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KR101149978B1 - 이소인돌린 유도체 - Google Patents

이소인돌린 유도체 Download PDF

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KR101149978B1
KR101149978B1 KR1020057009070A KR20057009070A KR101149978B1 KR 101149978 B1 KR101149978 B1 KR 101149978B1 KR 1020057009070 A KR1020057009070 A KR 1020057009070A KR 20057009070 A KR20057009070 A KR 20057009070A KR 101149978 B1 KR101149978 B1 KR 101149978B1
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dimethyl
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alkyl
mmol
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노리마사 가나미추
마사카주 요시무라
하루오 구리야마
다카시 다무라
Original Assignee
마루이시세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

식(I)의 신규한 이소인돌린 화합물이 제공된다:
Figure 112005026266966-pct00144
본 화합물은 포유동물에서 진정작용을 유도함으로써 마취제로서 유용하다.

Description

이소인돌린 유도체{ISOINDOLINE DERIVATIVE}
본 발명은 신규한 이소인돌린 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 유도체는 약제학적 조성물, 특히 마취제의 제조에 유용하다.
이소인돌린 구조를 갖는 많은 화합물이 중추신경계에 효과적이라고 보고되어져 왔다. 이들 보고서들의 대부분은 진정제, 진경제 또는 불안완화제의 개발을 목적으로 한다(일본 특허출원 공개공보 제47-12322호 및 제58-189163호). 지금까지 마취제 특성을 갖는 이소인돌린 유도체는 보고된 바 없다.
CNS, 특히 정맥 마취에 효과적인 약제로서, 신속한 유도 및 마취로부터의 회복이 요구된다. 또한, 주사용 투여 형태를 제조하기 위해, 마취제 화합물은 수용성일 것이 요구된다. 그러나, 임상적으로 사용되는 마취제 화합물, 예를 들면 프로포폴 (2,6-디이소프로필페놀)은 약간 수용성이고, 그러므로 임상적으로 사용되는 정맥 마취제는 콩기름, 글리세린 및 정제된 난황 포스포리피드를 갖는 유화제의 형태로 제공된다. 제제화로 인해, 임상적 정맥 제품은 미생물 감염에 대한 고 민감성 뿐만 아니라 주입 중 정맥 통증 및 지질 침착과 같은 부작용을 갖는다.
지금까지, 물에 충분히 용해되거나 혼화될 뿐만 아니라 부작용을 유발하지 않거나 또는 거의 유발하지 않는 CNS 활성 약제는 보고된 바 없다.
본 발명의 목적은 마취제, 특히 정맥 마취제의 제조에 유용한 수용성 또는 수-혼화성 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 제공한다:
Figure 112005026266966-pct00001
여기서, R1은 동일하거나 또는 다른 1-3 기이고, 이들 각각은 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R1들이 2개의 이웃하는 기일 때, 두개의 R1은 함께 황, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 가질 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 시클릭기를 형성할 수 있고:
X는 산소 또는 황이고:
R2는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐, 시클로헥실, 메틸피페라지닐, 인다닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는, R2가 페닐일 때, 페닐 부분의 3- 및 4- 위치가 동시에 알콕시기에 의해 치환되지 않는 조건으로 임의로 치환될 수 있고:
Figure 112005026266966-pct00002
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 그리고
L 은
-(CH2)n-H,
(여기서 n은 1~8의 정수이다);
Figure 112005026266966-pct00003
(여기서, R3는 수소, 선형 또는 분지형 C1-8 알킬, 적어도 하나의 불소원자로 치환된 C1-3 알킬, 시클로페닐, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥실메틸, 벤질, 2-피리딜 및 2-피리미디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, n'는 1~3의 정수이다);
Figure 112005026266966-pct00004
(여기서, W는 산소 또는 황원자이고, A는 선형 또는 분지형 C1-5 알킬, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디아졸릴아미노, 4-메틸호모피페라지닐, 4-피페리디노피페리디노, 디메틸아미노아닐리노, 피리딜아미노, 피페리디노, 4-에톡시카보닐 피페리디노, 4-카르복시피페리디노 및 식(J)로 표시되는 기로 이루어진 군으로부터 선택된다),
Figure 112005026266966-pct00005
(여기서 R3는 상기 정의와 같고,
n" 은 0~3의 정수이다);
Figure 112005026266966-pct00006
(여기서, E는 수소, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 알케닐, 적어도 하나의 불소원자로 치환된 C1-3 알킬, 2-메톡시에틸, 2-메틸티오에틸, 2-디메틸아미노에틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 피리딜메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피라닐, 시클로헥실메틸, 1-메틸-4-피페리딜, 인다닐, 1,3-벤조디옥솔릴 및 1H-인돌릴이고, 여기서 페닐과 피리딜은 임의로, R1이 7-메톡시이고 R2가 페닐일 때, E가 알킬이 아닌 조건으로, 할로겐, 메틸, 메톡시, 이소프로필 및 알릴로 이루어진 군으로 치환될 수 있고, n"은 0~3의 정수이다);
Figure 112005026266966-pct00007
(여기서, T는 산소, 황 또는 NH이고, G는 수소, 선형 또는 분지형 C1-5 알킬, 적어도 하나의 불소원자로 치환된 C1-3 알킬, 2-메톡시에틸 및 알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, n'은 1~3의 정수이다);
Figure 112005026266966-pct00008
(여기서, R3는 상기 정의와 같다);
Figure 112005026266966-pct00009
(여기서, R3는 상기 정의와 같다);
Figure 112005026266966-pct00010
(여기서, E는 상기 정의와 같다);
Figure 112005026266966-pct00011
(여기서, R3는 상기 정의와 같다); 또는
Figure 112005026266966-pct00012
(여기서 E는 상기 정의와 같다)이다.
본 발명의 화합물은 포유동물 개체에서 우수한 진정활성을 유도할 수 있고, 따라서 마취제의 제조에 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명은 식(I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 매질을 포함하는 포유동물에서 진정효과 및 마취제용 마취제 조성물을 더욱 포함한다. 본 발명의 마취 조성물은 특히 정맥 마취제로서 유용하다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 진정효과 및 마취를 유도하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 식(I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
더우기, 본 발명은 마취가 요구되는 포유동물 개체에 마취를 제공하는 방법을 제공하고, 이것은 식(I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 및 청구범위에서, 화합물은 다른 표시가 없는 한, 하기에 나타난 이소인돌린 구조(I)의 번호화 시스템을 사용하여 기재된다.
Figure 112005026266966-pct00013
본 명세서 및 청구범위에서, L의 정의는 이소인돌린 골격 간의 결합으로 또는 결합없이 기재된다. 결합은
Figure 112006018889307-pct00014
으로 정의되고, L은 정의되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 식(I)의 R1들은 하나 이상의 기일 수 있고, 이것은 같거나 또는 다를 수 있고, 메틸, 에틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. R1의 개수는 바람직하기는 2이다. 특히, 5,6-디메틸화합물, 즉 5 및 6의 위치가 모두 메틸로 치환된 식(I)의 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 이소인돌린 구조의 5 및 6 위치의 두개의 R1는 함께 하나 이상의 산소 원자일 수 있는 5-원 시클릭기를 형성한다.
X는 산소 또는 황일 수 있고, 산소가 바람직하다.
R2는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐, 시클로헥실, 메틸피페라지닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. R2가 페닐일 때, 페닐의 3- 및 4-위치는 동시에 알콕시기로 치환되지 않는다.
X는 산소 또는 황을 나타내고, 산소가 바람직하다.
R2는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐, 시클로헥실, 메틸피페라지닐, 인다닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. R2가 페닐일 때, 페닐의 3- 및 4-위치는 동시에 알콕시기로 치환되지 않는다. R2의 경우, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 피리딜이 특히 바람직하다.
R2는 임의로 1~3개, 더욱 바람직하기는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸과 같은 C1-4 알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시와 같은 C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 및 트리플루오로프로폭시와 같은 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 C1-3 알콕시, 아미드, 카르복시, 시아노, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오와 같은 C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 메틸렌디옥시 페녹시, 벤질옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시와 같은 C2-5 알카노일옥시, 히드록시메틸과 히드록시에틸과 같은 C1-3 ω-히드록시알킬, 아세틸옥시메틸, 아세틸옥시에틸, 및 프로피오닐옥시메틸과 같은 C2-5 알카노일옥시-C1-3 알킬; 아세틸아미노 및 프로피오닐아미노와 같은 C2-5 알카노일아미노; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 부톡시카보닐, 페녹시카보닐 및 벤질옥시카보닐과 같은 알콕시카보닐을 포함한다.
R2가 치환기일때, 치환기는 R2의 어느 위치에도 있을 수 있다. R2가 페닐이면, 페닐 부분은 바람직하기는 치환기가 없거나 또는 3- 또는 4- 위치에서 불소의 치환기, 4- 위치에서 C1-4 알콕시의 3- 위치에서 알콕시카보닐, 메틸아미노 또는 디메틸아미노의 치환기를 갖는다. R2가 피리딘이면 치환체가 없는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, L이
Figure 112005026266966-pct00015
이면, W는 산소 또는 황을 나타내고, 바람직하기는 산소이다. A는 선형 또는 분지형 C1-5 알킬, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-티아졸릴아미노, 4-메틸호모피페라지닐, 4-피페리디노피페리디노, 디메틸아미노아닐리노, 피리딜아미노, 피페리디노, 4-에톡시카보닐 피페리디노, 4-카르복시피페리디노 및 식(J)의 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112005026266966-pct00016
A가 (J)이면, R3의 예는 수소, 선형 또는 분지형 C1-8 알킬, 3,3,3-트리플루오로페닐과 같은 적어도 하나의 불소원자에 의해 치환된 C1-3 알킬, 시클로페닐, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥실메틸, 벤질, 2-피디딜 및 2-피리미디닐을 포함한다. 바람직한 A는 C1-5 알킬, 특히 선형 알킬, 또는 식(J)의 기, 특히 R3가 메틸 또는 이소프로필인 기(J)이다. n"는 바람직하기는 1 또는 2이고, 특히 바람직하기는 1이다.
본 발명의 예에 따르면, L이
Figure 112005026266966-pct00017
이면, E는 수소, 선형 또는 분지형 C1-5 알킬 또는 알케닐, 3,3,3-트리플루오로프로필과 같은 적어도 하나의 불소원자로 치환된 C1-3 알킬, 2-메톡시에틸, 2-메톡시티오에틸, 2-디메틸아미노에틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 피리딜메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피라닐, 시클로헥실메틸, 1-메틸-4-피페리딜, 인다닐, 1,3-벤조디옥실일 및 1H-인돌일로 이루어진 군으로부터 선택된다. R1이 이소인돌린 구조의 7 위치에서 메톡시기이고 (7-메톡시) R2가 페닐이면, E는 알킬이 아니다.
E가 페닐 또는 피리딜이면, 이것은 할로겐, 메틸, 메톡시, 이소프로필 또는 알릴로 치환될 수 있다. E가 알킬이면, 프로필 및 이소부틸이 바람직하다. 바람직하기는 E는 메틸 및/또는 메톡시에 의해 치환된 페닐을 포함할 수 있다.
n"는 0~3의 정수이고, 특히 1 또는 0이다.
L이 -(CH2)n'-T-G 이면, n'는 1~3의 정수이고, 바람직하기는 2이다. T는 산소, 황 또는 NH이고, 특히 산소 또는 황이 바람직하다.
G는 수소, 선형 또는 분지형 C1-5 알킬, 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 C1-3 알킬, 2-메톡시에틸 및 알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 에틸 및 프로필이 특히 바람직하다.
본 발명의 예에 따르면, 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure 112005026266966-pct00018
및
Figure 112005026266966-pct00019
여기서, R2와 L은 하기의 조합으로부터 선택된다:
Figure 112005026266966-pct00020
Figure 112005026266966-pct00021
상기에 더하여, 상기 식 중 R2는
Figure 112005026266966-pct00022
이고, 여기서 R4는 C1-5 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, L은
Figure 112005026266966-pct00023
인 화합물 중 어느 하나가 사용되는 것이 바람직하다.
R4의 페닐 또는 벤질에서의 치환체의 예는 할로겐, 메틸, 메톡시, 이소프로필 및 알릴을 포함할 수 있다. 바람직하기는 R4는 알킬 또는 페닐이다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물의 합성법을 다음에 나타내었다. 하기 방법은 오직 예이며 본 발명의 화합물은 알려진 어느 방법으로 제조될 수 있다.
① L이
Figure 112005026266966-pct00024
(여기서 n"과 E는 상기 정의와 같다)인 식(I)의 화합물은 예를 들면,
화합물(Ⅱ)
Figure 112005026266966-pct00025
(여기서, R1, R2 및 n"은 상기 정의와 같고, Z는 COOCH2CH3 또는 CN이다)을 가수분해하고, 그리고 나서, 필요에 따라 얻어진 카르복실산을 에스테르화하여 제조한다. 더욱 특별하기는,
(1) 식(Ⅱ-1)과 같은, Z가 카르복실기인 식(Ⅱ)의 화합물
Figure 112005026266966-pct00026
(여기서, R1, R2 및 n"는 상기 정의와 같다)은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
ⅰ) n"=1인 화합물은 하기 도해에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005026266966-pct00027
(R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
식(Ⅲ)의 출발물질을 제조하는 방법:
3,5-디메틸프탈산 무수물(Ⅲ-1)을 4,6-디메틸-2-피론과 클로로말레산 무수물의 혼합물을 가열하여 제조하였다.
4,5-디메틸프탈산 무수물(Ⅲ-2)을 산 무수물을 가열하여 제조하였고, 이것은 2,3-디메틸-1,3-부타디엔과 말레산 무수물을 브롬과 함께 아세트산 중에서 반응시켜 제조하였다.
3,4-디메틸프탈산 무수물은 화합물(Ⅲ-2)와 동일한 방법으로 3-메틸-1,3-펜타디엔과 말레산 무수물로부터 얻을 수 있다.
3,6-디메틸프탈산 무수물은 J. Amer. Chem. Soc., 66, 733 (1944)에 따라 얻을 수 있다.
4,5-디에틸프탈산 무수물(Ⅲ-3)은 J. Heterocyclic Chem., 22, 575 (1985)에 따라 얻어진 디시아노 화합물을 황산에 의해, 대응하는 디카르복시산으로 전환시키고, 그리고나서 아세트산 무수물로 탈수(고리화)하여 얻을 수 있다.
4,5-디에톡시프탈산 무수물(Ⅲ-4)은 염화수소로 포화된 포르말린 중에서 3,4-디메톡시벤조산을 가열하여 대응하는 락톤을 제공하고, 락톤을 수산화나트륨과 포타슘퍼마그네이트로 디카르복실산으로 전환하고, 이어서 아세테이트 무수물로 탈수(고리화)하여 얻을 수 있다.
5,6-인단디카르복실산 무수물(Ⅲ-5)은 1,6-헵타다인과 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트를 반응시켜 디에스테르화합물을 얻고, 디에스테르 화합물을 염산으로 디카르복실산 화합물로 전환한 후, 아세트산 무수물로 탈수(고리화)하여 제조된다.
5,6,7,8-테트라히드로-2,3-나프탈렌디카르복실산 무수물과 1,3-디히드로-2-벤조푸란-5,6-디카르복실산 무수물은 화합물(Ⅲ-5)와 동일한 방법으로, 각각 1,7-옥타다인과 프로파르길 에테르로부터 제조될 수 있다.
1,3-벤조디옥솔-5,6-디카르복실산 무수물은 1,2-디브로모-4,5-(메틸렌디옥시)벤젠으로부터 화합물(Ⅲ-3)과 동일한 방법으로 얻을 수 있다.
Figure 112005026266966-pct00028
이와 같이 제조된 알맞는 출발물질(Ⅲ)을 식:R2-NH2의 화합물과 함께 아세트산 또는 디메틸포름아미드 중에서 가열하여 화합물(Ⅳ)을 얻었다.
일본 특허 공개공보 제58-189163호에 기재된 방법에 따라, 화합물(Ⅳ)을 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용액 중에서 브롬화수소나트륨으로 환원하여 화합물(Ⅴ)을 얻었고, 톨루엔 중의 화합물(Ⅴ)을 Ph3P=CHCOOCH2CH3와 함께 가열하여 화합물(Ⅱ-a)를 얻고, 그리고 나서 화합물(Ⅱ-a)를 가수분해하여 화합물(Ⅱ-1a)를 얻었다.
ⅱ) 식(Ⅱ-1b)의 화합물(n"=2인 식(Ⅱ-1)의 화합물)
화합물(Ⅱ-1b)은 출발물질로서 화합물(Ⅱ-a)(n"=1)을 사용하여 하기 도해에 따라 얻을 수 있다.
Figure 112005026266966-pct00029
[상기 도해에서, R1과 R2는 상기 정의와 같고, Ms는 메탄술포닐기를 나타낸다]
일본 특허 공개공보 제58-189163호에 기재된 방법에 따라, 테트라하이드로푸란중의 화합물(Ⅱ-a)는 브롬화수소리튬으로 환원되어 화합물(Ⅵ)을 제공하고, 그리고 나서 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여 메실화 화합물(Ⅶ)을 제공한다. 화합물을 그 후 수성 에탄올 중의 시안화칼륨과 가열하여 화합물(Ⅱ-b)를 얻었고, 산으로 가수분해하여 n"=2인 화합물(Ⅱ-b)를 얻었다.
R2가 피리딜기이면, 화합물(Ⅱ-a)는 화합물을 과량의 브롬화수소나트륨과 메탄올 중에서 가열하여 환원시킬 수 있다.
ⅲ)n"=0
n"=0인 화합물 (Ⅱ-1c) 또는 화합물(Ⅱ-1)은 출발물질로서 상기에 나타낸 화합물(Ⅲ)을 사용하여 하기 도해에 따라 얻을 수 있다.
Figure 112005026266966-pct00030
[R1 및 R2는 상기와 같다]
화합물(Ⅲ)은 Tetrahedron, 24, 2443(1968)에 따라 리튬 트리-테트라부톡시알루미노하이드라이드로 환원되어 화합물(Ⅲ-a)를 제공하고, 그리고 나서 Aust. J. Chem., 34, 151 (1981)에 따라 (Ⅲ-b)로 전환된다. 화합물(Ⅲ-b)는 아민화합물 R2-NH2 [여기서 R2는 상기와 같다]와 반응하여 화합물(Ⅲ-c)를 제공한다. 이와 같이 얻은 화합물(Ⅲ-c)은 J. Org. Chem., 54, 2417(1989)에 따라 시아노트리메틸실란과 반응하여 고리화되었고 화합물(Ⅱ-c)를 얻었다. 그리고 나서, 화합물(Ⅱ-1c)는 산으로 화합물 (Ⅱ-c)를 가수분해하여 얻었다.
(2) 화합물 (Ⅱ-2)
Figure 112005026266966-pct00031
[R1과 R2는 상기 정의에 따르고, E는 수소가 아닌 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같다]
화합물(Ⅱ-2)은 WSC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드]와 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 카르복실산 화합물(Ⅱ-1)과, 대응하는 알콜, 페놀 또는 히드록실 화합물과의 반응에 의해 얻을 수 있다.
② L이
Figure 112005026266966-pct00032
또는 화합물(Ⅱ-3):
Figure 112005026266966-pct00033
(여기서, R1, R2, A 및 n"은 상기 정의된 바와 같다)인 식(Ⅰ)의 화합물은 하기 방법으로 제조된다:
A가 알킬기가 아닌 화합물(Ⅱ-3)은, WSC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드] 및 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중의 HOBT(1-히드록시벤조트라아졸 하이드레이트)의 존재하에 카르복실산 화합물(Ⅱ-1)과 대응하는 아민 하합물의 반응에 의해 제조된다.
하기식의 아민 화합물은 J. Med. Chem., 42, 2870(1999)에 따라 얻어질 수 있다:
Figure 112005026266966-pct00034
여기서, R8은 선형 또는 분지형 C3-8 알킬, 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 C1-3 알킬, 시안페닐, 시클로헵티닐 및 시클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물(Ⅰ), 여기서 L은 그것의 말단에 알킬케톤 부분을 갖고, 또는 화합물(Ⅱ-3)은 상기 화합물(Ⅴ)과 화합물(Ⅷ)의 반응에 의해 얻을 수 있고, 여기서 A는 C1-5 알킬이다:
Ph3P=CHCO-R7(Ⅷ) 여기서, R7은 C1-5 알킬이다. 화합물(Ⅷ)은 Synthesis, 1055(1987)에 따라 얻을 수 있다.
③ L이 -(CH2)n-H인 화합물(Ⅰ)은 출발물질로서 화합물(Ⅳ)을 사용하여 하기 도해에 따라 얻을 수 있다.
Figure 112005026266966-pct00035
[여기서, R1과 R2는 상기 정의에 따르고, R5는 알킬이다]
화합물(Ⅳ)은 R6-MgBr(여기서 R6는 알킬)의 그리나드 시약과 반응하여 화합물(Ⅳ-a)를 제공하고, 트리에틸실란과 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 존재하에 더욱 반응하여 화합물(Ⅳ-b)를 제공하고, 그리고나서 탄소상 팔라듐 촉매로 환원되어 화합물 (Ⅳ-c)를 제공한다.
④화합물(Ⅰ)은
(여기서 L은
Figure 112005026266966-pct00036
이고, 여기서, T, G 및 n'는 G가 수소 또는 알킬카보닐이 아닌 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같다), 화합물(Ⅶ)과 알콜, 티올 또는 G-T-H로 표시되는 아민(여기서, G와 T는, G가 수소 또는 알킬카보닐이 아닌 것을 제외하고 상기 정의와 같다)과의 반응에 의해 제조된다.
(1) T가 산소 또는 황인 화합물, 또는 하기 화합물은:
Figure 112005026266966-pct00037
(여기서, R1 및 R2는 상기 정의와 같고, T는 산소 또는 황이고, G는 선형 또는 분지형 C1-5 알킬, 적어도 하나의 불소로 치환된 C1-3 알킬 또는 2-메톡시에틸이고, n'는 1-3의 정수이다) 화합물 (Ⅶ)과, 대응하는 알콜레이트 또는 티올레이트의 가열에 의해 얻어진다. 알콜레이트 또는 티올레이트는 대응하는 알콜 또는 티올과 금속성 나트륨으로부터 제조될 수 있다.
(2) T가 NH인 화합물, 또는 하기 화합물은 화합물(Ⅶ)과 대응하는 아민의 반응에 의해 얻을 수 있다:
Figure 112005026266966-pct00038
여기서, R1, R2 및 n'는 상기 정의에 따르고, G는 저급알킬이다.
⑤ L이
Figure 112005026266966-pct00039
(여기서 T는 산소이고 G는 알킬카보닐이다)
또는 하기 화합물:
Figure 112005026266966-pct00040
(여기서, R1, R2 및 n'는 상기 정의에 따르고, R9는 저급알킬이다)인 식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(Ⅵ)과 Cl-CO-R9 (여기서 R9은 상기 정의된 바와 같다)의 산 염화물의 반응에 의해 얻을 수 있다.
⑥ L이
Figure 112005026266966-pct00041
(여기서 n'와 R3는 상기 정의된 바와 같다)인 식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들면, 하기 화합물은
Figure 112005026266966-pct00042
(여기서, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다) 트리에틸아민의 존재하에서 식(Ⅸ)의 화합물:
Figure 112005026266966-pct00043
(여기서, R3는 상기 정의와 같다)과 화합물(Ⅶ)의 반응에 의해 제조된다.
⑦ X가 황 또는 하기 화합물인 식(Ⅰ)의 화합물은:
Figure 112005026266966-pct00044
(여기서, R1, R2 및 L은 상기 정의와 같다),
하기 화합물
Figure 112005026266966-pct00045
(여기서 R1, R2 및 L은 상기 정의와 같다)과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(Lawesson's reagent)을 톨루엔 중 가열에 의해 얻을 수 있다.
⑧ L이
Figure 112005026266966-pct00046
(여기서, R3는 상기 정의와 같다)인 식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(Ⅴ)과 화합물
Figure 112005026266966-pct00047
(여기서 R3는 상기 정의와 같다)의 일본 특허 공개공보 제47-12322호에 따른 반응에 의해 얻을 수 있다.
⑨ L이
Figure 112005026266966-pct00048
또는
Figure 112005026266966-pct00049
(여기서 R3 및 E는 상기 정의에 따르고)인 식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(Ⅴ)와 수산화나트륨을 반응시키고, 그리고 나서 에틸브로모아세테이트와 반응하여 화합물(Ⅹ)를 제공하고, 그리고 나서 알칼리로 화합물(Ⅹ)를 가수분해하여 카르복실산 화합물(Ⅱ-1d)를 제공하고, 에스테르화 또는 아민화반응에 의해 얻어진다:
Figure 112005026266966-pct00050
⑩ L이
Figure 112005026266966-pct00051
(여기서, R3는 상기 정의와 같다),
또는
Figure 112005026266966-pct00052
(여기서, E는 상기 정의와 같다)인 식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(Ⅲ)를 Aust. J. chem., 35, 2077(1982)에 따라 하기 화합물(XI)로 전환시키고, 화합물을 R2-NH2 (여기서, R2는 상기 정의와 같다)의 아민과 가열하에 반응시켜 화합물(XII)를 제공함으로써 얻을 수 있다. 그리고 나서, 화합물을 알킬리로 가수분해하고, 그 후, 에스테르화 또는 아미드화하여 원하는 화합물을 얻는다.
Figure 112005026266966-pct00053
식(Ⅰ)의 화합물 (여기서, L의 말단은 (Ⅱ-1)의 말단과 같이 카르복실기이다)은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘의 금속염으로 제공될 수 있다.
식(Ⅰ)의 화합물이 염기성일 때, 화합물은 산부가염, 특히 산의 약제학적으로 허용가능한 염으로 제공될 수 있다. 염의 예로는 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 및 브롬화수소와 같은 무기염, 아세트산염, 프로피온산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말산염, 옥살산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 및 벤젠술폰산염과 같은 유기염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 광학이성질체일 수 있고, 본 발명의 범위는 광학이성질체와 라세미 화합물 모두를 포함한다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 라세미체로 얻어지고, 본 분야에서 알려진 통상의 방법으로 광학이성질체로 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유동물의 진정상태를 유도함으로써 마취제로 유용하다.
마취제의 3성분은 진정작용(무의식), 무통증(통증 감각의 수용 및 전달의 블로킹) 및 근육이완(원하지 않는 신체 운동 또는 위험한 반사반응의 블로킹)이다. 임상적 마취 후, 각각의 활성을 갖는 화합물들이 필요에 따라 마취제와 결합하여 사용된다. 본 발명의 이소인돌린 유도체는 인간과 같은 포유동물에 우수한 진정 특성을 나타내고, 따라서 포유동물에 대한 마취제로서 효과적으로 사용된다.
본 발명의 화합물은 프로포폴 또는 티오펜탈과 같은 시판 중인 정맥 마취제보다 신속한 도입과 마취로부터의 회복뿐 아니라 넓은 범위의 안전성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 형성하거나 또는 가용화제로 용액을 제조함에 의해 용이하게 수용성 또는 수-혼화성이 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정맥 마취제 조성물을 제조하는데 유용하다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 상기의 것들을 포함한다.
본 발명의 마취제 조성물은 경구적으로 또는 정맥내, 경막, 척수, 피하, 근육내와 같은 비경구적으로, 인간과 같은 포유동물에 투여하기 위해 제제화된다. 조성물의 투여 형태의 예는 정제, 과립제, 캡슐제, 주사용 액제, 안액제, 안연고제 및 좌약제를 포함한다. 바람직하기는 본 발명의 조성물은 안정화제와 함께 또는 없이 화합물을 약제학적으로 허용가능한 매체에 용해시킴으로써 제조된 정맥 마취제 조성물이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 매체의 예는 정제수, 살린, 주사용매 및 링거스 용액을 포함하며, 살린이 바람직하다.
가장 바람직한 화합물(Ⅰ)의 약제학적 염은 수용성이고 그리고 약간의 수-불용성 화합물이 안정화제에 의해 물에 용해될 수 있다. 안정화제의 예는 시클로덱스트린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 마취제 조성물은 사용 전에 물 또는 살린과 같은 적당한 매체에 용해되는 분말상 조성물로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 마취제 조성물은 추가로 다른 성분을 포함할 수 있고, 이것은 통상의 마취제 조성물에 사용된다. 다른 성분들은 염화나트륨 및 글루코스와 같은 등장제; 시트르산 칼슘, 시트르산 나트륨, 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨, 인산화수소 나트륨, 및 인산화이수소 칼륨과 같은 완충제; 벤질알콜 및 페놀과 같은 소독제; 소듐 피로술파이트, 소듐 하이드로겐 설파이트 및 아스코르브산과 같은 항산화제; 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸, 클로로부탄올 및 벤질알콜과 같은 방부제; 및 EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 및 티오글리세린과 같은 킬레이트화제를 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 마취제 조성물은, 이들이 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 다른 약제학적 활성성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 마취제 조성물은 일반적인 마취를 유도하기 위해 정맥내 투여될 수 있다. 조성물은 수술 후 진정 조절뿐 아니라 외과 수술 후 마취 상태를 유도 및 유지하고, 집중적인 치료를 받는 산소공급 환자의 진정 조절에 효과적이다. 본 발명의 마취제 조성물은 필요에 따라 알맞는 무통증 및/또는 근육이완의 결합으로 어느 마취 단계에서도 사용될 수 있다.
화합물(Ⅰ) 또는 그것의 염의 마취에 효과적인 양은 제한되지 않고, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중 및 육체적 상태, 원하는 마취의 깊이 또는 유지시간 등에 따라 변할 수 있다. 마취 유도를 위해, 통상적으로 약 0.1~10 mg/kg, 바람직하기는 1.0~5.0g/kg의 본 발명의 화합물의 보울러스(bolus)가 정맥내 투여된다. 유지를 위해, 화합물의 0.5~25mg/kg/시, 바람직하기는 1.0~5.0mg/kg/시가 연속적으로 정맥내 투여될 수 있다. 집중치료를 받는 환자에게서 진정을 유지하거나 또는 수술후 진정을 위해, 조성물의 0.05~10 mg/kg/시, 바람직하기는 0.1~5.0 mg/kg/시가 연속적으로 정맥 내 투여될 수 있다. 이들 양은 오직 예이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명은 다음의 시험예, 참조예 및 실시예에 의해 더욱 설명될 것이다; 그러나, 본 발명은 이들 예로 제한되지 않는다.
참조예 1
4,5-디에틸프탈산 무수물
(a) 4,5-디에틸프탈산
1,2-디시아노-4,5-디에틸벤젠 (2.3g, 12 mmol)을 75% 황산(30㎖)에서 150℃에서 3.5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응용액을 빙냉수에 부었다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 10% 수산화나트륨 수용액에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하여 분리시키고, 생성된 여액을 진한 염산으로 산성화하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 4,5-디에틸프탈산 1.5 g을 얻었다.
(b) 4,5-디에틸프탈산 무수물
상기(a)의 생성물(1.5g, 6.7 mmol)을 무수아세트산(10 ㎖) 중에서 환류하면서 1시간 동안 가열하였다. 반응용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 10% 수산화나트륨 수용액에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물 0.31g을 얻었다.
참조예 2
3,5-디메틸프탈산 무수물
4,6-디메틸-2-피론(1.0g, 8.1mmol)과 2-클로로말레산 무수물(1.5g, 11mmol)을 160℃에서 3시간 동안 가열하면서 교반하고, 침전된 결정을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 0.91g을 얻었다.
참조예 3
4,5-디메틸프탈산 무수물
(a) 5,6-디메틸-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-벤조푸란-1,3-디온
벤젠(50㎖) 중의 말레산 무수물 (5.4g, 55mmol) 용액을 2,3-디메틸-1,3-부타디엔(6.3㎖, 55mmol)에 적가하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 분리시킨 후, 여액을 감압하에 농축시켜 5,6-디메틸-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-벤조푸란-1,3-디온 9.5g을 얻었다.
(b) 4,5-메틸프탈산 무수물
아세트산(28㎖) 중의 상기 (a)(9.5g, 53mmol)의 용액에 아세트산(28㎖) 중의 브롬 용액(6.1㎖, 0.12mol)을 115℃에서 45분에 걸쳐 적가하고, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응용액을 밤새도록 놔두고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 3.5g을 얻었다.
참조예 4
4,5-디메톡시프탈산 무수물
(a)4,5-디메톡시프탈라이드
3,4-디메톡시벤조산 (5.0g, 27mmol)을 염화수소가스로 포화된 포르말린(36㎖)에 첨가하고 염화수소 가스를 버블링하며 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고 잔류물에 물(16㎖)을 첨가하고 희석된 암모니아수(진한 암모니아수:물=2:3)로 중화하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 4,5-디메톡시프탈라이드 4.0g을 얻었다.
(b) 4,5-디메톡시프탈산
상기 (a)의 생성물(3.0g, 15mmol)의 2N 수산화나트륨 수용액을 교반하면서 빙냉하에 과망간산칼륨 6% 수용액에 적가하고, 반응용액을 온도를 25℃로 점진적으로 올리면서 밤새도록 교반하였다. 반응용액에 에탄올을 첨가하고 침전된 이산화망간을 여과하여 버렸다. 여액을 진한 염산으로 산성화하고 감압하에 농축하였다. 잔류물에 메탄올을 첨가하고 10분동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과시켜 버린 후, 여액을 감압하에 농축하여 4,5-디메톡시프탈산 4.1g을 얻었다.
(c) 4,5-디메톡시프탈산 무수물
상기 (b)의 생성물(4.1g, 18mmol)을 아세트산 무수물(14㎖) 중에서 환류하에 10분동안 가열하였다. 반응용액을 빙냉수에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 그리고 나서 물로 세척하고 건조시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 1.8g을 얻었다.
참조예 5
5,6-인단디카르복실산 무수물
(a) 디에틸 5,6-인단디카르복실레이트
디에틸 아세틸렌디카르복실레이트(1.0㎖, 6.3mmol)와 디카보닐시클로펜다디엔일코발트(0.1㎖, 0.62 mmol)를 크실렌(5㎖) 중의 1,6-헵타다인(0.72㎖, 6.3 mmol) 용액에 적가하고, 80℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응용액에 묽은 염산을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화염수로 세척하고 건조시키고 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름, 연속적으로, 헥산:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 5,6-인단디카르복실레이트 0.36g을 얻었다.
(b) 5,6-인단디카르복실산
상기 (a)의 생성물(0.36g, 1.4mmol)의 아세트산(0.8㎖) 중의 용액에 진한염산(0.4㎖)을 첨가하고 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응용액에 빙냉수를 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5,6-인단디카르복실산 0.28g을 얻었다.
(c) 5,6-인단디카르복실산 무수물
상기 (b)의 생성물(0.28g, 1.4mmol)을 아세트산 무수물(6.7㎖) 중에서 밤새도록 환류하에 가열하였다. 반응용액을 빙냉수에 붓고 침전된 결정을 여과하여 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.25g을 얻었다.
참조예 6
5,6,7,8-테트라히드로-2,3-나프탈렌디카르복실산 무수물
출발물질로서 1,7-옥타디엔을 사용하여, 참조예 5에 따라 표제 화합물을 얻었다.
참조예 7
1,3-디히드로-2-벤조푸란-5,6-디카르복실산 무수물
출발물질로서 프로파길 에테르를 사용하여, 참조예 5에 따라 표제 화합물을 얻었다.
참조예 8
1,3-벤조디옥솔-5,6-디카르복실산 무수물
1,2-디브로모-4,5-(메틸렌디옥시)벤젠을 사용하여, 4,5-디에틸프탈산 무수물의 합성법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-카르복실메틸이소인돌린-1-온 [IUPAC명:2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산]
(1-a) 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)이소인돌린-1,3-디온
4,5-디메틸프탈산 무수물(1.7g, 9.6mmol) 및 4-플루오로아닐린 (1.1g, 9.6 mmol)을 디메틸포름아미드 중에서 150℃에서 가열하면서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 세척된 물로 세척하고 건조하였다. 생성된 결정을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)이소인돌린-1,3-디온 2.0g을 얻었다.
Figure 112006018889307-pct00145
(1-b) 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시이소인돌린-1-온
상기 (1-a)의 생성물(1.0g, 3.7mmol)을 메탄올(9㎖) 및 테트라히드로푸란(9㎖)에 현탁시키고 그것의 일부에 브롬화수소나트륨(0.15g, 3.9mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시이소인돌린-1-온 0.95g을 얻었다.
(1-c) 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-에톡시카보닐 메틸이소인돌린-1-온[IUPAC명: 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트]
상기 (1-b)의 생성물 (0.90g, 3.3mmol)과 (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(1.4g, 3.9mmol)을 톨루엔(15㎖) 중에서 아르곤 대기 하에서 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-에톡시카보닐메틸이소인돌-1-온 [IUPAC 명: 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트] 0.37g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00055
(1-d) 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-카르복시메틸-이소인돌린-1-온 [IUPAC명: 2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산]
상기 (1-c)의 생성물 (0.20g, 0.59 mmol)을 메탄올(1.5㎖)과 탄산칼륨의 15% 수용액(0.46㎖) 중에서 75℃에서 가열하며 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하였고, 물을 잔류물에 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 진한 염산으로 산성화하고, 침전된 결정물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.12g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00056
실시예 2
출발물질로서 5,6-디메틸-2-치환-이소인돌린-1,3-디온을 사용하여, 실시예 1에 따라 5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-치환-이소인돌린-1-온을 얻었다.
실시예 3
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-카르복시메틸이소인돌린-1-온
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-카르복시메틸이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산] (0.50g, 1.6mmol), 1-메틸피페라진 (0.16g, 1.6mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.31g, 1.6mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (0.25g, 1.6 mmol)를 테트라히드로푸란(40㎖) 중에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 0.56g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00057
실시예 4
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸이소인돌린-1-온[IUPAC명: 3-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]프로피온산]
(4-a) 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-히드록시에틸)-이소인돌린-1-온
삭제
테트라하이드로푸란 중의 수소화브롬 리튬(80 mg, 3.7mmol)의 용액에 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-에톡시카보닐메틸이소인돌린-1-온 [IUPAC명: 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트](0.63g, 1.9mmol)를 빙냉하에 교반하면서 첨가하고, 25℃에서 39시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-히드록시에틸)이소인돌린-1-온 0.51g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00058
(4-b) 5,6-디에틸-2-(4-플루오로페닐)-3-메실옥시에틸-이소인돌린-1-온
상기 (4-a)의 생성물(0.20g, 0.67mmol)과 트리에틸아민(0.14㎖, 1.0mmol)의 디클로로메탄 중의 용액에 메실클로라이드(0.06㎖, 0.78mmol)를 첨가하고 25℃에서 30분동안 교반하였다. 반응용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-메실옥시에틸이소인돌린-1-온 0.23g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00059
(4-c) 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-시아노에틸-이소인돌린-1-온 [IUPAC명: 3-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]프로판니트릴]
상기 (4-b)의 생성물(0.23g, 0.63 mmol)의 80% 에탄올 용액에 시안화칼륨(0.12g, 1.9 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 감압하에 증류하여 버리고, 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-시아노에틸이소인돌린-1-온[IUPAC명: 3-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]프로판니트릴] 0.19g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00060
(4-d) 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸이소인돌린-1-온 [IUPAC명:3-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]프로피온산]
상기 (4-c)의 생성물(0.18g, 0.58mmol)을 진한 염산(10㎖) 중에서 밤새도록 환류하며 가열하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0.15g을 얻었다.
실시예 5
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-카르보닐에틸이소인돌린-1-온
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸이소인돌린-1-온 [IUPAC명:3-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]프로피온산]을 사용하여 실시예 3에 따라 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00061
실시예 6
표 1과 2에 나타낸 화합물을 실시예 3 및 5에 기재된 것과 유사한 방법으로 얻었다.
표 1
Figure 112006018889307-pct00062
표 1에 나타낸 각 화합물의 NMR 데이타를 아래 나타내었다:
Figure 112006018889307-pct00146
Figure 112006018889307-pct00147
Figure 112006018889307-pct00148
표 2
Figure 112006018889307-pct00066
표 2(계속)
Figure 112006018889307-pct00067
표 2(계속)
Figure 112006018889307-pct00068
표 2(계속)
Figure 112006018889307-pct00069
표 2(계속)
Figure 112006018889307-pct00070
표 2(계속)
Figure 112006018889307-pct00071
실시예 7
5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 [IUPAC명: 2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산]
(7-a) 5,6-디메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1,3-디온
4,5-디메틸프탈산 무수물(2.0g, 11mmol)과 3-아미노피리딘(1.0g, 11mmol)을 아세트산(30㎖)중에서 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각되도록 방치한 후, 여기에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 5,6-디에틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1,3-디온 2.3g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00072
(7-b) 5,6-디메틸-3-히드록시-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온
상기 (7-a)의 생성물(0.50g, 2.0 mmol)을 메탄올(10㎖)과 테트라히드로푸란(10㎖) 중에 현탁시키고, 여기의 일부에 수소화브롬 나트륨(75mg, 2.0 mmol)를 빙냉하에 교반하면서 첨가하고 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 5,6-디메틸-3-히드록시-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 0.40g을 얻었다.
(7-c) 5,6-디메틸-3-에톡시카르보닐메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온[IUPAC명: 에틸 2-[5,6-디메틸-3-옥소-(2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트]
상기 (7-b)에서 얻은 생성물(0.40g, 1.6mmol)과 (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(0.66g, 1.9 mmol)을 톨루엔(10㎖) 중에서 아르곤 대기하에서 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:아세톤=5:1)로 정제하여 5,6-디메틸-3-에톡시카르보닐메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온[IUPAC명: 에틸 2-[5,6-디메틸-3-옥소-(2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트]를 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00073
(7-d) 5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온 [IUPAC명: 2-[5,6-디메틸-3-옥소-(2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산]
상기 (7-c)에서 얻은 생성물(0.20g, 0.59 mmol)을 메탄올(1.5㎖)과 15% 탄산칼륨 수용액(0.46㎖)중에서 75℃에서 4시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 진한 염산으로 산성화시키고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제화합물 0.12g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00074
실시예 8
5,6-디메틸-3-프로폭시카보닐메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온[IUPAC 명: 프로필 2-[5,6-디메틸-3-옥소-(2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트]
디클로로메탄 중의 5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온 [IUPAC 명:2-[5,6-디메틸-3-옥소-(2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산](74mg, 0.25mmol), n-프로필 알콜(16mg, 0.27mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(3mg, 0.025 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(53mg, 0.27mmol)을 5℃에서 첨가하고 온도를 1.5 시간에 걸쳐 25℃로 상승시켰다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 그후 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 34mg을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00075
실시예 9
표 3에 나타낸 화합물을 실시예 8에 따라 얻었다.
표 3
Figure 112006018889307-pct00076
표 3(계속)
Figure 112006018889307-pct00077
표 3(계속)
Figure 112006018889307-pct00078
표 3(계속)
Figure 112006018889307-pct00079
표 3(계속)
Figure 112006018889307-pct00080
실시예 10
5,6-디메틸-3-헥실-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온
(10-a) 5,6-디메틸-3-헥실-3-히드록시-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온
마그네슘 금속(0.14 g, 5.6 mmol)과 1-브로모헥산(0.78㎖, 5.6mmol)을 테트라하이드로푸란 무수물(24㎖) 중에서 65℃에서 2시간 동안 아르곤 대기하에서 가열하면서 교반하였고, 여기에 5,6-디메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1,3-디온(0.40g, 1.6 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응용액을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:아세톤=5:1)로 정제하여, 5,6-디메틸-3-헥실-3-히드록시-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 0.23g을 얻었다.
Figure 112006018889307-pct00081
(10-b) 5,6-디메틸-3-헥실리덴-2(3-피리딜)이소인돌린-1-온
상기 (10-a)의 생성물(0.23g, 0.69mmol)을 염화메틸렌(3.5㎖)과 트리플루오로아세트산(1.4㎖)의 혼합용매에 첨가하고, 여기에 트리에틸실란(0.15㎖, 0.96mmol)을 적가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 1N K2CO3 용액에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:아세톤=5:1)로 정제하여 5,6-디메틸-3-헥실리덴-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 91mg을 얻었다.
Figure 112006018889307-pct00082
(10-c) 5,6-디메틸-3-헥실-2(3-피리딜)이소인돌린-1-온
상기(10-b)의 생성물(88mg, 0.27mmol)의 에탄올(10㎖) 중의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 18mg을 첨가하고, 수소 대기하의 25℃에서 2시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:아세톤=5:1)로 정제하여 표제 화합물 20mg을 얻었다
Figure 112006018889307-pct00083
Figure 112006018889307-pct00084
실시예 11
5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-(2-옥소페닐)이소인돌린-1-온
5,6-디메틸-3-히드록시-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온(0.30g, 1.2mmol)과 2-옥소-1-트리페닐포스포라닐리덴펜탄(0.61g, 1.8mmol)을 톨루엔(20㎖) 중에서 아르곤 대기하에서 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:아세톤=10:1)로 정제하여 표제 화합물 0.14g을 얻었다.
Figure 112006018889307-pct00085
실시예 12
표 4에 있는 화합물을 실시예 10과 실시예 11에 따라 얻었다.
표 4
Figure 112005026266966-pct00086
실시예 13
5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-메실옥시에틸이소인돌린-1-온
(13-a) 5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-(2-히드록시에킬)-이소인돌린-1-온
메탄올(250㎖)중의 5,6-디메틸-3-에톡시카보닐메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 [IUPAC명: 에틸 2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트](8.4g, 26mmol) 용액에 수소화브롬 나트륨(11g, 0.52mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액에 빙냉수를 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-(2-히드록시에틸)이소인돌린-1-온 6.0g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00087
(13-b) 5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-메실옥시에틸이소인돌린-1-온
염화메틸렌(140㎖) 중의 상기 (13-a)의 생성물(5.5g, 20mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.4㎖, 29mmol)과 염화메탄술포닐(2.4㎖, 21mmol)을 첨가하고, 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 5.5g을 얻었다.
Figure 112006018889307-pct00088
삭제
실시예 14
5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-(2-프로폭시에틸)이소인돌린-1-온
나트륨 금속(6.4mg, 0.28mmol)을 프로판올(2㎖)에 110℃에서 1시간 동안 가열하면서 교반하고, 여기에 5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-메실옥시에틸이소인돌린-1-온(50mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물 12mg을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00089
실시예 15
5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-[2-(프로필아미노)에틸]이소인돌린-1-온
5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-메실옥시에틸이소인돌린-1-온(0.11g, 0.31mmol)을 n-프로필아민(3㎖)중에 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여 표제 화합물 85mg을 얻었다.
Figure 112006018889307-pct00090
실시예 16
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-에틸이소인돌린-1-온
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-메실옥시에틸이소인돌린-1-온(0.27g, 0.74mmol), N-메틸피페라진(74mg, 0.74mmol) 및 트리에틸아민(74mg, 0.74mmol)의 디클로로메탄 중의 용액을 25℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=15:1)로 정제하여 표제 화합물 33mg을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00091
실시예 17
5,6-디메틸-3-에틸카보닐옥시에틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]에틸 프로피오네이트]
5,6-디메틸-2-(3-피리딜)-3-(2-히드록시에틸)이소인돌린-1-온(50mg, 0.18mmol 프로피오닐 클로라이드(16mg, 0.18mmol) 및 트리에틸아민(18mg, 0.18mmol)의 디클로로메탄 중의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 그리고 용매를 감압하에 증류하여 버렸다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 43mg을 얻었다.
Figure 112006018889307-pct00092
실시예 18
표 5에 나타낸 화합물을 실시예 14, 15, 16 및 17에 따라 얻었다.
표 5
Figure 112006018889307-pct00149
실시예 19
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-카르보닐메틸이소인돌린-1-티온 및 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)티오카보닐메틸이소인돌린-1-티온
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐메틸이소인돌린-1-온(60mg, 0.15mmol) 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(67mg, 0.17mmol)를 톨루엔(0.5㎖) 중에서 아르곤 대기 중에서 30분동안 환류하에 가열하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물을 각각 14mg 및 25mg을 얻었다.
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐메틸이소인돌린-1-티온
Figure 112006018889307-pct00094
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-티오카보닐메틸이소인돌린-1-티온
Figure 112005026266966-pct00095
Figure 112005026266966-pct00096
실시예 20
5,6-디메틸-3-에톡시카보닐메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-티온 [IUPAC 명: 에틸 2-[5,6-디에틸-2-(3-피리디닐)-3-티옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트]
5,6-디메틸-3-에톡시카보닐메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 에틸 2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트] (0.10g, 0.31mmol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 (69mg, 0.17mmol)를 톨루엔(1.5㎖) 중에서 아르곤 대기하에서 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:아세톤=10:1)로 정제하여 표제 화합물 97mg을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00097
실시예 21
표 6의 화합물을 실시예 19 및 20에 따라 얻었다.
표 6
Figure 112006018889307-pct00098
실시예 22
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-옥소에틸리덴]이소인돌린-1-온
(22-a) 5,6-디메틸-3-[(E)-2-에톡시-2-옥소에틸리덴]-2-(4-플루오로페닐)이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일리덴]아세테이트]
에틸 (E)-5,6-디메틸-3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일리덴아세테이트 (0.20g, 0.81mmol) 및 4-플루오로아닐린 (0.10g, 0.89mmol)을 아세트산 중에서 110℃에서 7시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 건조시켜 5,6-디메틸-3-[(E)-2-에톡시-2-옥소에틸리덴]-2-(4-플루오로페닐)이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일리덴]아세테이트] 0.24g을 얻었다.
Figure 112006018889307-pct00099
(22-b) 5,6-디메틸-3-[(E)-2-히드록시-2-옥소에틸리덴]-2-(4-플루오로페닐)이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일리덴]아세트산]
5,6-디메틸-3-[(E)-2-히드록시-2-옥소에틸리덴]-2-(4-플루오로페닐)이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 2-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일리덴]아세트산]을 상기 (22-a)의 생성물로부터 실시예 1의 (1-d)에 따라 얻었다.
Figure 112006018889307-pct00100
Figure 112005026266966-pct00101
(22-c) 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-옥소에틸리덴]이소인돌린-1-온
상기 (22-b)의 생성물로부터 실시예 3에 따라 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00102
실시예 23
표 7에 나타낸 화합물을 실시예 22에 따라 얻었다.
표 7
Figure 112005026266966-pct00103
실시예 24
표 8에 나타낸 화합물을 실시예 1 및 3에 따라 얻었다.
표 8
Figure 112006018889307-pct00104
실시예 25
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-카르복시이소인돌린-1-온 [IUPAC명: 2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-1-이소인돌린카르복실산]
(25-a) 메틸 4,5-디메틸-2-포밀벤조에이트
무수 테트라히드로푸란(25㎖) 중의 4,5-디메틸프탈산 무수물(1.5g, 8.5mmol)의 용액에 무수 테트라히드로푸란(8.5㎖) 중의 트리-tert-부톡시 알루미노하이드라이드 1.0mol/L 용액을 빙냉하 및 아르곤 대기하에 첨가하고, 빙냉하에 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 빙냉수를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조(crude) 5,6-디메틸-3-히드록시프탈라이드를 얻었다. 여기에 요오드화메틸(12g, 85mmol)과 K2CO3(9.4g, 68mmol)을 첨가하고, 아세톤 용매 중에서 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름)을 정제하여 메틸 4,5-디메틸-2-포밀벤조에이트 0.64g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00105
(25-b) 메틸 4,5-디메틸-2-{[(3-플루오로페닐)이미노]-메틸]벤조에이트
상기 (25-a)의 생성물(0.64g, 3.3mmol)의 순수 에탄올(16㎖) 중의 용액에 플루오로아닐린(0.37g, 3.3mmol)을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름)으로 정제하여 메틸 4,5-디메틸-2-{[(3-플루오로페닐)이미노]메틸]벤조에이트 0.45g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00106
Figure 112005026266966-pct00107
(25-c) 5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-시아노인돌린-1-온 [IUPAC명: 2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-1-이소인돌린카르보니트릴]
상기 (25-b)의 생성물(0.45g, 1.6mmol), 시아노트리메틸실란(0.40㎖, 3.2 mmol), 시아노트리메틸실란(0.40㎖, 3.2mmol) 및 염화알루미늄(13mg)을 무수벤젠(5.5㎖) 중에서 25℃에서 20 시간 동안 아르곤 대기하에서 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고 잔류물을 석유 에테르로 세척하여 5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-시아노이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-1-이소인돌린카르보니트릴] 0.35g을 얻었다.
Figure 112005026266966-pct00108
(25-d) 5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-카르복시이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-1-이소인돌린카르복실산]
표제 화합물(24mg)을 상기 (15-c)의 생성물(0.34g, 1.2mmol)로부터 실시예 4의 (4-d)에 따라 얻었다.
실시예 26
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐이소인돌린-1-온
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-카르복시이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-1-이소인돌린카르복실산] 24g을 사용하여, 표제 화합물 10mg을 실시예 3에 따라 얻었다.
녹는점: 200~202℃
Figure 112005026266966-pct00109
실시예 27
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-카르보닐옥시인돌린-1-온
무수 디메틸포름아미드(3㎖)중의 5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시이소인돌-1-온(83g, 0.31mmol) 용액을 무수 디메틸포름아미드(3㎖) 중의 65% 수소화나트륨(13mg, 0.34mmol)의 현탁액에 첨가하고 25℃에서 35분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 여기에 무수 디메틸포름아미드 중의 1-클로로카보닐-4-메틸피페라진 (50mg, 0.31mmol)의 용액을 첨가하고, 75℃에서 5시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=20:1)로 정제하였다. 생성된 결정을 석유에테르로 세척하여 표제 화합물 21mg을 얻었다. 녹는점: 146~148 ℃
Figure 112005026266966-pct00110
실시예 28
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-카르복시메틸옥시-이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 2-{[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]옥시}아세트산]
(28-a) 5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-에톡시카보닐메틸옥시이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 에틸 2-{[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]옥시}아세테이트]
무수 테트라히드로푸란(5㎖) 중의 5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시이소인돌린-1-온 (0.15g, 0.55mmol) 용액에 60% 수소화 나트륨(24mg, 0.60mmol)을 첨가하고, 빙냉하에 10분 동안 교반하였다. 그리고나서, 여기에, 에틸 브로로아세테이트(67㎖, 0.60mmol)을 첨가하고, 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-에톡시카보닐메틸옥시이소인도린-1-온 [IUPAC 명: 에틸 2-{[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]옥시}-아세테이트]
Figure 112005026266966-pct00111
(28-b) 5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-카르복시메틸옥시-이소인돌-1-온 [IUPAC 명: 2-{[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]옥시}아세트산]
상기 (28-a)의 생성물(0.19g, 0.53mmol)과 1N NaOH(0.59㎖)을 메탄올(5㎖)중에서 100℃으로 가열하면서 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수층을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 이어서 포화 NaCl용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 0.15g을 얻었다.
실시예 29
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-옥소에톡시]이소인돌린-1-온
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-카르복시메틸옥시이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: [2-{[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]옥시}아세트산] 0.15g을 사용하여 실시예 3에 따라 표제 화합물 0.16g을 얻었다. 녹는점 : 196~197℃
Figure 112006018889307-pct00150
실시예 30
(+)-5,6-디메틸-3-프로폭시카르보닐메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온 [IUPAC명: 프로필 (+)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트] 및 (-)-5,6-디메틸-3-프로폭시카르보닐메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온 [IUPAC명: 프로필 (-)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트]
(30-a) (+)-5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온 [IUPAC명:(+)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산] 및 (-)-5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온 [IUPAC명:(-)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산]
라세미체 5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-(3-피리딜)-이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌린-1-일]아세트산]을 (-)-페닐에틸아민과 반응시켜 염을 형성하고, 에탄올을 사용하여 염을 부분적으로 재결정화하였다. 생성된 염을 1N 염산으로 처리하여 (+)-5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 [IUPAC명: (+)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산을 얻었다.
고유광학회전[α]29 D =+108.6° (c=1.0, 클로로포름:메탄올 = 1:1)
(+)-페닐에틸아민을 사용하여, (-)-5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 [IUPAC 명:(-)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산]을 상기 방법에 따라 얻었다.
고유광학회전[α]29 D =-106.4° (c=1.0, 클로로포름:메탄올 = 1:1)
(30-b) (+)-5,6-디메틸-3-프로폭시카보닐메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 프로필 (+)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트 및 (-)-5,6-디메틸-3-프로폭시카보닐메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 프로필 (-)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌린-1-일]아세테이트]
(+)이성질체와 (-)이성질체의 상기 생성물을 각각 사용하여, 광학적으로 할성인 표제 화합물을 실시예 8에 따라 얻었다.
(+)-5,6-디메틸-3-프로폭시카보닐메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 프로필 (+)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트
고유광학회전[α]28 D =+106.3° (c=1.0, 클로로포름)
(-)-5,6-디메틸-3-프로폭시카보닐메틸-2-(3-피리딜)이소인돌린-1-온 [IUPAC 명: 프로필 (1)-2-[5,6-디메틸-3-옥소-2-(3-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌린-1-일]아세테이트]
고유광학회전[α]29 D =-101.9° (c=1.0, 클로로포름)
실시예 31
주사제의 제조
(31-a) 실시예 3의 화합물의 (-)이성질체의 염화수소(15mg)와 염화나트륨(45.0mg)을 주사제용 증류수에 용해시키고, 총 부피를 5.0㎖로 제조하였다. 수용액을 살균 조건하에서 여과하여 투명 주사용 용액을 제조하였다.
(31-b) 실시예 3의 화합물의 (-)이성질체의 염화수소(15mg)와 글루코스(250.0mg)을 주사제용 증류수에 용해시키고, 총 부피를 5.0㎖로 제조하였다. 수용액을 살균 조건하에서 여과하여 투명 주사용 용액을 제조하였다.
약물학적 시험예
본 발명의 화합물의 마취 효과를 평가하였다.
상기 실시예에 기재된 화합물을 사용하였다. 화합물의 염산염을 살린에 용해시켜 시험화합물을 얻었다. 그것의 염산염은 수용성이 아닌, 몇몇 화합물을 안정화제, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 존재하에 물에 용해시켰다.
각각의 시험 조성물을 마이스에 꼬리 정맥을 통해 투여하였고 마취 효과를 완전 반사의 손실의 발생 및 지속에 의해 평가하였다. 결과를 표 9에 나타내었다.
표 9
Figure 112006018889307-pct00113
표 9(계속)
Figure 112006018889307-pct00114
화합물의 치료 지표(T.I.)를 결정하였다. HD50 값, 완전 반사의 적어도 30초의 손실에서의 최소 투여량을 투여된 마이스의 50%에서 관찰하였고, LD50 값, 50% 치사 투여량을 측정하였다. 그리고 나서, LD50/HD50의 T.I.를 얻었다. 결과를 표 10에 나타내었다. 비교목적을 위해, 일본 특허출원 공개공보 제50-154410호에 기재된, 임상적으로 사용된 정맥 마취제, 프로포폴 및 티오펜탈 소듐의 T.I.를 표에 나타내었다.
표 10
Figure 112006018889307-pct00115
표 10에 나타낸 바와 같이, 시험화합물의 50% 치사 투여량(LD50)은 HD50 보다 훨씬 높고, 이것은 마취작용의 척도이고, 시험화합물 중 가장 높은 LD50은 120 mg/kg (i.v.)이상이었다. 이것은 본 발명의 마취제 화합물이 매우 높은 안정성 범위를 갖는다는 것을 의미한다. 가장 인기있는 마취제인, 프로포폴과 티오펜탈 소듐은 상당히 좁은 안정 범위를 갖는다.
마취유도시간, 화합물의 완전주입으로부터(2×HD50) 완전 반사의 손실까지의 시간, 및 깨어남 후 회복 시간, 완전반사로부터 동물이 자동적으로 움직이기까지의 정상으로 돌아오기까지의 시간을 측정하였다. 그 결과를 표 11에 나타내었다.
표 11
Figure 112005026266966-pct00116
표 11에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 이소인돌린 유도체는 마취로부터의 신속한 유도 및 회복을 제공할 수 있다.

Claims (16)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 식(I-1)로 나타내는 화합물 또는 그것의 염:
    Figure 112011007239311-pct00129
    상기 식에서, M은 이소인돌린 구조와 함께 황, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종 원자를 0~2개를 갖는, 포화 5- 또는 6-원 시클릭기를 나타내고,
    X는 산소 또는 황이고:
    R2는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐, 시클로헥실, 메틸피페라지닐, 인다닐, 1,3-벤조디옥솔릴 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모든 기는 할로겐, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 1~3개의 불소 원자로 치환된 C1-3 알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로프로폭시, 아미드, 카르복시, 시아노, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 메틸렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, C2-5 알카노일옥시, C1-3 ω-히드록시알킬, C2-5 알카노일옥시-C1-3 알킬, C2-5 알카노일아미노, 알콕시카보닐, 페녹시카보닐 및 벤질옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 단, R2가 페닐일 때, 페닐 부분의 3- 및 4- 위치가 동시에 알콕시기에 의해 치환되지 않고: 그리고
    L 은
    Figure 112011007239311-pct00151
    이고,
    상기 식에서, W는 산소 또는 황원자이고, A는 식(J)로 표시되는 기이고,
    Figure 112011007239311-pct00152
    상기 식에서, R3는 수소, 선형 또는 분지형 C1-8 알킬, 1~3개의 불소원자로 치환된 C1-3 알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥실메틸, 벤질, 2-피리딜 및 2-피리미디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, n" 은 0~3의 정수이다.
  5. 제 4항에 있어서, M은
    -CH2CH2CH2-
    -CH2OCH2- 및
    -OCH2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 1~3 불소 원자로 치환된 C1-3 알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로프로폭시, 아미드, 카르복시, 시아노, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 메틸렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, C2-5 알카노일옥시, C1-3 ω-히드록시알킬, C2-5 알카노일옥시-C1-3 알킬, C2-5 알카노일아미노, 알콕시카보닐, 페녹시카보닐 및 벤질옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 또는
    할로겐, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 1~3 불소 원자로 치환된 C1-3 알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로프로폭시, 아미드, 카르복시, 시아노, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 메틸렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시, C2-5 알카노일옥시, C1-3 ω-히드록시알킬, C2-5 알카노일옥시-C1-3 알킬, C2-5 알카노일아미노, 알콕시카보닐, 페녹시카보닐 및 벤질옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜인 것인 화합물.
  7. 제 4항에 있어서, L은
    Figure 112011007239311-pct00130
    이고, 상기 식에서, W은 산소이고, A는 식(J)의 기이고:
    Figure 112011007239311-pct00131
    상기 식에서, R3는 메틸 또는 이소프로필인 것인 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 4항에 있어서, 하기식으로 나타내는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011081830264-pct00154
    상기 식에서, R2 및 L은 하기 조합으로부터 선택된다:
    Figure 112011081830264-pct00153
  11. 삭제
  12. 제 4항에 있어서, 상기 화합물은 하기식
    Figure 112011007239311-pct00141
    으로 나타내고,
    상기 식에서, R2는
    Figure 112011007239311-pct00142
    이고, 상기 식에서 R4는 C1-5 알킬; 할로겐, 메틸, 메톡시, 이소프로필 및 알릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 및 할로겐, 메틸, 메톡시, 이소프로필 및 알릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 L은
    Figure 112011007239311-pct00143
    인 것인 화합물.
  13. 포유동물에서 진정효과 및 마취를 유도하기 위한 마취 조성물로, 제4항의 화합물의 마취에 효과적인 양 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 마취 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 정맥 주사용인 것인 마취 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
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