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KR101179753B1 - 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물 - Google Patents

신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물 Download PDF

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KR101179753B1 KR1020070112573A KR20070112573A KR101179753B1 KR 101179753 B1 KR101179753 B1 KR 101179753B1 KR 1020070112573 A KR1020070112573 A KR 1020070112573A KR 20070112573 A KR20070112573 A KR 20070112573A KR 101179753 B1 KR101179753 B1 KR 101179753B1
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Abstract

본 발명은 우수한 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 저해 활성을 갖는 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 트리시클릭 유도체는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제의 활성을 억제함으로써, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경병리성 동통, 신경퇴화질환, 심혈관계 질환, 당뇨로 인한 신경병증, 염증성 질환, 골다공증 및 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물{Novel tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 우수한 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 저해 활성을 갖는 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
핵 속에 존재하는 효소인 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 (PARPs)는 거의 모든 진핵 세포에서 발견되며, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 기질로 하여 핵 수용체 단백질에 ADP-리보오스 단위의 전달을 촉매하며, 단백질-결합 주 (protein-bound linear)와 분지된 동종(homo)-ADP-리보오스 중합체의 형성을 유도한다. PARP는 PARP-1, PARP-2, PARP-3, PARP-4(Vault-PARP) 및 PARP-5(TANK-I, TANK-2 및 TANK-3) 등의 탄키라제(Tankylase)류와 PARP-7, PARP-10의 7개의 아이소자임(isozyme)으로 구성된다 [de la Lastra CA., et al., Curr Pharm Des ., 13(9), 933～962, 2007]. 이들 중 핵 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제-1(PARP-1)이 가장 주요한 효소이며, 뇌에서 만들어지는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제의 97%를 차지한다[Strosznajder R.P., et al. Mol Neurobiol ., 31, (1-3), 149～167, 2005]. PARP, 특히 PARP-1에 기인하는 많은 기능 중에서, 그의 주된 역할은 ADP-리보실화에 의한 DNA 복구를 용이하게 하므로 많은 DNA 복구 단백질을 공 배위시키는 것이다. 대규모의 DNA 손상을 받고 있는 세포에서 PARP 활성화의 결과 NAD+ 농도가 상당히 떨어져 심각한 결핍을 초래한다. PARP-1은 두 아연 핑거(zinc finger)를 함유하는 N-말단 DNA 결합 영역, 자동변이 영역 및 C-말단 촉매 영역의 3개의 영역으로 이루어진 116 kDa의 핵단백질이다. 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 효소는 200 ADP-리보오스 단위 이상으로 구성될 수 있는 분기 폴리머인 폴리(ADP-리보오스)를 합성한다. 폴리(ADP-리보오스) 단백질의 수용체는 DNA 통합성을 유지하면서 직접 또는 간접적으로 포함된다. 이들은 히스톤, 국소이성화 효소, DNA 및 RNA 폴리머라제, DNA 연결효소, 그리고 Ca2 + 및 Mg2 + 의존성 엔도뉴클레아제를 포함한다. PARP 단백질은 많은 조직에서 발현되며, 면역계, 심장, 뇌 및 미생물-세포주에서 특히 높은 농도로 발현된다. 통상적인 생리적 조건하에서도 최소의 PARP 활성이 있으나 DNA가 손상되면 PARP의 활성이 500배까지 활성화된다.
PARP의 활성화와 폴리(ADP-리보오스)의 반응산물 형성은 화학요법, 방사선 이온화, 산소자유 라디칼, 또는 산화질소(NO)에의 노출 후에 DNA의 붕괴에 의해서 유도된다. 방사선요법 또는 화학요법에 의해 야기된 DNA 손상에 있어서는 세포의 ADP-리보오스 전달과정이 DNA의 파손을 복구하는 것과 관련되어 있기 때문에, 암 치료시의 다양한 유형에서 발생할 수 있는 저항성에 기여할 수 있다. 그러므로 PARP의 저해는 세포내 DNA 손상 복구를 저지할 수 있고, 암 치료에서의 항종양 효과를 강화할 수 있다. 더욱이 말단소립(telomere) 길이 유지의 부정적 조절인자인 말단소립 단백질 TRF-1과 결합하는 탄키라제(tankyrase)가 PARP에 현저한 상동성을 갖는 촉매적 도메인을 갖는다는 것과 생체 밖에서 PARP 활성을 갖는다는 것이 최근에 알려졌으며, 사람 세포에서 말단소립의 기능이 폴리(ADP-리보실)화 [poly(ADP-ribosyl)ation]에 의해 조절된다는 것이 제안되고 있다. 탄키라제에 의한 말단소립의 활성 조절에 PARP 저해제는 말단소립의 길이 조절 기능 연구의 수단으로써 유용하다[BA., et al., Int J Biochem Cell Biol ., 37, 1043～1053, 2005]. 예를 들어, 불멸화된 종양세포의 생-주기를 짧게 하여 암치료에 사용하거나, 세포의 생-주기 조절제 또는 말단소립의 길이가 세포노화와 연관된다고 하는 관점에서 항노화 치료제로서도 유용성을 갖는다.
또한 PARP의 저해가 뇌 손상에 있어서 저항성(resistance)을 강화시킨다는 것이 알려져 있다. 허혈성 뇌 손상(ischemic Brain Injury)은 폴리(ADP-리보오스) 중합효소의 활성에 의해 매개되어지는 NAD+의 고갈과 그로 인한 에너지 결핍에 의해 발생된다 [Endres M., et al., J. Cereb Blood Flow Metab ., 17(11), 1143～1151, 1997]. 뇌 허혈에 있어서 DNA 손상에 따른 PARP의 활성화는 발작, 두부의 손상 및 신경변성 질환에 따른 세포사멸(cell death)에 대해 작용한다. 세포사멸은 효소에 의해 촉매된 PARP 반응에 의해서 NAD+가 소모되는 만큼의 에너지 감소 결과로서 발생하는 것으로 여겨지며, DNA의 손상은 산화질소 합성효소가 탈분극된 신경말단으로부터 글루탐산(glutamic acid)을 분비하여 개시된 발생군으로 인해 활성화되었을 때 생성된 과량의 산화질소에 의해 손상된다. 뉴런(neuron)에 산소가 결핍되면 뇌졸중 또는 허혈성 뇌 손상이 일어나며, 이때 글루타메이트(glutamate)를 다량 방출한다. 과잉 방출된 글루타메이트는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), AMPA(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid), 카이네이트(kainate) 및 MGR(metabotropic glutamate receptor) 수용체의 과다 자극(흥분독성)을 초래하고, 이것은 이온채널을 개방하여 뉴런의 과다자극을 초래하는 조절되지 않은 이온흐름(예를 들어, 세포 속으로 Ca2 + 및 Na+를 들어가게 하고, 세포 밖으로 K+를 방출하는)을 허용한다. 과다 자극 뉴런은 더 많은 글루타메이트를 분비해서, 피드백 루프 또는 도미노 효과를 생성하여 궁극적으로 프로테아제, 리파제 및 자유 라디칼의 생성을 통한 세포손상 혹은 사멸을 초래한다. 글루타메이트 수용체의 과잉 활성화는 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 통증, 허혈, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상을 포함한 각종 신경성 질환과 연루되어 있다.
PARP 저해제는 중추신경질환 뿐 아니라 공통 좌골신경의 만성협착손상 (chronic constriction injury; CCI)에 의해 유발되는 신경병리성동통(neuropathic pain)과 같은 말초신경 손상의 치료제로도 쓰일 수 있다 [Di Cesare Mannelli L., et al., Eur J Neurosci ., 26(4), 820～827, 2007]. 신경병리성동통을 치료하는데 있어서의 PARP 저해제의 잠재적인 역할은 그 작용의 정확한 기전이 아직 해명되어 있지 않으나 치료제로서의 가능성은 긍정적으로 평가되고 있다.
PARP 저해제는 또한 관절염과 같은 염증성(imflammatory) 증상의 치료에 작용한다 [SzabC., et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA 95(7), 3867～3872, 1998]. 폴리(ADP-리보오스) 합성은 염증성 반응에 필수적인 많은 유전자의 유도 발현에 포함된다. PARP 저해제는 대식세포, P-형 셀렉틴에서의 유도가능 산화질소 신타제 (iNOS) 및 내피세포에서의 세포간 부착분자-1(ICAM-1)의 생성을 억제한다. 이러한 활성은 PARP 저해제에 의해 나타난 강력한 항염증 효과의 기초가 된다. 뿐만 아니라 PARP 저해는 호중구의 손상된 조직으로의 전좌 및 침투를 방지함으로써 괴사를 감소시킬 수 있다. 그러므로 PARP 저해제는 염증성 증상의 치료에 유용하다.
PARP의 저해는 심근 허혈[SzabC., Curr Vasc Pharmacol ., 3(3), 301～303, 2005] 및 재관류(reperfusion) 손상에 대한 보호[Zingarelli B., Cardiovascular Research, 36, 205～215, 1997]에 유용하다. 재관류 동안 후속의 자유라디칼 생성이 조직손상의 주된 원인인 것으로 여겨진다. 허혈 및 재관류 동안, 많은 기관에서 전형적인 ATP 강하의 일부는 폴리(ADP-리보오스) 전환에 기인한 NAD+ 결핍으로 연결될 수 있다. 따라서 PARP 저해는 세포에너지 레벨을 보전하고, 이에 따라 상해 후 허혈조직의 생존을 강화할 것으로 예상된다. 그러므로 PARP 저해제는 심혈관계 (cardiovascular) 질환의 치료에 유용하다.
최근에는 당뇨로 인한 신경병증(diabetic neuropathy)의 치료에도 PARP 저해제의 치료 가능성이 제기되고 있다[Obrosova IG., Diabetes . 54(12), 3435-3441, 2005].
현재까지 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 (PARPs)에 대한 저해제의 개발현황은 Inotek Pharmaceuticals에서 개발한 INO-1001이 심혈관계에 작용하는 기능 (cardiovascular indications)과 악성흑색종(malignant melanoma) 치료제로 개발되고 있으며, Pfizer의 AG014699가 악성흑색종 치료제로, BiPar Sciences의 BS-201이 암 치료제로, BS-401이 췌장암 치료제로 각각 개발되고 있다. 그 외에 AstraZeneca의 AZD2281이 유방암 치료제로, MGI Pharma에서는 방사선과 화학치료요법의 민감제 (sensitizer)로 연구가 진행되고 있는 것으로 알려져 있다 [News, Nature biotechnology, 24(10), 1179~1180, 2006].
그러나 현재까지의 연구에서 진행되지 않고 있는 신경계의 퇴행성 질환에 관련한 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 (PARPs) 저해제의 개발은 노인인구의 증가와 삶의 질 향상 차원에서 개발이 절실하게 요망되고 있다.
따라서, 이러한 질병을 치료할 수 있는 획기적인 치료제가 개발되지 않고 있는 상황에서 부작용을 최소화한 폴리(ADP-리보오스)중합효소(PARPs) 저해제의 개발이 매우 필요하다.
본 발명자들은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 (PARP)의 과잉 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 치료에 사용할 수 있는 저분자의 PARP 저해제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 신규한 트리시클릭 유도체를 제조하였으며, 상기 화합물이 우수한 PARP 저해 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 우수한 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 저해 활성을 갖는 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112007079580516-pat00001
상기 화학식 1에서,
Y는 OR1, SR1, COOR1, NR2R3 또는 -A-B이고;
A는 -O-, -S-, -CH2-, -C≡C-, -CO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -NHSO2-이며;
B는 -(CH2)n1-NR2R3, -(CH2)n1-할로겐, -(CH2)n1-Z1, -(CH2)n1-C(CH3)2-(CH2)n2-Z1, -C(CH3)2-CO-Z1, -C(CH3)2-CONH-(CH2)n1-NR2R3, 또는 -C(CH3)2-CONH-(CH2)n1-Z1이고;
Z1은 R4로 치환 또는 비치환된 C6~C20의 아릴, 또는 R4로 치환 또는 비치환된 C5~C20의 헤테로고리 화합물이며;
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R4는 H, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)n3-R5, -(CH2)n3-NR2R3 또는 -O-(CH2)n3-NR2R3이며;
R5는 OR1; COR1; COOR1; -CF3; -CF2CF3; CN; 할로겐; CONR2R3; C3~C10의 시클로알킬; C6~C20의 아릴; 또는 C1~C4의 알킬, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6~C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C5~C20의 헤테로고리 화합물이고;
n1 내지 n3은 각각 0 내지 15의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서
Z1은 하기 구조식 C1 내지 C12로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기이고;
Figure 112007079580516-pat00002
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며,
R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, -(CH2)n3-R5, -(CH2)n3-NR2R3 또는 -O-(CH2)n3-NR2R3이며;
R5는 OH; OCH3; COOH; COOCH3; -CF3; -CF2CF3; CN; Cl; CONH2; 시클로프로필; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 페닐; 또는
Figure 112007079580516-pat00003
이고;
n1 내지 n3은 각각 0 내지 10의 정수이다.
본 발명의 화학식 1의 트리시클릭 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다:
1) 9-메톡시-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
2) 8-메톡시-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
3) 9-히드록시-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
4) 에틸 5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복실레이트,
5) 5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복실산,
6) 9-(2-클로로에틸)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
7) 9-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
8) 9-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인일)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
9) 9-아미노-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
10) N-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판아미드 하이드로클로라이드,
11) 3-(디메틸아미노)-N-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4- c]퀴놀린-9-일)프로판아미드 하이드로클로라이드,
12) N-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일)-3-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로판아미드 하이드로클로라이드,
13) 3-클로로-N-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일)프로판-1-술폰아미드,
14) 9-(3-(디메틸아미노)프로파노일)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
15) 9-(2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
16) N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸-2-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)프로판아미드 하이드로클로라이드,
17) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-메틸-2-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)프로판아미드 하이드로클로라이드,
18) 9-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
19) 2-메틸-2-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)-N-(3-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)프로판아미드 하이드로클로라이드,
20) N-(3-클로로프로필)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드,
21) 5-옥소-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
22) 9-(피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
23) 9-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
24) N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
25) N-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
26) N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
27) 5-옥소-N-(2-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에틸)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
28) N-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
29) N-(2-아미노에틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
30) 5-옥소-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 디하이드로클로라이드,
31) N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 디하이드로클로라이드,
32) 5-옥소-N-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
33) 9-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
34) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
35) 9-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
36) 9-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
37) 9-(4-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
38) 5-옥소-N-(3-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 디하이드로클로라이드,
39) 9-(4-(2-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
40) 9-(4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로- 1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 트리하이드로클로라이드,
41) 9-(피페리딘-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
42) 9-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
43) 9-(4-벤질피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
44) 9-(4-에틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
45) 9-(4-(2-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
46) 9-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
47) N-(5-(에틸아미노)펜틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
48) 9-(4-(4-메틸펜틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
49) 9-(4-헥실피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
50) 9-(4-(펜탄-2-일)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4- c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
51) 9-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
52) 9-(4-펜에틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
53) 9-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
54) 9-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
55) N-(5-아미노펜틸)-5-옥소-2,4,5,6,-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
56) 5-옥소-N-(2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2,4,5,6,-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
57) N-(5-(디메틸아미노)펜틸)-5-옥소-2,4,5,6,-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
58) N-(4-(이소프로필아미노)부틸)-5-옥소-2,4,5,6,-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
59) N-(3-아미노프로필)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
60) N-(3-아미노부틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴 놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
61) 9-(4-이소펜틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
62) 9-(4-프로필피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
63) 9-(4-부틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
64) 9-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
65) 9-(4-펜틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
66) 9-(4-헵틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
67) 9-(4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
68) 9-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
69) 5-옥소-N-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
70) 5-옥소-N-(3-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2,4,5,6-테 트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드.
71) N-(4-에틸(메틸)아미노)부틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
72) 9-(4-시클로펜틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
73) 9-(4-시클로헥실피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
74) 9-(4-시클로헵틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
75) 9-(4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
76) 9-(4-네오펜틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드
77) 9-(피페리딘-4-일티오)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
78) 9-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
79) 9-(피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
80) 9-(1-이소펜틸피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴 놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
81) 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
82) 9-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
83) 9-(1-아미노에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
84) 메틸 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)피페리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드,
85) 3-(4-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)피페리딘-1-일)프로판니트릴 하이드로클로라이드,
86) 9-(1-(2-클로로에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
87) 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)피페리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드,
88) 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)피페리딘-1-일)아세트아미드 하이드로클로라이드,
89) 9-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
90) 9-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라 노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
91) 9-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
92) 9-(1-네오펜틸피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
93) 9-(1-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
94) 9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
95) 9-(1-(2-옥소부틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드, 및
96) 9-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조 과정을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게, 상기 화학식 1의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의하여 화학적으로 제조할 수 있지만, 이러한 방법에 의해 제조되는 것으로 한정되지 않는다. 특히, 당업자라면 당해 분야에 잘 알려진 공지의 기술을 사용하여 다양한 방법에 의하여 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음을 충분히 이해할 수 있을 것이다.
하기의 반응식들은 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로서, 본 발명의 여러 화합물들은 <반응식 1> 내지 <반응식 10>의 제조 과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 변경이나 수정에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 <반응식 1> 내지 <반응식 10>의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 제조되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 제조 과정은 이들 각각의 실시예에 상세히 설명되어 있다.
Figure 112007079580516-pat00004
상기 반응식 1에서, Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 1>은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 기존에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 케톤 화합물(I)을 출발물질로 하여 화합물(VI)를 제조하기 위한 3 단계의 제조과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 케톤 화합물(I)을 모폴린(II)와 p-톨루엔술폰산의 존재 하에서 분자체(molecular sieves)를 포함한 딘-스탁 냉각기(Dean-stark condenser)를 이용하여 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매로 엔아민 화합물(III)을 제조한다. 이때, 반응은 바람직하게 가열하여 수행한다.
제 2 단계에서는, 상기 제 1 단계에서 제조된 엔아민 화합물(III)을 이소시 아네이트 화합물(IV)와 반응시켜 β-케토아미드 화합물(V)을 제조한다. 이때, 유기용매로는 벤젠이나 톨루엔을 사용할 수 있으며, 염산 등의 산을 이용하여 중간체의 탈 모폴린화를 유도한다. 이들의 반응은 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하게는 가온하여 진행시킨다.
제 3 단계에서는, 상기 제 2 단계에서 제조된 β-케토아미드 화합물(V)을 황산 등의 산 수용액을 첨가하여 고리화된 화합물(VI)을 제조한다. 이때, 바람직하게는 유기용매를 사용하지 않으며, 이들의 반응은 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하게는 상온에서 진행시킨다.
Figure 112007079580516-pat00005
상기 반응식 2에서, Y는 OCH3이며, X는 할로겐이고, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 2>는 반응식 1의 방법으로 제조된 화합물(VIa)을 출발물질로 하여 화합물(IX)을 제조하기 위한 2단계 제조과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 상기 <반응식 1>의 제 3 단계에서 제조한 화합물(VIa)을 보란 트리브로마이드를 이용하여 탈메틸화된 히드록시 화합물(VII)을 제조한다. 이때, 사용되는 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포 름 등을 이용할 수 있으며, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 바람직하게 상온에서 수행한다.
제 2 단계에서는, 상기 제 1 단계에서 제조한 히드록시 화합물(VII)과 4-브로모피페리딘, 2-클로로에틸 피페리딘 등의 알킬할라이드 화합물(VIII)을 탄산칼륨 등의 염기존재 하에 촉매량의 소듐 요오드를 첨가하여 알콕시 화합물(IX)를 제조한다. 이 반응은 일반적으로 알콜 화합물과 알킬할라이드와의 에테르 생성반응으로 에테르 생성반응에 사용될 수 있는 염기의 존재 하에 수행한다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용할 수 있는 염기의 예로는 소듐 하이드라이드, 탄산세슘, 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드, 소듐 알코홀레이트(sodium alcoholate) 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 벤젠 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 이때, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 냉각 내지 상온에서 수행한다.
Figure 112007079580516-pat00006
상기 반응식 3에서, R2 , R3 및 n1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 3>는 상기 <반응식 2>에서 제조된 화합물(VIIa)을 출발물질로 하여 화합물(XIV)을 제조하기 위한 3 단계 제조과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 상기 <반응식 2>의 제 1 단계에서 제조된 화합물(VIIa)과 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(X)를 이용하여 상기 <반응식 2>의 제 2 단계에서 화합물(VII)을 화합물(IX)로 전환하는 것과 동일한 반응을 수행하여 화합물 (XI)을 제조한다. 이때, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 가온 하에서 수행한다.
제 2 단계에서는, 상기 제 1 단계에서 제조한 화합물(XI)을 카복실산 화합물 (XII)로 변환시키는 에스테르 가수분해 방법이다. 이 반응은 에탄올이나 메탄올 등의 알콜 용매 하에서 냉각 하에 수용액의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 서서히 적가하여 수행한다. 이때, 반응은 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하 게는 가열하여 진행시킨다. 본 반응은 일반적인 에스테르의 가수분해 조건에서 수행할 수 있다.
제 3 단계에서는, 상기 제 2 단계에서 제조한 카복실산 화합물(XII)을 아민 화합물(XIIIa)과 반응시켜 아미드 화합물(XIV)을 제조한다. 이때, 반응 조건은 커플링 시약(coupling reagent)인 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDCI), 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 또는 1,3-디시클로헥실 카보이미드(DCC) 등의 존재 하에서 반응시킨다. 이 반응은 염기를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있으나, 아미드화 반응에 사용될 수 있는 일반적인 염기인 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, N-메틸모폴린 또는 디메틸페닐아민 등의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디클로로메탄 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 반응은 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하게는 냉온 또는 상온에서 수행한다.
Figure 112007079580516-pat00007
상기 반응식 4에서, Y는 -(CH2)n-할로겐이고, R2, R3 및 n1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 4>은 반응식 1의 방법으로 제조된 화합물(VIb)을 출발물질로 하여 화합물(XV)을 제조하기 위한 과정으로, 상기 <반응식 1>의 제 3 단계에서 제조한 화합물(VIb )과 아민 화합물(XIIIb)을 이용하여 알킬아민기가 도입된 화합물(XV)을 제조한다. 이때, 사용된 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 있으며, 이들의 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 냉온 내지 상온에서 반응시킨다.
Figure 112007079580516-pat00008
상기 반응식 5에서, Y는 할로겐이고, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 5>은 반응식 1의 방법으로 제조된 화합물(VIc)을 출발물질로 하여 화합물(XVII)을 제조하기 위한 과정으로, 상기 <반응식 1>의 제 3 단계에서 제조한 화합물(VIc)과 아미노-1-프로핀 화합물(XVI)을 스즈키 반응으로 수행하여 화합물(XVII)를 제조한다. 이 반응은 팔라듐(Pd) 촉매를 이용하여 수행할 수 있는데, 이때 팔라듐 시약으로는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)((PPh3)4Pd), Pd(OAc)2, Pd2dba3 및 PdCl2(PPh3)2 등을 사용할 수 있다. 이 반응에 사용할 수 있는 일반적인 염기는 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 및 소듐 카보네이트, 포타슘 하이드 록사이드 등이 있으며, 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 알콜, 물, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 피페리딘 및 이들의 혼합 용액을 사용할 수 있다. 이들의 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 상온 내지 가온에서 반응시킨다.
Figure 112007079580516-pat00009
상기 반응식 6에서, Y는 CO2-(C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬)이고, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 6>은 반응식 1의 방법으로 제조된 화합물(VId)을 출발물질로 하여 화합물(XIX)을 제조하기 위한 2 단계 제조과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 상기 <반응식 1>의 제 3 단계에서 제조한 화합물(VId)을, 상기 <반응식 3>의 제 2 단계에서 에스테르 화합물(XI)을 카복실산 화합물(XII)로 전환하는 것과 동일한 반응을 수행하여 화합물(XVIII)를 제조한다.
제 2 단계에서는, 상기 제 1 단계에서 제조한 화합물(XVIII)과 아민 화합물 (XIIIb)을, <반응식 3>의 제 3 단계에서 화합물(XII)를 화합물(XIV)로 전환하는 것과 동일한 반응을 수행하여 아미드 화합물(XIX)를 제조한다.
Figure 112007079580516-pat00010
상기 반응식 7에서, X는 할로겐이며, R2, R3 및 n3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 7>는 <반응식 6>의 제 2 단계에서 제조된 아미드 화합물(XIXa)을 출발물질로 하여 화합물(XXI)을 제조하기 위한 과정을 나타낸다.
이 반응은 상기 <반응식 6>의 제 2 단계에서 제조한 아미드 화합물(XIXa)의 염산염을, <반응식 2>의 제 2 단계에서 화합물(VII)을 화합물(IX)로 전환하는 것과 동일한 반응을 수행하여 화합물(XXI)를 제조한다.
Figure 112007079580516-pat00011
상기 반응식 8에서, X는 할로겐이며, R2, R3 및 n1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 8>은 상기 <반응식 6>의 제 1 단계에서 제조한 화합물(XVIII)을 출발물질로 하여 화합물(XXV)을 제조하기 위한 3 단계 제조과정을 나타낸다.
제 1 단계에서는, 화합물(XVIII)을 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드 등을 이용하여 카보닐클로라이드 화합물(XXII)을 제조한다. 이때, 사용되는 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 있으며, 이들의 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 냉온 내지 상온에서 반응시킨다.
제 2 단계에서는, 상기 제 1 단계에서 제조한 화합물(XXII)과 클로로알킬아민(XXIII)을 반응시켜 아미드 화합물(XXIV)을 제조한다. 이때, 사용되는 염기는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기아민을 사용할 수 있으며, 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 등을 이용하여 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 바람직하게 냉온 내지 상온에서 수행한다.
제 3 단계에서는, 상기 제 2 단계에서 제조한 화합물(XXIV)을 <반응식 4>의 제 1 단계에서 화합물(VIb)에서 화합물(XV)로 전환하는 것과 동일한 반응을 수행하여 화합물(XXV)을 제조한다.
Figure 112007079580516-pat00012
상기 반응식 9에서, Y는 NH2이며, B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 9>는 반응식 1의 방법으로 제조된 화합물(VIe)을 출발물질로 하여 아미드 화합물(XXVII)을 제조하기 위한 과정을 나타낸다.
이 반응은 상기 화합물(VIe)과 치환기를 갖는 카복실산 화합물(XXVI)을, <반응식 3>의 제 3 단계에서 화합물(XII)를 화합물(XIV)로 전환하는 것과 동일한 반응을 수행하여 화합물(XXVII)을 제조한다.
Figure 112007079580516-pat00013
상기 반응식 10에서, Y는 NH2이며, n1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응식 10>은 반응식 1의 방법으로 제조된 화합물(VIe)을 출발물질로 하여 화합물(XXIX)을 제조하기 위한 과정으로, 화합물(VIe)과 클로로알킬-1-술폰 산(XXVIII)을 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재 하에 반응시켜 술폰아미드 화합물(XXIX)를 제조한다. 이때, 반응에 사용되는 용매로는 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 이때, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 냉각 내지 상온에서 수행한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환으로는 신경병리성 동통; 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상 등의 신경퇴화질환; 아테롬성 동맥경화증, 고지혈증, 심혈관 조직손상, 관상동맥 질병, 심근경색증, 협심증, 심장성쇼크 등의 심혈관계 질환; 당뇨로 인한 신경병증; 골관절염과 같은 염증성 질환, 골다공증 및 암 등이 포함된다.
본 발명의 트리시클릭 유도체는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제의 활성을 억제함으로써, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경병리성 동통, 신경퇴화질환, 심혈관계 질환, 당뇨로 인한 신경병증, 염증성 질환, 골다공증 및 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
구체적으로는, 제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들어 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외의 여러 가지 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61(tween 61), 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위하여, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 0.0001~1000 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01~500 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물 중 상기 화학식 1의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 될 수 있고, 단독 또는 다른 약학적 활성 화합물과의 결합뿐만 아니라 적당한 조합으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 9- 메톡시 -4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온의 제조
단계 1. 4-(3,6- 디히드로 -2H- 티오피란 -4-일) 모폴린
Figure 112007079580516-pat00014
디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온(3.0g, 25.79mmol), 모폴린(2.69㎖, 30.96mmol), p-톨루엔술폰산 수화물(245mg, 1.29mmol)을 무수 톨루엔에 녹이고 딘스탁 냉각기를 사용하여 무수 조건에서 12시간동안 환류 교반하였다. 반응을 종결한 후 무수조건에서 온도를 실온으로 낮춰 정제과정 없이 표제 화합물을 만들어 다음 반응을 수행하였다.
단계 2. N-(4- 메톡시페닐 )-4- 옥소테트라히드로 -2H- 티오피란 -3- 카복스아미드
Figure 112007079580516-pat00015
상기 단계 1에서 제조한 화합물에 1-이소시아네이트-4-메톡시벤젠(5g, 33.53mol)을 무수톨루엔에 녹여 천천히 적가하였다. 24시간 동안 교반시켜 반응이 종결된 것을 확인한 후 2N 염산(12㎖)을 적가하여 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트와 물을 적가하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압농축 하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(3.2g, 반응수율:47%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.98(s, 1H), 7.45(d, J=8.8Hz, 2H), 6.86(d, J=8.8Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65(q, J=4.8Hz, 1H), 3.46-3.42(m, 1H), 3.22(dd, J=10.2Hz, 1H), 3.06-3.01(m, 2H), 2.87-2.83(m, 2H)
단계 3. 9- 메톡시 -4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00016
상기 단계 2에서 제조한 화합물(3.2g, 12.06mmol)에 70% 황산(200㎖)을 넣고 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후 물과 얼음을 섞은 용액에 반응 혼합물을 혼합하였다. 30분 동안 교반시킨 후 침전된 고체를 감압 여과한 후 다시 메탄올로 감압 여과하여 닦아준 후 건조시킨 표제 화합물 (2.1g, 반응수율:72%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.71(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.10(t, J=6.0Hz, 2H), 2.92(t, J=5.6Hz, 2H)
실시예 1의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 2 : 8- 메톡시 -4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00017
실시예 3 : 9-히드록시-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온의 제조
Figure 112007079580516-pat00018
실시예 1의 단계 3에서 제조한 화합물(2.1g, 8.68mmol)을 무수 디클로로메탄에 녹인 후 1M 보론트리브로마이드(40㎖, 디클로로메탄 용액)를 실온에서 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물과 얼음을 섞은 용액에 종결된 반응액을 섞었다. 30분 동안 교반시킨 후 침전된 고체를 감압 여과하고 다시 에틸아세테이트로 감압 여과한 후 건조시켜 표제 화합물(1.4g, 반응수율:75%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.61(s, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.96(d, J=8.4Hz, 1H), 3.56(s, 2H), 2.98(d, J=5.2Hz, 2H), 2.90(t, J=6.0Hz, 2H)
실시예 4 : 에틸 5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9-카 복실레이트 의 제조
단계 1. 에틸 4- 이소시아네이토벤조에이트
Figure 112007079580516-pat00019
에틸 4-아미노벤조에이트(10g, 60.53mmol)를 무수 톨루엔(700㎖)에 녹인 후 상온에서 트리에틸아민(9.73㎖, 69.6mmol)을 적가하였다. 무수 톨루엔에 녹인 트리포스겐(18g, 60.53mmol)을 0℃에서 천천히 적가하고 실온에서 2시간 교반시킨 후 반응 혼합물을 90℃로 높여 다시 교반시켰다. 반응이 종결된 후 톨루엔과 물을 적가하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압농축하여 표제 화합물 (8.9g, 반응수율:74%, 노란 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.01(d, J=6.0Hz, 2H), 7.14(d, J=6.0Hz, 2H), 4.37(q, J=6.8Hz, 2H), 1.39(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 2. 에틸 4-(4- 옥소테트라히드로 -2H- 티오피란 -3- 카복스아미도 ) 벤조에이 트
Figure 112007079580516-pat00020
상기 단계 1에서 제조한 화합물(8.9g, 46.55mmol)과 실시예 1의 단계 1에서 제조한 화합물을 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (3.4g, 반응수율:43%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.39(s, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 2H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(d, J=7.2Hz, 2H), 3.69(q, J=4.8Hz, 1H), 3.47-3.40(m, 1H), 3.22(dd, J=10.4Hz, 1H), 3.06-2.98(m, 2H), 2.91-2.80(m, 2H), 1.38(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 3. 에틸 5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9-카복실레이트
Figure 112007079580516-pat00021
상기 단계 2에서 제조한 화합물(3.4g, 11.1mmol)에 70% 황산(240㎖)을 넣고 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후 물과 얼음을 섞은 용액에 반응 혼합물을 넣고 30분 동안 교반시킨 후 침전된 고체를 감압 여과하였다. 여과된 고체를 메탄올로 감압 여과하여 세척한 후 건조시킨 표제 화합물 (2.3g, 반응수율:72%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 12.15(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(d, 8.4Hz, 1H), 4.32(q, J=7.2Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.15(d, J=4.8Hz, 2H), 2.93(t, J=5.6Hz, 2H), 1.32(t, J=7.2Hz, 3H)
실시예 5 : 5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복실산의 제조
Figure 112007079580516-pat00022
실시예 4의 3 단계에서 제조한 화합물(2.3g, 7.99mmol)을 1N 수산화나트륨에 녹여 90℃로 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후 실온으로 올리고 2N 염산을 이용하여 pH 3~4로 맞추었다. 침전된 고체를 감압 여과한 후 건조시켜 표제 화합물 (1.8g, 반응수율:86%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 12.94(br s, 1H), 12.14(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37(d, J=8.0Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.18(t, J=5.6Hz, 2H), 2.95(t, J=6.0Hz, 2H)
실시예 6 : 9-(2- 클로로에틸 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온의 제조
단계 1. t-부틸 4-(2- 히드록시에틸 ) 페닐카바메이트
Figure 112007079580516-pat00023
2-(4-아미노페닐)에탄올(1g, 7.28mmol)을 에틸아세테이트(10㎖)에 녹인 후 디-t-부틸 디카보네이트(1.75g, 8.01mmol)를 첨가하여 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 적가하여 반응을 종료하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 표제 화합물(1.72g, 반응수율:99%, 흰고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 6.45(br s, 1H), 3.82(br s, 2H), 2.81(t, J=6.6Hz, 2H), 1.52(s, 9H)
단계 2. t-부틸 4-(2- 클로로에틸 ) 페닐카바메이트
Figure 112007079580516-pat00024
상기 단계 1에서 제조한 화합물(1.72g, 7.24mmol)을 사염화탄소(20㎖)에 용해시킨 후, 트리페닐포스핀(2.47g, 9.42mmol)을 첨가하여 하루 동안 가열 환류하였다. 반응 종결 후, 용매를 감압 농축하고 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(1.30g, 반응수율:70%, 흰고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.30(d, J=8.0Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 6.45(br s, 1H), 3.67(t, J=7.3Hz, 2H), 3.02(t, J=7.5Hz, 2H), 1.52(s, 9H)
단계 3. 4-(2- 클로로에틸 )아닐린 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00025
상기 단계 2에서 제조한 화합물(1.30g, 5.08mmol)을 테트라히드로퓨란(10㎖)에 용해시킨 후, 디에틸에테르에 용해된 2M HCl(13㎖, 25.41mmol)을 적가하여 상온에서 하루 동안 반응하였다. 반응 종결 후, 생성된 흰 고체화합물을 감압 여과하여 표제 화합물(520mg, 반응수율:53%, 흰고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ); δ 7.31(d, J=8.1Hz, 2H), 7.16(br s, 2H), 3.84(t, J=6.8Hz, 2H), 3.01(t, J=6.6Hz, 2H)
단계 4. 1-(2- 클로로에틸 )-4- 이소시아네이토벤젠
Figure 112007079580516-pat00026
상기 단계 3에서 제조한 화합물(310mg, 1.16mmol)을 톨루엔(10㎖)에 용해시킨 후, 트리포스겐(526mg, 1.77mmol)을 첨가하여 하루 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 찬 얼음물을 넣어 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 정제과정 없이 다음 반응에 이용하였다.
단계 5. N-(4-(2- 클로로에틸 ) 페닐 )-4- 옥소테트라히드로 -2H- 티오피란 -3- 카복스아미드
Figure 112007079580516-pat00027
실시예 1의 단계 1에서 제조한 화합물을 톨루엔(2㎖)에 용해시킨 후, 상기 단계 4에서 제조한 화합물에 천천히 적가하여 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl 수용액을 넣어 상온에서 하루 동안 교반한 다음, 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 클로로포름으로 추출한 후 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 표제 화합물(66.6mg, 반응수율:17%, 노란액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.24(br s, 1H), 7.63(d, J=8.3Hz, 1H), 7.27(d, J=8.5Hz, 1H), 3.72~3.70(m, 2H), 3.57(t, J=5.2Hz, 1H), 3.20~3.17(m, 2H), 2.87~2.71(m, 6H)
단계 6. 9-(2- 클로로에틸 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00028
상기 단계 5에서 제조한 화합물(66.6mg, 0.22mmol)을 70% 황산 수용액(1㎖)에 용해시킨 후 상온에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 찬 얼음물을 넣어 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(34mg, 반응수율:55%, 흰고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ); δ 11.81(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28~7.25(m, 1H), 4.25(t, J=7.3Hz, 2H), 3.86(t, J=7.1Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.11(t, J=5.5Hz, 2H), 2.94(t, J=5.7Hz, 2H)
실시예 7 : 9-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 9-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀 린-5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00029
실시예 6의 단계 6에서 제조한 화합물(15mg, 0.53mmol)을 테트라히드로퓨란 (1㎖)에 용해시킨 다음 피페리딘(16mg, 0.16mmol)을 적가하여 상온에서 하루 동안 반응하였다. 종결된 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:3)로 정제하여 표제 화합물(3.7mg, 반응수율:22%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.78(br s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(d, J=8.3Hz, 1H), 3.11(s, 2H), 2.69~2.66(m, 4H), 2.48~2.45(m, 6H), 2.34~2.31(m, 2H), 1.59~1.53(m, 6H)
단계 2. 9-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀 린-5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00030
상기 단계 1에서 제조한 화합물(3.7mg, 0.011mmol)을 메탄올(0.5㎖)에 용해시킨 다음 디에틸에테르에 용해된 2M HCl(0.5㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하고 용매를 감압 농축하여 정제과정 없이 표제 화합물 (3.9mg, 반응수율:99%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ); δ 12.13(br s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.95(d, J=8.7Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 3.43~3.35(m, 6H), 2.91~2.83(m, 2H), 2.67~2.54(m, 2H), 1.58~1.52(m, 6H), 1.41~1.39(m, 4H)
실시예 8 : 9-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인일)-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 9- 브로모 -4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00031
실시예 1의 단계 1에서 제조한 화합물과 4-브로모페닐 이소시아네이트 (723mg, 3.65mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2 및 3에서 제조한 방법과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물(34mg, 반응수율:24%, 흰고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ); δ 11.96(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 3.59(s, 2H), 3.10(t, J=5.5Hz, 2H), 2.91(t, J=5.8Hz, 2H)
단계 2. 9-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인일)-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라 노[ 3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00032
상기 단계 1에서 제조한 화합물(34mg, 0.096mmol)과 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)((PPh3)4Pd : 2.3mg, 0.0016mmol), 요오드화구리(0.8mg, 0.004mmol)를 트리에틸아민(2㎖)에 용해시킨 후 1,1-디메틸아미노-2-프로핀(8.6mg, 0.08mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 반응시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.4mg, 반응수율:25%, 흰고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.82(br s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 3.78~3.75(m, 2H), 3.13(s, 2H), 2.49~2.47(m, 2H), 2.33~2.30(m, 2H), 2.26(s, 6H)
단계 3. 9-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인일)-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라 노[ 3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00033
상기 단계 2에서 제조한 화합물(2.4mg, 0.008mmol)을 실시예 7의 단계 2에서 제조한 방법과 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물(2.3mg, 반응수율:86%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3 + DMSO-d 6 ); δ 11.38(br s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.07(t, J=5.8Hz, 2H), 2.94~2.87(m, 4H), 1.18(s, 6H)
실시예 9 : 9-아미노-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온의 제조
단계 1. N-(4- 니트로페닐 )-4- 옥소테트라히드로 -2H- 티오피란 -3- 카복스아미드
Figure 112007079580516-pat00034
실시예 1의 단계 1에서 제조한 화합물과 4-니트로페닐 이소시아네이트 (600mg, 3.65mmol)를 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (531mg, 반응수율:88.1%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6); δ 10.54(s, 1H), 8.22(d, J=9.2Hz, 1H), 7.77(d, J=9.2Hz, 1H), 3.15(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.68(m, 2H).
단계 2. N-(4- 아미노페닐 )-4- 옥소테트라히드로 -2H- 티오피란 -3-일옥시
Figure 112007079580516-pat00035
상기 단계 1에서 제조한 화합물(476mg, 0.17mmol)을 에틸 아세테이트(10㎖)에 녹인 후, 10% Pd/C(476mg, 100wt%)을 천천히 적가하고 수소환경 하에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트 필터를 통해 팔라듐을 제거하고 용매를 감압 농축하여 표제 화합물 (280mg, 반응수율:65.8%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6); δ 9.47(s, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 6.47(d, J=8.8Hz, 1H), 3.16(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.61(m, 2H).
단계 3. 4-옥소-N-(4-(2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 ) 페닐 ) 테트라히드로 -2H-티 오피 란-3-일옥시
Figure 112007079580516-pat00036
상기 단계 2에서 제조한 화합물(1.7g, 6.79mmol)을 테트라히드로퓨란(20㎖)에 녹인 후 0℃로 온도를 낮추었다. 피리딘(1.65㎖, 20.37mmol)과 트리플루오로아세트언하이드라이드(2.08㎖, 14.94mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸 아세테이트를 가하고 유기용매층을 소금물과 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주었다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하고, 클로로포름을 가하여 생성된 고체화합물을 여과하여 표제 화합물 (1.34g, 반응수율:57.2%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6); δ 11.22(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.59(m, 4H), 3.21(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.99(m, 2H).
단계 4. 9-아미노-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00037
상기 단계 3에서 제조한 화합물(114mg, 0.33mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (40.0mg, 반응수율:52.3%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6); δ 11.47(s, 1H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 6.82(m, 2H), 5.03(br, 2H), 3.56(s, 2H), 3.346(s, 2H), 2.94(m, 2H).
실시예 10 : N-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9-일)-3-(피페리딘-1-일) 프로판아미드 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. N-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9-일)-3-(피페리딘-1-일) 프로판아미드
Figure 112007079580516-pat00038
실시예 9의 단계 4에서 제조한 화합물(45.1mg, 0.23mmol)과 1-에틸-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(45.1mg, 0.23mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(31.8mg, 0.23mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)에 녹인 후 1-피페리딘 프로피온산(30.8mg, 0.20mmol)을 천천히 적가한 후 5시간 동안 교반하였다. 증류수로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 감압 농축하고 잔류물을 관 크로마토그래피 (디클로로메탄 :메탄올=10:1)하여 표제 화합물(30.5mg, 반응수율:37.9%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.03(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.96(dd, J=4.4Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 3.71(br, 2H), 3.62(br, 4H), 3.19-2.99(br, 8H), 1.71(br, 4H).
단계 2. N-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9-일)-3-(피페리딘-1-일) 프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00039
상기 단계 1에서 제조한 화합물(28.2mg, 0.076mmol)을 1,4-디옥산(1㎖)에 녹인 후 3.6M 염산 1,4-디옥산 용액 (3㎖)을 첨가하였다. 24 시간 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하고, 1,4-디옥산과 에틸아세테이트로 씻어주어 표제 화합물 (11.4mg, 반응수율:37%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.03(s, 1H), 10.12(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.98(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 3.72(br, 2H), 3.65(br, 4H), 3.19(br, 4H), 2.99(br, 4H), 1.76(br, 4H).
실시예 10의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 11 : 3-(디메틸아미노)-N-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9-일) 프로판아미드 하이드로클로라이드
실시예 12 : N-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9-일)-3-(4- 페닐 -5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일) 프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00040
실시예 13 : 3- 클로로 -N-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9-일)프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure 112007079580516-pat00041
실시예 9의 단계 4에서 제조한 화합물(206.9mg, 0.89mmol), 3-클로로프로판-1-술폰산(141.2mg, 0.89mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘(108.8mg, 0.89mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 녹여 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응 혼합물을 농축하고, 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=15:1)로 정제하여 표제 화합물 (12.0mg, 반응수율:3.6%, 노란색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.78(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.04~7.23(m, 3H), 3.59(s, 2H), 3.29-2.45(m, 10H)
실시예 14 : 9-(3-(디메틸아미노) 프로파노일 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 3-(디메틸아미노)-1-(4- 니트로페닐 )프로판-1-온
Figure 112007079580516-pat00042
4-니트로아세토페논(3g, 18.16mmol)을 에탄올(15㎖)에 녹인 후 디메틸아민 하이드로클로라이드(1.75g, 8.01mmol), 1,3,5-트리옥산(1.92g, 23.61mmol)을 가하고 촉매량의 염산을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후 에탄올을 농축한 다음 중탄산나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.2g, 반응수율:30%, 무색액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J=8.8Hz, 2H), 8.12(d, J=8.8Hz, 2H), 3.20(t, J=6.8Hz, 2H), 2,78(t, J=7.6Hz, 2H), 2.30(s, 6H).
단계 2. 1-(4- 아미노페닐 )-3-(디메틸아미노)프로판-1-온
Figure 112007079580516-pat00043
상기 단계 1에서 제조한 화합물(850mg, 4.12mmol)을 실시예 9의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(250mg, 반응수율:32%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.83(d, J= 8.4Hz, 2H), 6.65(d, J=8.8Hz, 2H), 4.13(br, 2H), 3.07(t, J=6.8Hz, 2H), 2.74(t, J=6.8Hz, 2H), 2.29(s, 6H).
단계 3. 메틸 4- 옥소테트라히드로 -2H- 티오피란 -3- 카복실레이트
Figure 112007079580516-pat00044
메틸 아크릴리에이트를 디에틸에테르에 녹인 후에 0℃로 냉각하였다. 여기에 메틸 3-머르캅토 프로피오네이트를 서서히 가한 후에 소듐 하이드라이드를 넣고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 물로 씻어주고 유기용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.14g, 반응수율:52%, 무색액체)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 3.78(s, 3H), 3.35(s, 2H), 2.78(t, J=4.4Hz, 2H), 2.60(t, J=4.4Hz, 2H), 1.25~1.23(m, 1H)
단계 4. 메틸 1,5- 디옥사 -9- 티아스피로[5,5]운데칸 -7- 카복실레이트
Figure 112007079580516-pat00045
상기 단계 3에서 제조한 화합물(1.7g, 9.76mmol)과 1,3-프로판디올(1.48g, 19.52mmol)을 벤젠(30㎖)에 녹인 후 톨루엔술폰산 수화물(371mg, 1.92mmol)을 가한 후 10시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각한 후 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 씻어준 후 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(1.33g, 반응수율:52%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.41-4.00(m, 1H), 3.94-3.93(m, 2H), 3.88-3.83(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.10-3.03(m, 2H), 2.93-2.88(m, 1H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.70-2.63(m, 2H), 1.95-1.88(m, 2H), 1.5-1.45(m, 1H).
단계 5. 1,5- 디옥사 -9- 티아스피로[5,5]운데칸 -7- 카복실산
Figure 112007079580516-pat00046
상기 단계 4에서 제조한 화합물(500mg, 2.15mmol)을 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(465mg, 반응수율:98%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.61(br, 1H), 4.24-4.13(m, 1H), 3.99-3.96(m, 2H), 3.09-3.03(m, 2H), 2.91-2.86(m, 2H), 2.76-2.68(m, 1H), 2.57-2.53(m, 1H), 2.17-2.05(m, 2H), 1.80-1.72(m, 1H), 1.55-1.50(m, 1H).
단계 6. N-(4-(3-(디메틸아미노) 프로파노일 ) 페닐 )-1,5- 디옥사 -9- 티아스피 로[ 5,5]운데칸 -7- 카복스아미드
Figure 112007079580516-pat00047
상기 단계 5에서 제조한 화합물(150mg, 0.687mmol)을 디클로로메탄에 녹이고 0℃로 냉각한 다음 티오닐클로라이드(98mg, 0.824mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물에 디메틸 포름아미드 한 방울을 적가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올로 반응을 종료시킨 후 용매를 감압 농축한 다음 별도의 정제과정 없이 표제화합물(146mg, 0.616mmol)을 디클로로메탄에 녹이고 0℃로 냉각한 다음, 상기 단계 2에서 제조한 화합물(130mg, 0.678mmol)을 가하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(81mg, 0.58mmol)을 서서히 가한 다음 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(75mg, 반응수율:33%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.29(s, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 7.64(d, J=8.8Hz, 2H), 4.21-4.17(m, 1H), 4.05(d, J=2.0Hz, 2H), 3.95-3.92(m, 1H), 3.21-3.17(m, 2H), 3.11-3.07(m, 1H), 2.96-2.92(m, 1H), 2.87-2.81(m, 3H), 2.78-2.74(m, 1H), 2.59-2.56(m, 1H), 2.36(s, 6H), 2.04-1.94(m, 2H), 1.77-1.69(m, 1H), 1.55-1.52(m, 1H).
단계 7. 9-(3-(디메틸아미노) 프로파노일 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4- c]퀴놀린-5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00048
상기 단계 6에서 제조한 화합물(85mg, 0.254mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(9mg, 반응수율:13%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.00(br, 1H), 8.36(s, 1H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.29-3.21(m, 4H), 3.01(t, J=5.6Hz, 2H), 2.82(t, J=7.2Hz, 2H), 2.33(s, 6H).
단계 8. 9-(3-(디메틸아미노) 프로파노일 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00049
상기 단계 7에서 제조한 화합물(9mg, 0.0128mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(5mg, 반응수율:50%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.22(s, 1H), 10.35(br, 1H), 8.36(s, 1H), 8.10(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 3.62(s, 2H), 3.42-3.41(m, 2H), 3.23-3.21(m, 2H), 3.00-2.87(m, 2H), 2.82(d, J=5.2Hz, 6H), 2.79-2.78(m, 2H).
실시예 15 : 9-(2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-일) 프로판알
Figure 112007079580516-pat00050
이소부틸알데히드(1g, 13.87mmol), 피페리딘(1.1㎖, 10.67mmol)과 파라포름알데히드(420mg, 13.87mmol)를 에탄올(15㎖)에 녹인 후 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 얼음물을 넣고 4M 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화 (pH=10) 하였다. 수용액을 에틸아세테이트로 2회 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 감압 농축하고 잔류물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄 :메탄올=10:1)하여 표제 화합물(470mg, 반응수율:26.1%, 무색액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.52(s, 1H), 2.39(s, 2H), 2.32(m, 4H), 1.52(m, 4H ), 1.46(m, 2H), 1.07(s, 6H).
단계 2. 2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올
Figure 112007079580516-pat00051
상기 단계 1에서 제조한 화합물(100mg, 0.59mmol)을 메탄올(4㎖)에 녹이고 증류수(1㎖)를 첨가한 후 0℃로 온도를 낮추었다. 여기에 소듐보로하이드라이드 (22.3mg, 0.59mmol)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 얼음물을 넣고 2M 염산 수용액으로 산성화(pH=2) 하였다. 수용액을 디에틸에테르로 추출한 후, 수용액층을 4% 수산화 나트륨 수용액으로 다시 알칼리화(pH=10)하여 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하여 표제 화합물(101.2mg, 반응수율:99%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 3.48(s, 2H), 2.50(br, 4H), 2.34(s, 2H), 1.55(m, 4H), 1.37(br, 2H), 0.88(s, 6Hz).
단계 3. 9-(2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00052
상기 단계 2에서 제조한 화합물(100mg, 0.58mmol)과 실시예 3에서 제조한 화합물(136.2mg, 0.58mmol) 및 트리페닐포스핀(229.6mg, 0.87mmol)을 테트라히드로퓨란(153㎖)에 녹인 후 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 디이소프로필 아조디카복실레이트(170㎕, 0.87mmol)를 천천히 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 농축한 후 잔류물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 표제 화합물(9.1mg, 반응수율:4.0%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 12.04(s, 1H), 7.20(m, 3H), 3.65(m, 2H), 3.54-3.49(m, 4H), 3.12(br, 4H), 2.95(m, 4H), 1.72-1.70(m, 6H), 0.94(s, 6H)
단계 4. 9-(2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피 라노[ 3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00053
상기 단계 3에서 제조한 화합물(9mg, 0.02mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(6.4mg, 반응수율:65.9%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.78(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.19(m, 3H), 3.68(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.21(br, 4H), 2.95(m, 4H), 1.77(br, 4H), 1.70(m, 2H), 0.95(s, 6H)
실시예 16 : N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2- 메틸 -2-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 일옥시 ) 프로판아미드 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 에틸 2- 메틸 -2-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 일옥시 ) 프로파노에이트
Figure 112007079580516-pat00054
실시예 3에서 제조한 화합물(500mg, 2.14mmol)과 탄산칼륨(1.33g, 9.64mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15㎖)에 녹인 후, 상온에서 에틸 α-브로모이소부티레이트(1.04㎖, 7.07mmol)를 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 추출한 후 포화 염화나트륨으로 씻어주고, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물 (400mg, 반응수율:54%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.66(br, 1H), 7.27-7.25(m, 1H), 7.20(d J=2.4Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 4.25(qt, J=7.2Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.11(t, J=5.6Hz, 2H), 2.98(t, J=6.0Hz, 2H), 1.60(s, 6H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 2. 2- 메틸 -2-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 일옥시 ) 프로파논산
Figure 112007079580516-pat00055
상기 단계 1에서 제조한 화합물(400mg, 1.15mmol)을 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(320mg, 반응수율:87%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.57(br, 1H), 7.26(d J=2.4Hz, 1H), 7.21(d J=8.8Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.11(t, J=6.0Hz, 2H), 2.94(t, J=5.8Hz, 2H), 1.60(s, 6H)
단계 3. N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2- 메틸 -2-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 일옥시 ) 프로판아미드
Figure 112007079580516-pat00056
상기 단계 2에서 제조한 화합물(30mg, 0.09mmol)을 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(35mg, 반응수율:92%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.74(br, 1H), 8.06(t J=5.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.8Hz, 1H), 7.17(d, J=2.0Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.8Hz, 1.6Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.42(qt, J=6.0Hz, 2H), 3.12(t, J=5.4Hz, 2H), 2.98(t, J=5.6Hz, 2H), 2.41(t, J=6.2Hz, 2H), 2.18(s, 6H), 1.75-1.70(m, 2H), 1.51(s, 6H)
단계 4. N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2- 메틸 -2-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 일옥시 ) 프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00057
상기 단계 3에서 제조한 화합물(35mg, 0.09mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(26mg, 반응수율:68%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.81(s, 1H), 10.24(br, 1H), 8.37(t J=5.8Hz, 1H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20(d, J=2.0Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.8Hz, 2.0Hz, 1H), 3.58(s, 2H), 3.18(qt, J=6.4Hz, 2H), 3.01-3.00(m, 2H), 2.95-2.94(m, 4H), 2.68(s, 6H), 1.84-1.77(m, 2H), 1.42(s, 6H)
실시예 16의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 17 : N-(3-( 디에틸아미노 )프로필)-2- 메틸 -2-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 일옥시 ) 프로판아미드 하이드로클로라이드
실시예 18 : 9-(1-(4- 에틸피페라진 -1-일)- 2메틸 -1- 옥소프로판 -2- 일옥시 )-4,6-디 히 드로-1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
실시예 19 : 2- 메틸 -2-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c] 퀴놀린-9- 일옥시 )-N-(3-(4- 페닐 -5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)프로필) 프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00058
실시예 20 : N-(3- 클로로프로필 )-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드의 제조
Figure 112007079580516-pat00059
실시예 5에서 제조한 화합물(60mg, 0.23mmol)을 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(16.4mg, 반응수율:21.2%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.02(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.80(m, 1H), 8.15(t, J=8.8Hz, 2H), 7.95(t, J=8.0Hz, 1H), 7.56(t, J=8.40Hz, 1H), 3.64(br, 2H), 3.50(br, 2H), 3.41(br, 2H), 2.79(br, 2H), 1.60-1.85(m, 6H), 1.38(br, 2H).
실시예 21 : 5-옥소-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. N-(2- 클로로에틸 )-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드
Figure 112007079580516-pat00060
실시예 5에서 제조한 화합물(100mg , 0.38mmol)을 디클로로메탄(5㎖)에 녹인 후, 0℃에서 옥살릴클로라이드(65㎕, 0.77mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(cat. 1 drop)를 차례로 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 농축 후 잔류물을 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, 상온에서 클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (49mg, 0.42mmol)와 트리에틸아민(108㎕, 0.84mmol)을 차례로 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결하고 디클로로메탄으로 추출 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 (60mg, 반응수율:49%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 12.06(s, 1H), 8.86(m, 1H), 8.26(s, 1H), 7.96(d, J=8.8Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H), 3.75(t, J=5.8Hz, 2H), 3.61(m, 4H), 3.19(m, 2H), 2.97(t, J=5.4Hz, 2H)
단계 2. 5-옥소-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드
Figure 112007079580516-pat00061
상기 단계 1에서 제조한 화합물(35mg, 0.11mmol)을 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (14mg, 반응수율:34%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CD3OD + DMSO-d6); δ 8.22(s, 1H), 7.92(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 3.46(m, 2H), 3.18-3.16(m, 2H), 2.95(t, J=5.8Hz, 2H), 2.54-2.45(m, 6H), 1.55(m, 4H), 1.42(m, 2H)
단계 3. 5-옥소-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피 라노[ 3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00062
상기 단계 2에서 제조한 화합물(12mg, 0.03mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(11mg, 반응수율:83%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 12.05(s, 1H), 10.20(br, 1H), 9.09(t, J=5.4Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.00(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 3.68(qt, J=5.6Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 3.54-3.50(m, 2H), 3.21-3.20(m, 4H), 2.94(t, J=6.0Hz, 2H), 2.91-2.84(m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.69-1.66(m, 1H), 1.39-1.34(m, 1H)
실시예 22 : 9-(피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. t-부틸 4-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀 린-9- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트
Figure 112007079580516-pat00063
실시예 5에서 제조한 화합물(50mg, 0.19mmol)과 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(71mg, 0.38mmol)를 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(49mg, 반응수율:60%, 흰고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.99(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.58~3.37(m, 8H), 3.23~3.20(m, 2H), 3.01~2.97(m, 2H), 1.48(s, 9H)
단계 2. 9-(피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00064
상기 단계 1에서 제조한 화합물(49mg, 0.11mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(26.5mg, 반응수율:66%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ); δ 12.04(s, 1H), 9.24(br s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37(d, J=8.4H, 1H), 3.70~3.60(m, 6H), 3.16~3.15(m, 6H), 2.96~2.93(m, 2H)
실시예 23 : 9-(4-(2- 아미노에틸 )피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 디하이드로클로라이드의 제조
단계 1. t-부틸-2- 클로로에틸카바메이트
Figure 112007079580516-pat00065
2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드(1g, 8.62mmol)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시킨 다음, 디-t-부틸 디카보네이트(2.07g, 9.48mmol)와 트리에틸아민 (1.56㎖, 11.20mmol)을 적가하여 상온에서 하루 동안 반응하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(1.50g, 반응수율:97%, 노란액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 4.96(br s, 1H), 3.62~3.59(m, 2H), 3.49~3.45(m, 2H), 1.46(s, 9H)
단계 2. t-부틸 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카보닐 )피페라진-1-일) 에틸카바메이트
Figure 112007079580516-pat00066
실시예 22의 단계 2에서 제조한 화합물(40mg, 0.10mmol)을 디메틸포름아미드 (5㎖)에 용해시킨 다음, 상기 단계 1에서 제조한 화합물(22mg, 0.12mmol), 탄산칼륨(33mg, 0.24mmol) 및 요오드화나트륨(16mg, 0.10mmol)을 적가하여 상온에서 48시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출한 다음 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여 표제 화합물(8mg, 반응수율:17%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.54(br s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.49(d, J=8.2Hz, 1H), 7.37(d, J=8.5Hz, 1H), 4.49~4.46(m, 2H), 3.68~3.59(m, 2H), 3.24~3.20(m, 4H), 3.00~2.97(m, 2H), 2.57~2.40(m, 4H), 1.69~1.50(m, 4H), 1.46(s, 9H)
단계 3. 9-(4-(2- 아미노에틸 )피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 디하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00067
상기 단계 2에서 제조한 화합물(8mg, 0.016mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(3.1mg, 반응수율:44%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ); δ 12.03(br s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38(d, J=8.3Hz, 1H), 4.59~4.56(m, 2H), 4.37~4.34(m, 2H), 3.86~3.80(m, 2H), 3.42~3.51(m, 2H), 3.18~3.13(m, 6H), 2.95~2.90(m, 4H)
실시예 24 : N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드
Figure 112007079580516-pat00068
실시예 5에서 제조한 화합물(50mg, 0.19mmol)과 N,N-디메틸에틸렌디아민(22㎕, 0.20mmol)을 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (56mg, 반응수율:88%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 12.03(br, 1H), 8.52(t, J=5.4Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.94(d, J=8.6Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 3.40-3.38(m, 2H), 3.19(t, J=5.6Hz, 2H), 2.96(t, J=5.6Hz, 2H), 2.41(t, J=7.0Hz, 2H), 2.18(s, 6H)
단계 2. N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피 라노[ 3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00069
상기 단계 1에서 제조한 화합물(39mg, 0.12mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(33mg, 반응수율:76%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 12.08(s, 1H), 10.19(br, 1H), 9.02(t, J=5.4Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 3.65(qt, J=5.6Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.29-3.25(m, 2H), 3.22(t, J=5.2Hz, 2H), 2.96(t, J=5.6Hz, 2H), 2.83(s, 3H), 2.82(s, 3H)
실시예 24의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 25 : N-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H-티오피라노[ 3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 26 : N-(4-(디메틸아미노) 페닐 )-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 27 : 5-옥소-N-(2-(4- 페닐 -5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)에틸)-2,4,5,6-테 트 라히드로-1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라 이드
실시예 28 : N-(2- 모폴리노에틸 )-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 29 : N-(2- 아미노에틸 )-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 30 : 5-옥소-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 디하이드로클로라이드
실시예 31 : N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H-티 오피라노[3,4-c]퀴 놀린-9- 카복스아미드 디하이드로클로라이드
실시예 32 : 5-옥소-N-(2-(4- 옥소피페리딘 -1-일)에틸)-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H-티 오피라노[3,4-c]퀴 놀린-9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 33 : 9-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 34 : N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 35 : 9-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 36 : 9-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 37 : 9-(4-(2-(4- 옥소피페리딘 -1-일)에틸)피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 디하이드로클로라이드
실시예 38 : 5-옥소-N-(3-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-2,4,5,6-테트라히드로-1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 디하이드로클로라이드
실시예 39 : 9-(4-(2-(4-(4- 플루오로페닐 )-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)에틸)피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 디하이드로클로라이드
실시예 40 : 9-(4-(2-(4- 페닐피페라진 -1-일)에틸)피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노 [3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 트리하이드로클로라이드
실시예 41 : 9-(피페리딘-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
실시예 42 : 9-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 43 : 9-(4- 벤질피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 44 : 9-(4- 에틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 45 : 9-(4-(2-(4- 페닐 -5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)에틸)피페라진-1-카 보 닐)-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 디하이드로클로라이 드
실시예 46 : 9-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H-티 오피라노[3,4-c]퀴놀 린-5(2H)-온
실시예 47 : N-(5-( 에틸아미노 ) 펜틸 )-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 48 : 9-(4-(4- 메틸펜틸 )피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 49 : 9-(4- 헥실피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 50 : 9-(4-(펜탄-2-일)피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 51 : 9-(4- 이소프로필피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 52 : 9-(4- 펜에틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 53 : 9-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H-티 오피라노[3,4-c]퀴놀 린-5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 54 : 9-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 55 : N-(5- 아미노펜틸 )-5-옥소-2,4,5,6,- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 56 : 5-옥소-N-(2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2,4,5,6,- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 57 : N-(5-(디메틸아미노) 펜틸 )-5-옥소-2,4,5,6,- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 58 : N-(4-( 이소프로필아미노 )부틸)-5-옥소-2,4,5,6,- 테트라히드로 -1H-티 오피라노[3,4-c]퀴놀 린-9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 59 : N-(3-아미노프로필)-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 60 : N-(3- 아미노부틸 )-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 61 : 9-(4- 이소펜틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 62 : 9-(4- 프로필피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 63 : 9-(4- 부틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 64 : 9-(4-( 시클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H-티오피라노[ 3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 65 : 9-(4- 펜틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 66 : 9-(4- 헵틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 67 : 9-(4-(4,4,4- 트리플루오로부틸 )피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 68 : 9-(4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 69 : 5-옥소-N-(2-(4- 페닐피페라진 -1-일)에틸-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H-티 오피라노[3,4-c]퀴놀 린-9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 70 : 5-옥소-N-(3-(4- 페닐 -5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)프로필)-2,4,5,6-테 트 라히드로-1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라 이드
실시예 71 : N-(4- 에틸(메틸)아미노 )부틸-5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H-티오피라노[ 3,4-c]퀴놀린 -9- 카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 72 : 9-(4- 시클로펜틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 73 : 9-(4- 시클로헥실피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 74 : 9-(4- 시클로헵틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 75 : 9-(4-(4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜틸 )피페라진-1- 카보닐 )-4,6- 디 히드로-1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 76 : 9-(4- 네오펜틸피페라진 -1- 카보닐 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00070
Figure 112007079580516-pat00071
Figure 112007079580516-pat00072
Figure 112007079580516-pat00073
Figure 112007079580516-pat00074
Figure 112007079580516-pat00075
Figure 112007079580516-pat00076
실시예 77 : 9-(피페리딘-4-일티오)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. t-부틸 4-(4- 니트로페닐티오 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112007079580516-pat00077
4-니트로벤젠티올(560mg, 3.6mmol)을 디메틸포름아미드(20㎖)에 녹인 후 t-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트(550mg, 3.96mmol), 탄산칼륨(550mg, 3.96mmol), 요오드화칼륨(30mg, 0.18mmol)을 가하여 60℃에서 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각한 후 물과 에틸아세테이트를 첨가한 후 유기 용매 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 반응수율:90%, 노란액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(d, J=8.4Hz, 2H), 3.97(br s, 2H), 3.52-3.47(m, 1H), 3.04(t, J=11.2Hz, 2H), 2.04-1.99(m, 2H), 1.68-1.57(m, 2H), 1.45(s, 9H).
단계 2. t-부틸 4-(4- 아미노페닐티오 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112007079580516-pat00078
단계 1에서 제조한 화합물(500mg, 1.48mmol)을 메탄올(10㎖)에 용해시킨 후, 10%-팔라듐(50mg)을 첨가하여 18시간 동안 상온에서 수소화반응시켰다. 반응 종결 후, 10%-팔라듐을 여과하여 제거한 후 용매를 감압 농축하고 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(340mg, 반응수율:75%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.25(d, J=8.4Hz, 2H), 6.60(d, J=8.4Hz, 2H), 3.95(br s, 2H), 3.80(br s, 1H), 2.95-2.88(m, 2H), 2.81(s, 2H), 1.84(d, J=10.4Hz, 2H), 1.42(s, 9H).
단계 3. t-부틸 4-(4-(1,5- 디옥사 -9- 티아스피로[5.5]언데칸 -7- 카복스아미도 )페닐티오)피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112007079580516-pat00079
실시예 14의 단계 5에서 제조한 화합물(220mg, 1.01mmol)을 디클로로메탄에 녹이고 0℃로 냉각한 후 티오닐 클로라이드(143mg, 1.21mmol)를 서서히 가하였다. 그 다음 디메틸포름아미드 한 방울을 적가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올로 반응을 종료시킨 후 용매를 감압 농축 후 별도의 정제 과정 없이 표제 화합물(210mg, 0.0.88mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후에 0℃로 냉각한 후 실시예 1의 단계 2에서 제조한 화합물(340mg, 1.02mmol)을 가하였다. 그 다음 트리에틸아민을 서서히 가한 다음 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 유기 용매 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 (400mg, 반응수율:78%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.07(s, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 4.18-4.09(m, 1H), 4.04-3.89(m, 5H), 3.18-3.04(m, 3H), 2.94-2.74(m, 5H), 2.57(d, J=13.6Hz, 1H), 2.04-1.96(m, 1H), 1.86(s, 2H), 1.74-1.59(m, 2H), 1.54-1.44(m, 11H)
단계 4. 9-(피페리딘-4- 일티오 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00080
상기 단계 3에서 제조한 화합물(400mg, 0.779mmol)을 70% 황산(100㎖)에 녹이고, 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물과 얼음을 섞은 용액에 반응이 종결된 화합물을 섞었다. 30분 동안 교반시킨 후 침전된 고체를 감압 여과한 후 다시 메탄올로 감압 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (31mg, 반응수율:12%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.89(br s, 1H), 10.07(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54(d, J=7.6Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0hz, 1H), 3.73(s, 1H), 3.59(s, 2H), 3.16(s, 2H), 3.11(s, 2H), 2.92(s, 2H), 2.67(s, 2H), 1.86(s, 2H), 1.47(s, 2H)
단계 5. 9-(피페리딘-4- 일티오 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00081
상기 단계 4에서 제조한 화합물(15mg, 0.047mmol)을 1,4-디옥산(1㎖)에 용해시킨 다음, 1,4-디옥산에 용해된 3.7N 염산(1㎖)을 이용하여 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 종료 후 생성된 고체에 에틸 아세테이트를 가하여 감압 여과하여 표제 화합물(6.7mg, 반응수율:39%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.96(s, 1H), 8.96(br s, 2H), 7.76(s, 1H), 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.55(s, 1H), 3.20(d, J=10.4Hz, 2H), 3.12(t, J=6.8Hz, 2H), 2.92(t, J=6.0Hz, 2H), 2.86(s, 2H), 1.97(d, J=11.6Hz, 2H), 1.62(d, J=10.8Hz, 2H)
실시예 78 : 9-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 9-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00082
실시예 3에서 제조한 화합물(180mg, 0.77mmol)과 1-(2-클로로에틸)피페리딘 (149mg, 0.81mmol)을 실시예 23의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (97mg, 반응수율:36%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.22(s, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 4.17(t, J=6.0Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.13(t, J=6.0Hz, 2H), 2.98(t, J=6.0Hz, 2H), 2.83(t, J=6.0Hz, 2H), 2.56(m, 4H), 1.65(m, 4H), 1.47(m, 2H)
단계 2. 9-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴 놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00083
상기 단계 1에서 제조한 화합물(97mg, 0.28mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(95mg, 반응수율:89%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.79(s, 1H), 10.25(br, 1H), 7.29-7.20(m, 3H), 4.44(m, 2H), 3.59-3.56(m, 6H), 3.11(m, 2H), 2.94(m, 4H), 1.79(m, 4H), 1.71(m, 1H), 1.39(m, 1H)
실시예 79 : 9-(피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. t-부틸 4- 브로모 피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112007079580516-pat00084
4-브로모 피페리딘 하이드로브로마이드(200mg, 0.816mmol)를 실시예 23의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(220mg, 반응수율:99%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.36(m, 1H),3.70-3.65(m, 2H), 3.35-3.28(m, 2H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.95-1.92(m, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 2. t-부틸 4-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀 린-9- 일옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112007079580516-pat00085
실시예 3에서 제조한 화합물(50mg, 0.214mmol)을 이소프로판올에 녹인 후 수산화칼륨(54mg, 0.963mmol)을 가하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 그 후 상기 단계 1에서 제조한 화합물(198mg, 0.75mmol)을 서서히 가하고 하루 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면 감압 농축한 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(23mg, 반응수율:26%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.90(s, 1H), 7.31-7.15(m, 3H) 4.51-4.46(m, 1H),3.83(s, 2H), 3.77-3.69(m, 2H), 3.39-3.30(m, 2H), 3.16(t, J=5.2Hz, 2H), 2.99(t, J=5.2Hz, 2H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.48(s, 9H).
단계 3. 9-(피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00086
상기 단계 2에서 제조한 화합물(23mg, 0.055mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(21.1mg, 반응수율:84%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.75(s, 1H), 8.77(br, 1H) 7.28-7.23(m, 3H), 4.69(s, 1H), 3.83(s, 2H), 3.24(br, 2H), 3.15-3.01(m, 4H), 2.95(t, J=5.6Hz, 2H), 2.13-2.06(m, 2H), 1.89-1.79(m, 2H)
실시예 80 : 9-(1- 이소펜틸피페리딘 -4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1. 9-(1- 이소펜틸피페리딘 -4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4- c]퀴놀린-5(2H)-온
Figure 112007079580516-pat00087
실시예 79의 단계 3에서 제조한 화합물(10mg, 0.028mmol)을 아세토니트릴에 녹인 후 탄산칼륨(12mg, 0.085mmol)과 이소부틸 브로마이드(8.5mg, 0.057mmol)를 가하여 70℃로 10시간 동안 가온 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 표제 화합물(8mg, 반응수율:72%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3 ) δ 11.92(s, 1H), 7.28-7.12(m, 3H) 4.39(br, 1H), 3.83(s, 2H), 3.16(t, J=5.6Hz, 2H), 2.99(t, J=5.2Hz, 2H), 2.82(br, 2H), 2.47(br, 3H), 2.12(br, 2H), 1.91(br, 3H), 1.60(m, 2H), 1.50-1.46(m, 2H), 0.92(d, J=5.2Hz, 6H).
단계 2. 9-(1- 이소펜틸피페리딘 -4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4- c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00088
상기 단계 2에서 제조한 화합물(8mg, 0.021mmol)을 실시예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(6mg, 반응수율:70%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.75(s, 1H), 9.92-9.77(br, 1H), 7.31-7.23(m, 3H), 4.62-4.53(m, 1H), 3.60(s, 2H), 3.16-2.99(m, 4H), 2.94(t, J=5.2Hz, 2H), 2.32-2.05(m, 2H), 2.09-2.03(m, 3H), 1.91-1.83(m, 2H), 1.62-1.53(m, 4H), 0.91(d, J=6.0Hz, 6H).
실시예 80의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 81 : 9-(1- 프로필피페리딘 -4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 82 : 9-(1- 에틸피페리딘 -4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
실시예 83 : 9-(1- 아미노에틸 )피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라 노[ 3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 디하이드로클로라이드
실시예 84 : 메틸 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4- c ]퀴놀린 -9- 일옥시 )피페리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 ,
실시예 85 : 3-(4-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 일옥시 )피페리딘-1-일) 프로판니트릴 하이드로클로라이드 ,
실시예 86 : 9-(1-(2- 클로로에틸 )피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드 ,
실시예 87 : 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 일옥시 )피페리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 ,
실시예 88 : 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6- 테트라히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -9- 일옥시 )피페리딘-1-일) 아세트아미드 하이드로클로라이드 ,
실시예 89 : 9-(1-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드 ,
실시예 90 : 9-(1-(2- 메톡시에틸 )피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드 ,
실시예 91 : 9-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H-티 오피라노[3,4-c]퀴 놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드 ,
실시예 92 : 9-(1- 네오펜틸피페리딘 -4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드 ,
실시예 93 : 9-(1-(4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜틸 )피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드 ,
실시예 94 : 9-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드 ,
실시예 95 : 9-(1-(2- 옥소부틸 )피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드로 -1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드 , 및
실시예 96 : 9-(1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페리딘-4- 일옥시 )-4,6- 디히드 로-1H- 티오피라노[3,4-c]퀴놀린 -5(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure 112007079580516-pat00089
Figure 112007079580516-pat00090
실험예 1 : 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 [ PARP -1] 효소 저해 시험
본 발명의 화합물들의 PARP-1 효소 저해 활성은 Trevigen 사에서 구입한 PARP 저해 키트(4671-096-K)를 사용하여 Lee 등의 방법(Methods Find, Exp . Clin . Pharmacol., 27, 617-622, 2005)에 따라 다음과 같이 검정하였다.
히스톤을 Greiner bio-one사의 small volume PS plate(784101)인 384-웰 플레이트에 코팅하고 2시간 동안 25℃에서 방치하였다. 그 후, 플레이트를 PBS (7.5mM Na2HPO4, 2.5mM NaH2PO4, 145mM NaCl, pH 7.4)로 4번 세척한 후에 비특이적 반응을 막기 위해 Strep-diluent (Trevigen의 kit에서 제공)를 첨가하여 25℃에서 한 시간 방치하였다. 한 시간 방치 후, 플레이트를 PBS로 다시 4번 세척하고 다양한 농도의 실시예의 화합물을 PARP-1 효소(0.12 unit/well), 2 x PARP cocktail (1.95mM NAD+, 50biotinylated NAD+ in 50mM Tris pH 8.0, 25mM MgCl2)를 함유하는 반응액에 넣고 25℃에서 30분 동안 반응시켰다. 30분 후에 각 웰을 PBS로 4번 세척하고, PARP 효소에 의한 리보실화의 양을 측정하기 위해 strepavidin-linked peroxidase (Strep-HRP, 1:1000 희석)를 첨가하여 30분간 37℃에서 반응시켰다. 플레이트를 PBS로 4번 세척하고 난 후, TACS-Sapphire 기질을 넣고 10분간 25℃에서 반응시킴으로써 발색 반응이 일어나도록 하였다. 최종적으로, 0.2N HCl을 첨가하여 반응을 종결시켰다. PARP-1 효소에 의해 형성된 히스톤 리보실화의 양은 Wallac EnVisionTM (PerkinElmer Oy, Turku, Finland)을 이용하여 450nm에서 정량화하였다. 본 발명의 화합물에 대해서 각각의 농도별로 수득된 결과는 3개의 웰에서 얻어진 평균값이고, 결과 분석은 SigmaPlot 10 (Systat Software Inc., USA)을 사용하여 화합물의 IC50 값을 계산하였다. 또한 상기의 방법으로 상용으로 구입할 수 있는 DPQ(Sigma사)를 대조물질로 사용하여 비교실험을 수행하였다.
결과는 표 6에 나타내었다.
Figure 112007079580516-pat00091
※ NT : not tested
표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PARP-1 저해활성이 우수함을 알 수 있다.
실험예 2 : 세포를 이용한 PARP -1 효소 저해 시험
본 발명의 화합물들의 PARP-1 효소 저해 억제능력을 확인하기 위하여, 세포 배양액에 축적되는 NAD(P)H의 양을 측정하였다.
중국 햄스터 난자(Chinese hamster ovary; CHO-K1) 세포를 10% 소 태아 혈청 (fetal bovine serum; FBS)을 포함하는 RPMI 배지에서 배양하였다. 배양된 CHO-K1 세포를 96 웰 플레이트에 2.9×103 cells/well로 파종한 후 37℃, 5% CO2 배양 조건 하에서 16시간 배양하였다. 배양 후 상기 실시예의 화합물을 농도별로 세포에 처리한 후 37℃에서 2시간 배양하였다. 그 후 DNA 손상 물질인 MMS(Methyl methanesulfonate)를 1.5mM 씩 처리한 후 발색을 위해 동시에 CCK-8(Cell count kit-8) 용액(DOJINDO사의 (CK01-13))을 처리하였다. MMS 처리 후 각 3,4,5시간 후에 배양액에 방출된 NAD(P)H의 양을 Wallac EnVisionTM (PerkinElmer Oy, Turku, Finland)을 이용하여 450nm에서 정량화하였다. 본 발명의 화합물에 대해서 각각의 농도별로 수득된 결과는 4개의 웰에서 얻어진 평균값이고, 결과는 회귀분석 (regression analysis) 법을 이용하여 계산하였다. 또한 상기의 방법으로 상용으로 구입할 수 있는 DPQ(Sigma사)를 대조물질로 사용하여 비교실험을 수행하였다.
본 발명의 화합물을 농도별로 중국 햄스터 난자(CHO-K1) 세포에 처리한 후 MMS를 처리하고 4시간 후에 배양액에 방출된 NAD(P)H의 양을 정량화하여 얻은 결과는 표 7에 나타내었으며, 표 7의 값을 그래프로 나타낸 것은 도 1에 나타내었다.
Figure 112007079580516-pat00092
표 7 및 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PARP-1 저해활성이 우수함을 알 수 있다.
본 발명의 트리시클릭 유도체는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제의 활성을 억제함으로써, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경병리성 동통, 신경퇴화질환, 심혈관계 질환, 당뇨로 인한 신경병증, 염증성 질환, 골다공증 및 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물을 농도별로 중국 햄스터 난자(CHO-K1) 세포에 처리한 후 MMS를 처리하고 4시간 후에 배양액에 방출된 NAD(P)H의 양을 정량화하여 얻은 결과를 그래프로 나타낸 도이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112011101976493-pat00093
    상기 화학식 1에서,
    Y는 OR1, SR1, COOR1, NR2R3 또는 -A-B이고;
    A는 -O-, -S-, -CH2-, -C≡C-, -CO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -NHSO2-이며;
    B는 -(CH2)n1-NR2R3, -(CH2)n1-할로겐, -(CH2)n1-Z1, -(CH2)n1-C(CH3)2-(CH2)n2-Z1, -C(CH3)2-CO-Z1, -C(CH3)2-CONH-(CH2)n1-NR2R3, 또는 -C(CH3)2-CONH-(CH2)n1-Z1이고;
    Z1은 R4로 치환 또는 비치환된 C6~C20의 아릴, 또는 R4로 치환 또는 비치환된 C5~C20의 헤테로고리 화합물이며;
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R4는 H, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)n3-R5, -(CH2)n3-NR2R3 또는 -O-(CH2)n3-NR2R3이며;
    R5는 OR1; COR1; COOR1; -CF3; -CF2CF3; CN; 할로겐; CONR2R3; C3~C10의 시클로알킬; C6~C20의 아릴; 또는 C1~C4의 알킬, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6~C20의 아릴로 치환 또는 비치환된 C5~C20의 헤테로고리 화합물이고; 및
    n1 내지 n3은 각각 0 내지 15의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, Z1은 하기 구조식 C1 내지 C12로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기이고;
    Figure 112011101976493-pat00094
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며,
    R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, -(CH2)n3-R5, -(CH2)n3-NR2R3 또는 -O-(CH2)n3-NR2R3이며;
    R5는 OH; OCH3; COOH; COOCH3; -CF3; -CF2CF3; CN; Cl; CONH2; 시클로프로필; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 페닐; 또는
    Figure 112011101976493-pat00095
    이고;
    n1 내지 n3은 각각 0 내지 10의 정수인 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
    1) 9-메톡시-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
    2) 8-메톡시-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
    3) 9-히드록시-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
    4) 에틸 5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복실레이트,
    5) 5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복실산,
    6) 9-(2-클로로에틸)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
    7) 9-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    8) 9-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인일)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    9) 9-아미노-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
    10) N-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판아미드 하이드로클로라이드,
    11) 3-(디메틸아미노)-N-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일)프로판아미드 하이드로클로라이드,
    12) N-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일)-3-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로판아미드 하이드로클로라이드,
    13) 3-클로로-N-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일)프로판-1-술폰아미드,
    14) 9-(3-(디메틸아미노)프로파노일)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    15) 9-(2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    16) N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸-2-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)프로판아미드 하이드로클로라이드,
    17) N-(3-(디에틸아미노)프로필)-2-메틸-2-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)프로판아미드 하이드로클로라이드,
    18) 9-(1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
    19) 2-메틸-2-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)-N-(3-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)프로판아미드 하이드로클로라이드,
    20) N-(3-클로로프로필)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드,
    21) 5-옥소-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    22) 9-(피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    23) 9-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
    24) N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    25) N-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    26) N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    27) 5-옥소-N-(2-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에틸)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    28) N-(2-모폴리노에틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    29) N-(2-아미노에틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    30) 5-옥소-N-(2-(피페라진-1-일)에틸)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 디하이드로클로라이드,
    31) N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 디하이드로클로라이드,
    32) 5-옥소-N-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    33) 9-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    34) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    35) 9-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
    36) 9-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    37) 9-(4-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
    38) 5-옥소-N-(3-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 디하이드로클로라이드,
    39) 9-(4-(2-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
    40) 9-(4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 트리하이드로클로라이드,
    41) 9-(피페리딘-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
    42) 9-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    43) 9-(4-벤질피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    44) 9-(4-에틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    45) 9-(4-(2-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
    46) 9-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온,
    47) N-(5-(에틸아미노)펜틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    48) 9-(4-(4-메틸펜틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    49) 9-(4-헥실피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    50) 9-(4-(펜탄-2-일)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    51) 9-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    52) 9-(4-펜에틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    53) 9-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    54) 9-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    55) N-(5-아미노펜틸)-5-옥소-2,4,5,6,-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    56) 5-옥소-N-(2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2,4,5,6,-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    57) N-(5-(디메틸아미노)펜틸)-5-옥소-2,4,5,6,-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    58) N-(4-(이소프로필아미노)부틸)-5-옥소-2,4,5,6,-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    59) N-(3-아미노프로필)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    60) N-(3-아미노부틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    61) 9-(4-이소펜틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    62) 9-(4-프로필피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    63) 9-(4-부틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    64) 9-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    65) 9-(4-펜틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    66) 9-(4-헵틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    67) 9-(4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    68) 9-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    69) 5-옥소-N-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    70) 5-옥소-N-(3-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드.
    71) N-(4-에틸(메틸)아미노)부틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-카복스아미드 하이드로클로라이드,
    72) 9-(4-시클로펜틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    73) 9-(4-시클로헥실피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    74) 9-(4-시클로헵틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    75) 9-(4-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    76) 9-(4-네오펜틸피페라진-1-카보닐)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드
    77) 9-(피페리딘-4-일티오)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    78) 9-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    79) 9-(피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    80) 9-(1-이소펜틸피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    81) 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    82) 9-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    83) 9-(1-아미노에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
    84) 메틸 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)피페리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드,
    85) 3-(4-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)피페리딘-1-일)프로판니트릴 하이드로클로라이드,
    86) 9-(1-(2-클로로에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    87) 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)피페리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드,
    88) 2-(4-(5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-9-일옥시)피페리딘-1-일)아세트아미드 하이드로클로라이드,
    89) 9-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    90) 9-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    91) 9-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 디하이드로클로라이드,
    92) 9-(1-네오펜틸피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    93) 9-(1-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    94) 9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드,
    95) 9-(1-(2-옥소부틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드, 및
    96) 9-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시)-4,6-디히드로-1H-티오피라노[3,4-c]퀴놀린-5(2H)-온 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 아테롬성 동맥경화증, 고지혈증, 심혈관 조직손상, 관상동맥 질병, 심근경색증, 협심증 및 심장성쇼크로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 당뇨로 인한 신경병증, 골관절염 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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