KR101175488B1 - 결정형 ｔ-부틸 2-（（4Ｒ，6Ｓ）-6-포밀-2，2-디메틸-1，3-디옥산-4-일)아세테이트 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트를 제공하며, 이의 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 스타틴계열의 고지혈증 치료제 제조에 사용되는 유용한 중간체인 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일) 아세테이트에 관한 것이다.
t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트는 아토르바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin))과 같은 스타틴계열의 고지혈증 치료제 제조에 사용되는 유용한 중간체이며, 하기 [화학식 1]과 같은 구조를 가진다.
[화학식1]
t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트는 US 2006/0004200 A1에 기재된 바와 같이, t-부틸 2-((4R, 6S)-6-히드록시메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(반응식 1에서, 화합물 A)를 TEMPO(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical), 브롬화칼륨, 탄산수소나트륨 및 차아염소산나트륨과 반응시켜 제조된다. 그러나, US 2006/0004200 A1에서는 Tempo를 촉매로 사용한다는 기재만 있을 뿐, 차아염소산나트륨의 사용량은 기재되어 있지 않으며, 차아염소산나트륨의 사용량 및 투여방법/투여속도 등에 따라 생성물의 수율과 순도가 달라질 수 있음이 전혀 언급되어 있지 않다.
또한, 국제공개공보 WO 2010/023678 A1의 실시예 5에서도 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-히드록시메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(반응식 1에서, 화합물 A)를 TEMPO(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical), 브롬화칼륨, 탄산수소나트륨 및 차아염소산나트륨(화합물 A 대비0.78 몰 당량 사용)과 반응시켜 시럽형태로 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트을 제조한 것이 기재되어 있을 뿐이다. 이 특허문헌에서도 차아염소산나트륨의 사용량에 따라 생성물의 순도 및 수율이 달라질 수 있다는 언급 및 생성물인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 결정형으로 수득할 수 있다는 기재는 전혀 없다.
게다가, 국제공개공보 WO 2010/023678 A1의 실시예 5에는 수율이 높은 것으로 기재되어 있으나, 본 발명자가 실제로 이 방법을 재현하여 수득물을 GC(기체 컬럼크로마토그래피)로 분석해본 결과, 그 수득물에는 출발물질인 화합물 A가 약 30w/w%이상 포함되어 있음이 확인되었다.
위와 같이, 공지된 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 제조방법은 출발물질(화합물 A)인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-히드록시메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트가 과량으로 혼합된 혼합물을 제조하는 방법인바, 종래기술에서 고순도의 결정형 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 개시한 바도 없다.
더욱이, 화합물 A와 [화학식 1]화합물은 TLC상에서 Rf값이 유사하고 UV 램프로 확인이 불가능하여 반응 진행 정도를 육안으로 확인하기 어려우며, 이러한 이유에서 컬럼크로마토그래프를 통한 정제도 어렵다. 따라서, 공지의 기술에서는 출발물질이 과량 혼합된 혼합물을 그대로 다음단계로 진행하므로, 그 다음단계의 반응생성물 역시 반응 수율이 좋지 않고 정제가 용이하지 않은 문제점이 존재한다.
이러한 상황에서, 본 발명자들이 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포름-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법을 연구해본 결과 반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 차아염소산나트륨(NaOCl)의 사용량에 따라 출발물질인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-히드록시메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화합물 A)가 과량으로 남아 있거나, 생성물이 더욱 산화된 형태인 카르복실산 형태의 화합물이 다량 생성되는 것이 확인되었다. 또한, 차아염소산나트륨의 투입속도 및/또는 방법에 따라 목적하는 화합물의 순도 및 수율이 달리 나옴을 확인하였다.
[반응식 1]
이에 따라, 본 발명은 스타틴계열의 고지혈증치료제의 유용한 중간체인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 취급이 용이한 결정으로 제공하고, 결정형을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트를 제공한다.
본 발명의 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트는 Cu-Kα방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 2θ에서 9.0±0.2, 13.6±0.2, 14.5±0.2, 16.7±0.2 및 17.0±0.2 에서 나타낸다.
바람직하게는 본 발명의 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트는 Cu-Kα방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 2θ에서 9.0±0.1, 13.6±0.1, 14.5±0.1, 16.7±0.1 및 17.0±0.1 에서 나타낸다.
또한, 본 발명의 결정형은 Cu-Kα방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 2θ에서 8.48±0.2, 9.0±0.2, 13.6±0.2, 14.5±0.2, 16.7±0.2 및 17.0±0.2, 18.5±0.2, 20.8±0.2, 21.8±0.2 및 22.4±0.2에서 나타낸다.
본 발명의 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트는 승온속도 1℃/min이고, 순도가 98.9%일 경우, 약58.9℃에서 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 흡열 전이를 갖는다.
다만, 상기 DSC 흡열 전이 값은 본 발명의 결정형의 순도에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어, 57.5 내지 59.5 ℃ 범위 내의 값을 가질 수 있다. 또한 이 값은 DSC 흡열 전이 값을 측정하기 위한 기기의 승온속도에 따라 달라질 수 있다.
또한, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트 제조방법을 제공한다:
1) 템포(TEMPO, 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, free radical), 브롬화칼륨 또는 브롬화요오드, 탄산수소나트륨 또는 인산수소나트륨 및 유기용매의 혼합용액과 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 및 유기용매의 혼합용액을 영상 5℃ 이하에서 혼합하는 단계,
2) 영하 15℃ 이하의 온도에서 제1단계의 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 대비 1.2 내지 1.3 몰 당량의 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite solution)을 한번에 투여하고, 영하 10 내지 영상 5℃ 에서 교반하여 반응시키는 단계,
3) 제 2 단계의 반응물을 여과한 후 여액에 소디움치오설페이트 용액(sodium thiosulfate solution)을 가하여 유기층을 분리하는 단계,
4) 제 3 단계의 유기층의 유기용매를 감압증류시켜 농축 잔사를 제조하는 단계 및
5) 제 4 단계의 농축 잔사를 60-80℃ 사이에서 감압진공하여 6 내지 3cmHg (0.003947atm)에서 5분 내지 1시간 동안 건조시켜 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트 제조하는 단계.
본 발명의 제조방법에서, 출발물질인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 및 반응시약은 모두 시중에 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 제 1단계에서, 유기용매는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름 중에서 선택된 1종 이상의 용매이고, 메틸렌클로라이드가 보다 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 1단계에서, 템포의 사용량은 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 몰 대비 0.001 내지 0.020몰 당량이 바람직하며, 약 0.0034 몰 당량인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 1단계에서, 브롬화칼륨 또는 브롬화요오드의 사용량은 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 몰 대비 0.1 내지 0.5 몰 당량인 것이 바람직하며, 약 0.21 몰 당량인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 1단계에서, 탄산수소나트륨 또는 인산수소나트륨의 사용량은 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 몰 대비 2 내지 7 몰 당량이 바람직하며, 5.76 몰 당량인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 1단계에서, 템포, 브롬화칼륨 또는 브롬화요오드, 탄산수소나트륨 또는 인산수소나트륨 및 유기용매의 혼합용액을 먼저 반응용기에 넣고 교반한 후에, 유기용매중에 녹인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 용액을 위 혼합용액에 첨가 할 수 있으나, 이 순서로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법 제 1단계에서, 템포, 브롬화칼륨 또는 브롬화요오드, 탄산수소나트륨 또는 인산수소나트륨 및 유기용매 혼합용액을 먼저 반응용기에 넣고 교반한 후에, 유기용매중에 녹인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 용액을 위 혼합용액에 혼합온도는 -10 내지 5℃가 바람직하며, 0 내지 5℃가 보다 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 2단계에서, 차아염소산나트륨은 차아염소산나트륨 수용액으로, 차아염소산나트륨 수용액은 공지의 방법으로 제조하거나, 시중에서 판매되는 것을 사용할 수 있으며, 그 종류로 차아염소산나트륨의 함량이 9w/w%, 10w/w%, 11w/w%, 12w/w%, 13w/w%, 14w/w% 등이 있다. 차아염소산나트륨 함량이10w/w% 이상인 차아염소산나트륨 수용액이 바람직하며, 함량이 높은 차아염소산나트륨 수용액일수록 더 좋으며, 14% 차아염소산나트륨 수용액이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 2단계에서, 차아염소산나트륨을 반응용액에 첨가하는 온도는 -30 내지 -15℃가 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 2단계에서, 교반온도는 -10 내지 0℃가 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 2단계에서, 차아염소산나트륨은 한번에 빠르게 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제2 단계에서, 반응시간은 생성물의 고수율 및 고순도로 수득하기 위해 50분 내지 1시간 30분인 것이 바람직하다. 반응의 진행 정도를 확인하기 위해서는 GC(기체컬럼크로마토그래피)를 이용할 수 있다.
본 발명의 제조방법 제3단계에서, 소디움치오설페이트 용액(sodium thiosulfate solution)은 다양한 농도의 소디움치오설페이트 용액(sodium thiosulfate solution)을 사용할 수 있으나, 10w/w%의 소디움치오설페이트 수용액(sodium thiosulfate solution)를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 3 단계에서 분리된 유기층에 통상의 work-up 방법을 추가할 수 있다. 예를 들어, 제 3 단계에서 분리된 유기층을 포화된 염화나트륨 용액을 가하여 유기층을 씻은 후 유기층을 분리하고, 이 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하는 행위가 있다. 보다 구체적으로 제 3 단계에서 분리된 유기층을 포화된 염화나트륨 용액을 분별깔대기 등에 가한 후에(brine 하고), 유기층을 다시 분리하고, 이 유기층에 물을 가하여 다시 흔들거나 교반 시킨후, 다시 유기층을 분리하고, 무수마그네슘 설페이트와 같은 건조제를 이용하여 유기층의 수분을 제거하는 work-up 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 제4단계에서 유기용매를 감압증류시키는 공정은 통상의 유기화학에서 사용되는 방법에 의해 수행된다. 예를 들어, Rotary Evaporator와 같은 기계를 이용하여 감압증류시킬 수 있다.
본 발명의 제조방법 제 5단계의 건조시간은 5분 내지 1시간일 수 있으나, 10분 내지 30분인 것이 바람직하다. 본 건조단계는 고온에서 행해지는 것이므로, 생성물이 깨지거나 휘발될 수 있기 때문에, 건조시간이 길어지는 것은 바람직하지 않다.
본 발명의 제조방법 제5단계의 건조온도는 80℃이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 제 5단계의 건조조건은 생성물의 순도에 따라, 실온 및 건조기 내부의 압력이 2cmHg 내지 0cmHg 압력에서 추가의 건조를 진행할 수 도 있다. 이때 건조시간은 약 10분에서 3시간 동안 수행할 수 있으나, 본 발명이 이 건조시간으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 결정형 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트는 결정이므로 오일 상태보다 취급이 보다 용이하고, 고순도이므로 다음 단계 반응 진행시 과량으로 잔존하는 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-히드록시메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트에 의한 부생성물이 적어 다음반응의 생성물을 고수율로 용이하게 분리할 수 있게 한다.
또한, 본 발명의 제조방법은 결정형 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트을 고순도 및 고수율로 제공하며, 별도의 정제공정을 요하지 않는 효과가 있다.
도 1은 실시예 1에서 생성된 결정형 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 X-선 분말 회절 스펙트럼 그래프를 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 생성된 결정형 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 X-선 분말 회절 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 생성된 결정형 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 DSC 그래프를 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 생성된 결정형 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 X-선 분말 회절 스펙트럼 데이터를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 생성된 결정형 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 DSC 그래프를 나타낸다.
이하 하기 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 비교예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 삼전 및 Alfa Aesar 사로부터 구입한 것이다.
하기, 생성물의 확인데이터는 다음과 같은 기계 및 조건으로 측정하였다.
1) 1H-NMR
기기명: Varian 500MHz Superconducting FT-NMR Spectrometer console 1 set
2) 녹는점(M.P)
기기명: BUCHI Melting Point B-540
측정 방법: 40℃까지 상승 후 분당상승속도: 5℃/ Min로 측정함.
3) 순도 측정을 위한 기체크로마토그래피(GC)
4) X-선 분말회절 스펙트럼 기계 및 조건
- Rigaku사 D/MAX 2500 model
- 18kW rotating anode type의 high power 사용, Multi Purpose attachment, JADE Software
- oniometer RINT2000 wide angle goniometer
- Attachment Standard sample holder
- Monochromater Fixed Monochromator
- ScanningMode 2Theta/Theta
- ScanningType Continuos Scanning
- X-Ray 40kV/100mA
- DivSlit 1 deg.
- DivH.L.Slit 10mm
- SctSlit 1 deg.
- RecSlit 0.15mm
- Monochro RS 0.8mm
- Start 2.2
- Stop 50
5) DSC(시차주사열량) 기기 및 조건
- 제조사: TA instrument
- 모델명: DSC 2010 (Differential scanning calorimeter)
- 승온속도: 5℃/min으로 40℃까지 승온시키고, 이후는 1℃/min으로 승온시킴
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실시예
1> 결정형t-부틸 2-[(4R,6S)-6-
포밀
-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트의 제조 - 실험실 스케일
500ml 플라스크에 템포(TEMPO, 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical) 0.02 g 과 브롬화칼륨 0.96 g, 탄산수소나트륨 18.6 g 및 메틸렌클로라이드 50 ml 넣고, 0-5℃ 사이에서 교반하였다.
t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 11.64 g (44.71 mmol) 을 메틸렌클로라이드 50 ml 녹인 다음 위 반응물에 가하였다. 반응물을 -15℃ 이하로 낮춘 후, 차아염소산나트륨 10.9 %(w/w) 수용액 36.6 ml (53.65 mmol, 1.2당량) 를 한번에 적가하였다. 적가한 후 0℃에서 1시간동안 교반시킨후에 GC(gas chromatography)로 반응 진행 정도를 체크 한 후에, 반응물을 감압으로 여과하고, 여액물에 소디움치오설페이트 10% 용액(10 w/w% sodium thiosulfate solution)을 100 ml 가하고 유기층을 분리하였다. 유기층에 포화된 염화나트륨 용액 100 ml를 가하고 다시 유기층을 분리하였다. 유기층에 물 150 ml를 가하여 10 분 동안 교반한 후에 정체된 유기층을 분리하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 다음 유기용매 메틸렌클로라이드를 40 ℃에서 3 cmHg 에서 10분간 감압증류하여 오일상으로 농축 잔사물 1을 수득하였다(단계 A).
농축 잔사물 1에 별도의 습도조절 없이 80 ℃ 온도, 감압진공 건조기내 압력이 3 cmHg 에서 30분간 건조하여 표제의 화합물을 연한 갈색의 결정으로 수득하였다(단계 B).(생성물의 X-RD 그래프는 도1과 같으며, 그 값은 도2와 같다. 또한, 생성물의 DSC 값은 도3과 같다.)
생성물의 수율: 86%(9.9 g, 38.3 mol), 순도 98.9%
IH NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 1.45(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.85(dt, 1H), 2.35(dd, 1H), 2.47(dd, 1H), 4.35(m, 2H), 9.58(s, 1H)
M.P: 53.5-54.5℃
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실시예
2> 결정형t-부틸 2-[(4R,6S)-6-
포밀
-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트의 제조 - 대량 생산
100L 플라스크에 템포(TEMPO, 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical) 20 g과 브롬화칼륨 960 g, 탄산수소나트륨 18.6 Kg 및 메틸렌클로라이드 36 L 넣고, 0-5℃ 사이에서 교반하였다.
t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 10 Kg (38.413 mol) 을 메틸렌클로라이드 20 L 녹인 다음 위 반응물에 가하였다. 반응물을 -15℃ 이하로 낮춘후, 차아염소산나트륨 14%(w/w) 수용액 24.5 L (46.1 mol, 1.2당량)를 한번에 적가하였다. 다 적가한후 0℃에서 1시간 교반한 후에 GC(gas chromatography)로 반응 진행정도를 체크 한 후에, 반응물을 감압으로 여과하고,여액물에 소디움치오설페이트 10w/w% 수용액(10w/w% sodium thiosulfate solution)을 80L 가하고 유기층을 분리하였다. 유기층에 포화된 염화나트륨 용액 80 L를 가하고 다시 유기층을 분리하였다. 유기층에 물 100L를 가하여 20 분 동안 교반한 후에 정체된 유기층을 분리하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 다음 유기용매 메틸렌클로라이드를 3시간 동안 40℃, 3 cmHg에서 감압증류하여 오일상으로 농축 잔사물 1을 수득하였다(단계 A).
농축 잔사물 1에 80℃ 온도, 감압진공하여, 건조기 내 압력이 3 cmHg 에서, 별도의 습도 조절 없이 30분간 건조하여 농축 잔사물 2를 수득하였다.
이후 농축 잔사물 2를 상온에서 다시 고진공 감압 건조를 건조기내 압력이 1cmHg이고 상온에서 별도의 습도 조절 없는 조건에서 3시간동안 건조시켜 표제의 화합물을 연한 갈색의 결정으로 수득하였다(.(생성물의 X-RD 그래프는 도1과 같으며, 그 값은 도2와 같다.)
수율: 83%(8.2 Kg,31.8 mol) , 순도: 96.3%
IH NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 1.45(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.85(dt, 1H), 2.35(dd, 1H), 2.47(dd, 1H), 4.35(m, 2H), 9.58(s, 1H)
M.P: 53.5-54.5℃
<
실시예
3> 결정형t-부틸 2-[(4R,6S)-6-
포밀
-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트의 제조 -
차아염소산
나트륨 1.3 몰
당량
사용
500ml 플라스크에 템포(TEMPO, 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical) 0.02 g 과 브롬화칼륨 0.96 g, 탄산수소나트륨 18.6 g 및 메틸렌클로라이드 50 ml 넣고, 0-5℃ 사이에서 교반하였다.
t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 10.37 g (39.83 mmol) 을 메틸렌클로라이드 50 ml 녹인 다음 위 반응물에 가하였다. 반응물을 -15℃ 이하로 낮춘 후, 차아염소산나트륨 11.35% 용액 36.4 ml (51.7 mmol, 1.3당량) 를 한번에 적가하였다. 다 적가한 후 0℃ 에서 1시간 교반한 후에 GC(gas chromatography)로 반응 진행정도를 체크 한 후에, 반응물을 감압으로 여과하고, 여액물에 소디움치오설페이트 10w/w% 수용액(10 w/w% sodium thiosulfate solution)을 100 ml 가하고 유기층을 분리하였다. 유기층에 포화된 염화나트륨 용액 100 ml를 가하고 다시 유기층을 분리하였다. 유기층에 물 150 ml를 가하여 10 분동안 교반한 후에 정체된 유기층을 분리하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 다음 유기용매 메틸렌클로라이드를 40 ℃에서 3 cmHg 에서 10분간 감압증류하여 오일상으로 농축 잔사물 1을 수득하였다(단계 A).
농축 잔사물 1에 80 ℃ 온도, 감압진공하여 건조기내 압력이 3 cmHg이고, 별도의 습도 조절없이 10분동안 건조하여 농축 잔사물 2를 수득하였다.
이후 농축 잔사물 2를 상온에서 다시 고진공 감압 건조 즉, 건조기내 압력이 1cmHg이고, 상온에서 별도의 습도 조절 없이 3시간 동안 건조시켜 표제의 화합물을 연한 갈색의 결정으로 수득하였다(단계 B).(생성물의 X-RD 그래프는 도1과 같으며, 그 값은 도2와 같다).
수율: 81.6%(8.4 g,32.5 mol) , 순도 97.7%
IH NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 1.45(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.85(dt, 1H), 2.35(dd, 1H), 2.47(dd, 1H), 4.35(m, 2H), 9.58(s, 1H)
M.P: 53.5-54.5℃
<
실시예
4>
NaOCl
(
차아염소산나트륨
)의 사용량에 따른 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 생성 수율 및 순도 확인
t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트에 대한 NaOCl(차아염소산나트륨)의 몰 당량에 따른 생성물의 수율 및 순도를 다음과 같은 실험방법으로 확인해보았으며, 그 결과는 하기 [표 1]과 같다.
1) 실험방법
실시예 1에서 사용한 차아염소산나트륨 용액을 하기 [표 1]에 기재된 바와 같은 몰 당량으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 기재된 방법 중 단계 A까지만을 실시하여, 농축 잔사물 1을 제조하였으며, 그 결과는 표 1과 같다. 다만, 하기 [표 1]에서 NaOCl을 1.2 몰 당량 및 1.3 몰 당량 사용한 결과는 실시예 1 및 실시예 3에서 단계 B 까지 모두 실시하여 생성물을 결정형으로 얻은 후의 수율 및 순도를 의미하므로, 이들에 대한 "예상수율값"은 "실제 수율"을 의미한다.
2) 실험결과
[표 1] 차아염소산나트륨의 사용 몰 당량에 따른결과
상기 표에서,
* 수율은 실시예 1에서, 농축 잔사물 1의 양이 전부 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트가 생성되었다고 가정한 경우 이를 t-부틸2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 사용몰 당량 기준으로 계산한 수율 값이고,
** 순도는 단계 A에서 얻은 농축 잔사물 1을 GC(기체크로마토그래피)로 분석한 결과, 농축 잔사물 1에 함유된 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포름-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 중량 % 값이며,
*** 출발물질 함량은 농축 잔사물 1를 GC로 분석한 결과, 농축물에 함유된 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 중량 % 값이다.
위 [표 1]과 같이, 차아염소산나트륨의 사용량에 따라, 목적하는 화합물인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 순도 및 농축 잔사물 1의 수율이 크게 달라짐을 알 수 있다. 즉, 차아염소산나트륨용액을 과량으로 사용할수록 목적하는 화합물을 포함하는 농축 잔사물 1의 수율은 크게 감소하였으며, 차아염소산나트륨 용액을 적게 사용하면 목적하는 화합물과 분리가 어려운 출발물질이 과량으로 많이 남아 있어, 목적하는 화합물의 순도가 매우 낮았다.
위 실험 결과로 부터, 차아염소산 나트륨 용액의 사용량이 출발물질인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 사용 몰 대비 1.2 내지 1.3 몰 당량일 경우에 목적하는 화합물인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 순도가 95% 이상이고, 총 수율 역시 80% 이상으로 수득될 수 있음이 확인된다.
<
실시예
5>
NaOCl
(
차아염소산나트륨
)의 첨가 속도에 따른 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 생성 수율 및 순도 확인
실시예 1에 기재된 방법 중, 차아염소산나트륨 수용액의 투여방법을 실시예 1에 기재한 바와 같이 한번에 첨가하는 것이 아니라, 3번에 나누어 30분간 천천히 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1의 제조방법 중 단계 A까지 동일하게 실시하여 농축 잔사물 1을 수득하였다.
이때 생성된 농축 잔사물 1의 수율은 84%였고, 농축 잔사물 1을 GC로 확인해본 결과 농축 잔사물 총 중량 대비 목적하는 화합물인 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트는 92 중량%가 함유되었으며, 출발물질은 6 중량 % 함유되어 있었다.
이에 따라, 차아염소산나트륨을 한번에 빠르게 반응용액에 첨가하는 것이 분할하여 천천히 첨가하는 것보다 목적하는 화합물을 고수율, 고순도로 수득할 수 있음이 확인되었다.
Claims (9)
- Cu-Kα방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 2θ에서 9.0±0.2, 13.6±0.2, 14.5±0.2, 16.7±0.2 및 17.0±0.2 에서 나타나고, 승온속도가 1℃/min인 경우 58.9℃에서 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 흡열 전이를 갖는 것인 결정형 t-부틸2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트.
- 삭제
- 삭제
- 1) 템포(TEMPO, 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, free radical), 브롬화칼륨 또는 브롬화요오드, 탄산수소나트륨 또는 인산수소나트륨 및 유기용매의 혼합용액과 t-부틸2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 및 유기용매의 혼합용액을 영상 5℃ 이하에서 혼합하는 단계,
2) 영하 30 내지 영하 15℃의 온도에서 제1단계의 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 대비 1.2 내지 1.3 몰 당량의 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite solution)수용액을 한번에 투여하고, 영하10 내지 영상 5℃ 에서 교반하여 반응시키는 단계,
3) 제 2단계의 반응물을 여과한 후 여액에 소디움치오설페이트 수용액(sodium thiosulfate solution)을 가하여 유기층을 분리하는 단계,
4) 제3단계의 유기층의 유기용매를 감압증류시켜 농축 잔사를 제조하는 단계 및
5) 제4단계의 농축 잔사를 60-80 ℃ 온도에서 감압진공하여 6 내지 3 cmHg 압력에서 5분 내지 1시간 동안 건조시켜 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트 제조하는 단계. - 제4항에 있어서, 2)단계 교반시키는 반응온도가 0℃인 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트 제조방법.
- 제4항에 있어서, 3)단계에서 유기층 분리후, 그 유기층에 포화된 염화나트륨 용액을 가하여 유기층을 씻은 후 유기층을 분리하고, 이 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하는 행위를 추가로 포함하는 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트 제조방법.
- 제4항에 있어서, 5)단계의 건조시간이 10분 내지 30분인 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트 제조방법.
- 제4항에 있어서, 5)단계의 건조후 실온에서 2 내지 0cmHg 압력으로 추가 건조시키는 단계를 포함하는 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트 제조방법.
- 제4항 내지 제8항의 어느 한 제조방법에 의해서 제조되고, Cu-Kα방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 2θ에서 9.0±0.2, 13.6±0.2, 14.5±0.2, 16.7±0.2 및 17.0±0.2 에서 나타나는 것인 결정형 t-부틸 2-[(4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트.
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