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KR101158981B1 - 생체분해성 층을 갖는 스텐트 - Google Patents

생체분해성 층을 갖는 스텐트 Download PDF

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KR101158981B1
KR101158981B1 KR1020097023932A KR20097023932A KR101158981B1 KR 101158981 B1 KR101158981 B1 KR 101158981B1 KR 1020097023932 A KR1020097023932 A KR 1020097023932A KR 20097023932 A KR20097023932 A KR 20097023932A KR 101158981 B1 KR101158981 B1 KR 101158981B1
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제임스 비. 맥클라인
더글라스 테일러
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미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 코팅된 관상동맥 스텐트로서, (a) 스텐트 골격, 및 (b) 상기 관상동맥 스텐트를 형성시키기 위해 상기 스텐트 골격 위에 침착된 복수 층으로서, 상기 복수 층 중 1개 이상은 생체흡수성 중합체를 포함하고, 상기 복수 층 중 1개 이상은 1종 이상의 활성제를 포함하며, 활성제의 적어도 일부는 결정형인 것인 복수 층을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트를 제공한다.

Description

생체분해성 층을 갖는 스텐트{STENTS HAVING BIODEGRADABLE LAYERS}
상호 참증
본원은 2007년 4월 17일자에 출원된 미국 가출원 제60/912,408호, 2007년 4월 17일자에 출원된 미국 가출원 제60/912,394호, 및 2007년 10월 19일자에 출원된 미국 가출원 제60/981,445호의 이익을 청구한다. 이들 출원의 내용은 이의 전문으로 본원에 참조문헌으로 인용된다.
기술 분야
본 발명은 생체분해성 층을 갖는 스텐트에 관한 것이다.
본 발명은 분말 형태의 생체흡수성 중합체 및 약학적 제제 또는 생물학적 제제를 포함하는 스텐트를 기재 위에 형성하는 방법에 관한 것이다.
처방된 기간 후에 혈관 내에 최소의 물리적, 화학적 및 치료학적 유산(legacy)을 갖는 약물 용출 스텐트를 갖는 것이 바람직하다. 이 기간은 PCI/스텐팅(stenting)에 의해 막힌 부분을 뚫은 후에 혈관의 효과적인 치료에 기초한다(현재 주도적 임상의는 이 기간이 6 내지 18 개월이라고 믿고 있음).
또한, (a) 배치의 융통성, (b) 작은 혈관에의 접근성, 및 (c) 혈관벽 및 혈액으로의 최소화된 침입을 위해 최소의 단면 두께의 약물 용출 스텐트를 갖는 것이 바람직하다.
발명의 개요
하나의 실시양태는 스텐트 골격(stent framework), 및 라파마이신-중합체 코팅을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트로서, 라파마이신의 적어도 일부는 결정형이고, 라파마이신-중합체 코팅은 1종 이상의 흡수성(resorbable) 중합체를 포함하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트를 제공한다.
다른 실시양태에서, 라파마이신-중합체 코팅은 실질적으로 균일한 두께를 갖고, 코팅에서 라파마이신은 라파마이신-중합체 코팅 내에 실질적으로 균일하게 분산된다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 흡수성 중합체는 PLGA-(폴리(락타이드-코-글리콜라이드); DLPLA-폴리(dl-락타이드); LPLA-폴리(l-락타이드); PGA-폴리글리콜라이드; PDO-폴리(디옥사논); PGA-TMC-폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카르보네이트); PGA-LPLA-폴리(l-락타이드-코-글리콜라이드); PGA-DLPLA-폴리(dl-락타이드-코-글리콜라이드); LPLA-DLPLA-폴리(l-락타이드-코-dl-락타이드); PDO-PGA-TMC-폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카르보네이트-코-디옥사논) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 중합체는 50/50 PLGA이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 라파마이신의 적어도 일부는 상기 중합체에 의해 형성된 1 이상의 상과는 별도의 상을 형성한다.
다른 실시양태에서, 라파마이신은 50% 이상 결정성이다.
다른 실시양태에서, 라파마이신은 75% 이상 결정성이다.
다른 실시양태에서, 라파마이신은 90% 이상 결정성이다.
다른 실시양태에서, 라파마이신은 95% 이상 결정성이다.
다른 실시양태에서, 라파마이신은 99% 이상 결정성이다.
다른 실시양태에서, 중합체는 2종 이상의 중합체의 혼합물이다.
다른 실시양태에서, 중합체의 혼합물은 라파마이신의 입자 주위에 연속 필름을 형성한다.
다른 실시양태에서, 2종 이상의 중합체는 친밀하게 혼합된다.
다른 실시양태에서, 혼합물은 약 20 nm보다 더 큰 단일 중합체 도메인을 포함하지 않는다.
다른 실시양태에서, 상기 혼합물에서 각각의 중합체는 불연속 상(discrete phase)을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 혼합물에서 상기 중합체에 의해 형성된 불연속 상은 약 1O nm보다 더 크다.
다른 실시양태에서, 상기 혼합물에서 상기 중합체에 의해 형성된 불연속 상은 약 5O nm보다 더 크다.
다른 실시양태에서, 상기 스텐트 내의 라파마이신은 3 개월 이상의 저장 안정성을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 스텐트 내의 라파마이신은 6 개월 이상의 저장 안정성을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 스텐트 내의 라파마이신은 12 개월 이상의 저장 안정성을 갖는다.
다른 실시양태에서, 코팅은 실질적으로 등각성(conformal)이다.
다른 실시양태에서, 스텐트는 이 복합체가 생리학적 조건하에 피험체에 이식된 후에 라파마이신의 약 10% 내지 약 50%가 1 주 용출되고, 라파마이신의 약 25% 내지 약 75%가 2 주 용출되고, 라파마이신의 약 50% 내지 약 100%가 6 주 용출되는 용출 프로파일을 제공한다.
다른 실시양태에서, 스텐트는 이 복합체가 생리학적 조건하에 피험체에 이식된 후에 라파마이신의 약 10% 내지 약 50%가 1 주 용출되고, 라파마이신의 약 25% 내지 약 75%가 2 주 용출되고, 라파마이신의 약 50% 내지 약 100%가 10 주 용출되는 용출 프로파일을 제공한다.
다른 실시양태에서, 스텐트 골격은 스테인리스 강 골격이다.
또 다른 실시양태는 스텐트, 및 마크롤라이드 면역억제 약물(리무스)-중합체 코팅을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트로서, 약물의 적어도 일부는 결정형이고, 마크롤라이드 면역억제 약물-중합체 코팅은 1종 이상의 흡수성 중합체를 포함하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트를 제공한다.
다른 실시양태에서, 마크롤라이드 면역억제 약물은 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신(에베롤리무스), 40-O-벤질-라파마이신, 40-O-(4'-하이드록시메틸)벤질-라파마이신, 40-O-[4'-(1,2-디하이드록시에틸)]벤질-라파마이신, 40-O-알릴-라파마이신, 40-O-[3'-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]-라파마이신, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-디하이드록시펜트-2'-엔-1'-일)-라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에톡시카르보닐메틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 4O-O-(6-하이드록시)헥실-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 40-0-[(3S)-2,2-디메틸디옥솔란-3-일]메틸-라파마이신, 40-O-[(2S)-2,3-디하이드록시프로프-1-일]-라파마이신, 4O-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신, 4O-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신, 4O-O-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신, 40-0-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신, 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신, (26R)-26-디하이드로-40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 28-O-메틸-라파마이신, 4O-O-(2-아미노에틸)-라파마이신, 4O-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신, 40-0-(2-니코틴아미도에틸)-라파마이신, 40-0-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카르베톡스아미도)에틸)-라파마이신, 4O-O-(2-에톡시카르보닐아미노에틸)-라파마이신, 40-0-(2-톨릴설폰아미도에틸)-라파마이신, 40-O-[2-(4',5'-디카르보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)-에틸]-라파마이신, 42-에피-(테트라졸릴)라파마이신(타크롤리무스), 및 42-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]라파마이신(템시롤리무스) 중 1종 이상을 포함한다.
다른 실시양태에서, 마크롤라이드 면역억제 약물은 50% 이상 결정성이다.
다른 실시양태는 스텐트 골격 위에 마크롤라이드 면역억제 약물(리무스)-중합체 코팅을 형성시키는 단계를 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트의 제조 방법으로서, 약물의 적어도 일부는 결정형이고, 마크롤라이드 면역억제 약물-중합체 코팅은 1종 이상의 흡수성 중합체를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 생체흡수성 스텐트에 대한 현재 기술의 한계를 극복 또는 감소시키는 여러 이점을 제공한다.
하나의 실시양태는 스텐트 골격 및 라파마이신-중합체 코팅을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트로서, 라파마이신의 적어도 일부는 결정형이고, 라파마이신-중합체 코팅은 1종 이상의 흡수성 중합체를 포함하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트를 제공한다.
다른 실시양태에서, 라파마이신-중합체 코팅은 실질적으로 균일한 두께를 갖고, 코팅에서 라파마이신은 라파마이신-중합체 코팅 내에 실질적으로 균일하게 분산된다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 흡수성 중합체는 PLGA-(폴리(락타이드-코-글리콜라이드); DLPLA-폴리(dl-락타이드); LPLA-폴리(l-락타이드); PGA-폴리글리콜라이드; PDO-폴리(디옥사논); PGA-TMC-폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카르보네이트); PGA-LPLA-폴리(l-락타이드-코-글리콜라이드); PGA-DLPLA-폴리(dl-락타이드-코-글리콜라이드); LPLA-DLPLA-폴리(l-락타이드-코-dl-락타이드); PDO-PGA-TMC-폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카르보네이트-코-디옥사논) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 실시양태는 스테인리스 또는 코발트-크롬 스텐트 골격을 제공하는 단계, 및 스텐트 골격 위에 마크롤라이드 면역억제 약물(리무스)-중합체 코팅을 형성시키는 단계를 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트의 제조 방법으로서, 약물의 적어도 일부는 결정형이고, 중합체는 생체흡수성인 것인 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 마크롤라이드는 건조 분말 형태로 침착된다.
다른 실시양태에서, 생체흡수성 중합체는 건조 분말 형태로 침착된다.
다른 실시양태에서, 중합체는 e-SEDS 공정에 의해 침착된다.
다른 실시양태에서, 중합체는 e-RESS 공정에 의해 침착된다.
또 다른 실시양태는 상기 코팅을 상기 마크롤라이드의 형태를 실질적으로 변경시키지 않는 조건하에 소결시키는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 스텐트 골격, 생체흡수성 중합체의 제1 층, 및 라파마이신 및 제2 생체흡수성 중합체를 포함하는 라파마이신-중합체 코팅을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트로서, 라파마이신의 적어도 일부는 결정형이고, 제1 중합체는 저속 흡수 중합체이고, 제2 중합체는 신속 흡수 중합체인 것인 코팅된 관상동맥 스텐트를 제공한다.
또 다른 실시양태는 스텐트 골격, 생체흡수성 중합체의 제1 층, 및 라파마이신 및 제2 생체흡수성 중합체를 포함하는 라파마이신-중합체 코팅을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트로서, 라파마이신의 적어도 일부는 결정형이고, 제1 중합체는 저속 흡수 중합체이고, 제2 중합체는 신속 흡수 중합체인 것인 코팅된 관상동맥 스텐트를 제공한다.
참조문헌에 의한 인용
본 명세서에 언급된 모든 공개공보 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 공개공보 및 특허 출원이 참조문헌으로 인용된 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 바와 동일 정도로, 본원에 참조문헌으로 인용된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 선택된 실시양태의 도시는 첨부된 도 1 내지 도 12에 제공되어 있다.
본 발명은 하기에 더 자세히 설명되어 있다. 이러한 설명은 본 발명이 실행될 수 있는 모든 상이한 방식의 상세한 목록, 또는 본 발명에 첨가될 수 있는 모든 특징인 것으로 의도되지 않는다. 예를 들면, 하나의 실시양태와 관련하여 기재된 특징은 다른 실시양태로 통합될 수 있고, 특정한 실시양태와 관련하여 기재된 특징은 그 실시양태로부터 삭제될 수 있다. 또한, 본원에 제시된 다양한 실시양태에 대한 여러 변형 및 첨가는 본 개시내용의 견지에서 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명확할 것이고, 본 발명으로부터 벗어나지 않는다. 따라서, 다음의 설명은 본 발명의 몇몇 특정한 실시양태를 예시하는 것으로 의도되고, 이의 모든 변경, 조합 및 변형을 완전히 설명하는 것으로 의도되지 않는다.
정의
본 명세서에 사용된 다음의 단어 및 구문은 일반적으로, 이 단어 및 구문이 사용된 문맥이 달리 나타내는 정도를 제외하고는, 하기 기재된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "기재"는 중합체 및 약학적 제제 또는 생물학적 제제를 포함하는 코팅을 침착시키는 것이 바람직한 임의의 표면을 의미하고, 코팅 공정은 약학적 제제의 형태 또는 생물학적 제제의 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다. 생물의학 이식물이 본 발명에 특히 중요하지만, 본 발명은 이러한 유형의 기재로 제한되도록 의도되지 않는다. 당해 분야의 숙련된 당업자는, 검정 장치 부품으로서 또는 진단 키트 요소(예, 검사 스트립)로서, 약학 정제 코어와 같은, 본원에 기재된 코팅 공정으로 이익을 얻는 대안적인 기재를 이해할 것이다.
본원에 사용된 "생물의학 이식물"은, 스텐트(예, 혈관 스텐트), 전극, 카테터, 전극선(lead), 이식형 심박기(pacemaker), 심율동전환기(cardioverter) 또는 제세동기(defibrillator) 하우징, 관절, 나사, 봉(rod), 안과 이식물, 대퇴골 핀, 접골판(bone plate), 이식편(graft), 문합(anastomotic) 장치, 혈관주위 랩(perivascular wrap), 봉합사(suture), 스테이플(staple), 뇌수종용 단락(shunt), 투석 이식편, 장루백 부착 장치, 귀 배액관(ear drainage tube), 심박기 및 이식형 심율동전환기 및 제세동기용 전극선, 추간판, 골 핀, 봉합 나사, 지혈 장벽(hemostatic barrier), 클램프(clamp), 나사(screw), 플레이트(plate), 클립(clip), 혈관 이식물, 조직 접착제(tissue adhesive) 및 조직 봉합제(tissue sealant), 조직 비계(tissue scaffold), 다양한 유형의 드레싱(예, 상처 드레싱), 골 대체물, 내강내 장치, 혈관 지지체 등(이들에 국한되지는 않음)을 비롯하여, 인간 또는 동물 피험체의 체내에 삽입하기 위한 임의의 이식물을 의미한다.
이식물은 1종의 물질의 코어 및 상이한 물질의 1개 이상의 코팅을 갖는 적층된 구조물을 비롯하여 유기 중합체(안정한 또는 불활성 중합체 및 생체분해성 중합체 포함), 금속, 무기 물질(예, 규소), 및 이들의 복합물(이들에 국한되지는 않음)을 비롯한 임의의 적합한 물질로부터 형성될 수 있다. 전도성 물질로부터 제조된 기재는 정전기 포획을 수월하게 한다. 그러나, 본 발명은 낮은 전도도를 갖는 기재 또는 비전도성 기재와 함께 정전기 포획의 이용을 고려한다. 비전도성 기재가 사용될 때 정전기 포획을 향상시키기 위해, 기재는 기재 근처에 강한 전기장을 유지시키면서 처리한다.
본 발명의 생물의학 이식물이 적용 또는 삽입될 수 있는 피험체는 인간 피험체(남성 및 여성 피험체, 및 유아, 소아, 청소년, 성인 및 노인 피험체 포함)뿐만 아니라, 수의학 목적을 위해 동물 피험체(개, 고양이, 말, 원숭이 등을 포함하지만, 이들에 국한되지 않음) 둘 다를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 생물의학 이식물은, 예컨대 미국 특허 제4,733,665호(특허권자: Palmaz Shaz)에 기재된 바대로, 혈관의 내강(lumen)을 확장 및 팽창시키기 위해 카테터와 연결된 혈관성형술 풍선에 의해 혈관 내에서 팽창될 수 있는 팽창형 내강내 혈관 이식편 또는 스텐트(예, 철망 튜브(wire mesh tube) 포함)이다.
본원에 사용된 "약학적 제제"는 질병을 예방 또는 치료(질병 예방, 즉 질병의 임상 징후를 발생시키지 않는 것; 질병 억제, 즉 임상 징후의 진행을 정지시키는 것; 및/또는 질병 완화, 즉 임상 징후를 경감시키는 것을 비롯하여 포유류에서 질병의 모든 치료를 의미)하기 위해 활성제로서 사용될 수 있는 다양한 약물 또는 약학 화합물 중 임의의 약물 또는 약학 화합물을 의미한다. 본 발명의 약학적 제제는 또한 2종 이상의 약물 또는 약학 화합물을 포함할 수 있다. 약학적 제제는 항재협착제, 항당뇨병제, 진통제, 소염제, 항류마티스제, 항저혈압제, 항고혈압제, 정신작용 약물, 진정제, 진토제, 근육 이완제, 글루코코르티코이드, 궤양성 대장염 또는 크론씨병 치료제, 항알러지제, 항생제, 항전간제, 항응고제, 항진균제, 진해제, 동맥경화증 치료제, 이뇨제, 단백질, 펩타이드, 효소, 효소 억제제, 통풍 치료제, 호르몬 및 이의 억제제, 강심 배당체, 면역치료제 및 사이토킨, 완하제, 지질 저하제, 편두통 치료제, 미네랄 제품, 이용제(otologicals), 항파킨슨제, 갑상선 치료제, 진경제, 혈소판 응집 억제제, 비타민, 세포증식억제제 및 전이 억제제, 식물약품, 화학요법제 및 아미노산을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다. 적합한 활성 성분의 예로는 아카보스, 항원, 베타-수용체 차단제, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID: non-steroidal antiinflammatory drug), 강심 배당체, 아세틸살리실산, 항바이러스제, 아클라루비신, 아시클로버, 시스플라틴, 악티노마이신, 알파- 및 베타-교감신경흥분제, 오메프라졸, 알로푸리놀, 알프로스타딜, 프로스타글란딘, 아만타딘, 암브록솔, 암로디핀, 메토트렉세이트, S-아미노살리실산, 아미트립틸린, 아목시실린, 아나스트로졸, 아테놀롤, 아자티오프린, 발살라지드, 베클로메타손, 베타히스틴, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 부데소나이드, 부펙사막, 부프레노르핀, 메타돈, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 칸데사탄, 카르바마제핀, 카프토프릴, 세팔로스포린, 세티리진, 케노데옥시콜린산, 우르소데옥시콜린산, 테오필린 및 테오필린 유도체, 트립신, 시메티딘, 클라리쓰로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 코트리목사졸, 코데인, 카페인, 비타민 D 및 비타민 D 유도체, 콜레스티라민, 크로모글리크산, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 시스테인, 시타라빈, 사이클로포스파미드, 시클로스포린, 시프로테론, 시타바린, 다피프라졸, 데소게스트렐, 데소니드, 디히드랄라진, 딜티아젬, 맥각 알칼로이드, 디멘히드리네이트, 디메틸 설폭사이드, 디메티콘, 돔페리돈 및 돔페리돈 유도체, 도파민, 독사조신, 독소루비진, 독실라민, 다피프라졸, 벤조디아제핀, 디클로페낙, 글리코사이드 항생제, 데시프라민, 에코나졸, ACE 억제제, 에날라프릴, 에페드린, 에피네프린, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 모르피난, 칼슘 길항제, 이리노테칸, 모다피닐, 오를리스타트, 펩타이드 항생제, 페니토인, 릴루졸, 리세드로네이트, 실데나필, 토피라메이트, 마크롤라이드 항생제, 에스토로겐 및 에스토로겐 유도체, 프로게스토겐 및 프로게스토겐 유도체, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 에텐자미드, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 에토필린, 에토포사이드, 팜시클로버, 파모티딘, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 자이라아제 억제제, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루아리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포르모테롤, 포스포미신, 푸로세미드, 후시딘산, 갈로파밀, 간시클로버, 젬피브로질, 젠타마이신, 은행나무, 성 요한 풀(Saint John's wort), 글리벤클라미드, 경구 항당뇨병제로서의 우레아 유도체, 글루카곤, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 자이라아제 억제제, 구아네티딘, 할로판트린, 할로페리돌, 헤파린 및 헤파린 유도체, 히알우론산, 히드랄라진, 하이드로클로로티아자이드 및 하이드로클로로티아자이드 유도체, 살리실레이트, 히드록시진, 이다루비신, 이포스파미드, 이미프라민, 인도메타신, 인도라민, 인슐린, 인터페론, 요오드 및 요오드 유도체, 이소코나졸, 이소프레날린, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 레보도파, 레보메타돈, 갑상선 호르몬, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리수라이드, 로페프라민, 로무스틴, 로페라미드, 로라타딘, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베베린, 메클로진, 메페남산, 메플로퀸, 멜록시캄, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메숙시미드, 메타미졸, 메트폴민, 메토트렉세이트, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미코나졸, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모엑시프릴, 모르핀 및 모르핀 유도체, 달맞이꽃, 날부핀, 날록손, 틸리딘, 나프록센, 나르코틴, 나타마이신, 네오스티그민, 니세르골린, 니케서마이드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 니솔디핀, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 노르플록사신, 노바민 설폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 올란자핀, 올살라진, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 옥살세프롤, 옥사실린, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 판토프라졸, 파라세타몰, 파록세틴, 펜시클로버, 경구 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 페르페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 바르비투르산 유도체, 페닐부타존, 페니토인, 피모지드, 핀돌롤, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피록시캄, 프라미펙솔, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티오나미드, 프록시필린, 퀘티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라니티딘, 레프로테롤, 레세르핀, 리바비린, 리팜피신, 리스페리돈, 리토나버, 로피니롤, 록사티딘, 록시트로마이신, 루스코제닌, 루토사이드 및 루토사이드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살메테롤, 스코폴라민, 셀레길린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄리온, 실리케이트, 실데나필, 심바스타틴, 시토스테롤, 소탈롤, 스파글룸산, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로놀락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 수펜타닐, 설박탐, 설폰아미드, 설파살라진, 설피라이드, 설타미실린, 설티암, 수마트립탄, 염화 숙사메토늄, 타크린, 타크롤리무스, 탈리올롤, 타목시펜, 타우롤리딘, 타자로텐, 테마제팜, 테니포사이드, 테녹시캄, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르페나딘, 테르리프레신, 테르타톨롤, 테트라사이클린, 테리졸린, 테오브로민, 테오필린, 부티진, 티아마졸, 페노티아진, 티오테파, 티아가빈, 티아프라이드, 프로피온산 유도체, 티클로피딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티옥솔론, 티로프라미드, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 토포테칸, 토라세마이드, 안티오에스트로겐, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐사이프로민, 트라피딜, 트라조돈, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트록세루틴, 툴로부테롤, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소데옥시콜린산, 케노데옥시콜린산, 발라시클로버, 발프로산, 반코마이신, 염화 베쿠로늄, 비아그라, 벤라팍신, 베라파밀, 비다라빈, 비가바트린, 빌로아진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 와파린, 니코틴산 잔티놀, 지파마이드, 자피르루카스트, 잘시타빈, 지도부딘, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조프리콘, 조티핀 등이 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,897,205호를 참조할 수 있고, 또한 미국 특허 제6,838,528호, 미국 특허 제6,497,729호를 참조할 수 있다.
본 발명과 조합되어 사용될 수 있는 치료제의 예로는 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신(에베롤리무스), 40-O-벤질-라파마이신, 40-O-(4'-하이드록시메틸)벤질-라파마이신, 40-O-[4'-(1,2-디하이드록시에틸)]벤질-라파마이신, 40-O-알릴-라파마이신, 40-O-[3'-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]-라파마이신, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-디하이드록시펜트-2'-엔-1'-일)-라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에톡시카르보닐메틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 4O-O-(6-하이드록시)헥실-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 40-0-[(3S)-2,2-디메틸디옥솔란-3-일]메틸-라파마이신, 40-O-[(2S)-2,3-디하이드록시프로프-1-일]-라파마이신, 4O-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신, 4O-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신, 4O-O-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신, 40-0-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신, 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신, (26R)-26-디하이드로-40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 28-O-메틸-라파마이신, 4O-O-(2-아미노에틸)-라파마이신, 4O-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신, 40-0-(2-니코틴아미도에틸)-라파마이신, 40-0-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카르베톡스아미도)에틸)-라파마이신, 4O-O-(2-에톡시카르보닐아미노에틸)-라파마이신, 40-0-(2-톨릴설폰아미도에틸)-라파마이신, 40-O-[2-(4',5'-디카르보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)-에틸]-라파마이신, 42-에피-(테트라졸릴)라파마이신(타크롤리무스), 및 42-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]라파마이신(템시롤리무스)을 포함한다.
활성 성분은 또한, 원하는 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 염(본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다른 점에서 부적당하지 않은 염을 의미) 또는 유도체의 형태로 사용될 수 있고, 키랄 활성 성분의 경우에, 광학 활성 이성체 및 라세미체 또는 부분입체이성체들의 혼합물 둘 다를 사용할 수 있다.
본원에 사용된 "안정성"은 최종 생성물 형태로 기재 위에 침착된 중합체 코팅 내의 약물의 안정성(예를 들면, 코팅된 스텐트 내의 약물의 안정성)을 의미한다. 안정성이라는 용어는 최종 생성물 형태의 약물의 5% 이하의 분해를 한정한다.
본원에 사용된 "활성 생물학적 제제"는, 질병을 예방 또는 치료(질병 예방, 즉 질병의 임상 징후를 발생시키지 않는 것; 질병 억제, 즉 임상 징후의 진행을 정지시키는 것; 및/또는 질병 완화, 즉 임상 징후를 경감시키는 것을 비롯하여 포유류에서 질병의 모든 치료를 의미)하기 위해 사용될 수 있는, 원래 생물체에 의해 생성된 물질을 의미한다. 본 발명의 활성 생물학적 제제는 또한 2종 이상의 활성 생물학적 제제 또는 약학적 제제, 안정화제 또는 화학적 또는 생물학적 실체와 배합된 활성 생물학적 제제를 포함할 수 있다. 활성 생물학적 제제가 원래 생물체에 의해 생성될 수 있더라도, 본 발명의 활성 생물학적 제제는 또한 합성하여 제조될 수 있거나, 또는 생물학적 분리와 합성적 변형을 조합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 비한정적인 예로서, 핵산은 생물학적 공급원으로부터 분리될 수 있거나, 또는 핵산 합성 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 전통적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 또한, 핵산은 천연에 존재하지 않는 부분을 함유하도록 추가로 변형시킬 수 있다. 활성 생물학적 제제의 비한정적인 예로는 펩타이드, 단백질, 효소, 당단백질, 핵산(단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 중합체를 포함하고, 달리 제한되지 않는 한, 천연에 존재하는 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 핵산에 혼성화되는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 포함함), 안티센스 핵산, 지방산, 항미생물제, 비타민, 호르몬, 스테로이드, 지질, 폴리사카라이드, 탄수화물 등을 포함한다. 활성 생물학적 제제는 추가로 항재협착제, 항당뇨병제, 진통제, 소염제, 항류마티스제, 항저혈압제, 항고혈압제, 정신작용 약물, 진정제, 진토제, 근육 이완제, 글루코코르티코이드, 궤양성 대장염 또는 크론씨병 치료제, 항알러지제, 항생제, 항전간제, 항응고제, 항진균제, 진해제, 동맥경화증 치료제, 이뇨제, 단백질, 펩타이드, 효소, 효소 억제제, 통풍 치료제, 호르몬 및 이의 억제제, 강심 배당체, 면역치료제 및 사이토킨, 완하제, 지질 저하제, 편두통 치료제, 미네랄 제품, 이용제, 항파킨슨제, 갑상선 치료제, 진경제, 혈소판 응집 억제제, 비타민, 세포증식억제제 및 전이 억제제, 식물약품 및 화학요법제를 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다. 바람직하게는, 활성 생물학적 제제는 천연 펩타이드, 단백질 및 효소의 유도체 및 유사체를 비롯한 펩타이드, 단백질 또는 효소이다.
본원에 사용된 "활성"은 질병을 예방 또는 치료(질병 예방, 즉 질병의 임상 징후를 발생시키지 않는 것; 질병 억제, 즉 임상 징후의 진행을 정지시키는 것; 및/또는 질병 완화, 즉 임상 징후를 경감시키는 것을 비롯하여 포유류에서 질병의 모든 치료를 의미)하는 약학적 제제 또는 활성 생물학적 제제의 능력을 의미한다. 따라서, 약학적 제제 또는 활성 생물학적 제제의 활성은 치료학적 또는 예방적 가치를 가져야 한다.
본원에 사용된 "2차, 3차 및 4차 구조"는 다음과 같이 정의된다. 본 발명의 활성 생물학적 제제는 통상적으로 그 제제의 활성이 의존하는 어느 정도의 2차, 3차 및/또는 4차 구조를 갖는다. 예시적이고 비한정적인 예로서, 단백질은 2차, 3차 및 4차 구조를 갖는다. 2차 구조는 선형순으로 서로 인접해 있는 아미노산 잔기의 공간 배치를 의미한다. α-나선 및 0-스트랜드는 2차 구조의 요소이다. 3차 구조는 선형순으로 떨어져 위치한 아미노산 잔기의 공간 배치 및 이황화 결합의 패턴을 의미한다. 1개 이상의 폴리펩타이드 사슬을 함유하는 단백질은 추가의 구조적 조직화도를 나타낸다. 이러한 단백질에서의 각각의 폴리펩타이드 사슬은 서브유닛(subunit)이라 불린다. 4차 구조는 서브유닛의 공간 배치 및 이의 접촉의 성질을 의미한다. 예를 들면, 헤모글로빈은 2개의 α 사슬과 2개의 β 사슬로 구성된다. 단백질 기능은 이의 형태(conformation) 또는 원자의 3차원 배열에 기인한다(폴리펩타이드 사슬을 잡아 늘리면 활성이 없어진다)는 것이 널리 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태는, 활성 생물학적 제제의 치료학적 활성을 잃지 않도록, 이의 형태를 조심스럽게 유지하면서 이 활성 생물학적 제제를 조작하는 것이다.
본원에 사용된 "중합체"는 가교 결합 또는 중합되어 있는 일련의 반복 단량체 단위를 의미한다. 임의의 적합한 중합체는 본 발명을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 중합체는 또한 2종, 3종, 4종 이상의 상이한 중합체를 포함할 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 오직 1종의 중합체가 사용된다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 2종의 중합체의 조합이 사용된다. 중합체의 조합은 특성이 다른 코팅을 제공하기 위해 비가 변할 수 있다. 중합체 화학 분야의 숙련된 당업자는 중합체 화합물의 상이한 특성에 친숙할 것이다.
본원에 사용된 "치료학적으로 바람직한 형태"는, 일단 기재 위에 침착되면, 생체외 저장, 생체내 보존 및/또는 생체내 방출의 최적 조건을 제공하도록 하는 약학적 제제의 전체 형태 및 구조를 의미한다. 이러한 최적 조건은 저장 수명(shelf life) 증가, 생체내 안정성 증가, 우수한 생체적합성(biocompatibility), 우수한 생체이용율(bioavailability) 또는 방출 속도 변경을 포함할 수 있지만, 이들에 국한되지는 않는다. 통상적으로, 본 발명의 경우, 약학적 제제의 바람직한 형태는 결정성 또는 반결정성 또는 무정형일 수 있지만, 그 형태는 약학적 제제의 성질, 치료/예방하고자 하는 질병, 사용 전에 기재에 의도되는 저장 조건 또는 임의의 생물의학 이식물의 체내 위치(이들에 국한되지는 않음)를 비롯한 여러 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 바람직하게는, 약학적 제제의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%가 결정성 또는 반결정성 형태로 존재한다.
본원에 사용된 "안정화제"는 생물학적 제제의 안정성을 유지 또는 향상시키는 임의의 물질을 의미한다. 이상적으로, 이러한 안정화제는 미국 식품의약품안전청(FDA)에 의한 일반적으로 안전하다고 받아들여진(GRAS: Generally Regarded As Safe) 물질로서 분류된다. 안정화제의 예로는 운반 단백질, 예컨대 알부민, 젤라틴, 금속 또는 무기염을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다. 존재할 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제는 추가로 관련 문헌, 예를 들면 문헌[Handbook of Pharmaceutical Additives: An International Guide to More Than 6000 Products by Trade Name, Chemical, Function, and Manufacturer; Michael 및 Irene Ash(Eds.); Gower Publishing Ltd.; Aldershot, Hampshire, England, 1995]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "압축 유체"는 표준 온도 및 표준 압력에서 가스인 상당한 밀도(예, > 0.2 g/cc)의 유체를 의미한다. 본원에 사용된 "초임계 유체", "근임계(near-critical) 유체", "근초임계(near-supercritical)", "임계 유체", "고밀화 유체(densified fluid)" 또는 "고밀화 가스(densified gas)"는 온도가 유체의 임계 온도의 적어도 80%이고 압력이 유체의 임계 압력의 적어도 50%인 조건 하의 압축 유체를 의미한다.
본 발명에 적합한 초임계 또는 근임계 거동을 나타내는 물질의 예로는 이산화탄소, 이소부틸렌, 암모니아, 물, 메탄올, 에탄올, 에탄, 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸 에테르, 크세논, 육불화황, 할로겐화 및 부분 할로겐화 물질, 예컨대 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 퍼플루오로카본(예컨대, 퍼플루오로메탄 및 퍼플루오로프로판, 클로로포름, 트리클로로-플루오로메탄, 디클로로-디플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 "소결"은 매트릭스의 일부 또는 전체 중합체 매트릭스가 연속이 되는 공정(예, 연속 중합체 필름의 형성)을 의미한다. 하기 기재된 바대로, 소결 공정을 제어하여 완전 등각성 연속 매트릭스(완전 소결)를 생성하거나 또는 매트릭스 내에 보이드(불연속부)를 생성하는 동시에 연속 코팅의 구역 또는 도메인을 형성한다. 또한, 소결 공정은 상이한 중합체(예, 중합체 A와 중합체 B) 사이에 약간의 상 분리가 되고/되거나 불연속 중합체 입자 사이에 상 분리가 일어나도록 제어된다. 소결 공정을 통해, 코팅의 접착 특성은 개선되어 사용시 조작 동안에 기재로부터 코팅의 박리 또는 탈착이 감소된다. 하기 기재된 바대로, 일부 실시양태에서, 소결 공정을 제어하여 중합체 매트릭스의 불완전 소결을 제공한다. 불완전 소결을 포함하는 실시양태에서, 연속 도메인과, 제어 조건 하에 방출되는 치료제를 격리화하는 공간을 제공하는 보이드, 갭, 공동, 기공, 채널 또는 틈을 갖는 중합체 매트릭스가 형성된다. 중합체의 성질, 중합체 입자의 크기 및/또는 다른 중합체 특성에 따라, 압축 가스, 고밀화 가스, 근임계 유체 또는 초임계 유체가 사용될 수 있다. 하나의 일례에서, 이산화탄소는 건조 분말 및 RESS 정전기 코팅 공정을 이용하여 중합체 및 약물로 코팅된 기재를 처리하기 위해 사용된다. 또 다른 일례에서, 이소부틸렌은 소결 공정에서 사용된다. 다른 일례에서, 이산화탄소와 이소부틸렌의 혼합물이 사용된다.
무정형 물질이 이의 유리 전이 온도보다 높은 온도로 가열될 때, 또는 결정성 물질이 상 전이 온도보다 높은 온도로 가열될 때, 이러한 물질을 포함하는 분자는 더 이동성이 되고, 이는 결국 그 분자가 더 활성이어서, 더 쉽게 반응(예, 산화)한다는 것을 의미한다. 그러나, 무정형 물질이 이의 유리 전이 온도보다 낮은 온도에서 유지될 때, 이의 분자는 실질적으로 부동성이 되어, 덜 쉽게 반응한다. 마찬가지로, 결정성 물질이 이의 유리 전이 온도보다 낮은 온도에서 유지될 때, 이의 분자는 실질적으로 부동성이 되어, 덜 쉽게 반응한다. 따라서, 온화한 조건, 예컨대 본원에 기재된 침착 및 소결 조건에서 약물 성분을 처리하는 것은 약물 성분의 교차 반응 및 분해를 최소화시킨다. 본 발명의 방법에 의해 최소화되는 하나의 유형의 반응은 종래 용매를 회피하는 능력과 관련되고, 이는 결국, 약물이 자유 라디칼, 잔류 용매 및 자동산화 개시제에 노출되는 것을 감소시킴으로써, 무정형, 반결정성, 또는 결정성 형태이든 간에, 약물의 자동산화를 최소화시킨다.
본원에 사용된 "초임계 용액의 신속 팽창(Rapid Expansion of Supercritical Solution)" 또는 "RESS"는 중합체가 압축 유체, 통상적으로 초임계 유체 내로 용해된 후에, 저압의, 통상적으로 근대기 상태의 챔버 내로 신속히 팽창하는 것을 포함한다. 작은 개구부를 통한 초임계 유체 용액의 신속 팽창(이의 밀도 감소가 수반됨)은 그 유체의 용해능을 감소시키고, 결과적으로 핵이 형성되고 중합체 입자가 성장한다. 챔버의 대기는 챔버 내에 가스의 분리된 "구름(cloud)"을 유지시킴으로써 전기적으로 중성 상태로 유지된다. 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스는 전기 전하가 기재로부터 주변 환경으로 이동하는 것을 막기 위해 사용된다.
본 발명의 방법을 통해 향상될 수 있는 약학적 제제 또는 생물학적 제제를 포함하는 코팅의 "벌크 특성"은 예를 들면 접착성, 평활성, 등각성(conformality), 두께, 및 조성 혼합을 포함한다.
본원에 사용된 "정전기적으로 하전된" 또는 "전위" 또는 "정전기 포획"은 분무된 입자와 상이한 정전기 전위를 갖는 기재 상에 분무 생성된 입자의 수집을 의미한다. 따라서, 기재는 유출 입자에 대해 끌어당기는 전자 전위에 있고, 이는 결과적으로 기재 상에 입자를 포획하며, 즉 기재와 입자는 반대로 하전되며, 기재 표면 상의 포획 용기의 유체 매질을 통한 입자 이동은 정전기 인력으로 향상된다. 이는 입자를 하전시키고 기재를 접지함으로써 또는 반대로 기재를 하전시키고 입자를 접지함으로써, 또는 정전기 포획 분야의 숙련된 당업자에 의해 용이하게 구상할 수 있는 몇몇 다른 공정에 의해 달성할 수 있다.
최종 장치를 형성하는 스텐트 형상 위에 생체흡수성 중합체(들) + 약물(들) 매트릭스를 생성하는 수단은 다음과 같다:
ㆍ 스텐트 형상을 미쉘(Micell) 공정(e-RESS, e-DPC, 압축 가스 소결)에서 수행한 바와 같이 약물 및 중합체로 분무 코팅한다.
ㆍ 상이한 물질을 각각의 단계에서 침착시킬 수 있는 복수의 연속적인 코팅-소결 단계를 수행함으로써, 최종 스텐트를 형성하는 약물(들), 중합체(들) 또는 약물 + 중합체의 다수의 박층을 갖는 라미네이트화 구조물을 형성한다.
ㆍ 스텐트의 내부(내강) 표면 위에 마스크의 포함과 함께 중합체(들) + 약물(들) 라미네이트(laminate)의 침착을 수행한다. 이러한 마스크는 스텐트 형상의 내부 직경을 통해 삽입된 비전도성 맨드릴(mandrel)과 같이 간단하다. 이러한 마스킹은 임의의 층을 첨가하기 전에 수행할 수 있거나, 또는 몇몇 층을 전체 스텐트 형상 주위에 연속적으로 침착시킨 후에 의도적으로 삽입할 수 있다.
본 발명의 다른 이점은 제어된(집중된(dialed-in)) 약물-용출 프로파일을 갖는 스텐트를 생성하는 능력이다. 적층 구조물의 각각의 층 내에 상이한 물질을 갖는 능력 및 이 층 내에 약물(들)의 위치를 독립적으로 제어하는 능력을 통해, 본 방법은 스텐트가 매우 특정한 용출 프로파일, 프로그램화된 연속 및/또는 평행(parallel) 용출 프로파일에서 약물을 방출하도록 허용한다. 또한, 본 발명은, 제2 약물(또는 동일 약물의 상이한 용량)의 용출에 영향을 미치는 일 없이, 1종의 약물의 제어 용출을 허용한다.
스텐트 형상 또는 골격을 포함하는 실시양태는 배치되어 있는 스텐트를 방사선사진으로 모니터링하는 능력을 제공한다. 대안적인 실시양태에서, 스텐트의 내부 직경은 (예를 들면, 비전도성 맨드릴에 의해) 마스킹될 수 있다. 이러한 마스킹은 추가 층이 스텐트의 내부 직경((내강으로부터 떨어진(abluminal)) 표면 위에 존재하는 것을 막는다. 생성된 배치는, 내강으로부터 떨어진 표면 위에 동일한 항증식성 약물(들)을 제공하는 일 없이, 항재협착의 치료 효과가 바람직한 혈관벽(스텐트의 내강 표면)을 향해 약물의 우선적인 용출을 허용하기에 바람직할 수 있고, 이러한 항증식성 약물(들)은 치료를 방해할 수 있고, 이는 결국 현재의 DES에 의한 후기 단계 안정성 문제의 원인인 것으로 추측된다.
본 발명은 여러 이점을 제공한다. 본 발명은 압축 유체 기술을 기반으로 층 형성 방법; 정전기 포획 및 소결 방법을 조합하는 플랫폼을 이용함을 유리하게 허용한다. 플랫폼은 결과적으로 치료학적 및 기계적 특성이 향상된 약물 용출 스텐트를 형성시킨다. 본 발명은 최적화된 적층 중합체 기술을 이용한다는 점에서 특히 유리하다. 특히, 본 발명은 특정한 약물 플랫폼의 개별 층의 형성을 허용한다.
스텐트를 분무 코팅하는 종래 공정은 분무 코팅을 수행하기 전에 약물 및 중합체를 용매 또는 상용 용매(mutual solvent) 중에 용해되는 것을 필요로 한다. 본원에 제공된 플랫폼에서, 약물 및 중합체는 개별 단계로 스텐트 골격 위에 코팅되고, 그 단계는 동시에 또는 교대로 수행될 수 있다. 이는 중합체 매트릭스 내에 활성제(예, 약물)의 개별 침착을 허용함으로써, 개재(intervening) 중합체 층의 존재 또는 부재하에 단일 의학 장치 위의 1종 이상의 약물의 배치를 허용한다. 예를 들면, 본 플랫폼은 이중 약물 용출 스텐트를 제공한다.
본 발명에 의해 제공된 몇몇 이점은 압축 유체(예, 초임계 유체, 예를 들면 e-RESS 기반 방법); 용매 비함유 침착 방법; 더 낮은 온도에서의 처리를 허용하여, 활성제 및 중합체 매트릭스의 품질을 유지시키는 플랫폼; 약물 용출 스텐트의 제작 및/또는 저장 동안에 다양한 약물 및/또는 이 부형제 사이의 직접 상호작용으로부터의 해로운 효과를 최소화하면서 2종, 3종 이상의 약물을 혼입하는 능력; 건성 침착; 스텐트 골격 위의 층의 향상된 접착 및 기계적 특성; 정밀 침착 및 신속한 뱃치 처리; 및 복잡한 구조물을 형성하는 능력을 이용함을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 항재협착 약물(예, 리무스 또는 탁솔) 및 항혈전증 약물(예, 헤파린 또는 이의 유사체) 및 상당히 특성화된 생체흡수성 중합체를 포함하는 강하고, 탄성이며, 가요성인 약물 용출 스텐트를 만드는 다중-약물 전달 플랫폼을 제공한다. 본원에서 제공된 약물 용출 스텐트는, 부분적으로 혈전형성 중합체를 감소 또는 완전히 제거함으로써 그리고 치료를 방해하는 잔류 약물을 감소 또는 완전히 제거함으로써, 혈전증에 대한 가능성을 최소화한다.
플랫폼은 다중 약물 치료, 예를 들면 초기 단계 치료(재협착) 및 후기 단계 치료(혈전증)의 최적화된 전달을 제공한다.
플랫폼은 또한 접착 코팅의 위험이 절충되는 일 없이 구불구불한 병변을 거쳐 접근하는 것을 허용하는 접착 코팅을 제공한다.
본 플랫폼의 또 다른 이점은 매우 바람직한 용출 프로파일(예, 도 14 내지 도 17에 도시된 프로파일)을 제공하는 능력이다.
본 발명의 이점은 장기간 치료를 방해할 수 있는 잠재적 혈전형성 중합체뿐만 아니라 가능하게는 잔류 약물을 감소 또는 완전히 제거할 수 있는 능력을 포함한다. 또한, 본 발명은 순서대로 복잡한 병변으로 접근을 하는 것을 허용하고 탈적층(delamination)을 감소 또는 완전히 제거하는 코팅의 최적화된 강도 및 탄성을 갖는 유리한 스텐트를 제공한다. 생체흡수성 중합체의 라미네이트화 층은 1종 이상의 약물의 제어 용출을 허용한다.
본원에서 제공된 플랫폼은 종래 약물 용출 스텐트와 관련된 단점을 감소 또는 완전히 제거한다. 예를 들면, 본원에서 제공된 플랫폼은 활성제가 용출되는 시간 및 중합체 매트릭스가 흡수되는데 필요한 시간을 훨씬 더 우수하게 조율함으로써, 혈전증 및 불량하게 제어되는 약물 방출과 관련된 다른 해로운 효과를 최소화한다.
본 발명은 생체흡수성 스텐트에 대한 현재 기술의 한계를 극복 또는 감소시키는 여러 이점을 제공한다. 예를 들면, 종래 생체흡수성 중합체 물질의 본질적인 한계는 강하고, 가요성이며, 변형가능한(예, 풍선을 배치할 수 있는) 스텐트를 낮은 프로파일로 형성하는 어려움과 관련된다. 중합체는 일반적으로 고성능 금속의 강도가 부족하다. 본 발명은 본질적으로 중합체로 된 스텐트에서 적층 구조물을 생성함으로써 이러한 한계를 극복한다. 어떠한 구체적인 이론 또는 추론에 얽매이려는 것은 아니지만, 본 발명의 스텐트에 의해 제공된 강도 증가는 합판의 강도를 목재의 얇은 시트의 강도와 비교함으로써 이해할 수 있다.
얇은 금속 스텐트 골격을 포함하는 본 발명의 실시양태는 대부분의 중합체의 고유 탄성을 극복하는 능력을 비롯한 이점을 제공한다. 일반적으로 (물질이 원래 형태로 약간 '탄성 복원(spring back)'되는 탄성 변형과 비교하여) 중합체에서 높은 비율(예, 100%)의 소성 변형(plastic deformation)을 얻는 것은 어렵다. 또한, 어떠한 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, (스텐트 그 자체로서 작용하기에는 너무 작고 약한) 중심 금속 스텐트 골격은, 기본적으로 중합체의 어떠한 '탄성 기억(elastic memory)'도 극복하면서, 소성 변형이 가능한 스텐트의 내부에 와이어처럼 행동한다.
다음의 실시예는 당해 분야의 숙련된 당업자가 본 발명을 더 명확히 이해하고 실행하도록 주어진다. 이 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되서는 안 되고, 이를 예시하고 대표하는 것으로 생각되어야 한다.
본 실시예는 스텐트 골격, 및 라파마이신-중합체 코팅을 포함하는 코팅된 관상동맥 스텐트로서, 라파마이신의 적어도 일부는 결정형이고, 라파마이신-중합체 코팅은 1종 이상의 흡수성 중합체를 포함하는 것인 코팅된 관상동맥 스텐트를 제공하는 실시양태를 예시한다.
본 실험에서, 2종의 상이한 중합체를 사용하였다:
중합체 A: - 50:50 PLGA-에스테르 말단 기, MW 약 90 kD, 분해 속도 약 70 일
중합체 B: - 50:50 PLGA-카르복실레이트 말단 기, MW 약 29 kD, 분해 속도 약 28 일
금속 스텐트를 다음과 같이 코팅하였다:
AS1: 중합체 A/라파마이신/중합체 A/라파마이신/중합체 A
AS2: 중합체 A/라파마이신/중합체 A/라파마이신/중합체 B
AS1(B): 중합체 B/라파마이신/중합체 B/라파마이신/중합체 B
AS1b: 중합체 A/라파마이신/중합체 A/라파마이신/중합체 A
AS2b: 중합체 A/라파마이신/중합체 A/라파마이신/중합체 B
용출 결과는 도 13 내지 도 17에 도시되어 있다.
상술한 설명이 본 발명을 예시하고 있지만, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시양태가 본원에 도시되어 있고 설명되어 있지만, 당해 분야의 숙련된 당업자는 이러한 실시양태가 오직 예의 방식으로 제공된다는 것을 명확히 알 것이다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 본 발명을 벗어나는 일 없이 다양한 변형, 변경, 및 대체를 만들 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실행시 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 다음의 청구항은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되며, 이러한 청구항 및 이의 등가물의 범위 내의 방법 및 구조물은 이에 의해 보호되는 것으로 의도된다.

Claims (98)

  1. 코팅된 스텐트로서,
    (a) 스텐트 골격(stent framework), 및
    (b) 상기 코팅된 스텐트를 형성시키기 위해 상기 스텐트 골격 위에 침착된 복수 층으로서, 상기 복수 층 중 1개 이상은 생체흡수성(bioabsorbable) 중합체를 포함하고 상기 복수 층 중 1개 이상은 1종 이상의 활성제를 포함하며, 활성제는 90 % 이상이 결정형인 것인 복수 층
    을 포함하는 코팅된 스텐트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복수 층 중 1개 이상은 PLGA 생체흡수성 중합체를 포함하고 상기 복수 층 중 1개 이상은 활성제를 포함하며, 상기 활성제는 라파마이신을 포함하는 것인 코팅된 스텐트.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서, 라파마이신 및 중합체는 동일 층에 또는 개별 층에 존재하거나 또는 중첩 층(overlapping layers)을 형성하는 것인 코팅된 스텐트.
  6. 제2항에 있어서, 복수 층은 하기의 침착된 5개 층: 제1 중합체 층, 제1 라파마이신 층, 제2 중합체 층, 제2 라파마이신 층 및 제3 중합체 층을 포함하는 것인 코팅된 스텐트.
  7. 제6항에 있어서, 스텐트 골격은 다음의 중량%: 0.05-0.15 C, 1.00-2.00 Mn, 0.040 Si, 0.030 P, 0.3 S, 19.00-21.00 Cr, 9.00-11.00 Ni, 14.00-16.00 W, 3.00 Fe, 및 잔량 Co를 포함하는 재료로부터 형성되는 것인 코팅된 스텐트.
  8. 제6항에 있어서, 스텐트 골격은 많아야 다음의 중량%: 0.025 최대 C, 0.15 최대 Mn, 0.15 최대 Si, 0.015 최대 P, 0.01 최대 S, 19.00-21.00 최대 Cr, 33-37 Ni, 9.0-10.5 Mo, 1.0 최대 Fe, 1.0 최대 Ti, 및 잔량 Co를 포함하는 재료로부터 형성되는 것인 코팅된 스텐트.
  9. 제6항에 있어서, 약물 층은 실질적으로 중합체를 포함하지 않고, 중합체 층은 실질적으로 약물을 포함하지 않는 것인 코팅된 스텐트.
  10. 제1항에 있어서, 상기 생체흡수성 중합체는 PGA 폴리(글리콜라이드), LPLA 폴리(l-락타이드), DLPLA 폴리(dl-락타이드), PCL 폴리(e-카프로락톤) PDO, 폴리(디옥솔란) PGA-TMC, 85/15 DLPLG p(dl-락타이드-코-글리콜라이드), 75/25 DLPL, 65/35 DLPLG, 50/50 DLPLG, TMC 폴리(트리메틸카르보네이트), p(CPP:SA) 폴리(1,3-비스-p-(카르복시페녹시)프로판-코-세박산)으로부터 선택되는 것인 코팅된 스텐트.
  11. 코팅된 스텐트의 제조 방법으로서,
    (a) 스텐트 골격을 제공하는 단계, 및
    (b) 상기 스텐트 골격 위에 복수 층을 침착시켜 상기 코팅된 스텐트를 형성시키는 단계로서, 상기 복수 층 중 1개 이상은 생체흡수성 중합체를 포함하는 것인 단계
    를 포함하고, 상기 스텐트 골격 위에 상기 복수 층의 각 층을 침착시키는 단계는,
    (i) 건조 분말 형태의 1종 이상의 약학적 제제 및 건조 분말 형태의 활성 생물학적 제제를 제1 오리피스(orifice)를 통해 배출시키는 단계,
    (ii) 건조 분말 형태의 1종 이상의 중합체를 상기 제1 오리피스를 통해 또는 제2 오리피스를 통해 배출시키는 단계,
    (iii) 중합체 및 1종 이상의 약학적 제제 입자 및 활성 생물학적 제제 입자를 상기 골격 위에 침착시키는 단계로서, 골격과 중합체 및 1종 이상의 약학적 제제 입자 및 활성 생물학적 제제 입자와의 사이에는 전위를 유지시킴으로써 상기 층을 형성시키는 것인 단계, 및
    (iv) 상기 층을, 상기 약학적 제제의 형태 또는 상기 생물학적 제제의 활성을 실질적으로 변경시키지 않는 조건하에 소결시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  12. 관상동맥 스텐트의 제조 방법으로서,
    (a) 스텐트 골격을 제공하는 단계, 및
    (b) 상기 스텐트 골격 위에 복수 층을 침착시켜 상기 관상동맥 스텐트를 형성시키는 단계로서, 상기 복수 층 중 1개 이상은 생체흡수성 중합체, 치료학적으로 바람직한 형태의 1종 이상의 약학적 제제 및 활성 생물학적 제제를 포함하는 것인 단계
    를 포함하고, 상기 스텐트 골격 위에 상기 복수 층의 각 층을 침착시키는 단계는,
    (i) 건조 분말 형태의 1종 이상의 약학적 제제 및 건조 분말 형태의 활성 생물학적 제제를 제1 오리피스를 통해 배출시키는 단계,
    (ii) 1종 이상의 초임계 유체 용매 및 1종 이상의 중합체를 포함하는 초임계 또는 근초임계(near-supercritical) 유체 용액을 형성시키고, 상기 초임계 또는 근초임계 유체 용액을, 중합체의 고체 입자를 형성하기에 충분한 조건하에 제2 오리피스를 통해 배출시키는 단계,
    (iii) 중합체 및 1종 이상의 약학적 제제 입자 및 활성 생물학적 제제 입자를 상기 골격 위에 침착시키는 단계로서, 골격과 중합체 및 1종 이상의 약학적 제제 입자 및 활성 생물학적 제제 입자와의 사이에는 전위를 유지시킴으로써 상기 층을 형성시키는 것인 단계, 및
    (iv) 상기 층을, 상기 약학적 제제의 형태 또는 상기 생물학적 제제의 활성을 실질적으로 변경시키지 않는 조건하에 소결시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  13. 관상동맥 스텐트의 제조 방법으로서,
    (a) 스텐트 골격을 제공하는 단계, 및
    (b) 상기 스텐트 골격 위에 복수 층을 침착시켜 상기 관상동맥 스텐트를 형성시키는 단계로서, 상기 복수 층 중 1개 이상은 생체흡수성 중합체, 치료학적으로 바람직한 형태의 1종 이상의 약학적 제제 및 활성 생물학적 제제를 포함하는 것인 단계
    를 포함하고, 상기 스텐트 골격 위에 상기 복수 층의 각 층을 침착시키는 단계는,
    (i) 1종 이상의 초임계 유체 용매 및 1종 이상의 약학적 제제 및 활성 생물학적 제제를 포함하는 초임계 또는 근초임계 유체 용액을 형성시키고, 상기 초임계 또는 근초임계 유체 용액을, 상기 약학적 제제 및 활성 생물학적 제제의 고체 입자를 형성하기에 충분한 조건하에 제1 오리피스를 통해 배출시키는 단계,
    (ii) 1종 이상의 초임계 유체 용매 및 1종 이상의 중합체를 포함하는 초임계 또는 근초임계 유체 용액을 형성시키고, 상기 초임계 또는 근초임계 유체 용액을, 중합체의 고체 입자를 형성하기에 충분한 조건하에 상기 제1 오리피스를 통해 또는 제2 오리피스를 통해 배출시키는 단계,
    (iii) 중합체 및 1종 이상의 약학적 제제 입자 및 활성 생물학적 제제 입자를 상기 골격 위에 침착시키는 단계로서, 골격과 중합체 및 약학적 제제 입자 및 활성 생물학적 제제 입자와의 사이에는 전위를 유지시킴으로써 상기 층을 형성시키는 것인 단계, 및
    (iv) 상기 층을, 상기 약학적 제제의 형태 및 상기 생물학적 제제의 활성을 실질적으로 변경시키지 않는 조건하에 소결시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 형태의 생물학적 제제 및 건조 분말 형태의 치료학적으로 바람직한 형태의 1종 이상의 제2 약학적 제제를 포함하는 제3 건조 분말을 배출시킴으로써,
    (a) 상기 골격 위에 2종 이상의 상이한 약학적 제제 또는 2종의 상이한 활성 생물학적 제제를 포함하는 층을 침착시키거나 또는
    (b) 상기 골격 위에 상이한 약학적 제제 또는 상이한 활성 생물학적 제제를 각각 포함하는 2개 이상의 층을 침착시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 골격은 정전기적으로 하전시키는 것인 방법.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제제 입자의 50% 이상은 결정성 또는 반결정성인 것인 방법.
  17. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체흡수성 중합체는 PGA 폴리(글리콜라이드), LPLA 폴리(l-락타이드), DLPLA 폴리(dl-락타이드), PCL 폴리(e-카프로락톤) PDO, 폴리(디옥솔란) PGA-TMC, 85/15 DLPLG p(dl-락타이드-코-글리콜라이드), 75/25 DLPL, 65/35 DLPLG, 50/50 DLPLG, TMC 폴리(트리메틸카르보네이트), p(CPP:SA) 폴리(1,3-비스-p-(카르복시페녹시)프로판-코-세박산)으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 4개, 10개, 20개, 50개, 또는 100개의 층을 침착시키는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 층들은 교대하는 약물 층 및 중합체 층을 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 약물 층은 중합체를 실질적으로 포함하지 않고, 중합체 층은 약물을 실질적으로 포함하지 않는 것인 방법.
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