KR101143826B1 - 아데노신 수용체 아고니스트를 이용한 심근 관류 조영 - Google Patents
아데노신 수용체 아고니스트를 이용한 심근 관류 조영 Download PDFInfo
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Abstract
심근 조영 검사 중인 인간에 하나 이상의 아데노신 A2A 아데노신 수용체 아고니스트를 투여함으로써 달성되는 심근 조영 방법 및 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하는 약학 조성물.
Description
본 발명은 심근 조영 검사 중인 포유류에 하나 이상의 아데노신 A2A 아데노신 수용체 아고니스트의 일정량을 투여함으로써 달성되는 심근 조영 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심근 조영 방법에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
심근 관류 조영술 (MPI) 은 관상 동맥 질환의 검사 및 특성 부여에 유용한 진단 기술이다. 관류 조영은 불충분한 혈류 부위를 확인하기 위해 방사성 핵종과 같은 물질을 사용한다. MPI 에서, 휴식기에 혈류를 측정하고, 그 결과를 러닝 머신에서 운동하는 동안 (그러한 격렬한 활동은 혈류를 자극하는데 필요함) 에 측정 (심장 부하 검사) 된 혈류와 비교한다. 불행히도, 많은 환자들은 말초혈관 질환, 관절염 등과 같은 의학적 조건들 때문에, 충분한 혈류를 제공하는 데 필요한 수준의 운동을 할 수 없다.
따라서, 단기간 동안 심장 혈류 (CBF) 를 증가시키는 약리학적 제제, 특히 말초혈관 확장을 일으키지 않는 것이 아주 유용할 것이다. 혈관 확장제, 예컨대 디피리다몰은, 방사성 핵종을 이용한 조영 전에 환자들에게 이러한 목적으로 사 용되어 왔다. 디피리다몰은 효과적인 혈관 확장제이지만, 고통과 구토와 같은 부작용이 이 화합물을 이용한 치료의 유용성을 제한한다.
자연 발생적인 뉴클레오시드인 아데노신 또한 혈관 확장제로서 유용하다. 아데노신은 Al, A2A, A2B, 및 A3 아형과 같이 특성화된 아데노신 수용체 부류와 상호작용함으로써 생물학적 효과를 발휘한다. Adenoscan
(Fujisawa Healthcare Inc.) 은 자연 발생적인 아데노신 제형이다. Adenoscan
은 방사성 탈륨-201을 이용한 관류 연구에서 아주반트 (adjuvant) 로서 판매되어 왔다. 그러나, 이의 사용은 홍조, 흉부 불쾌감, 심호흡에 대한 압박, 두통, 목구멍, 목 및 턱의 통증과 같은 부작용 때문에 제한된다. 이러한 아데노신의 불리한 효과들은 아데노신의 혈관 확장 효과를 매개하는 A2A 이외의 다른 아데노신 수용체 아형의 활성화에 기인한다. 덧붙여, 아데노신의 짧은 반감기는, 치료 과정에서 여러 번의 처치를 요하는데 이 또한 그 사용을 제한한다. Adenoscan
은 2 도 또는 3 도 차단, 동방결절 질환, 기관지 수축성 또는 기관지 경련성 폐질환 환자를 포함하는 다수의 환자, 및 약물에 대해 공지된 과민증을 갖는 환자에게는 금기이다.
A2A 아데노신 수용체에 대한 다른 효과적이고 선택적인 아고니스트가 공지되어 있다. 예를 들어, MRE-0470 (Medco) 는 효과적이고 선택적인 아데노신의 유도체인 아데노신 A2A 수용체 아고니스트이다. WRC-0470 (Medco) 은 조영에서 아주반트로 사용되는 아데노신 A2A 아고니스트이다. 일반적으로, 이러한 화합물은 A2A 수용체에 대한 친화력이 높아서, 결과적으로 장시간의 활성 지속으로, 조영에는 바람직하지 못하다.
따라서, 방사성 핵종 제제를 이용한 심근 조영에 유용한, 말초혈관 확장에 상응하는 문제를 일으키지 않고 포유류에 신속하면서도 최대의 관상 혈관 확장을 제공하는 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 바람직한 화합물은 A2A 아데노신 수용체에 대해 선택적이며 활성기가 짧은 것으로서 (아데노신과 같은 화합물보다는 활성기가 김), 다중 투여할 필요를 미연에 방지할 수 있다.
발명의 개요
하기는 본 발명의 여러가지 측면이다.
인간에게 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 10 ㎍ 이상을 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게 A2A 수용체 아고니스트 약 1000 ㎍ 이하를 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게 A2A 수용체 아고니스트 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위의 양을 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게 A2A 수용체 아고니스트 약 300 ㎍ 을 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게 A2A 수용체 아고니스트 약 400 ㎍ 을 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게 A2A 수용체 아고니스트 약 500 ㎍ 을 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게 A2A 수용체 아고니스트 약 600 ㎍ 을 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게 A2A 수용체 아고니스트 약 700 ㎍ 을 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
방사성 핵종 및 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위의 단일 투여량으로 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 약 300 ㎍ 이 단일 투여량으로 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 약 400 ㎍ 이 단일 투여량으로 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 약 500 ㎍ 이 단일 투여량으로 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 약 600 ㎍ 이 단일 투여량으로 투여되는 A2A 수용체 아고니스 트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 약 700 ㎍ 이 단일 투여량으로 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트가 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위의 양으로 투여되고 A2A 수용체 아고니스트가 iv 볼루스 (bolus) 로 투여되는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트가 약 0.05 내지 약 60 ㎍/kg 범위의 양으로 투여되고 A2A 수용체 아고니스트가 iv 볼루스로 투여되는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트가 약 0.1 내지 약 30 ㎍/kg 범위의 양으로 투여되고 A2A 수용체 아고니스트가 iv 볼루스로 투여되는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트가 약 20 ㎍/kg 이하의 양으로 앙와(supine) 자세의 환자에게 투여되고 A2A 수용체 아고니스트가 iv 볼루스로 투여되는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트가 약 10 ㎍/kg 이하의 양으로 기립 자세의 환자에게 투여되고 A2A 수용 체 아고니스트가 iv 볼루스로 투여되는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트가 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위의 양으로 투여되고 A2A 수용체 아고니스트가 약 20 초 내에 투여되는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트가 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위의 양으로 투여되고 A2A 수용체 아고니스트가 약 10 초 미만 내에 투여되는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 약 10 ㎍ 초과의 양이 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 약 100 ㎍ 초과의 양이 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 600 ㎍ 이하의 양이 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 500 ㎍ 이하의 양이 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 약 100 ㎍ 내지 500 ㎍ 범위, 바람직하게는 약 400 ㎍ 의 양이 투여되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종, 및 CVT-3033, CVT-3146 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종, 및 CVT-3033, CVT-3146 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 약 300 ㎍ 을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종, 및 CVT-3033, CVT-3146 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 약 400 ㎍ 을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종, 및 CVT-3033, CVT-3146 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 약 500 ㎍ 을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종, 및 CVT-3033, CVT-3146 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 약 600 ㎍ 을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종, 및 CVT-3033, CVT-3146 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 약 700 ㎍ 을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, 방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트의 투여 후에 심근의 불충분한 혈류 부위를 검사하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, 방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트의 투여 후에 심근의 불충분한 혈류 부위를 검사하고, 상기 심근 검사를 A2A 수용체 아고니스트 투여 후 약 1 분 이내에 시작하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트의 투여가 2.5 배 이상의 관상 혈류 증가를 유발하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트의 투여로 인한 2.5 배 이상의 관상 혈류 증가가 A2A 수용체 아고니스트 투여로부터 약 1 분 이내에 이루어지는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트가 개별적으로 투여되는, 방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트의 투여를 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트가 동시에 투여되는, 방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트의 투여를 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트의 투여가, 약 5 분 미만 동안 2.5 배 이상의 관상 혈류 증가를 유발하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
방사성 핵종 및 A2A 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하며, A2A 수용체 아고니스트의 투여가, 약 3 분 미만 동안 2.5 배 이상의 관상 혈류 증가를 유발하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
약 10 내지 약 600 ㎍ 범위 양의 CVT-3146 을 단일 iv 볼루스로 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
약 100 내지 약 500 ㎍ 범위, 더욱 바람직하게는 약 400 ㎍ 의 CVT-3146 을 단일 iv 볼루스로 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
투여받는 인간의 체중과는 독립적으로 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위 양의 CVT-3146 을 iv 볼루스에 의해 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심근 관류 조영 방법.
하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하는 약학 조성물.
하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하며, 상기 A2A 수용체 아고니스트가 CVT-3033, CVT-3146, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하며, 상기 액체 담체가 물, 증류수, 탈이온수, 식염수, 완충액, 또는 이의 조합물을 포함하는 약학 조성물.
하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하며, 상기 공용매가 메틸보론산, 보레이트 완충액, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 약학 조성물.
하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하며, 상기 공용매가 메틸보론산인 약학 조성물.
하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하며, 상기 공용매가 메틸보론산이고 A2A 수용체 아고니스트가 CVT-3146 인 약학 조성물.
CVT-3146, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하고, 상기 공용매가 메틸보론산이며, 상기 CVT-3146 이 약 50 ㎍/ml 내지 약 250 ㎍/ml 범위의 양으로 존재하고, 메틸보론산이 약 0.4% 내지 약 0.6% (w:v) 양으로 존재하는 약학 조성물.
CVT-3146, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하고, 상기 공용매가 pH 약 9.1 내지 약 9.4 인 메틸보론산인 약학 조성물.
하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하고, 상기 공용매가 보레이트 완충액, 바람직하게는 약 0.5% (w:v) 메틸보론산인 약학 조성물.
하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하고, 공용매가 보레이트 완충액, 바람직하게는 약 0.5% (w:v) 메틸보론산이며, 조성물의 pH 를 약 9.3 으로 하기 위한 완충액을 추가로 포함하는 약학 조성물.
하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하며, 공용매가 보레이트 완충액이고, A2A 수용체 아고니스트가 조성물 내에 바람직하게는 약 50 내지 약 150 ㎍/ml 의 양으로 존재하는 CVT-3146 인 약학 조성물.
하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하는 약학 조성물로서, 공용매가 보레이트 완충액이고, A2A 수용체 아고니스트가 조성물 내에 바람직하게는 약 50 내지 약 150 ㎍/ml 의 양으로 존재하는 CVT-3146 이고, 상기 조성물이 또한 약 0.55% (w:v) 염화나트륨 및 약 50 mM 중탄산나트륨을 포함하는 약학 조성물.
하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하며, 상기 공용매가 프로필렌 글리콜이고, 상기 프로필렌 글리콜이 약 5% 내지 약 25% (w:v), 바람직하게는 약 8% 내지 약 20% (w:v) 의 양으로 존 재하는 약학 조성물.
하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하는 약학 조성물로서, 공용매가 프로필렌 글리콜이고 상기 프로필렌 글리콜이 약 5% 내지 약 25% (w:v) 의 양으로 존재하고, 액체 담체가 상기 조성물의 pH 를 약 6 내지 약 8 로 조정하기 위한 완충액을 함유하는 약학 조성물.
하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하는 약학 조성물로서, 공용매가 프로필렌 글리콜이고 상기 프로필렌 글리콜이 약 5% 내지 약 25% 의 양을 존재하며, EDTA 를 추가로 포함하는 약학 조성물.
하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하는 약학 조성물로서, 공용매가 프로필렌 글리콜이고 상기 프로필렌 글리콜이 약 5% 내지 약 25% (w:v), 바람직하게는 약 8% 내지 약 20% (w:v) 의 양으로 존재하며, A2a 수용체 아고니스트가 CVT-3146 이고 상기 CVT-3146 이 약 50 내지 약 150 ㎍ 의 양으로 존재하는 약학 조성물.
인간에게 하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함한 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게, 하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하며, 상기 A2a 수용체 아고니스트가 CVT-3146 인 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게, 하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하고, A2a 수용체 아고니스트가 CVT-3146 인 약학 조성물을, iv 볼루스에 의해 투여하는 것을 포함하는, 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게, 하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하고, A2a 수용체 아고니스트가 CVT-3146 인 약학 조성물을, iv 볼루스에 의해 약 10 내지 약 20 초 이내에 투여하는 것을 포함하는, 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
인간에게, 하나 이상의 A2a 수용체 아고니스트, 하나 이상의 액체 담체, 및 하나 이상의 공용매를 포함하고, A2a 수용체 아고니스트가 CVT-3146 이며, 투여되는 CVT-3146 의 총량이 약 100 내지 약 500 ㎍ 범위, 더욱 바람직하게는 약 400 ㎍ 인 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키는 방법.
상기의 모든 방법들에서, 투여량은 바람직하게는 단일 투여량으로 투여된다.
상기의 모든 방법들에서, 심근 조영을 용이하게 하기 위하여 A2A 수용체 아고 니스트의 투여 이전, 동시 또는 이후에 하나 이상의 방사성 핵종이 투여된다.
상기의 모든 방법들에서, 투여량은 바람직하게는 60초 이하, 바람직하게는 30초 이하, 더욱 바람직하게는 20초 이하로 투여된다.
도 1 은 18 ㎍의 아데노신 IC 볼루스 (위) 및 30 ㎍의 CVT-3146 IV 볼루스 투여 후의 관상내 도플러 혈류 측정 프로파일이다;
도 2 는 관상 피크 혈류 속도에 대한 CVT-3146 투여량의 관계를 나타내는 플롯이다;
도 3 은, 다양한 투여량의 CVT-3146 에 있어서, 관상 혈류 속도가 기준 관상 혈류 속도의 2.5 배 이상인 지속 시간을 나타낸 표이다 (여기에서 "n" 은 투여받은 인간 환자의 수를 나타냄);
도 4 는 400 ㎍의 CVT-3146 IV 볼루스를 투여받은 인간 환자에 대한, 평균 피크 속도 (APV) 의 시간 추이 플롯이다;
도 5 는 400 ㎍의 CVT-3146 IV 볼루스를 투여받은 인간 환자에 있어서, 심박수의 시간 추이 플롯이다;
도 6 은 400 ㎍의 CVT-3146 IV 볼루스를 투여받은 인간 환자에 있어서, 혈압의 시간 추이 플롯이다;
도 7 은 이상 반응 표이다;
도 8 은 앙와 자세의 건강한 남성 지원자에 있어서, 평균 CVT-3146 혈장 농도의 시간에 따른 변화 플롯이다. 여러 곡선은 환자에게 투여된 상이한 양의 CVT-3146 에 관한 것이다;
도 9 및 10 은, CVT-3146 의 다양한 볼루스 투여 수준에 대하여, 기립 자세 또는 앙와 자세의 건강한 남성 지원자의 심박수의 평균 변화량 플롯이다;
도 11 은 기립 자세 또는 앙와 자세의 인간 남성 환자에 투여된 CVT-3146 의 총 투여량에 대한 심박수의 최대 변화량 플롯이다. 플롯에서, 용어 "DBS" 는 관측된 데이타 점을 의미하며 "fit" 은 관측된 데이타 점에 적합화된 곡선을 의미한다;
도 12 는 기립 자세 또는 앙와 자세의 인간 대상체에 투여된 CVT-3146 의 총 투여량에 대한, 심박수-기준선으로부터의 변화량의 AUC (area under curve: 곡선 아래 면적) (0-15분) 의 플롯이다;
도 13 은, 앙와 자세의 환자에 있어서, CVT-3146 의 최대 혈장 농도에서의 기준 심박수로부터의 최대 변화량의 플롯이다;
도 14 는 앙와 자세의 환자에 있어서, 심박수-기준선으로부터 변화량의 AUCE (area under the curve - time v. effect) (0-15분) 대 혈장 AUC (0-15분) 의 플롯이다;
도 15 는, CVT-3146 20 ㎍/kg 투여량에 대한 시간에 따른 평균 혈장 농도 대 기준선으로부터의 평균 심박수 변화량의 시간 프로파일의 플롯이다;
도 16 은, 폐동맥 (PA), 4개의 하지 동맥 (FA), 뇌 동맥성 맥관계 (BA) 및 좌회선 관상 동맥 (LCS) 에서 측정된 CVT-3146 투여 후 시간에 따른 평균 피크 혈류 속도의 플롯이다;
도 17 은, 다양한 CVT-3146 투여량에 대한 심박수 (HR) 및 혈압 (BP) 의 %변화율 플롯이다;
도 18 은 각성한 개에게 ADO 또는 CVT-3146 의 양을 증가시키면서 투여하였을 때의 LBF 및 RBF 혈류의 변화율 플롯이다.
잠재적 A2A 아고니스트는 조영제 투여 이전 또는 동시에 첨가될 경우, 심장 조영에서의 보조제로서 유용하다. 적절한 조영제로는 20 lThallium 또는 99mTechnetium-Sestamibi, 99 mTCteboroxime, 및 99 mTc(III) 이 포함된다.
CBF 를 증가시키지만 말초 혈류는 현저히 증가시키지 않는 신규하고 효과적인 A2A 아고니스트가 확인되었다. A2A 아고니스트, 특히 CVT-3146 및 CVT-3033 은 투여될 때 급속한 개시 및 단시간의 지속기를 갖는다. 이러한 신규 화합물의 예상치 못한 새롭게 확인된 이점은, 단일 볼루스 정맥 (i.v.) 주사로 아주 적은 양을 투여할 경우 아주 유용하다는 점이다. A2A 수용체 아고니스트는 10 ㎍ 만큼 적은 양 및 600 ㎍ 이상 만큼의 많은 양으로 투여될 수 있으며 부작용이 (있다 하더라도) 거의 없이 여전히 유효하다. 최적 투여량은, 10 ㎍ 만큼 적은 양 및 약 1000 ㎍ 이상의 많은 양의 A2A 수용체 아고니스트를 포괄할 수 있다. 더욱 바람직하게, 최적 투여량은 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 약 100 내지 약 500 ㎍범위일 것이다. A2A 수용체 아고니스트를 약 300 ㎍, 약 400 ㎍, 약 500 ㎍, 약 600 ㎍ 및 약 700 ㎍ 중에서 선택된 양으로 단일 볼루스 주사에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 양은 통상적으로 약 140 ㎍/kg/분의 속도로 Ⅳ 주입에 의해 연속 투여되는 아데노신과 비교하였을 때, 예상외로 적은 양이다. 아데노신과는 달리, 동일 용량의 A2A 수용체 아고니스트, 특히 CVT-3146 및 CVT-3033 은 환자의 체중에 관계없이 인간 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 심근 조영을 위한 iv 볼루스에 의한 A2A 수용체 아고니스트의 단일한 동일 양의 투여는, 아데노신의 시간과 체중 의존적인 투여보다 훨씬 단순하고 착오의 발생 여지도 적다. 하지만, 인간 환자에게 투여되는 A2A 수용체 아고니스트의 용량은, 체중에 따라 결정될 수 있다. 보통, 체중 기준 투여량은 약 0.05 내지 약 60 ㎍/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 30 ㎍/kg의 범위일 것이다. 특히 CVT-3146 은 기립 자세의 환자에게 10 ㎍/kg 이하, 앙와 자세의 환자에게 20 ㎍/kg 이하로 투여되었을 때 일반적으로 잘 용인된다.
본 발명의 A2A 아고니스트는 경구, 정맥내, 피부를 통하여 또는 치료제의 투여에 있어 당업계에 공지된 임의의 다른 방법으로 투여될 수 있고, 볼루스 정맥 투여가 바람직하다. 한 구현예에서, 상기 볼루스 투여는 60초 이내에 일어난다. 다른 구현예에서, 상기 볼루스 투여는 약 30초 이내, 더욱 바람직하게는 약 20초 이내 또는 약 10초 이내에 일어난다.
본 발명의 A2A 수용체 아고니스트는 바람직하게는 단일 투여로 투여된다. 용어 "단일 투여" 는 일반적으로 하나 이상의 A2A 아고니스트의 치료적 양의 1회 신속 투여를 가리킨다. 용어 "단일 투여" 에는, 예를 들어 연속적 정맥 주입에 의한, 연장된 시간에 걸쳐서 투여되는 투여(들)은 포함되지 않는다.
본 발명의 일 측면은 약학 조성물과 관련된다. 용어 "약학 조성물" 은 본 발명의 하나 이상의 A2A 아고니스트 화합물과 하나 이상의 액체 담체의 조합으로서 함께 용액 또는 현탁액을 형성하는 조합물을 말한다. 본 발명의 조성물을 포함한 동결건조 분말은, 사용 전에 적절한 액체 담체를 첨가하여 재구성되는 것인 한, 본 발명의 "약학 조성물" 의 범위에 포함된다. 적절한 액체 담체의 예에는, 물, 증류수, 탈이온수, 식염수, 완충 용액, 표준 등장 식염수, 수 중 덱스트로스, 및 이의 조합물이 포함된다. 그러한 약학 조성물은 일반적으로 주사용으로 적합하다.
본원의 용어 "완충 용액" 또는 "완충액" 은, 약산과 그의 짝염기인 약염기 모두를 함유한 용액을 말한다. 완충 용액은 pH 변화를 억제하기 위하여 본 발명의 약학 조성물에 사용된다. 유용한 완충 용액의 비제한적 예는, 중탄산나트륨 및 인산나트륨을 함유한 용액이다.
본 발명의 A2A 수용체 아고니스트를 제조하고 약학 조성물로서 투여 (중간에 저장하기도 함) 한다. 본 발명의 약학 조성물을 제형화할 때 고려되는 여러 특성으로는, 생성물의 저장 기간, A2A 수용체 아고니스트의 용해도, 조성물 pH, 정맥 자극, 용혈, 저장 조건 (예, 약학 조성물을 실온에서 보관할 것인지 또는 다른 온도에서 보관할 것인지 여부) 및 살균 절차를 견디는 능력 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
바람직한 약학 조성물 특성을 달성하기 위한 한 가지 방법은 약학 조성물에 공용매를 포함시키는 것이다. 공용매는 약학 조성물에 원하는 특성을 투여하는 임의의 용액 중의 화합물 또는 액체로부터 선택가능하다. 유용한 공용매의 예에는, 메틸보론산, 보레이트 완충액, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 약학 조성물 내 공용매의 양은 선택된 A2A 수용체 아고니스트의 용해도 및 안정성 등의 특성에 따라 다르다.
본 발명의 바람직한 A2A 수용체 아고니스트는 CVT-3146 이다. CVT-3146 의 수용해도는 약 50 ㎍/mL 이다. 따라서, 원하는 중량의 CVT-3146 을 허용가능한 부피로 투여할 수 있는 한 CVT-3146 을 물에 용해하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 약 400 ㎍ 의 바람직한 용량을 물 8 ml 로 투여할 수 있다. 상기 부피가 투여 목적상 너무 크거나, 약학 조성물을 실온 (RT) 외의 다른 온도에서 저장할 경우, 추가적 성분을 조성물에 첨가하여 조성물 내 CVT-3146 의 용해도를 증가시키고/시키거나 생성된 약학 조성물에 향상된 안정성 및 저장 특성 등과 같은 다른 향상된 특성을 제공할 수 있다. CVT-3146 을 함유한 본 발명의 약학 조성물은 약 1 mg/mL 이하의 CVT-3146 을 함유할 수 있다. CVT-3146 을 함유한 약학 조성물이 약 50 내지 약 250 ㎍/mL, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 150 ㎍/mL 의 CVT-3146 을 함유하는 것이 바람직하다.
그 용해도 및 저장 특성을 개선하기 위하여, 본 발명의 A2A 수용체 아고니스트를, 공용매로서 메틸보론산 (MBA) 을 함유한 약학 조성물로서 투여할 수 있다. 메틸보론산은 아고니스트의 용해도 및 저장 기간을 향상시키기 위하여 약학 조성물에 첨가된다. MBA 는 생성된 조성물의 pH 를 상승시킨다. MBA 를 함유한 약학 조성물 내 CVT-3146 의 용해도는 조성물의 pH 가 중성으로 저하됨에 따라 감소되는 경향이 있다. 따라서, CVT-3146 을 포함한, 최적의 MBA-함유 조성물의 pH 는 약 8.5 내지 10, 바람직하게는 약 9.1 내지 약 9.4, 가장 바람직하게는 pH 약 9.3 이다. 이는 약 50 내지 약 250 mg/mL 의 MBA 를 포함한 조성물에 해당한다. MBA 에 대한 대안으로서, CVT-3146 을 보레이트 완충 용액과 배합할 수 있다. 통상적으로, 보레이트 완충 용액은, 산 또는 염기를 이용하여, 예컨대 pH 9.3 과 같은 원하는 pH 로 조절된 소듐 보레이트의 수용액으로 이루어진다.
MBA 함유 약학 조성물에는 저장 문제가 발생할 수 있다. 즉, MBA 는 특정 타입 I 유리 용기에 포장될 경우 층간 분리를 유발할 수 있다. 위 문제는 MBA 함유 약학 조성물을 플라스틱 용기 또는 더 저항성이 큰 타입 I 유리 용기에 저장함으로써 극복가능하다.
A2A 수용체 아고니스트 함유 약학 조성물의 pH 가 중성에 가까운 것이 바람직한 경우, A2A 수용체 아고니스트를 프로필렌 글리콜 (PG) 공용매와 배합하는 것이 대안이다. 조성물에 사용되는 PG 의 양은, CVT-3146 이 사용될 경우, 약 5 내지 25 부피% 범위, 바람직하게는 약 8 내지 20 부피% 범위이다. PG 의 대안은 폴리에틸렌 글리콜-PEG 이다. 바람직한 PEG 의 평균 분자량은 약 200 내지 400 이다.
바람직하게, PG 또는 PEG 를 함유한 CVT-3146 조성물의 pH 는 약 6 내지 약 8 이고, pH 약 7 이 바람직하다. 조성물의 pH 를 목적하는 값으로 조절할 수 있는 임의의 생리학적 허용 완충액을 사용할 수 있다. 나아가 EDTA 및 디메틸 아세트아미드와 같은 추가적 임의 성분을 조성물 내에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 과 같은 하나 이상의 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 A2A 아데노신 수용체에 대한 효과적이고 선택적인 아고니스트인 화합물의 첫 번째 부류는 하기 화학식을 갖는 2-아데노신 N-피라졸 화합물이다:
[상기 식에서,
R1은 CH2OH, -CONR5R6 이고;
R3는 C1 -15 알킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2, -CONR7R8, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 임의 치환된 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 및 OR20로 임의 치환되고;
R5 및 R6는 각각 개별적으로 H, 및 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기에 의해 임의 치환되는 C1-C15 알킬로부터 선택되고, 각각 임의 치환된 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미드, 아릴아미드, 헤테로아릴아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 및 OR20로 임의 치환되고;
R7은 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각 임의 치환된 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 및 OR20로 임의 치환되고;
R8은 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 및 OCON(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각 임의 치환된 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 및 OR20로 임의 치환되고;
R20는 H, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1 -6 알킬, CF3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R22는 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1 -6 알킬, CF3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 여기에서 R2 및 R4는 H, C1 -6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬 및 아릴 치환기는 할로, CN, CF3, OR20 및 N(R20)2로 임의 치환되고, 단, R2가 수소가 아닌 경우, R4는 수소이고, R4가 수소가 아닌 경우, R2는 수소이다].
본 발명의 화합물의 관련 군에서, R3는 C1-15 알킬, 할로, CF3, CN, OR20, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, -CONR7R8, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20 또는 CON(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 CN, 및 OR20 으로 임의 치환되고; R5 및 R6은 H, 및 하나의 임의의 아릴 치환기를 포함하는 C1-C15 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 각 임의의 아릴 치환기는 할로 또는 CF3로 임의 치환되고; R7은 C1-15 알킬, C2-15 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN 및 OR20로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 각 임의의 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, CN 및 OR20로 임의 치환되고; R8은 수소 및 C1-15 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R20는 H, C1-4 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬 및 아릴 치환기는 하나의 알킬 치환기로 임의 치환되고; R22는 각각 1 내지 3개의 알킬기로 임의 치환된 C1-4 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 화합물의 또 다른 관련 군에 있어서, R1은 CH2OH 이고; R3는 CO2R20, -CONR7R8 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 아릴 치환기는 할로, C1 -6 알킬, CF3 및 OR20로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의 치환되고; R7은 수소, C1 -8 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬 및 아릴 치환기는 할로, 아릴, CF3, CN 및 OR20로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고, 각 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3, CN 및 OR20로 임의 치환되고; R8은 수소 및 C1 -8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R20는 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 관련 군에 있어서, R1은 CH2OH 이고; R3는 CO2R20, -CONR7R8 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아릴은 할로, C1 -3 알킬 및 OR20로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되고; R7은 수소 및 C1 -3 알킬로부터 선택되며; R8은 수소이며; R20는 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택된다. 이 바람직한 구현예에서, R3는 가장 바람직하게는 -CO2Et 및 -CONHEt으로부터 선택된다.
본 화합물의 또 다른 관련 군에 있어서, R1은 -CONHEt이고; R3는 CO2R20, -CONR7R8 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아릴은 할로, C1 -3 알킬, CF3 또는 OR20로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환되고; R7은 수소, 및 할로, CF3, CN 또는 OR20로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의 치환되는 C1 -8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R8은 수소 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R20는 수소 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 보다 바람직한 구현예에서, R8은 바람직하게는 수소, R7은 바람직하게는 수소, 및 C1 - 3 로 이루어진 군에서 선택되며, R20는 바람직하게는 수소 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 유용한 화합물은 에틸 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-카르복실레이트, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[4-(4-클로로페닐)-피라졸릴]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[4-(4-메틸페닐)피라졸릴]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)-옥솔란-3,4-디올, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-일)-N-메틸카르복사미드, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-카르복실산, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-일)-N,N-디메틸카르복사미드, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-일)-N-에틸카르복사미드, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-카르복사미드, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-일)-N-(시클로펜틸메틸)카르복사미드, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-일)-N-[(4-클로로페닐)메틸]카르복사미드, 에틸 2-[(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-일)카르보닐아미노]아세테이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 방법에서 유용한, A2A 아데노신 수용체에 대한 효과적이고 선택적인 아고니스트인 화합물의 두 번째 부류는 하기 화학식을 갖는 2-아데노신 C-피라졸 화합물이다:
[식에서, R1은 -CH2OH, 및 -C(=O)NR5R6이고:
R2는 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되며, 여기에서 각 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 또는 OR20로 임의 치환되며;
R3, R4는 수소, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 할로, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2 로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되며, 여기에서 각 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 또는 OR20로 임의 치환되며;
R5 및 R6는 각각 개별적으로, 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가진 C1 -15 알킬, H 이고, 여기에서 각 임의의 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 또는 OR20로 임의로 치환되며;
R20은 H, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1 -6 알킬, CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되며;
R22는 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버이고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1 -6 알킬, CF3, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 R1이 CH2OH인 경우, R3는 H이고, R4는 H이며, 피라졸 고리는 C4를 통해 부착되고, R2는 H가 아니다].
선택된 화합물이 하기 화학식 중 하나를 갖는 경우:
R1은 -CH2OH이고; R2는 수소, C1 -8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬은 아릴, CF3, CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 임의 치환되고, 여기서 각 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 임의 치환되며; R3 및 R4는 수소, 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게, R3 및 R4는 각각 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 하기 화학식을 갖는 경우:
R1은 -CH2OH이고; R2는 수소, 및 페닐로 임의 치환된 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게, R2는 벤질 및 펜틸로부터 선택되고; R3는 수소, C1 -6 알킬, 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 알킬, 및 아릴 치환기는 할로, 아릴, CF3, CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환되며, 여기에서 각 임의의 아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3 또는 CN로 임의 치환되며; R4는 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 R4는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
더욱 구체적인 화합물 부류는, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-벤질피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(1-펜틸피라졸-4-일)퓨린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(1-메틸피라졸-4-일)퓨린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(메틸에틸)피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(3-페닐프로필)피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(4-t-부틸벤질)피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-아미노-2-피라졸-4-일퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-펜트-4-엔일피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-데실피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(시클로헥실메틸)피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(3-시클로헥실프로필)피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-아미노-2-[1-(2-시클로헥실에틸)피라졸-4-일]퓨린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 및 이들의 조합로 이루어진 군에서 선택된다.
A2A 아데노신 수용체에 대한 아주 유용하고 효과적이면서 선택적인 아고니스트는 CVT-3146 또는 하기 화학식을 갖는 (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-일)-N-메틸카르복사미드이다.
단시간의 활성기를 갖는 선택적인 A2A 아데노신 수용체 아고니스트로서 유용한 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
CVT-3033 은 심장 조영에서 보조제로서 특히 유용하다.
상기 구체화된 첫 번째 및 두 번째 화합물 부류는 미국 특허 6,403,567 및 6,214,807 에 더 상세히 기술되어 있으며, 각각의 명세서는 본원에 참조로서 포함된다.
하기 정의를 본원에 사용된 용어에 적용한다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되면서, 모든 할로겐, 즉, 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br), 요오도(I) 를 의미한다.
"히드록실"은 -OH 기를 의미한다.
"티올" 또는 "머캅토"는 -SH 기를 의미한다.
"알킬"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되면서, 탄소수가 1개 내지 20개, 바람직하게는 1개 내지 15개인 알칸 유도된 라디칼을 의미한다 (별다르게 명시되어 있지 않은 경우). 이것은 선형 알킬, 분지형 알킬 또는 시클로알킬이다. 바람직하게는, 선형 또는 분지형 알킬기는 탄소수가 1개 내지 15개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 8개, 더욱더 바람직하게는 1개 내지 6개, 보다 더 바람직하게는 1개 내지 4개, 가장 바람직하게는 1개 내지 2개이며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이 있다. "저급 알킬"이란 용어는 본원에서는 바로 위에 설명된 선형 알킬기를 나타내기 위해 사용된다. 바람직하게, 시클로알킬기는 고리 당 고리 구성원이 3개 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3개 내지 6개의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계로서, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 있다. 또한, 알킬은 시클로알킬 부분을 함유하거나 이것이 삽입된 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 선형 또는 분지형 알킬기는 적합한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 지점에 결합된다. 이러한 화합물의 예로는 4-(이소프로필)-시클로헥실에틸 또는 2-메틸-시클로프로필펜틸이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 치환된 알킬은, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환되는, 앞서 정의된 선형 알킬, 분지형 알킬 또는 시클로알킬기이다.
"알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되며, 탄소수가 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 17개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 10개, 더욱더 바람직하게는 2개 내지 8개, 가장 바람직하게는 2개 내지 4개이고, 탄소-탄소 이중 결합이 적어도 1개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 2개, 가장 바람직하게는 1개인 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기의 경우, 1개를 초과하는 탄소-탄소 이중 결합의 공액은 고리에 방향족성을 부여할 정도는 아니다. 탄소-탄소 이중 결합은 시클로프로필을 제외하고는 시클로알킬 부분내에 함유되거나, 선형 또는 분지형 부분내에 함유될 수 있다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥세닐알킬 등이 있다. 치환된 알케닐은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 지점에 결합되는, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환되는, 앞서 정의된 선형 알케닐, 분지형 알케닐 또는 시클로알케닐기이다.
"알키닐"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되며, 탄소수가 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 17개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 2개 내지 8개, 가장 바람직하게는 2개 내지 4개이고, 탄소-탄소 삼중 결합이 1개 이상, 바람직하게는 1개인 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 있다. 치환된 알키닐은, 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 지점에 결합되는, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환되는 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환되는, 앞서 정의된 선형 알키닐 또는 분지형 알키닐을 의미한다.
"알킬 알케닐"은 기 -R-CR'=CR'''R''''를 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고, R', R''', R''''는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴일 수 있다.
"알킬 알키닐"은 기 -RC ≡CR'를 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고, R'는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴이다.
"알콕시"는 -OR 기를 의미하며, 여기서, R은 정의된 바와 같은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 치환된 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬이다.
"알킬티오"은 기 -SR, -S(O)n=1-2-R을 의미하며, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이다.
"아실"은 기 -C(O)R을 의미하며, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴 등이다.
"아릴옥시"는 기 -OAr를 의미하며, 여기서, Ar은 본원에 정의된 바와 같은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
"아미노"는 기 NRR'을 의미하며, 여기서, R과 R'는 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴 또는 아실일 수 있다.
"아미도"는 기 -C(O)NRR'을 의미하며, R과 R'는 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치환된 헤타릴일 수 있다.
"카르복실"은 기 -C(O)OR을 의미하며, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 및 치환된 헤타릴이다.
"아릴"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되며, 바람직하게는 5원 내지 7원, 더욱 바람직하게는 5원 내지 6원의 시클로알킬과 임의로 카르보시클릭 접합되고/되거나, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"치환된 아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의 치환된 아릴을 의미한다.
"헤테로사이클"은 단일 고리(예를 들어, 모르폴리노, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)를 지니면서 고리내에 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 지니는 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 이는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합으로서, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의 치환된 우레아, 알킬, 아릴, 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환되는, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 8개 내지 10개의 원자를 지닌 비시클릭 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴은 또한 3차 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-산화물과 같은 산화 S 또는 N을 포함하는 것으로 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 방향족 고리가 유지되도록 하는 헤테로아릴 고리 구조의 결합 지점이다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 퓨라닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등이 있다. 치환된 헤테로아릴은 이용가능한 탄소 또는 질소에 결합되는 치환기를 함유하여 안정한 화합물을 생성한다.
"헤테로시클릴"은, 단독으로 또는 조합으로서, 고리 내의 1개 내지 3개 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자로 대체되고, 임의로 벤조 접합되거나 5원 내지 6원의 헤테로아릴 접합되고/되거나 시클로알킬의 경우에서와 같이 임의 치환되는, 5개 내지 10개의 원자를 지닌 비방향족 시클로알킬기를 의미한다. 헤테로시클릴은 또한 3차 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-산화물과 같은 산화 S 또는 N을 포함하도록 의도된다. 결합 지점은 탄소 또는 질소 원자이다. 헤테로시클릴기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로인돌릴 등이 있다. 치환된 헤테로시클릴은 이용가능한 탄소 또는 질소에 결합되는 치환 질소를 함유하여 안정한 화합물을 생성한다.
"치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 1치환되거나 다중 치환된 헤테로사이클을 의미한다.
"아랄킬"은 기 -R-Ar을 의미하며, 여기서, Ar은 아릴기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬기이다. 아릴기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로알킬"은 기 -R-Het를 의미하며, 여기서, Het는 헤테로사이클기이고, R은 저급 알킬기이다. 헤테로알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 기 -R-HetAr을 의미하며, 여기서, HetAr은 헤테로아릴기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 헤테로아릴알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알킬"은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 2가 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로알킬"은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등을 포함하는 시클로알킬기를 의미한다.
"시클로헤테로알킬"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 또는 P)로 대체된 시클로알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로헤테로알킬"은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등과 같은 하나 이상의 치환기를 함유하는 본원에 정의된 시클로헤테로알킬기를 의미한다.
"알킬 시클로알킬"은 기 -R-시클로알킬을 의미하며, 여기서, 시클로알킬은 시클로알킬기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알킬 시클로헤테로알킬"은 기 -R-시클로헤테로알킬을 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로헤테로알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미도, 카르복실, 아세틸렌, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
상기 기재된 첫째 부류의 화합물은 반응식 1 내지 4 에 개괄된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 IV 의 화합물은 반응식 1 에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 I은 80℃에서 AcOH와 MeOH의 혼합물 중에서 화합물 1을 적절하게 치환된 1,3-디카르보닐과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 [참고문헌: Holzer et al., J. Heterocycl. Chem. (1993) 30, 865]. 산의 존재하에 화합물 I 을 2,2-디메톡시프로판과 반응시킴으로써 수득될 수 있는 화합물 II 는 과망간산 칼륨 또는 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 구조적으로 유사한 화합물에 기초하여, 카르복실산 III 으로 산화될 수 있다 [참고문헌: M. Hudlicky, (1990) Oxidation in Organic Chemistry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington D. C.]. DCC [참고문헌: M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857], PyBOP [참고문헌: J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988) 28, 1874] 또 는 PyBrop [참고문헌: J. Caste et al., Tetrahedron, (1991), 32, 1967] 커플링 조건을 이용한 화학식 HNR6R7 의 일차 또는 이차 아민과 화합물 III의 반응으로 화합물 IV 를 수득할 수 있다.
화합물 V 는 반응식 2 에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. Tri TBDMS 유도체 4 는 화합물 2 를 DMF 중에서 TBDMSCl 및 이미다졸로 처리한 후 NaOH 를 사용하여 에틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 수득될 수 있다. DCC [참고문헌: M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857], PyBOP [참고문헌: J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988) 28, 1874] 또는 PyBrop [참고문헌: J. Caste et al., Tetrahedron, (1991), 32, 1967] 커플링 조건을 이용한 화학식 HNR6R7 의 일차 또는 이차 아민과 화합물 4 의 반응으로 화합물 V를 수득할 수 있다.
화합물 11 의 구체적 합성 방법은 반응식 3 에 나타나 있다. 시판되는 구아노신 5 는 이미 공지된 바와 같이 트리아세테이트 6 으로 전환되었다 [참고문헌: M. J. Robins and B. Uznanski, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607]. Cerster 등의 문헌 [J. F. Cerster, A. F. Lewis, and R.K. Robins, Org. Synthesis, 242-243] 에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 7은 이미 공지된 바와 같이 2 단계 반응으로 화합물 9로 전환되었다 [참고문헌: V. Nair et al., J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057]. 화합물 1 은, 80℃에서 에탄올 중에서 화합물 9 와 히드라진 수화물을 반응시킴으로써 수득되었다. 80℃ 의 AcOH 및 MeOH의 혼합물 중에서 에톡시카르보닐말론디알데히드와 화합물 1 의 축합반응으로 화합물 10 이 수득되었다. 과량의 메틸아민 중에서 화합물 10 을 가열하여 화합물 11 을 제공하였다.
1,3-디알데히드 VII의 합성은 반응식 4에 나타나 있다. NaH의 존재하에서의 에틸 또는 메틸 포르메이트와 3,3-디에톡시프로피오네이트 또는 3,3-디에톡시프로피오니트릴 또는 1,1-디에톡시-2-니트로에탄 VI (R3 = CO2R, CN 또는 NO2) 의 반응으로 디알데히드 VII 를 제공할 수 있다 [참고문헌: Y. Yamamoto et al., J. Org. Chem. (1989) 54, 4734].
상기 기재된 두 번째 부류의 화합물은 반응식 1 내지 5 에 개괄된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 일반 화학식 Ⅱ 의 화합물을 구리염의 존재 또는 부재하에 화학식 Ⅷ (반응식 4) 로 표시된 할로-피라졸과 화합물 1 을 팔라듐 매개 커플링시키고 [참고문헌: K. Kato et. al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841; Palladium Reagents 및 Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, Tsuji, John Wiley 및 Sons, 1995], 이어서 TBAF 또는 NH4F 로 탈보호시킴으로써 제조하였다 (Markiewicz et. al Tetrahedron Lett.(1988), 29, 1561). 화합물 1 의 제조는 앞서 기재하였고 (참고문헌: K. Kato et. al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841) 반응식 5 에 개괄되어 있다.
일반 화학식 Ⅵ의 화합물을 반응식 2 에 도시된 바에 따라 제조할 수 있다.
화합물 Ⅲ 은 화합물 Ⅱ 를 산의 존재하에 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 제조할 수 있는 데, 이를 화합물 Ⅳ 와 구조적으로 유사한 화합물에 기초하여, 과망간산칼륨 또는 피리디늄 클로로크로메이트 등을 사용하여 카르복실산 Ⅳ 로 산화시킬 수 있다 (Jones et.al., J. Am.Chem. Soc.(1949), 71, 3994.; Hudlicky, Oxidations in organic chemistry, American Chemical Society , Washington D. C., 1990). DCC (Fujino et.al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martinez et. al., J. Med. Chem. (1988), 28, 1967) 또는 PyBrop (J. Caste et.al. Tetrahedron, (1991), 32, 1967) 커플링 조건을 이용한 화학식 NHR5R6의 일차 또는 이차 아민과 화합물 Ⅳ의 반응으로 화합물 Ⅴ를 수득할 수 있다. 화합물 V의 탈보호는 80% 수성 아세트산과 함께 (T. W. Green 및 P. G. M. Wuts, (1991), Protective Groups in Organic Synthesis, A, Wiley-Interscience publication) 또는 무수 HCl (4N) 과 함께 가열함으로써 수행되며, 이로써 일반 화학식 Ⅵ 의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 일반 화학식 Ⅱ의 화합물은 반응식 3 에 도시된 바와 같은 스즈키 타입 (Suzuki type) 커플링에 의해 제조될 수도 있다.
2-요오도아데노신 6 은 구아노신 2 로부터 하기 문헌의 절차를 따라 4 단계로 제조될 수 있다 (M. J. Robins et.al. Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607; J. F. Cerster et.al. Org. Synthesis, ---242-243; V. Nair at. al., J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057). 염기의 존재하에 적절히 치환된 피라졸-보론 산 ⅩⅦ 을 이용하여 화합물 6 의 팔라듐 매개 스즈키 커플링을 수행함으로써, 일반 화학식 Ⅱ의 최종 화합물을 수득할 수 있다 (A.Suzuki, Acc.Chem.Res (1982), 15, 178). 필요하다면, 화합물 6 의 2', 3', 5' 히드록실기가 스즈키 커플링 전에 TBDMS 에테르로 보호될 수 있다.
일반 화학식 Ⅷ 의 화합물은 시판되거나 반응식 4 에 도시된 단계에 따라 제조될 수 있다.
화학식 Ⅸ 의 1,3-디케토 화합물을 적당한 용매 내에서 히드라진과 축합시키면 일반 화학식 Ⅹ의 피라졸을 수득할 수 있다 (R.H.Wiley et. al.Org.Synthsis, Coll.Vol IV (1963), 351). 이들 피라졸을 다양한 알킬 할라이드로 N-알킬화하여 화학식 XI의 화합물을 수득하고, 이것을 요오드화하여 일반 화학식 Ⅷ 의 4-요오도 유도체를 수득할 수 있다 (R. Huttel et.al. Justus Liebigs Ann.Chem.(1955), 593, 200).
일반 화학식 ⅩⅤ의 5-요오도피라졸을 반응식 5 에 약술된 단계에 따라 제조할 수 있다.
화학식 ⅩⅡ의 1,3-디케토 화합물을 적당한 용매 내에서 히드라진과 축합시키면 일반 화학식 ⅩⅢ 의 피라졸을 수득할 수 있다. 이들 피라졸을 다양한 알킬 할라이드로 N-알킬화하여 화학식 ⅩⅣ 의 화합물을 수득할 수 있다. 강염기로 5-H 를 제거하고 요오드로 켄칭시켜서 일반 화학식 ⅩⅤ의 5-요오도 유도체를 수득할 수 있다 (F. Effenberger et. al. J. Org. Chem. (1984), 49, 4687).
4- 또는 5-요오도피라졸은 반응식 6 에 도시된 바와 같이 대응하는 보론산으로 변형될 수 있다. n-buLi 에 의한 금속교환반응에 이어서 트리메틸보레이트로 처리함으로써 일반 화학식 ⅩⅥ의 화합물을 수득할 수 있고, 이것을 가수분해 하여 일반 화학식 ⅩⅦ 의 보론산을 수득할 수 있다 (F. C. Fischer et.al. RECUEIL (1965), 84, 439).
2-스타닐아데노신 1 은 시판되는 6-클로로퓨린 리보시드로부터 하기 문헌의 절차를 따라 3 단계로 제조되었다 (K. Kato et.al., J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841). 트리 TBDMS 유도체를, 화합물 8 을 DMF 중의 TBDMSCl 및 이미다졸로 처리하여 수득하였다. LTMP 로 리튬화하고 이어서 트리 n-부틸틴 클로라이드로 켄칭하여, 오로지 2-스타닐 유도체 10 만을 수득하였다. 2-프로판올 중에서의 가암모니아 분해로 2-스타닐아데노신 1 을 수득하였다. 화합물 1 을 Pd(PPh3)4 및 CuI 의 존재하에 1-벤질-4-요오도피라졸과 Stille 커플링시켜서 화합물 11 을 얻었다 (K. Kato et.al., J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841). 메탄올 중의 0.5M 암모늄 플루오라이드로 2', 3' 및 5' 히드록실 상의 실릴기를 탈보호하여 양호한 수율로 화합물 12 를 수득하였다 (반응식 7). 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용된 방법은 상기 기술된 것에 한정되지 않는다. 하기 문헌으로부터 추가적 방법을 발견할 수 있고, 이들은 참조 병합된다 (J. March, Advanced Organic Chemistry; Reaction Mechanisms 및 Studies (1992), A Wiley Interscience Publications; 및 J. Tsuji, Palladium reagents and catalysts- Innovations in organic synthesis, John Wiley 및 Sons, 1995).
본 발명의 최종 화합물이 염기성 기를 함유하는 경우, 산 부가염이 제조될 수 있다. 화합물의 산 부가염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄 술폰산과 같은 과량의 산 및 모(母) 화합물로부터 적당한 용매 내에서 표준 방법에 따라 제조된다. 염산염 형태가 특히 유용하다. 최종 화합물이 산성 기를 함유하는 경우, 양이온성 염이 제조될 수 있다. 통상적으로 모 화합물을, 적절한 양이온을 함유하는 히드록시드, 카보네이트 또는 알콕시드와 같은 과량의 알칼리성 시약으로 처리한다. Na+, K+, Ca+2 및 NH4 +와 같은 양이온은 약학적으로 허용되는 염에 존재하는 양이온의 예이다. 특정의 화합물은 역시 허용될 수 있는 분자내염 또는 양쪽성 이온을 형성한다.
하기 실시예에서는 3 가지 상이한 수성 약학 CVT-3146 제형물을 사용하였다.
실시예 1-7 은 다음과 같은 수성 약학 조성물 (a) 및 (b) 를 사용하였다. 약학 조성물 (a) 및 (b) 를 10 mL 타입 I 유리병에 무균 충전하였다.
(a) 중탄산나트륨으로 pH 9.3 으로 완충된 0.5 (w:v) 메틸보론산 중의 CVT-3146 200 ㎍/mL 로 이루어진 수성 약학 조성물.
(b) 200 ㎍/mL 의 CVT-3146, 0.1% (w:v) 메틸보론산, pH 9.3 으로 조절된 50 mM 중탄산나트륨 완충액 및 등장 약학 조성물을 만들기 위한 0.55 % (w:v) NaCl 을 포함한 수성 약학 조성물.
실시예 8 은 15% (w:v) 프로필렌 글리콜 중의 CVT-3146 100 ㎍/mL 및 0.1% EDTA 포함 pH 7 의 100 mM 인산염 완충액으로 이루어진 약학 조성물을 사용하였다. 상기 조성물을 병 당 5 mL 로 타입 I 유리병에 저장하였다.
실시예
1
배경 : 활성이 신속하게 개시(onset) 및 소멸(offset)되는, 초기 반감기 3 분인 CVT-3146 (CVT) 는, 각성한 개의 관상 혈류 속도 (CBFv) 를 증가시키는데 있어서 아데노신 (Ado) 보다 100 배 초과로 더 효과적이다. 이 개방형 임상 시험의 목적은 인간에 있어서 CBFv 에 대한 CVT-3146 (10-500㎍) 효과의 크기 및 지속 시간을 결정하기 위함이다.
방법 : 임의의 관상 동맥에 70% 이하의 협착증 및 연구 혈관의 50% 이하의 협착증을 갖는, 임상적으로 지시된 관상 도관 삽입술을 받는 환자의 CBFv 를 도플러 혈류계로 측정하였다. 연구 대상은 아데노신 18 ㎍ 의 관상내 (IC) 주입 후 기준 및 피크 CBFv 를 측정한 후 선택되었다. 아데노신에 대한 반응으로 피크 대 기준 CBFv 비가 2.5 이상인 연구 기준을 충족하는 23 명의 환자들에게, 신속히(10초 이하) CVT-3146 의 말초 IV 볼루스를 주입하였다; 도플러 신호는 17명의 환자에 있어서 CBFv 가 증가됨에 따른 시간-추이에 대하여 안정적이었으며 해독가능하였다.
결과 : CVT-3146 은 볼루스 개시 후 30 내지 40 초까지 피크에 가까운 CBFv의 급속한 증가를 야기하였다. 100 ㎍ (n=3), 300 ㎍ (n=4), 및 500 ㎍ (n=2) 의 투여량에서 CVT-3146 은 아데노신 관상내 주입에 의해 수득된 것 (3.2 ± 0.5) 과 유사한, 3.2 ± 0.6 (평균값 ± SD) 의 피크 대 기준선 비를 유도하였다. CBFv 증가의 지속 (CBFv 2배 이상 증가) 은 투여량 의존적이었다; 300 ㎍ 에서 지속시간은 4.0 ± 4.9 분이고, 500 ㎍ 에서 6.9 ± 7.6 분이었다. 500 ㎍ (n=3) 에서 심박수 (HR) 의 최대 증가는 18.7 ± 4.0 이고 수축기 혈압 (BP) 의 최대 감소는 8.7 ± 7.6 이었다. 부작용 발생 (AE) 은 드물었고, 구토, 홍조, 및 두통을 포함하였다; 이들은 경미하며 자체 한정적이었다. 500 ㎍의 용량을 투여받은 3명의 환자에게서는 아무런 부작용도 나타나지 않았다.
결론 : 인간에서 CVT-3146 (IV 볼루스) 투여 후 피크 CBFv 는 아데노신 관상내 주입 후 CBFv 와 비교하여 HR 또는 BP 에서 큰 변화없이 유사하다. 이 제제의 효과의 크기와 지속시간, 부작용 프로파일 및 볼루스 투여는 CVT-3146 을 심근 관류 조영을 위한 유용한 약리학적 스트레스 제제로서 이용할 수 있게 한다.
실시예
2
본 실시예는 선택적인 A2A 수용체 아고니스트인 CVT-3146 가 어느 범위의 용량으로 투여되어 관상혈관 확장제로서 유효할 수 있는지를 결정하기 위해 수행된 연구이다.
본 연구는, 임의의 관상 동맥에 70% 이하의 협착증 및 연구 혈관에 50% 이하의 협착증을 갖는, 임상적으로 지시된 관상 도관 삽입술을 받는 환자의 CBFv 를 도플러 혈류계로 측정하는 것을 포함하였다. 연구 대상은 18 ㎍ 의 아데노신의 관상내(IC) 주입 후 기준 및 피크 CBFv 를 측정한 후 선택되었다. 36 명의 대상자는 아데노신에 대한 반응으로 2.5 이상의 피크 대 기준 CBFv 비를 가져 연구 기준에 충족됨이 확인되었다.
CVT-3146 을 10초 미만 동안 10 ㎍ 내지 500 ㎍ 범위의 함량으로 IV 볼루스에 의해 연구 대상자에 투여하였다.
두 화합물의 효과를 관상 혈류 속도를 모니터링하여 측정하였다. 심박수 및 혈압을 포함한 다른 관상 파라미터들을 모니터링하였다. 이러한 파라미터들은 피크 투여량 반응까지의 시간, 투여량 반응의 크기 및 투여량 반응의 지속을 평가하기 위해 측정되었다. 부작용 또한 모니터링하였다. 관상 혈류 속도를 좌측전하방 관상동맥 (LAD) 또는 좌회선 관상동맥 (LCx) 에서 측정하였다. 속도 측정은, 하기 표준 심장 도관 삽입술을 수행하고 0.014 인치 도플러-팁 혈류계 (Doppler-tipped Flowire) 를 LAD 또는 LCx 혈관에 삽입한 후 혈류 속도를 모니터링함으로써 실시하였다. 또한 혈류역학 및 심전도 측정을 연속적으로 기록하였다.
전체적으로, 36 명의 인간 대상자 (n=36) 를 평가하였다. 36명 중에서, 18명이 여성 및 18명이 남성이었다. 이들의 평균 나이는 53.4 세이며 24-72세의 범위였다. 평가된 36 대상자 중에서, 31 명의 LAD 혈관을 모니터링하고, 5 명의 LCx 혈관을 모니터링하였다. 하기 CVT-3146 투여량(㎍)을 단일 iv 볼루스로 대상자에 투여하였다: 10(n=4); 30(n=6); 100(n=4); 300(n=7); 400(n=9); 500(n=6).
연구 결과를 도 1-6 에 나타내었다. 도 1의 플롯은 CVT-3146 가 10㎍ 의 낮은 함량으로도 피크 혈류 속도를 증가시키고 약 100 ㎍ 미만의 CVT-3146 투여로 평평한 (plateau) 피크 속도에 도달함을 보여준다. 다른 시험 결과 및 결론은 다음과 같다:
· 피크 혈류는 모든 투여량에 있어서 약 30초 내에 도달하였다;
· 약 100 ㎍ 초과 투여량에서, 피크 효과는 관상내 투여된 18 ㎍의 아데노신과 동일하였다;
· CVT-3146 은 도 7에 첨부된 표에 보고된 부작용을 가지지만 일반적으로 잘 용인되었다;
·400 ㎍에서:
ㅇ 기준선을 2.5배 이상 넘어서는 관상 혈류 속도가 2.8분 동안 유지 됨.
ㅇ 심박수의 최대 증가 (18 ± 8 bpm) 는 투여 약 1분 후에 일어남.
ㅇ 수축기 BP 의 최대 감소 (20 ± 8 mmHg) 는 투여 약 1분 후에 일어남.
ㅇ 이완기 BP 의 최대 감소 (10 ± 5 mmHg) 는 투여 약 1분 후에 일어남.
실시예
3
상기 실시예는 (1) CVT-3146 의 최대 용인 투여량 (tolerated dose) 및 (2) 단일 IV 볼루스 투여 후 건강한 자원자들에서의 CVT-3146 의 약동학 프로필을 평가하기 위하여 수행된 연구이다.
방법
본 연구는 18 내지 59 세 연령의, 이상적 체중의 15% 이내의 36 명의 건강한 비흡연 남성 대상자들을 상대로 수행되었다.
연구 계획
본 연구는 1 상의 단일 기관, 이중 맹검, 랜덤화, 위약-제어, 교차, 투여량 증가 연구로서 수행되었다. 앙와 자세 및 기립 자세 모두에 대하여 CVT-3146 또는 위약으로 랜덤화하였다.
CVT-3146 을 0.1, 0.3, 1.3, 10, 20 및 30 ㎍/kg 의 증가된 투여량으로 IV 볼루스 (20 초) 로서 투여하였다.
대상자는 제 1 일 앙와 자세에서 CVT-3146 또는 위약을 투여받은 후, 제 2 일 앙와 자세에서 교차 처치되었다. 제 3 일에, 대상자는 기립 자세에서 CVT-3146 또는 위약을 투여받은 후, 제 4 일에 기립 자세에서 교차 처치되었다.
평가
환자 안전성은 ECG, 실험실 평가 및 활력 징후 (vital sign) 종합 및 역효과로 모니터링되었다.
약동학:
앙와 상태 (제 1 및 제 2 일) 에서, 투여 후 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 45 분째 및 투여 후 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 시간째에 혈장 표본을 채취하였다. CVT-3146 배출에 대해 오줌을 24 시간 동안 수집하였다.
약역학:
본 연구는 기립 및 앙와 자세 모두에서 투여량에 대한 심박수 변화의 관계 및 앙와 자세에서의 혈장 농도를 평가하였다. 일부 연구 결과를 도 8-14 에 나타내었다.
결과
안전성
일반적으로, 부작용은 CVT-3146 의 약리 효과를 반영하였으며, 혈관확장 또는 심박수 (HR) 증가와 관련되었다. 전체적으로, 부작용은 짧게 일어났고, 경중도는 약하거나 중간이었다. 심각한 부작용은 없었다. 3 가지 부작용은 강도가 심한 것으로 평가되었다 (표 1)
3 구획 개방 모델 (three-compartment open model) 을 0 차 주입 (zero order infusion) 지속으로서 관측된 Tmax (1-4 분) 를 이용한 데이타에 적용하였다. 신뢰성있는 변수 추정치가 1-30 ㎍/kg 투여량에 대하여 얻어졌다. 변수를 하기에 요약하였다 (표 2):
결과
ㆍ CVT-3146 은 잘 용인되었으며, AE (adverse event) 는 아데노신 A2A 수용체 아고니스트로서의 그 약리 효과를 주로 나타내었다.
ㆍCVT-3146 의 평균 허용 용량은 기립 자세에서 10 ㎍/kg 및 앙와 자세에서 20 ㎍/kg 이었다.
ㆍCVT-3146 은 체중-조절 투여를 필요로 하지 않는다.
ㆍ혈장 농도 변화 및 심박수 변화 간에 시간차는 없었다.
ㆍHR 증가 및 투여량 또는 농도 간의 상관관계는 S 자형 Emax 모델로 적절히 설명되었다.
실시예
4
CVT-3146 은 방사성 핵종 심근 관류 조영을 위한 약리 스트레서 (stressor) 로 개발된 신규한 선택적 A2A 아데노신 수용체 아고니스트이다. CVT-3146 이 각성한 개에서 전체 말초 저항성 또는 신장 혈류에 상당한 영향을 미치지 않고 관상혈관 확장을 야기함이 이미 밝혀졌다. 본 연구의 목적은 다양한 혈관상 (vascular bed) 에서 혈류 속도에 대한 CVT-3146 의 상이한 효과를 측정하는 것이었다.
마취된 개를 대상으로, 유사한 지름의 좌측 회선 관상 동맥 (LCX), 뇌 동맥 맥관계 (BA), 전지 동맥 (FA) 및 폐 동맥 (PA) 에서의 혈류 속도에 대한 CVT-3146 의 효과를 연구하였다. CVT-3146 (1.0 ㎍/kg) 을 정맥내 볼루스로 투여하였고, 이는 부위 특이적으로 혈류를 일시적으로 증강시켰다. CVT-3146 의 효과를 혈관내 도플러 (Doppler) 변환기 팁 도관 (tipped catheter) 을 이용하여 평균 피크 혈류 속도 (APV) 로 정량하였다. 심박수 (HR) 및 전신성 동맥 혈압 (BP) 또한 모니터링하였다.
APV 는 LCX, BA, FA 및 PA 에서 각각 3.1 ± 0.2, 1.4 ± 0.1, 1.2 ± 0.1 및 1.1 ± 0.01 배 증가하여, 부위-효능 (site-potency) 순위는 각각 LCX >> BA > FA > PA 로 나타났다 (도 16). 혈류 속도에 대한 CVT-3146 의 효과는 짧게 지속되었으며; 30 초 내에 피크에 도달하여 10 분 내에 사라졌다. 혈류 속도 증가는 HR 의 작은 일시적 증가 (16 bpm) 및 BP 의 감소 (12 mmHg) 와 연관되었다. 결론적으로, 본 연구는 CVT-3146 이 관상 맥관계에 매우 선택적인, 강력하고 짧게 지속되는 혈관 확장제임을 밝혔다.
실시예
5
선택적인 A2A 아데노신 수용체 아고니스트인 CVT-3146 이 교감신경흥분 (sympathoexcitation) 을 유발하는지를 확인하기 위하여 본 연구를 수행하였다.
CVT (0.31 ㎍/㎏ 내지 50 ㎍/㎏) 을 급속 정맥내 볼루스 (rapid i.v. bolus) 로서 각성 래트 (rat) 에 제공하고, 심박수 (HR) 및 혈압 (BP) 을 모니터링하였다. CVT-3146 은 낮은 투여량으로는 BP 및 수축기압 (systolic pressure, SP) 의 증가를 유발시킨 한편, 높은 투여량에서는 BP 및 SP 가 감소하였다. CVT-3146 은 HR 에 있어서 용량-의존적 증가를 유발하였다 (도 17). HR 의 증가는 CVT 의 최저 투여량에서 뚜렷하였는데, 이때 BP 에서는 감지할만한 감소가 없었다. A2A 수용체 안타고니스트인 ZM241385 (30 ㎍/㎏, N=5) 는, CVT-3146 에 의하여 유발된 BP 감소를 약화 (CVT-3146: 14±3 %, ZM: 1±1 %) 시키고 HR 증가를 약화시켰다 (CVT: 27±3 %, ZM: 18±3 %). 베타 차단제 (beta-blocker) 인 메토프롤올 (metoprolol) (MET, 1 ㎎/㎏, n=5) 로 예비처치한 결과, HR 증가가 약화되었으나 (CVT: 27±3 %, MET: 15±2 %), CVT-3146 에 의하여 유발된 저혈압에는 아무런 영향이 없었다. 신경절 차단제 (ganglionic blocker) 인 헥사메토늄 (hexamethonium) (HEX, 10 ㎎/㎏, n=5) 의 존재 하에서, 빈맥 (tachycardia) 은 방지되었으나 (CVT: 27±3 %, HEX: -1±2 %), BP 는 더욱 감소하였다 (CVT: -11±2 %, HEX: -49±5 %). CVT-3146 (10 ㎍/㎏, n=6) 은 또한 혈장 노르에피네프린 (대조군: 146±11, CVT-3146 269±22 ng/㎖) 및 에피네프린 (대조군: 25:f:5, CVT:IOO:f:20 ng/㎖) 수준을 현저히 (p < 0.05) 증가시켰다. 투여량, 시간 및 약리학적 시술에 의한 HR 및 BP 효과의 분리는, CVT-3146 에 의하여 유발되는 빈맥이 BP 감소와 무관하다는 증거를 제공하는데, 이는 CVT-3146 이 A2A 수용체 활성화를 통하여 교감신경계를 직접적으로 자극할 수 있다는 것을 암시한다.
실시예
6
아데노신 (A) 을 이용한 약리학적 부하 (stress) SPECT 심근 관류 조영술 (MPI) 은 잘 이용되는 기술로서, 진단 및 예후적 가치가 매우 크고, 안정성이 입증되어 있다. 그러나, 부작용이 흔하며, 방실결절 차단 및 심한 홍조가 잘 용인되지 못한다. CVT-3146 등의 작용제는 A2A 아데노신 수용체에 선택적으로 작용하며 다른 수용체 아형들을 자극하지 않아서 상기한 부작용들을 방지할 수 있다.
CVT-3146 가 관상동맥 충혈을 일으키는 능력이 있는지 결정하고, CAD 를 정확히 검출하기 위하여, 35 명의 대상자 (26 명의 남성, 9 명의 여성; 67±10 세) 에 대하여 연구들 사이에 10.0±9.1 일의 간격을 두고 A 및 CVT-3146 부하/휴식시 MPI 둘 다를 실시하였다. 12 명의 환자들에 있어서 이전의 MI 가 확인되었고, 다수는 이전에 혈관재생수술을 받았다 [CABG(n=19), PCI(n=22)]. CVT-3146 [400 mcg (n=18), 500 mcg (n=17)] 을 정맥내 볼루스로 투여하고 그 직후 식염수 및 그 후, Tc-99m 방사성 약물 [세스타미비 (sestamibi) (n=34), 테트로포스민 (tetrofosmin) (n=1)] 을 흘려보냈다. SPECT 영상을 균일하게 처리하고 대조군 연구 (정상 및 결함만 고정된 것) 와 혼합하고, 17-세그먼트 모델을 이용한 맹검 방식으로 세 명의 관찰자가 이를 해석하였다. 4D MSPECT 를 사용하여 정량분석 또한 수행하였다. 3 개의 개별적인 판독에 더하여, 일치(consensus) 해석을 수행한 다음, 연구 당 5 개 영역을 이용하여, A 및 CVT-3146 영상을 직접적으로 동일 스크린에서 비교하는 작업을 수행하여 상대적인 차이를 결정하였다.
부하 후 합계 점수는 육안 관찰 (A=13.9±1.5, CVT-3146=13.2±1.3; p=n.s.) 및 정량분석 방법 (A=13.7±1.5, CVT-3146=13.6±1.6; p=n.s.) 둘 다 비슷하였다. 유사하게, 휴지 합계 (summed rest) 및 차이 합계 (summed difference) 점수 간의 비교도 동일하였다. 직접적인 비교 역시 허혈 검출에 있어서 차이가 없는 것으로 나타났는데, 허혈 범위에 있어서 국부적으로 일치하였으며 각각 86.3 % 및83.4 % 의 경중도를 가졌다. CVT-3146 이 허혈 검출에 미치는 용량-의존적 영향은 나타나지 않았다. 상기 연구의 결론은, 간단한 수송법인 볼루스 주사로 투여된 CVT-3146 이, A 주입에서 나타난 것과 같이, SPECT MPI 를 이용하여 심근허혈(myocardial ischemia) 을 검출하고 정량하는 유사한 능력을 제공한다는 것이다.
실시예
7
CVT-3146 은 관상 충혈을 일으키는 선택적인 A2A 아데노신 수용체 아고니스트이며, 관상 혈관 확장과 무관한 수용체 아형의 자극은 제한적이어서 잠재적으로 부작용이 덜하다. 이 연구는 약물학적 스트레스제로서 CVT-3146 의 효용성을 평가하였다.
36 명의 대상자 (남자 27명, 여자 9명; 67±10 세) 에게 두 가지 용량의 CVT-3146 [400 mcg (n=18), 500 mcg (n=18)] 를 약물학적 부하 심근 관류 조영 프로토콜의 일부로서 IV 볼루스로 투여하였다.
부작용 (AE) 이 26명의 환자 (72%) 에게서 나타났는데, 두 투여량에 있어서 모두 비슷한 징후로 흉부 불쾌감 (33%), 두통 (25%), 및 복통 (11%) 을 포함하였다. 홍조, 호흡곤란, 및 구토가 400-mcg 그룹 (각각 17%, 17%, 및 11%) 에서 보다 500-mcg 그룹 (각각 44%, 44%, 및 28%) 에서 보다 빈번하였다. 대부분의 부작용은 경미하거나 중간정도 (96%) 이며 치료 없이도 15 분내에 사라졌다 (91%). 편두통의 악화를 동반한 한 가지 심각한 부작용이 발생되었는데, 이는 병원 치료를 요하였다. ST 및 T 파 이상은 CVT-3146 를 투여받은 7 및 5 명의 환자에게서 각각 발생하였다. 2 도 또는 3 도 AV 차단은 나타나지 않았고 심각한 부정맥도 없었다. 피크 혈역학적 효과를 표 3 에 나타내었는데, 수축기 혈압 (BP) 은 4 분에서, 이완기 BP 는 8 분에서 표시되었고, 심박수 (HR) 는 2 분 이내로 측정되었다. BP 에 대한 효과는 최소이고 수축기 BP 는 두 용량 모두에 대하여 90mmHg 미만으로 떨어지지 않았다. HR 반응의 평균 변화는 400 mcg (34.8%; p=n.s.) 에 비하여 500 mcg 투여량 (44.2%) 에서 더 높았다. CVT-3146 투여 후 30분, BP 변화량 편차는 기준선으로부터 2% 미만이었지만 HR 은 기준선을 8.6% 초과하여 유지되었다.
본 연구의 결과는 CVT-3146 가 잘 용인되고 허용가능한 혈역학적 효과가 있음을 알려준다. 400 mcg 과 500 mcg 투여량 사이에 BP 및 HR 반응의 차이는 매우 작았지만, 부작용은 높은 용량에서 더 빈번하였다. CVT-3146 은 볼루스-매개 약리학적 부하 관류 조영에 있어서 안전하고 잘 용인되는 것으로 나타났다.
실시예
8
본 연구에서는, 각성한 개의 상이한 혈관상에서 CVT-3146 의 혈관 확장 효과를 아데노신의 효과와 비교하였다. 관상 (CBF), 장간막 (MBF), 뒷다리 (LBF), 및 신장 (RBF) 혈관상의 혈류, 및 혈류 역학의 측정을 위해 개를 장기간 이용하였다. CVT-3146 (0.1 내지 2.5㎍/kg) 및 ADO (10 내지 250㎍/kg) 의 볼루스 주사 (iv) 는 CBF (35±6 내지 205±23% 및 58±13 내지 163±16%) 및 MBF (18±4 내지 88±14% 및 36±8 내지 84±5%) 의 현저한 증가를 초래하였다.
본 연구의 결과는, CVT-3146 이 ADO 에 비하여 더 효과적이고 오래 지속되는 관상혈관 확장제임을 보여준다 (기준선의 2배를 넘는 CBF 에 대한 지속시간; CVT-3146 (2.5 ㎍/kg): 130±19s; ADO (250 ㎍/kg): 16±3s, P < 0.5). 도 18 (평균값±SE, n=6) 에 나타난 바와 같이, CVT-3146 은 ADO 에 비해 LBF 에서 적은 증가를 유발하였다. ADO 는 용량 의존적인 신장 혈관 수축을 야기하는 반면 (RBF -46±7 내지 -85±4%), CVT-3146 은 RBF 에 대해 효과가 없거나 미약하다 (ADO 에 비해, -5±2 내지 -11±4%, P < 0.05). 결론적으로, CVT-3146 은 ADO 보다 더 선택적이며 효과적인 관상혈관 확장제이다. CVT-3146 은 각성한 개의 신장 혈류에 현저한 효과를 보이지 않는다. 이러한 특징 덕분에 CVT-3146 은 방사성 핵종 심근 관류 조영을 위한 이상적인 후보 물질이다.
본 발명을 완전히 기술하였으나, 당업자에 있어서 본 발명의 요지나 범위를 벗어나지 않고 본 발명에 다양한 변화나 수정을 가할 수 있음이 명백하다.
Claims (37)
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- 하기를 포함하는 약학 조성물로서:a) (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노퓨린-2-일}피라졸-4-일)-N-메틸카르복사미드로 명명되는 하기 화학식을 갖는 A2a 수용체 아고니스트 CVT-3146;b) 물, 증류수, 탈이온수, 식염수, 완충액 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 액체 담체;c) 하나 이상의 인산염 완충액;d) EDTA; 및e) 5% 내지 25% (w:v) 의 함량의 프로필렌 글리콜,상기 조성물의 pH 가 6 내지 8 인 약학 조성물.
- 제 32 항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 8% 내지 20% (w:v) 의 양으로 존재하는 약학 조성물.
- 제 32 항에 있어서, 상기 조성물 내의 CVT-3146 이 50 내지 150 ㎍/ml 의 양으로 존재하는 약학 조성물.
- 인간에게 말초혈관 확장 없이 관상혈관 확장을 일으키기에 유용한, 제 32 항의 조성물을 함유하는 약제로서, 상기 조성물이 제 32 항에 기재된 A2a 수용체 아고니스트를 10 내지 600 ㎍ 을 함유하는 약제.
- 제 35 항에 있어서, 상기 약제는 iv 볼루스에 의해 투여가능 하도록 제형화된 것인 약제.
- 제 36 항에 있어서, 상기 약제는 10 내지 20 초 내에 투여가능 하도록 제형화된 것인 약제.
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