익산염 및 제2의 약물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 제제에 있어서, 본 발명의 조성물 중 언급된 사항이 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.

제제화에 관한 내용은 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 등의 문헌을 참조할 수 있다.

본 발명의 조성물 또는 제제 중 유효성분은 총 중량에 대하여 10~95중량%로 포함될 수 있다.

본 발명의 메트포르민 카페익산염과 조성물은 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 및/또는 폐경기증후군 등의 치료 또는 예방에 효과적이며 항산화 효과를 갖는다. 또한, 본 발명의 메트포르민 카페익산염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염을 제공함으로서, 염산을 사용하여 제조되는 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 비교적 독성이 낮은 카페익산염을 사용하여 독성이 낮을 뿐만 아니라 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 제형의 가공 용이성 등 제제학적, 물리학적 장점을 증가시키는 효과가 있다.

또한, 본 발명의 제조방법에 의해 메트포르민 카페익산염을 용이하게 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 복합제제는 약리효과가 우수하며 환자의 복약편의성을 도모할 수 있다.

이하, 실시예, 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예, 실험예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예, 실험예에 의해 제한되지 않는다.

또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 미국의 알드리치사(Aldrich)와 국내의 대정화금사로부터 구입한 것이다. ¹H-NMR 및 ¹³C-NMR데이터는 미국 베리안사의 이노바 600 MHz FT-NMR로 측정한 값이고, 녹는점(mp)는 영국의 일렉트로서멀(Electrothermal)사의 No. 9201 녹는점 측정기로 측정한 값이다.

< 실시예 1> 메트포르민 카페익산염 제조

단계 1:메트포르민 유리염기의 제조

메트포르민 염산염 16.6g(Harman Finochem)과 수산화칼륨 6.0g을 이소프로판올 50mL에 넣고 섭씨 50도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 섭씨 25도로 냉각한 후 여과하고 20mL의 이소프로판올로 세척하고 아세톤 20mL로 1회 더 세척하였다. 여액을 농축한 후 진공 건조하여 12.8g(득량수율: 98.5%)의 흰색 고체의 메트포르민 유리염기를 얻었다. 녹는점 119.0~119.5℃

¹H-NMR (600MHz, D₂O) δ (ppm) 3.07(s, 6H)

¹³C-NMR (150MHz, D₂O) δ (ppm) 37.37, 158.56, 161.05

단계 2 : 메트포르민 카페익산염의 제조

실시예 1의 단계 1에서 제조한 메트포르민 유리염기 5.0g(1.2당량)에 이소프로판올 25ml를 가하여 용해하였다. 반응액을 교반하면서 카페익산 1.5g(1.0 당량)을 천천히 적가한 후 에틸아세테이트 100mL을 첨가하였다. 2시간 동안 실온 교반 후 생성된 결정을 여과하고 이소프로판올 20mL, 아세톤 50mL 순으로 세척하였다. 여과물을 열풍 건조하여 흰색 고체의 메트포르민 카페익산염 4.8g(득량수율: 61.7%)를 얻었다. 녹는점 147.1℃ 이었다.

¹H-NMR (600MHz, D₂O) δ (ppm) 7.05(d, J= 16.2Hz, CH, 1H), 6.91(d, J= 1.82Hz, CH, 1H), 6.83(dd, J= 2.4Hz, J= 7.2Hz, CH, 1H), 6.69(d, J= 8.4Hz, CH, 1H), 6.12(d, J= 16.2Hz, CH, 1H), 2.78(s, CH₃, 6H)

¹³C-NMR (150MHz, D₂O) δ (ppm) 167.09, 160.07, 158.53, 145.85, 144.28, 140.88, 128.22, 121.74, 121.64, 116.30, 114.59, 37.49

메트포르민 카페익산염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염이어서, 염산을 사용하여 제조되는 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 비교적 독성이 낮은 카페익산염을 사용하여 독성이 낮을 뿐만 아니라 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 제형의 가공 용이성 등 제제학적, 물리학적 장점을 증가시키는 효과가 있다.

< 실시예 2> 메트포르민 카페익산염 함유 정제의 제조

실시예 1의 방법으로 제조한 메트포르민 카페익산염 466.9g과 미결정셀룰로오스 143.1g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 코포비돈(콜리돈 VA64, BASF, 독일) 25g과 경질무수규산 10g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.

이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 카페익산염 466.9mg을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로 오파드라이 O3B28796(히드록시프로필메틸셀룰로오스 62.50%, 산화티탄 31.25%, 폴리에틸렌 글리콜 400 6.25%; Colorcon; USA)을 코팅 기제로 하여 정 당 20mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 카페익산염이 함유된 정제를 제조하였다.

< 실시예 3> 메트포르민 카페익산염 함유 정제의 제조

실시예 1의 방법으로 제조한 메트포르민 카페익산염 933.83g과 만니톨 36.17g을 각각 20호 체로 체과한 후 고속 혼합기에서 3분간 혼합하였다. 따로 포비돈 20g을 이소프로판올 120g에 가하고 녹여 결합액을 제조하고, 이 결합액을 고속 혼합기에 투여한 후 3분간 연합하였다. 연합된 연합물은 스팀건조기에서 건조한 후 20호 체로 정립하여 과립을 제조하였다. 경질무수규산 5g을 35호 체에 체과하여 상기 과립물에 가하고 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.

이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 카페익산염 933.83mg 을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 O3B28796을 코팅 기제로 하여 정 당 20mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 카페익산염이 함유된 메트포르민 정제를 제조하였다.

< 실시예 4> 메트포르민 카페익산염 함유 서방성 정제의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 메트포르민 카페익산 466.9g, 디칼슘 포스페이트 88.1g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208(점도 200,000cps) 400g을 각각 20호 체로 체과하여 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 이 혼합물을 10~30Mpa의 압력조건으로 롤러컴팩팅하여 슬러그를 제조하고 20호 체로 정립하였다. 따로 히드록시프로필 셀룰로오스 30g과 경질무수규산 10g을 35호 체에 체과하여 상기 정립물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 마그네슘 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.

이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 카페익염 466.9mg을 함유한 서방 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 O3B28796을 코팅 기제로 하여 정 당 20mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 타우린염이 함유된 메트포르민 서방성 정제를 제조하였다.

< 실시예 5> 메트포르민 카페익산염 함유 서방성 정제의 제조

실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조한 메트포르민 카페익산염 466.9g, 미결정셀룰로오스 48.1g과 폴리에틸렌옥사이드(분자량 500만, 다우케미칼, 미국) 440g 을 20호체로 체과한 후 더블콘 혼합기에서 45분간 혼합하였다. 따로 코포비돈 (콜리돈 VA 64, BASF, 독일) 30g과 경질무수규산 10g을 35호체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 45분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 마그네슘 5g을 35호체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.

이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 카페익산염 466.9mg을 함유한 서방 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 O3B28796을 코팅 기제로 하여 정 당 20mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 타우린염이 함유된 메트포르민 정제를 제조하였다.

< 실시예 6> 메트포르민 카페익산염 함유 캅셀제의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 메트포르민 카페익산염 767.72g 및 미결정셀룰로오스 224.28g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 경질무수규산 4g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 4g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.

이어서 상기 최종 혼합물을 캅셀에 충진하여 1캅셀 중 메트포르민 카페익산염 191.93mg을 함유한 캅셀을 제조하였다.

< 실시예 7> 메트포르민 카페익산염과 카페시타빈 함유 복합제제의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 메트포르민 카페익산염 466.9g과 카페시타빈 150g및 미결정셀룰로오스 153.1g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 코포비돈(콜리돈 VA6, BASF, 독일) 25g과 경질무수규산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기혼합물에 가하고 3분간 혼합하였다.

이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 카페익산염 466.9mg 과 카페시타빈 150mg을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30F, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 O3B28796을 코팅 기제로 하여 정당 20mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 카페익산염과 카페시타빈이 함유된 필름코팅정제를 제조하였다.

[ 실험예 ]

실험예 1: 메트포르민 카페익산염의 암세포 증식 억제 효과 확인

본 발명의 실시예 1에 기술된 방식으로 합성된 메트포르민 카페익산염을 암세포에 처리하여 암세포 증식 억제 효능을 측정하였다. 실험 방법은 다음과 같다.

인간의 유방암에서 유래한 MCF7 세포주, 인간의 결장암에서 유래한 HCT116 세포주, 인간의 폐암에서 유래한 A549세포주를 사용하여, MTT(3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-ditetrazoliumbromide)분석법으로, 세포의 생존율(%)을 측정하여 메트포르민 카페익산염의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.

MCF7 세포주(한국세포주은행), HCT116 세포주(한국세포주은행), A549 세포주(한국세포주은행)를 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 각각의 세포수가 약 5000개가 되도록 96 웰 플레이트 (well plate)에 넣어 약 24 시간 배양하였다. 이 후 세포생존율을 보기 위해서 실시예 1에 기술된 방식으로 합성한 메트포르민 카페익산염을 MCF7과 HCT116 세포에는 0.4mM를, A549 세포에는 2mM을 각각 상기 배양액에 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 또한, GIC50을 구하기 위해서 3종의 세포주에 동일하게 메트포르민 카페익산염 10mM, 2mM, 0.4mM, 0.08mM, 0.016mM을 각각 상기 배양액에 처리하고 72시간 동안 배양하였다.

메트포르민 카페익산염 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT 를 배양액에 첨가하여 3시간 동안 더 배양시켰다. 생성된 포마잔 크리스탈(formazane crystal)을 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 이용하여 용해시킨 후, 560nm에서 상기 용액의 흡광도를 측정하였다.

72시간을 배양한 후 메트포르민 카페익산염을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 메트포르민 카페익산염을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 세포 생존율(%)로 나타내었다. 또한, 세포 생존율 곡선을 이용하여 성장이 50%로 억제되는 메트포르민 카페익산염의 농도(GIC 50) 값을 계산하여 메트포르민 카페익산염의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였으며, 그 결과를 표 1, 표 2에 각각 나타내었다.

또한 메트포르민 카페익산염 대신 메트포르민 염산염 또는 카페익산을 사용하여 세포생존율(%) 및 GIC 50값을 구하고 그 결과를 표 1 및 표 2에 각각 나타내었다.

[표 1] 세포생존율(%)

[표 2] 세포성장 억제농도(GIC 50)

상기 표 1의 세포 생존율에서 알 수 있는 바와 같이, HCT116, MCF7 그리고 A549 세포를 메트포르민 카페익산염 존재 하에서 배양하는 경우에 메트포르민 염산염 하에서 배양한 경우보다 세포의 생존율이 18~48% 수준에 불과함을 알 수 있다.

이와 같은 결과는 메트포르민 카페익산염이 메트포르민 염산염에 비해 2~5.6배 효과적으로 다양한 암세포를 억제함을 나타내는 것이다. 이로부터 메트포르민 카페익산염이 메트포르민 염산염보다 암세포 특히, 유방암, 결장암, 폐암 세포의 생존을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있었다.

또한 표 2의 GIC 50 값에서 알 수 있는 바와 같이, 메트포르민 카페익산염을 각각 0.27mM, 0.21 mM, 0.6mM 사용하는 경우 HCT116, MCF7, A549 세포의 생장을 50% 억제할 수 있었던 반면, 메트포르민 염산염은 동일 세포에서 각각 4.5mM, 10mM 이상, 3.5mM을 처리하여야 세포의 생장을 50% 정도 억제할 수 있음을 알 수 있다.

이로부터 메트포르민 카페익산염이 메트포르민 염산염보다 유방암, 결장암 그리고 폐암에서 유래한 암세포의 생장을 적은 양을 사용하여 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (19)

1. 메트포르민 카페익산염.
2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1의 메트포르민 카페익산염.
   [화학식 1]
   

   
3. 제2항에 있어서, 녹는점이 섭씨 147.1도인 메트포르민 카페익산염.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 메트포르민 카페익산염을 유효성분으로 함유하는 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증, 또는 폐경기증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 약학 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 암은 p53 유전자가 결여된 암인 조성물.
6. 제4항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 결장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암인 조성물.
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 제4항에 있어서, 약학 조성물이 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제로 제조된 것인 약학 조성물.
11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 서방성 또는 속방성 중에서 선택된 것인 조성물.
12. 제4항에 있어서, 메트포르민 카페익산염의 함량이 50 내지 3,000 mg인 약학 조성물.
13. 제4항에 있어서, 암을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 것인 조성물.
14. 제13항에 있어서, 상기 암은 결장암, 폐암, 또는 유방암 중에서 선택된 하나 이상인 조성물.
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