KR101198657B1 - (에스)-(+)-1-아미노인단을 이용한 광학활성을 갖는 2-아릴프로피온산 계열 약물들의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산 계열 약물의 제조방법에 관한 것으로서:
라세믹 또는 S 이성질체를 과량 포함하고 있는 2-아릴프로피온산과 (S)-(+)-1-아미노인단을 극성용매에 용해시킨 후, 가열 반응시킨 다음 냉각하여 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 결정으로 제조하는 단계(1공정); 및 상기 분리된 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액과 유기용매를 가하여 (S)-2-아릴프로피온산을 유기용매층으로 추출한 다음 유기용매층을 감압농축하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 단계(2-1공정) 또는 상기 분리된 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액을 가하여 생성된 침전을 여과하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 단계(2-2공정);를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 약제학적으로 유용한 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있으며, 더욱이, 단순한 제조공정을 통하여, 사용된 분할제를 용이하게 회수하여 재사용할 수 있다.
라세믹 또는 S 이성질체를 과량 포함하고 있는 2-아릴프로피온산과 (S)-(+)-1-아미노인단을 극성용매에 용해시킨 후, 가열 반응시킨 다음 냉각하여 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 결정으로 제조하는 단계(1공정); 및 상기 분리된 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액과 유기용매를 가하여 (S)-2-아릴프로피온산을 유기용매층으로 추출한 다음 유기용매층을 감압농축하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 단계(2-1공정) 또는 상기 분리된 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액을 가하여 생성된 침전을 여과하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 단계(2-2공정);를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 약제학적으로 유용한 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있으며, 더욱이, 단순한 제조공정을 통하여, 사용된 분할제를 용이하게 회수하여 재사용할 수 있다.
Description
본 발명은 광학활성을 갖는 2-아릴프로피온산 계열 약물(이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 잘토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜 등)의 제조방법에 관한 것이다.
이를 보다 상세하게 설명하면, 본 발명은 라세믹 2-아릴프로피온산 계열 약물로부터 약제학적으로 유용한 (S)-이성질체를 고수율 및 고순도로 얻을 수 있는 2-아릴프로피온산 계열 약물의 제조방법에 관한 것이다.
통상적으로 이부프로펜(ibuprofen)이라 불리는 하기 화학식 1의 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산(2-(4-isobutylphenyl)propionic acid), 나프록센(Naproxen)이라 불리는 하기 화학식 2의 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로피온산(2-(6-methoxy naphthalen-2-yl)propionic acid), 케토프로펜(Ketoprofen)이라 불리는 하기 화학식 3의 2-(3-벤조일페닐)프로피온산(2-(3-benzoylphenyl)propionic acid), 잘토프로펜(Zaltoprofen)이라 불리는 하기 화학식 4의 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산(2-(10,11-Dihydro-10-oxodibenzo[b,f]thiepin-2-yl) propionic acid), 플루르비프로펜(Flurbiprofen) 이라 불리는 하기 화학식 5의 2-(2-플루오로비페닐-4-일)프로피온산(2-(2-fluorobiphenyl-4-yl)propionic acid), 페노프로펜(Fenoprofen)이라 불리는 하기 화학식 6의 2-(4-페녹시페닐)프로피온산 (2-(4-phenoxyphenyl)propionic acid)은 소염, 해열 및 진통 억제 효능을 가진 의약품으로서, 특히 류마티스성 질환과 같은 근골격 질환에서의 동통과 감염의 치료, 두통, 신경통 등의 치료에 널리 사용되고 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
일반적으로 2-아릴프로피온산 계열 약물(이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 잘토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜 등)은 라세믹 혼합물 형태로 사용되어 왔으나, 라세믹 혼합물 중, (S)-이성질체만이 의약적 활성이 있으며 (R)-이성질체는 활성이 없다는 사실이 최근 밝혀짐에 따라, 2-아릴프로피온산 계열 약물(이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 잘토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜 등)의 라세믹 혼합물로부터 (S)-이성질체를 순순하게 분리, 제조하는 방법이 필요하게 되었다.
종래에 2-아릴프로피온산 계열 약물의 라세믹 혼합물로부터 (S)-이성질체를 분리, 제조하는 통상적인 방법은 다음과 같다.
미국특허 제5,015,764호에는 이부프로펜, 나프록센, 및 플루르비프로펜을 포함하는 지방족 카르복실산의 라세믹 혼합물을 분할제로 키랄 메틸벤질아민을 이용하여 분리하는 방법이 개시되어 있으나, 상기 방법은 7회 이상의 재결정을 수행하여야 고순도의 프로펜계 약물을 얻을 수 있어, 수율이 매우 낮은 단점이 있다.
대한민국특허 제280,766호에는 분할제로 키랄 메틸벤질아민을 이용하여 이부프로펜, 플루르비프로펜 등의 광학활성 화합물을 분리하는 방법이 개시되어 있으나, 고순도의 (S)-이부프로펜을 얻기 위해서는 이부프로펜의 키랄 메틸벤질아민염을 7회 이상에 걸쳐 재결정하여야 하는 단점이 있다.
미국특허 제4,994,604호에는 아미노산의 일종인 (S)-리신을 분할제로 이용하여 (S)-이부프로펜을 분리하는 방법이 개시되어 있으나, 리신의 회수가 매우 어려운 단점이 있어 경제성이 결여되어 있다.
미국특허 제5,162,576호에는 라세믹 케토프로펜으로부터 광학활성을 갖는 (S)-케토프로펜을 분리하는 방법으로서, 분할제 신코니딘(cinchonidine)을 유기용매 상에서 반응시키는 방법을 제시하고 있으나, 상기 방법은 사용된 신코니딘을 회수하기 위한 방법을 개시하고 있지 않다.
또한, 대한민국 특허공개 제2003-2955호에는 극성용매 중에서, 분할제 N-옥틸-D-글루카민(N-octyl-D-glucamine)을 이부프로펜에 대하여 0.45당량 사용하여, (S)-이부프로펜-N-옥틸-D-글루카민염을 형성함으로써, (S)-이부프로펜을 분리하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 무독성 고체이고, 재사용도 용이한 N-옥틸-D-글루카민을 사용할 뿐만 아니라, 한번의 공정으로 거의 순수한 (S)-이부프로펜을 분리할 수 있는 장점이 있으나, (S)-이부프로펜-N-옥틸-D-글루카민염이 물을 포함하고 있는 에탄올 등의 극성용매에 상당량 용해되므로, 사용된 N-옥틸-D-글루카민으로 환산한 수율이 75 내지 80%정도에 불과하고, 이의 회수 공정이 복잡한 단점이 있다.
본 발명의 목적은, 라세믹 2-아릴프로피온산 계열 약물(이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 잘토프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜 등)로부터, (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 그 제조공정이 단순하며, 라세믹 2-아릴프로피온산 계열 약물로부터 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물을 분리한 후, 사용된 분할제(resolving agent)을 용이하게 회수하여 재사용할 수 있도록 함으로써, 경제성이 향상된 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산 계열 약물의 제조방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법을 제공한다:
(a) 라세믹 또는 S 이성질체를 과량 포함하고 있는 2-아릴프로피온산과 분할제로 (S)-(+)-1-아미노인단((S)-(+)-1-aminoindan)을 극성용매에 용해시킨 후, 가열 반응시킨 다음 냉각하여 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 결정으로 제조하는 단계(1공정); 및
(b-1) 상기 분리된 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액과 유기용매를 가하여 (S)-2-아릴프로피온산을 유기용매층으로 추출한 다음 유기용매층을 감압농축하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 단계(2-1공정).
또한, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 다음의 단계를 포함하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법을 제공한다:
(a) 라세믹 또는 S 이성질체를 과량 포함하고 있는 2-아릴프로피온산과 분할제로 (S)-(+)-1-아미노인단을 극성용매에 용해시킨 후, 가열 반응시킨 다음 냉각하여 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 결정으로 제조하는 단계(1공정); 및
(b-2) 상기 분리된 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액을 가하여 산성(pH 5 이하)으로 한 후 여과하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 단계(2-2공정).
또한, 본 발명의 다른 양태에 의하면, 상기 2-1공정 또는 2-2공정 후에, 다음과 같은 추가적인 단계를 포함하여, 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법을 제공한다:
(c) 상기 2-1공정 또는 2-2공정의 무기산 수용액층에 무기염기 수용액과 유기용매를 가하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 유기용매층으로 추출 및 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 수득하는 단계(3공정).
아울러, 본 발명의 또 다른 양태에 의하면, (d) 상기 공정 1에서 얻은 여액을 농축하여 얻은 잔사로부터 무기산을 처리하여 (R) 이성질체가 과량 함유된 2-아릴프로피온산을 얻고, 다시 염기화하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 수득하는 단계(4공정)를 추가로 더 포함하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
단계 (a):
라세믹
2-
아릴프로피온산과
(S)-(+)-1-
아미노인단을
반응시켜 (S)-2-아
릴프로
피온산-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
본 발명의 첫 번째 단계로서, 라세믹 또는 S 이성질체를 과량 포함하고 있는 2-아릴프로피온산과 (S)-(+)-1-아미노인단을 극성용매에 용해시킨 후, 가열 반응시킨 다음 냉각하여 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 결정으로 제조한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 출발물질로 사용되는 2-아릴프로피온산은 2-아릴프로피온산의 라세믹 혼합물 또는 S 이성질체를 과량 포함하고 있는 혼합물이 된다. 따라서, 상기 본 발명의 제조방법을 사용하여, 종래부터 시판되는 2-프로피온산 계열 약물의 라세믹 혼합물로부터 약제학적으로 유용한 (S)-이성질체를 적은 비용으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 2-아릴프로피온산으로는, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 잘토프로펜, 플루르비프로펜, 및 페노프로펜으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나가 사용된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 분할제로 사용된 (S)-(+)-1-아미노인단은, 종래 분할제로 사용된 키랄 메틸벤질아민, N-옥틸-D-글루카민염, (S)-리신, 또는 신코니딘(cinchonidine)과는 다르게 구조(conformation)가 고정되어 있어 2-아릴프로피온산들과 매우 안정한 염을 형성하여 용이하게 결정을 형성하는 장점이 있다. 따라서, 본 발명은, (S)-(+)-1-아미노인단을 분할제로 사용하여 2-아릴프로피온산 계열 약물의 (S)-이성질체를 분리함으로써, 종래 제조방법에 비하여 적은 비용으로 약제학적으로 유용한 2-아릴프로피온산 계열 약물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있어서 전체 공정의 경제성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 (a) 단계에서 사용되는 극성용매로는, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 상기 저급알코올과 물의 혼합용매, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매가 적합하게 사용되며, 가장 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 메탄올과 물의 혼합물, 에탄올과 물의 혼합물, 이소프로판올 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매가 사용된다.
또한, 본 발명의 단계 (a)에 있어서, 2-아릴프로피온산 계열 약물 및 (S)-(+)-1-아미노인단의 사용량은 몰비로 조절하는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 2-아릴프로피온산 계열 약물 대 (S)-(+)-1-아미노인단의 몰비는 바람직하게는 1 대 0.4 내지 2 이고, 보다 바람직하게는 1 대 0.5 내지 1.5이고, 가장 바람직하게는 1 대 0.5 내지 1이다.
상기와 같이 2-아릴프로피온산 및 (S)-(+)-1-아미노인단을 극성용매에 가하여 반응시켜, (S)-이성질체의 구조를 가지는 2-아릴프로피온산 계열 약물의 (S)-(+)-1-아미노인단 염이 생성되도록 한 후, 가열하고 냉각시켜 재결정으로 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 분리한다.
상기 가열 온도는, 2-아릴프로피온산 계열 약물의 염을 함유하는 용액이 과포화 용액을 형성할 수 있도록 하는 온도범위에서 행하며, 바람직하게는 40~90℃이고, 보다 바람직하게는, 60~90℃이다. 가열 후, 2-아릴프온산 계열 약물의 염이 재결정으로 석출될 수 있는 온도로 냉각하며, 바람직하게는, 0~30℃의 온도로 냉각한다.
상기와 같이 냉각함으로써 (S)-이성질체의 구조를 가지는 2-아릴프로피온산 계열 약물의 염 결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류한다.
단계 (b-1) 및 단계 (b-2): (S)-2-
아릴프로피온산의
수득
본 발명의 (b-1) 단계로서, 상기 (a) 단계에서 분리된 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산의 (S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액과 유기용매를 첨가하여, (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물을 상기 유기용매층으로 추출한 후, 상기 유기용매층을 감압농축하여 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물을 얻는다.
또는, 본 발명의 다른 양태에 따르면, (b-2) 단계로서, 상기 (a) 단계에서 분리된 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물의 (S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액을 첨가한 후 침전된 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물을 얻는다.
상기 무기산 용액으로는, 당업계에서 이용되는 무기산 용액이 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 염산, 황산, 또는 질산이 사용되며, 가장 바람직하게는 염산이 사용된다.
또한, 상기 유기용매로는, 바람직하게는 비극성 용매가 사용되며, 보다 바람직하게는 디클로로메탄, n-헵탄, 에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 또는 디클로로에탄이 사용되며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄이 사용된다.
상기와 같이 얻어진 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물 결정을 여과하고, 필요에 따라 세척한 후, 건조함으로써 고순도의 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물 결정을 얻는다.
단계 (c): (S)-(+)-1-
아미노인단의
회수
상기 (b-1) 단계 또는 (b-2) 단계의 무기산 수용액층에, 무기염기를 첨가하여 pH 11 이상으로 염기성화하고, 유기용매를 첨가하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 유기용매층으로 추출한 후, 감압 농축하여 수득한다.
상기 무기염기로는, 당업계에서 이용되는 무기염기가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼슘이 사용된다.
또한, 본 발명의 (c) 단계에서 사용되는 유기용매로는, 바람직하게는 비극성 용매가 사용되며, 보다 바람직하게는 디클로로메탄, n-헵탄, 펜탄, 에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 또는 클로로포름이 사용되며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄이 사용된다.
단계 (d): (a) 단계에서 얻은 여액으로부터 (S)-(+)-1-
아미노인단의
회수
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 단계 (d)로서, 상기 (a) 단계에서 얻은 여액을 농축하여 얻은 잔사를 무기염기로 pH 11 이상으로 염기성화하고, 유기용매를 첨가하여 (S)-(+)-1-아민인단을 회수하는 공정을 더 포함할 수 있다. 상기 (d) 단계에서 사용되는 무기염기와 유기용매는, 상기 단계 (c)에서 사용된 무기염기 및 유기용매가 사용된다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 종래부터 시판되는 2-아릴프로피온산 계열 약물의 라세믹 혼합물로부터 약제학적으로 유용한 활성을 가지는 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은, 그 제조공정이 단순할 뿐만 아니라, 공정에 사용된 분할제를 용이하게 회수하여 재사용할 수 있기 때문에, 약제학적으로 유용한 (S)-이성질체의 2-아릴프로피온산 계열 약물을 저렴한 비용으로 제조할 수 있어서 전체 공정의 경제성을 향상시키는 효과가 있다.
이하, 본 발명을, 바람직한 실시예를 통하여 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
<
실시예
1: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
이부프로펜으로부터 (S)-이부프로펜 제조>
A.
라세믹
이부프로펜으로부터 (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
반응기에 용매(메탄올, 80% 메탄올, 에탄올, 70% 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴) 200ml을 넣고, 반응물로서 이부프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단(6.3g(0.5당량), 또는 8.8g(0.7당량), 또는 12.5g(1당량))을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 10 내지 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 3회 반복하여 (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 얻고, 소량의 샘플을 채취하여 HPLC로 분석하여 만족할만한 순도를 보이는지 확인한다. 만족할만한 순도에 미달할 경우 재결정을 1회 더 수행하여 고순도의 (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 얻었다.
B-1. (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-
아미노인단염으로부터
(S)-이부프로펜의 제조
반응기에서 (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 1N-HCl 100ml과 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 백색의 (S)-이부프로펜을 얻었다.
상기 반응의 물층에 다시 NaOH를 적가하여 염기성 용액(pH 11 이상)을 만든 후 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 얻었다.
C. 순도 분석
- 시 료 : isopropanol 용액
- 칼 럼 : CHIRALCEL OD-H, 5 um (4.6 mm x 250 mm)
- 용 매 : n-hexane/Isopropanol/TFA = 90/1/0.1 （ｖ/ｖ）
- 유 속 : 1 ml/min
- 검출기 : Tunable Absorbance Detector, UV 254 nm
- 주입량 : 10 μl
라세믹 이부프로펜으로부터 (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염 제조시 반응용매에 따라, 제조된 (S)-이부프로펜의 수율과 광학활성 비율 결과를 [표 1]에 나타내었다.
| 용매 |
분할제당량 |
수득량(g) |
수율(%) |
S비율(%) |
R비율(%) |
| 메탄올 |
0.5 | 4.63 | 23.2 | 99.13 | 0.87 |
| 0.7 | 5.08 | 25.4 | 98.72 | 1.28 | |
| 1.0 | 4.82 | 24.1 | 99.52 | 0.48 | |
| 80% 메탄올 |
0.5 | 4.59 | 23.0 | 99.54 | 0.46 |
| 0.7 | 5.05 | 25.3 | 98.93 | 1.07 | |
| 1.0 | 5.21 | 26.1 | 98.62 | 1.38 | |
| 에탄올 |
0.5 | 5.27 | 26.4 | 99.22 | 0.78 |
| 0.7 | 5.44 | 27.2 | 98.69 | 1.31 | |
| 1.0 | 5.82 | 29.1 | 99.55 | 0.45 | |
| 70% 에탄올 |
0.5 | 4.38 | 21.9 | 99.05 | 0.95 |
| 0.7 | 5.31 | 26.6 | 99.57 | 0.43 | |
| 1.0 | 4.92 | 24.6 | 98.57 | 1.43 | |
| 이소프로판올 |
0.5 | 4.86 | 24.3 | 99.04 | 0.96 |
| 0.7 | 5.04 | 25.2 | 98.58 | 1.42 | |
| 1.0 | 4.47 | 22.4 | 99.06 | 0.94 | |
| 아세토니트릴 |
0.5 | 4.08 | 20.4 | 99.34 | 0.66 |
| 0.7 | 4.25 | 21.3 | 98.96 | 1.04 | |
| 1.0 | 4.18 | 20.9 | 98.59 | 1.41 |
D. 여액으로부터 이부프로펜 및 분할제 회수
상기 공정 A에서 얻은 여액을 농축하여 (R)-이성질체가 과량인 이부프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 1N-HCl 100ml과 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 백색의 이부프로펜을 얻었다.
상기 반응의 물층에 다시 NaOH를 적가하여 염기성 용액(pH 11 이상)을 만든 후 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단염을 얻었다. 상기 공정 B-1에서 얻은 것과 이 단계에서 회수한 (S)-(+)-1-아미노인단염의 수율은 99% 이상이었다.
<
실시예
2: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
케토프로펜으로부터
(S)-케
토프
로펜 제조>
A.
라세믹
케토프로펜으로부터
(S)-
케토프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
반응기에 용매(메탄올, 80% 메탄올, 에탄올, 70% 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴) 200ml을 넣고, 반응물로서 케토프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 (5.2g(0.5당량), 또는 7.3g(0.7당량), 또는 10.4g(1.0당량))을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 10 내지 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 3회 반복하여 (S)-케토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻고, 소량의 샘플을 채취하여 HPLC로 분석하여 만족할만한 순도를 보이는지 확인한다. 만족할만한 순도에 미달할 경우 재결정을 1회 더 수행하여 고순도의 (S)-케토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-1. (S)-케토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염으로부터 (S)-케토프로펜의 제조
반응기에서 (S)-케토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 1N-HCl 100ml과 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 백색의 (S)-케토프로펜을 얻었다.
상기 반응의 물층에 다시 NaOH를 적가하여 염기성 용액(pH 11 이상)을 만든 후 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 얻었다.
C. 순도 확인
- 시 료: isopropanol 용액
- 칼 럼 : CHIRALPAK AD-H, 5 um (4.6 mm x 250 mm)
- 용 매 : n-hexane/Isopropanol/TFA = 90/10/0.1 （ｖ/ｖ）
- 유 속 : 1 ml/min
- 검출기 : Tunable Absorbance Detector, UV 254 nm
- 주입량 : 10 μl
라세믹 케토프로펜으로부터 (S)-케토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염 제조시 반응용매에 따라 제조된 (S)-케토프로펜의 수율과 광학활성 비율 결과를 [표 2]에 나타내었다.
| 용매 |
분할제당량 |
수득량(g) |
수율(%) |
S비율(%) |
R비율(%) |
| 메탄올 |
0.5 | 4.33 | 21.7 | 99.80 | 0.20 |
| 0.7 | 4.94 | 24.7 | 99.15 | 0.85 | |
| 1.0 | 5.47 | 27.4 | 98.53 | 1.47 | |
| 80% 메탄올 |
0.5 | 4.80 | 24.0 | 98.73 | 1.27 |
| 0.7 | 4.51 | 22.6 | 99.59 | 0.41 | |
| 1.0 | 4.84 | 24.2 | 99.25 | 0.75 | |
| 에탄올 |
0.5 | 4.29 | 21.5 | 99.24 | 0.76 |
| 0.7 | 5.88 | 29.4 | 98.74 | 1.26 | |
| 1.0 | 6.02 | 30.1 | 98.81 | 1.19 | |
| 70% 에탄올 |
0.5 | 4.46 | 22.3 | 98.33 | 1.67 |
| 0.7 | 5.21 | 26.1 | 98.06 | 1.94 | |
| 1.0 | 5.08 | 25.4 | 99.58 | 0.42 | |
| 이소프로판올 |
0.5 | 4.14 | 20.7 | 98.01 | 1.99 |
| 0.7 | 4.91 | 24.6 | 98.84 | 1.16 | |
| 1.0 | 5.27 | 26.4 | 99.09 | 0.91 | |
| 아세토니트릴 |
0.5 | 4.11 | 20.6 | 99.75 | 0.25 |
| 0.7 | 4.96 | 24.8 | 98.26 | 1.74 | |
| 1.0 | 4.92 | 24.6 | 99.05 | 0.95 |
<
실시예
3:. (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
잘토프로펜으로부터
(S)-잘
토프
로펜 제조>
A.
라세믹
잘토프로펜으로부터
(S)-
잘토프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
반응기에 용매(메탄올, 80% 메탄올, 에탄올, 70% 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴) 200ml을 넣고, 반응물로서 잘토프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 (4.5g(0.5당량), 또는 6.2g(0.7당량), 또는 8.9g(1.0당량))을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 10 내지 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 3회 반복하여 (S)-잘토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻고, 소량의 샘플을 채취하여 HPLC로 분석하여 만족할만한 순도를 보이는지 확인한다. 만족할만한 순도에 미달할 경우 재결정을 1회 더 수행하여 고순도의 (S)-잘토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-1. (S)-
잘토프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단
염으로부터 (S)-
잘토프로펜의
제조
반응기에서 (S)-잘토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 1N-HCl 100ml과 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 백색의 (S)-잘토프로펜을 얻었다.
상기 반응의 물층에 다시 NaOH를 적가하여 염기성 용액(pH 11 이상)을 만든 후 디클로로메탄 100ml 로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 얻었다.
C. 순도 확인
- 시 료: isopropanol 용액
- 칼 럼 : CHIRALCEL OJ-H, 5 um (4.6 mm x 250 mm)
- 용 매 : n-hexane/Isopropanol/TFA = 95/5/0.1 （ｖ/ｖ）
- 유 속 : 0.5 ml/min
- 검출기 : Tunable Absorbance Detector, UV 254 nm
- 주입량 : 10 μl
라세믹 잘토프로펜으로부터 (S)-잘토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염 제조시 반응용매에 따라 제조된 (S)-잘토프로펜의 수율과 광학활성 비율 결과를 [표 3]에 나타내었다.
| 용매 |
분할제당량 |
수득량(g) |
수율(%) |
S비율(%) |
R비율(%) |
| 메탄올 |
0.5 | 5.49 | 27.5 | 99.70 | 0.30 |
| 0.7 | 5.70 | 28.5 | 99.49 | 0.51 | |
| 1.0 | 6.22 | 31.1 | 99.01 | 0.99 | |
| 80% 메탄올 |
0.5 | 4.31 | 21.6 | 99.38 | 0.62 |
| 0.7 | 4.56 | 22.8 | 98.55 | 1.45 | |
| 1.0 | 4.29 | 21.5 | 99.00 | 1.00 | |
| 에탄올 |
0.5 | 5.08 | 25.4 | 98.83 | 1.17 |
| 0.7 | 5.94 | 29.7 | 98.71 | 1.29 | |
| 1.0 | 5.63 | 28.2 | 98.57 | 1.43 | |
| 70% 에탄올 |
0.5 | 4.55 | 22.8 | 98.53 | 1.47 |
| 0.7 | 4.52 | 22.6 | 99.08 | 0.92 | |
| 1.0 | 4.94 | 24.7 | 99.53 | 0.47 | |
| 이소프로판올 |
0.5 | 4.16 | 20.8 | 98.54 | 1.46 |
| 0.7 | 4.73 | 23.7 | 99.11 | 0.89 | |
| 1.0 | 5.26 | 26.3 | 98.77 | 1.23 | |
| 아세토니트릴 |
0.5 | 4.91 | 24.6 | 98.64 | 1.36 |
| 0.7 | 4.88 | 24.4 | 98.57 | 1.43 | |
| 1.0 | 5.70 | 28.5 | 99.02 | 0.98 |
<
실시예
4: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
플루르비프로펜으로부터
(S)-플루르비프로펜 제조>
A.
라세믹
플루르비프로펜으로부터
(S)-
플루르비프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
반응기에 용매(메탄올, 80% 메탄올, 에탄올, 70% 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴) 200ml을 넣고, 반응물로서 플루르비프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 (5.5g(0.5당량), 또는 7.6g(0.7당량), 또는 10.9g(1.0당량))을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 10 내지 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 3회 반복하여 (S)-플루르비프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻고, 소량의 샘플을 채취하여 HPLC로 분석하여 만족할만한 순도를 보이는지 확인한다. 만족할만한 순도에 미달할 경우 재결정을 1회 더 수행하여 고순도의 (S)-플루르비프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-1. (S)-플루르비프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염으로부터 (S)-플루르비프로펜의 제조
반응기에서 (S)-플루르비프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 1N-HCl 100ml과 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 백색의 (S)-플루르비프로펜을 얻었다.
상기 반응의 물층에 다시 NaOH를 적가하여 염기성 용액(pH 11 이상)을 만든 후 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 얻었다.
C. 순도 분석
- 시 료 : isopropanol 용액
- 칼 럼 : CHIRALPAK AD-RH, 5 um (4.6 mm x 150 mm)
- 용 매 : H3PO4(1%) / CH3CN = 50:50（ｖ/ｖ）
- 유 속 : 1 ml/min
- 검출기 : UV-VIS Detector, UV 254 nm
- 주입량 : 10 μl
라세믹 플루르비프로펜으로부터 (S)-플루르비프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염 제조시 반응용매에 따라 제조된 (S)-플루르비프로펜의 수율과 광학활성 비율 결과를 [표 4]에 나타내었다.
| 용매 |
분할제당량 |
수득량(g) |
수율(%) |
S비율(%) |
R비율(%) |
| 메탄올 |
0.5 | 4.98 | 24.9 | 98.06 | 1.94 |
| 0.7 | 4.21 | 21.1 | 99.53 | 0.47 | |
| 1.0 | 4.67 | 23.4 | 99.31 | 0.69 | |
| 80% 메탄올 |
0.5 | 5.29 | 26.5 | 99.08 | 0.92 |
| 0.7 | 5.15 | 25.8 | 98.87 | 1.13 | |
| 1.0 | 5.71 | 28.6 | 99.52 | 0.48 | |
| 에탄올 |
0.5 | 5.86 | 29.3 | 98.57 | 1.43 |
| 0.7 | 4.95 | 24.8 | 99.58 | 0.42 | |
| 1.0 | 5.29 | 26.5 | 98.76 | 1.24 | |
| 70% 에탄올 |
0.5 | 4.80 | 24.0 | 98.78 | 1.22 |
| 0.7 | 4.57 | 22.9 | 99.50 | 0.50 | |
| 1.0 | 5.82 | 29.1 | 98.54 | 1.46 | |
| 이소프로판올 |
0.5 | 4.02 | 20.1 | 98.88 | 1.12 |
| 0.7 | 5.03 | 25.2 | 98.27 | 1.73 | |
| 1.0 | 4.93 | 24.7 | 98.82 | 1.18 | |
| 아세토니트릴 |
0.5 | 4.89 | 24.5 | 99.07 | 0.93 |
| 0.7 | 5.18 | 25.9 | 98.66 | 1.34 | |
| 1.0 | 5.26 | 26.3 | 98.21 | 1.79 |
<
실시예
5: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
나프록센으로부터 (S)-나프록센 제조>
A.
라세믹
나프록센으로부터 (S)-나프록센-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
반응기에 용매(메탄올, 80% 메탄올, 에탄올, 70% 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴) 200ml을 넣고, 반응물로서 나프록센 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 (5.6g(0.5당량), 또는 8.1g(0.7당량), 또는 11.6g(1.0당량))을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 10 내지 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 3회 반복하여 (S)-나프록센-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻고, 소량의 샘플을 채취하여 HPLC로 분석하여 만족할만한 순도를 보이는지 확인한다. 만족할만한 순도에 미달할 경우 재결정을 1회 더 수행하여 고순도의 (S)-나프록센-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-1. (S)-나프록센-(S)-(+)-1-
아미노인단
염으로부터 (S)-나프록센의 제조
반응기에서 (S)-나프록센-(S)-(+)-1-아미노인단염을 1N-HCl 100ml과 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 백색의 (S)-나프록센을 얻었다.
상기 반응의 물층에 다시 NaOH를 적가하여 염기성 용액(pH 11 이상)을 만든 후 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 얻었다.
C. 순도 분석
_ 시 료 : isopropanol 용액
- 칼 럼 : CHIRALCEL OD-H, 5 um (4.6 mm x 250 mm)
- 용 매 : n-hexane/Isopropanol/TFA = 96/4/0.1 （ｖ/ｖ）
- 유 속 : 1 ml/min
- 검출기 : Tunable Absorbance Detector, UV 210 nm
- 주입량 : 5 μl
라세믹 나프록센으로부터 (S)-나프록센-(S)-(+)-1-아미노인단 염 제조시 반응용매에 따라 제조된 (S)-나프록센의 수율과 광학활성 비율 결과를 [표 5]에 나타내었다.
| 용매 |
분할제당량 |
수득량(g) |
수율(%) |
S비율(%) |
R비율(%) |
| 메탄올 |
0.5 | 4.33 | 21.7 | 99.52 | 0.48 |
| 0.7 | 4.84 | 24.2 | 98.47 | 1.53 | |
| 1.0 | 4.91 | 24.6 | 98.92 | 1.08 | |
| 80% 메탄올 |
0.5 | 5.28 | 26.4 | 99.45 | 0.55 |
| 0.7 | 4.90 | 24.5 | 99.78 | 0.22 | |
| 1.0 | 6.22 | 31.1 | 98.47 | 1.53 | |
| 에탄올 |
0.5 | 6.42 | 32.1 | 98.60 | 1.40 |
| 0.7 | 6.03 | 30.2 | 99.05 | 0.95 | |
| 1.0 | 5.86 | 29.3 | 99.58 | 0.42 | |
| 70% 에탄올 |
0.5 | 5.30 | 26.5 | 98.45 | 1.55 |
| 0.7 | 5.81 | 29.1 | 98.08 | 1.92 | |
| 1.0 | 5.44 | 27.2 | 99.01 | 0.99 | |
| 이소프로판올 |
0.5 | 5.17 | 25.9 | 98.76 | 1.24 |
| 0.7 | 5.08 | 25.4 | 98.44 | 1.56 | |
| 1.0 | 4.79 | 24.0 | 99.52 | 0.48 | |
| 아세토니트릴 |
0.5 | 4.67 | 23.4 | 98.79 | 1.21 |
| 0.7 | 4.66 | 23.3 | 99.01 | 0.99 | |
| 1.0 | 5.93 | 29.7 | 98.63 | 1.37 |
<
실시예
6: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
페노프로펜으로부터
(S)-페
노프
로펜 제조>
A.
라세믹
페노프로펜으로부터
(S)-
페노프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
반응기에 용매(메탄올, 80% 메탄올, 에탄올, 70% 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴) 200ml을 넣고, 반응물로서 페노프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 (5.5g(0.5당량), 또는 7.7g(0.7당량), 또는 11.0g(1.0당량)을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 10 내지 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 3회 반복하여 (S)-페노프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻고, 소량의 샘플 채취하여 HPLC로 분석하여 만족할만한 순도를 보이는지 확인한다. 만족할만한 순도에 미달할 경우 재결정을 일회 더 수행하여 고순도의 (S)-페노프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-1. (S)-
페노프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단
염으로부터 (S)-
페노프로펜의
제조
반응기에서 (S)-페노프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 1N-HCl 100ml과 디클로로메탄 100ml로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 백색의 (S)-페노프로펜을 얻었다.
상기 반응의 물층에 다시 NaOH를 적가하여 염기성 용액(pH 11 이상)을 만든 후 디클로로메탄 100ml 로 녹인 후 추출한 유기층을 증류수 100ml로 3회 세척한 후 유기층을 무수망초로 탈수, 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 얻었다.
C. 순도 분석
- 시 료: isopropanol 용액
- 칼 럼 : CHIRALCEL OJ-H, 5 um (4.6 mm x 250 mm)
- 용 매 : n-hexane/Isopropanol/TFA = 90/10/0.05 （ｖ/ｖ）
- 유 속 : 1 ml/min
- 검출기 : Tunable Absorbance Detector, UV 210 nm
- 주입량 : 5 μl
라세믹 페노프로펜으로부터 (S)-페노프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염 제조시 반응용매에 따라 제조된 (S)-페노프로펜의 수율과 광학활성 비율 결과를 [표 6]에 나타내었다.
| 용매 |
분할제당량 |
수득량(g) |
수율(%) |
S비율(%) |
R비율(%) |
| 메탄올 |
0.5 | 4.38 | 21.9 | 98.52 | 1.48 |
| 0.7 | 5.20 | 26.0 | 99.04 | 0.96 | |
| 1.0 | 4.91 | 24.6 | 99.53 | 0.47 | |
| 80% 메탄올 |
0.5 | 5.39 | 27.0 | 99.00 | 1.00 |
| 0.7 | 4.84 | 24.2 | 99.63 | 0.37 | |
| 1.0 | 5.68 | 28.4 | 99.32 | 0.68 | |
| 에탄올 |
0.5 | 5.31 | 26.6 | 98.06 | 1.94 |
| 0.7 | 4.76 | 23.8 | 99.52 | 0.48 | |
| 1.0 | 5.81 | 29.1 | 98.49 | 1.51 | |
| 70% 에탄올 |
0.5 | 4.99 | 25.0 | 98.53 | 1.47 |
| 0.7 | 5.83 | 29.2 | 99.50 | 0.50 | |
| 1.0 | 6.37 | 31.9 | 99.04 | 0.96 | |
| 이소프로판올 |
0.5 | 6.38 | 31.0 | 98.64 | 1.36 |
| 0.7 | 5.46 | 27.3 | 98.62 | 1.38 | |
| 1.0 | 5.90 | 29.5 | 99.05 | 0.95 | |
| 아세토니트릴 |
0.5 | 5.08 | 25.4 | 98.53 | 1.47 |
| 0.7 | 5.75 | 28.8 | 99.52 | 0.48 | |
| 1.0 | 5.81 | 29.1 | 99.05 | 0.95 |
<
실시예
7: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
이부프로펜으로부터 (S)-이부프로펜 제조>
A.
라세믹
이부프로펜으로부터 (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
반응기에 메탄올 200ml을 넣고, 반응물로서 이부프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 12.5g(1당량)을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 4회 반복하여 (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 얻었다.
B-2. (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염으로부터 (S)-이부프로펜의 제조
반응기에 (S)-이부프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 넣고 1N-HCl 100ml을 가하여 침전된 백색의 (S)-이부프로펜을 여과하여 얻었다.
상기 이부프로펜의 수득량은 4.65g으로, 그 수율이 23.3%였고, 실시예 1의 C.에서와 동일한 방법으로 광학 활성을 측정한 결과, (S)-이성질체의 비율이 99.51% 였고, (R)-이성질체의 비율이 0.49%였다.
<
실시예
8: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
케토프로펜으로부터
(S)-케
토프
로펜 제조>
A. 라세믹 케토프로펜으로부터 (S)-케토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염 제조
반응기에 메탄올 200ml을 넣고, 반응물로서 케토프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 10.4g(1.0당량)을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 4회 반복하여 (S)-케토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-2. (S)-케토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염으로부터 (S)-케토프로펜의 제조
반응기에 (S)-케토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 넣고 1N-HCl 100ml을 가하여 침전된 백색의 (S)-케토프로펜을 여과하여 얻었다.
상기 (S)-케토프로펜의 수득량은 5.37g으로, 그 수율이 26.9%였고, 실시예 2의 C.에서와 동일한 방법으로 광학 활성을 측정한 결과, (S)-이성질체의 비율이 99.55%였고, (R)-이성질체의 비율이 0.45%였다.
<
실시예
9:. (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
잘토프로펜으로부터
(S)-잘
토프
로펜 제조>
A. 라세믹 잘토프로펜으로부터 (S)-잘토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염 제조
반응기에 메탄올 200ml을 넣고, 반응물로서 잘토프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 8.9g(1.0당량)을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 4회 반복하여 (S)-잘토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-2. (S)-
잘토프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단염으로부터
(S)-
잘토프로펜의
제조
반응기에 (S)-잘토프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 넣고 1N-HCl 100ml을 가하여 침전된 백색의 (S)-잘토프로펜을 여과하여 얻었다.
상기 (S)-잘토프로펜의 수득량은 6.07g으로, 그 수율이 30.4%였고, 실시예 3의 C.에서와 동일한 방법으로 광학 활성을 측정한 결과, (S)-이성질체의 비율이 99.03%였고, (R)-이성질체의 비율이 0.97%였다.
<
실시예
10: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
플루르비프로펜으로부터
(S)-
플루르비프로펜
제조>
A.
라세믹
플루르비프로펜으로부터
(S)-
플루르비프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
반응기에 메탄올 200ml을 넣고, 반응물로서 플루르비프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 10.9g(1.0당량)을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 4회 반복하여 (S)-플루르비프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-2. (S)-
플루르비프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단염으로부터
(S)-
플루르비프로펜의
제조
반응기에 (S)-플루르비프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 넣고 1N-HCl 100ml을 가하여 침전된 백색의 (S)-플루르비프로펜을 여과하여 얻었다.
상기 (S)-플루르비프로펜의 수득량은 4.73g으로, 그 수율이 23.7%였고, 실시예 4의 C.에서와 동일한 방법으로 광학 활성을 측정한 결과, (S)-이성질체의 비율이 99.23%였고, (R)-이성질체의 비율이 0.77%였다.
<
실시예
11: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
나프록센으로부터 (S)-나프록센 제조>
A.
라세믹
나프록센으로부터 (S)-나프록센-(S)-(+)-1-
아미노인단
염 제조
반응기에 메탄올 200ml을 넣고, 반응물로서 나프록센 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 11.6g(1.0당량)을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 4회 반복하여 (S)-나프록센-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-2. (S)-나프록센-(S)-(+)-1-
아미노인단염으로부터
(S)-나프록센의 제조
반응기에 (S)-나프록센-(S)-(+)-1-아미노인단염을 넣고 1N-HCl 100ml을 가하여 침전된 백색의 (S)-나프록센을 여과하여 얻었다.
상기 (S)-나프록센의 수득량은 4.83g으로, 그 수율이 24.2%였고, 실시예 5의 C.에서와 동일한 방법으로 광학 활성을 측정한 결과, (S)-이성질체의 비율이 99.15%였고, (R)-이성질체의 비율이 0.85%였다.
<
실시예
12: (S)-(+)-1-
아미노인단을
이용하여
라세믹
페노프로펜으로부터
(S)-페
노프
로펜 제조>
A. 라세믹 페노프로펜으로부터 (S)-페노프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염 제조
반응기에 메탄올 200ml을 넣고, 반응물로서 페노프로펜 20.0g 및 (S)-(+)-1-아미노인단 11.0g(1.0당량)을 적가한 다음, 80℃로 가열하여 반응물을 완전히 용해시켰다. 반응액을 25℃로 냉각하고, 1시간동안 방치하여 재결정이 생기면 바로 여과한 후, 침전물과 여과액을 따로 분리하여 침전물은 건조하고 여과액은 감압증류하였다. 재결정을 4회 반복하여 (S)-페노프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 얻었다.
B-2. (S)-
페노프로펜
-(S)-(+)-1-
아미노인단염으로부터
(S)-
페노프로펜의
제조
반응기에 (S)-페노프로펜-(S)-(+)-1-아미노인단염을 넣고 1N-HCl 100ml을 가하여 침전된 백색의 (S)-페노프로펜을 여과하여 얻었다.
상기 (S)-페노프로펜의 수득량은 4.80g으로, 그 수율이 24.2%였고, 실시예 6의 C.에서와 동일한 방법으로 광학 활성을 측정한 결과, (S)-이성질체의 비율이 99.12%였고, (R)-이성질체의 비율이 0.88%였다.
Claims (10)
- 라세믹 또는 S 이성질체를 과량 포함하고 있는 2-아릴프로피온산과 분할제로 (S)-(+)-1-아미노인단을 극성용매에 용해시킨 후, 가열 반응시킨 다음 냉각하여 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 결정으로 제조하는 단계(1공정); 및
상기 분리된 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액과 유기용매를 가하여 (S)-2-아릴프로피온산을 유기용매층으로 추출한 다음 유기용매층을 감압농축하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 단계(2-1공정);를 포함하며,
상기 2-아릴프로피온산은 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 잘토프로펜, 플루르비프로펜, 및 페노프로펜으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법. - 라세믹 또는 S 이성질체를 과량 포함하고 있는 2-아릴프로피온산과 분할제로 (S)-(+)-1-아미노인단을 극성용매에 용해시킨 후, 가열 반응시킨 다음 냉각하여 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염을 결정으로 제조하는 단계(1공정); 및
상기 분리된 (S)-2-아릴프로피온산-(S)-(+)-1-아미노인단 염에 무기산 수용액을 가하여 생성된 침전을 여과하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 단계(2-2공정);를 포함하며,
상기 2-아릴프로피온산은 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 잘토프로펜, 플루르비프로펜, 및 페노프로펜으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 2-1공정의 무기산 수용액층에 무기염기 수용액과 유기용매를 가하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 유기용매층으로 추출 및 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 수득하는 단계(3공정);
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법. - 제 2 항에 있어서,
상기 2-2공정의 무기산 수용액층에 무기염기 수용액과 유기용매를 가하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 유기용매층으로 추출 및 감압농축하여 (S)-(+)-1-아미노인단을 수득하는 단계(3공정);
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법. - 삭제
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (S)-(+)-1-아미노인단의 사용량은, 상기 2-아릴프로피온산에 대해 0.5 내지 1.0 당량인 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 극성용매는 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올과 물의 혼합용매, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매인 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 무기산 수용액은 염산 수용액인 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법. - 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기용매는, 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법. - 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
상기 무기염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 및 수산화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 광학활성을 갖는 (S)-2-아릴프로피온산의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20100080020A KR101198657B1 (ko) | 2010-08-18 | 2010-08-18 | (에스)-(+)-1-아미노인단을 이용한 광학활성을 갖는 2-아릴프로피온산 계열 약물들의 제조 방법 |
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|---|---|---|---|
| KR20100080020A KR101198657B1 (ko) | 2010-08-18 | 2010-08-18 | (에스)-(+)-1-아미노인단을 이용한 광학활성을 갖는 2-아릴프로피온산 계열 약물들의 제조 방법 |
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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-
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- 2010-08-18 KR KR20100080020A patent/KR101198657B1/ko not_active Expired - Fee Related
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