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KR101145692B1 - 수성 2,6-디이소프로필페놀 약제학적 조성물 - Google Patents

수성 2,6-디이소프로필페놀 약제학적 조성물 Download PDF

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KR101145692B1
KR101145692B1 KR1020057001649A KR20057001649A KR101145692B1 KR 101145692 B1 KR101145692 B1 KR 101145692B1 KR 1020057001649 A KR1020057001649 A KR 1020057001649A KR 20057001649 A KR20057001649 A KR 20057001649A KR 101145692 B1 KR101145692 B1 KR 101145692B1
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Abstract

본 발명은 2,6-디이소프로필페놀(프로포폴)을 포함하는 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 수성 혼합물로서 프로포폴 및 2개 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 프로포폴을 함유하는 조성물은 바람직하게는 멸균상태이고, 사람을 포함한 임의의 포유동물에게 비경구로 투여된다. 또한, 조성물은 광범위한 환경적 조건에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 안정하다.
2,6-디이소프로필페놀(프로포폴), 마취, 부형제, 적혈구-혈장 분배 계수(Kp), 다회-사용 용기

Description

수성 2,6-디이소프로필페놀 약제학적 조성물{Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions}
화합물 2,6-디이소프로필페놀 (프로포폴)은 익히 공지된 마취제이다. 마취 개시는 주로 혈관-뇌 문맥을 통한 약물의 확산 속도에 의해 조절된다. 프로포폴은 친지성이고, 이는 당해 화합물이 빠르게 마취 작용을 제공하도록 돕는다. 그러나, 이 친지성으로 인하여 실온에서 액체인 프로포폴은 상대적으로 수불용성이다. 그 결과, 프로포폴은 통상적으로 지질 성분을 함유하는 수중유 에멀젼으로서 (주입 또는 일시 주사에 의해 혈류내로 직접) 투여된다. 그러나, 지질은 세균 증식이 우수한 기질이고, 또한 벤질 알코올과 같은 적어도 다소 수용성인 방부제와 불혼화성일 수 있다. 또한, 다량의 지질 에멀젼의 비경구 투여 또는 장기간에 걸친 지질 에멀젼의 투여는 고지혈증을 야기할 수 있다.
수중유 에멀젼의 이러한 단점에도 불구하고, 프로포폴은 성공적인 마취제였고, 사람 투여용으로 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00001
주사용 에멀젼 (AstraZeneca; Diprivan
Figure 112010086467365-pct00002
은 Imperial Chemical Industries PLC사의 등록상표이다)으로서 시판중이다. 또한, 프로포폴은 수의학 용도로 RapinovetTM 마취 주사제 (Schering-Plough Animal Heath Corp.; RapinovetTM은 Schering-Plough Veterinary Corp.사의 등록상표이다) 및 PropoFloTM 마취 주사제 (Abbott Laboratories; PropoFloTM은 Abbott Laboratories사의 등록상표이다)로서 시판중이다.
Diprivan
Figure 112005005392840-pct00003
주사용 에멀젼은, 에멀젼 mL당 10mg의 프로포폴 이외에, mL당 100mg의 대두유, 22.5mg의 글리세롤, 12mg의 계란 레시틴, 0.005%의 이나트륨 에데테이트 각각, 및 수산화나트륨을 함유하는 백색 수중유 에멀젼이다. Diprivan
Figure 112005005392840-pct00004
주사용 에멀젼은 1회-사용 비경구 제품으로서 지시된다. Diprivan
Figure 112005005392840-pct00005
은, 우연한 외인성 오염이 발생할 경우 미생물 증식을 저해하는 이나트륨 에데테이트를 함유한다. 그러나, Diprivan
Figure 112005005392840-pct00006
은 여전히 미생물 증식을 지지할 수 있다. 제품 삽입물에 인정된 바와 같이, 에멀젼을 취급할 때 살균 기술 사용의 실패가 미생물 오염과 관련되고, 의학적 합병증과 관련된다는 보고가 있었다. Diprivan
Figure 112005005392840-pct00007
의 튜브 및 사용하지 않은 부분은 미생물 증식이 있을 수 있기 때문에 12시간 후 폐기되어야 한다. Diprivan
Figure 112005005392840-pct00008
은 4 내지 22℃의 제한된 온도 범위에서 저장되어야 한다[참조: Diprivan
Figure 112005005392840-pct00009
Injectable Emulsion Product Insert, AstraZeneca (2001)].
PropoFloTM 마취 주사제는, 에멀젼 mL당 10mg의 프로포폴 이외에, mL당 100mg의 대두유, 22.5mg의 글리세롤, 12mg의 계란 레시틴 각각, 및 수산화나트륨을 함유하는 수중유 에멀젼이다. Diprivan
Figure 112005005392840-pct00010
과 같이 PropoFloTM도 미생물 증식을 지지할 수 있다. 살균 처리의 실패로, 미생물 오염 및 관련된 의학적 합병증을 야기할 수 있다. PropoFloTM의 사용하지 않은 부분은 바이얼 투입 6시간 이내에 폐기되어야 한다[참조: PropoFloTM Anesthetic Injection Product Insert, Abbott Laboratories (1998)].
RapinovetTM 마취 주사제는 에멀젼 mL당 10mg의 프로포폴 이외에, mL당 100mg의 대두유, 22.5mg의 글리세롤, 12mg의 계란 레시틴, 0.25mg의 나트륨 메타바이설파이트 각각, 및 수산화나트륨을 함유하는 수중유 에멀젼이다. Diprivan
Figure 112005005392840-pct00011
및 PropoFloTM과 같이, RapinovetTM도 미생물 증식을 지지할 수 있다[참조: Rapinovet TM Anesthetic Injection Product Insert, Schering-Plough Animal Health (2000)].
발명의 요약
본 발명은 2,6-디이소프로필페놀 (프로포폴)을 포함하는 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 수성 혼합물로서 프로포폴 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 프로포폴을 함유하는 조성물은 바람직하게는 멸균상태이고, 사람을 포함한 임의의 동물에게 비경구로 투여된다. 당해 조성물은 광범위한 환경적 조건에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 안정하다.
본 발명의 조성물은 임의의 GRAS 부형제 또는 정제된 폴록사머, 아세트산암모늄, 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, Brij 35, Brij 97, 칼슘 글루셉테이트, 클로로부탄올, 크레모포르 EL, 데옥시콜레이트, 디에탄올아민, 에탄올, 감마 사이클로덱스트린, 글리세린, 락토비온산, 라이신, 염화마그네슘, 메틸파라벤, PEG 1000, PEG 300, PEG 3350, PEG 400, PEG 600, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 비타민 E TPGS, 벤조산나트륨 및 타르타르산나트륨을 함유할 수 있다.
부가적으로, 몇몇 양태에서 본 발명의 조성물은 항균제 (antimicrobial agent), 삼투압 조절제, 계면활성제, pH 조절제, 산, 염기 또는 제2 마취제를 함유할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 부분적으로 2,6-디이소프로필페놀; 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 멸균 수성 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서, 조성물은 실질적으로 중쇄 또는 장쇄 지방산의 글리세릴 에스테르를 함유하지 않는다.
부가적으로, 하나의 양태에서 2,6-디이소프로필페놀 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 멸균 수성 약제학적 조성물이 기재되어 있고, 여기서, 조성물에 있어서 프로포폴 적혈구-혈장 분배 계수 Kp 값은 동일한 전달 조건하에서 통상적인 프로포폴 에멀젼을 투여한 경우 수득된 Kp 값의 약 2배 이상이다.
또한, 본 발명은 마취를 필요로 하는 개체에게 상기 언급된 멸균 수성 약제학적 조성물 중의 하나를 정맥내로 전달함을 포함하는, 상기 개체에게 2,6-디이소프로필페놀을 투여하는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 하나의 양태에서, 본 발명은 또한 마취를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 (a) 2,6-디이소프로필페놀 및 (b) 하나 이상의 부형제를 포함하는 멸균 수성 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 개체에게 프로포폴을 전달하는 방법에 관한 것으로, 여기서, 조성물에 있어서 프로포폴 적혈구-혈장 분배 계수 Kp 값은 동일한 전달 조건하에서 통상적인 프로포폴 에멀젼을 투여한 경우 수득된 Kp 값의 약 2배 이상이다.
미생물 증식을 용이하게 지지하는 물질, 예를 들어 지질을 함유하지 않는 비경구 투여용 프로포폴 약제학적 조성물이 요구되고 있다. 구체적으로는 세균 증식을 최소화하는 개선된 프로포폴 조성물이 요구되고 있다. 추가로, 이러한 조성물은 광범위한 환경적 조건에 걸쳐 물리적 및 화학적으로 모두 안정성을 나타내는 것이 바람직하다. 또한, 추가로 당해 조성물은 부형제와 관련된 바람직하지 않은 부작용이 감소되도록 낮은 농도의 부형제 또는 첨가제를 함유한다. 추가로, 증강된 물리적 및/또는 화학적 안정성을 갖거나, 장기간에 걸쳐 안정성을 나타내는 프로포폴 조성물이 요구되고 있다. 또한, 통상적인 프로포폴 조성물의 멸균상태를 보장하는데 필요한 값비싼 처리를 최소화하고, 바람직하게는 제거한, 마취를 필요로 하는 환자에게 프로포폴을 투여하는 방법이 요구되고 있다. 또한 추가로, 외과적 수술 또는 기타 수술 동안 허혈 발생의 결과를 감소시켜 회복을 증강시키도록 항산화 활성을 갖는 마취 조성물을 제형화하는 것이 바람직하다.
도 1은 Sprague-Dawley 숫컷 랫트에서 2개의 신규한 프로포폴 조성물 (C 및 D) 및 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00012
주사용 에멀젼 대조군 (10mg/kg의 용량)을 1회 정맥내 일시투여한 후, 시간 (분)에 대한 프로포폴의 평균 혈장 및 혈액 농도 (ng/mL)의 세미-로그 플롯이다.
도 2는 Sprague-Dawley 숫컷 랫트에서 신규한 프로포폴 조성물인 제형 C (-
Figure 112010086467365-pct00013
-) 및 시판중인 프로포폴 에멀젼인 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00014
주사용 에멀젼 (-
Figure 112010086467365-pct00015
-)을 1회 정맥내 투여 (10mg/kg)한 후, 시간 (분)에 대한 적혈구 (RBC)중의 프로포폴의 평균 예상 농도 (ng/mL)의 플롯이다.
본 발명은 2,6-디이소프로필페놀 (프로포폴)을 포함하는 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 수성 혼합물로서 프로포폴 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 프로포폴을 함유하는 조성물은 바람직하게는 맑고 투명하며 멸균상태이고, 사람을 포함한 임의의 동물에게 비경구 투여된다. 당해 조성물은 광범위한 환경적 조건에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 안정하다. 바람직한 양태에서, 통상적인 지질-함유 조성물, 특히 에멀젼 (예, 트리아실글리세롤 및/또는 인지질을 함유하는 에멀젼)에서의 미생물 증식과 비교하여 미생물 증식이 현저하게 더 느리다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 활성 성분으로서의 프로포폴 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 나타낸다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면 이들의 상당한 균질성을 특징으로 할 수 있다. 상당히 균질한 조성물은 구분가능한 상 분리가 없다는 것을 특징으로 한다. 통상적인 프로포폴 에멀젼은 외형상 뚜렷한 상 존재를 나타내는 유백색이다. 통상적인 에멀젼중에 빛을 산란시키는 오일 방울의 크기는 대략 1㎛이다. 본 발명의 조성물은 맑거나, 때때로 약간 탁하지만 여전히 투명하다. 상당한 균질성은 육안 검사로도 평가할 수 있다. 임의의 특정 이론에 제한됨이 없이, 이들 조성물의 선명도 및/또는 투명도는, 통상적인 조성물 중에 존재하는 구조보다 현저히 더 작은 구조로의 프로포폴의 용매화물, 특히 수중유 프로포폴 에멀젼을 나타내는 것으로 보인다. 출원인들의 소신은, 본 발명의 조성물 중에 나노-크기의 입자가 존재하여 빛 산란을 최소화하고, 시스템을 균질한 조성물로서 보이게 한다는 것을 나타내는 역학적 빛 산란 측정의 결과를 근거로 하고 있다.
육안 검사하에서 시간에 걸쳐 선명도를 유지하는 조성물은, 통상적인 프로포폴 에멀젼이 갖는 것보다 큰 정도의 열역학적 안정성을 갖는 것으로 간주된다. 일반적으로, 높은 정도의 열역학적 안정성을 갖는 용액 또는 혼합물은 용액 중에 입자들 또는 입자 응집을 유지시키거나, 상당한 시간 기간에 걸쳐 및/또는 연속된 용매화 또는 현탁화가 바람직하지 않은 경향이 있는 조건하에서 액체중에 이들의 현탁을 유지시키는 경향이 있다. 예를 들면, 열역학적으로 바람직하지 않은 용액 또는 현탁액과 같은 조성물은, 결국 용질 또는 현탁된 물질의 침전과 같은 상 분리를 나타낼 것이다. 환경적 조건은 보다 오랜 시간 기간동안 열역학적으로 바람직하지 않은 상태를 유지하도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 종종 냉장을 사용하여 에멀젼중에 입자들의 현탁이 유지되도록 돕는다.
전형적으로는, 본 발명의 조성물은 오랜 시간 기간 (예, 최소한 통상적인 수중유 프로포폴 에멀젼만큼 긴 시간)에 걸쳐 또는 보다 바람직하지 않은 열역학적 안정성의 조건 (예, 보다 높은 온도)하에서 이들 성분의 활성제 및 부형제의 용매화 또는 현탁화가 유지된다. 예를 들면, 당해 조성물은 연장된 시간 기간에 걸쳐 육안으로 볼때 실온에서 선명도를 나타낸다. 이들 조성물은 약 40℃ 이하의 온도에서 약 8주 이하 동안 어떠한 뚜렷한 상 분리없이 저장되었다. 상 분리는 현미경, 빛 산란 또는 비탁분석, 또는 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지된 기타 적합한 방법으로 평가될 수 있다. 본 발명의 양태는, a) 1% 이상, b) 1.5% 이상 또는 c) 2%(w/v) 이상의 프로포폴 중의 하나를 포함하는 수성 프로포폴 용액을 포함하고, 여기서, 용액의 총 프로포폴 분해물은, a) 4℃, b) 8℃, c) 25℃, d) 40℃ 또는 e) 60℃중 하나에서, 65% 또는 75%의 상대습도의 어느 하나에서, 4주, 8주, 13주, 26주 또는 1년 중의 어느 한 기간 동안 유지되었으며, 여기서, 총 프로포폴 분해물은 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1%, 0.05%, 0.01% 미만의 총 프로포폴 분해물중 하나이거나 검출할 수 없다. 상기 1) 프로포폴의 %, 2) 온도, 3) 상대 습도율, 4) 시간 및 5) 총 분해물 %의 각각의 조합은 개별적 종류로서 본 발명에 포함되고, 청구될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부형제" 또는 "첨가제"는 주요 활성 성분 (즉, 프로포폴) 또는 물 이외에 조성물에 함유된 물질을 나타낸다. 부형제 또는 첨가제는 불활성이거나, 다른 조성물 성분에 화학적 또는 물리적으로 영향을 미칠 수 있다. 또한, 부형제 또는 첨가제는 그들 자체가 활성 특성을 가질 수 있다. 부형제는 표면활성제 (예, 계면활성제, 유화제, 세정제, 결합제 및 습윤제), 염, 중합체, 용매, 항균제, 방부제, 충전제, 진단제, 당, 알코올, 산, 염기 또는 완충제를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 프로포폴 조성물은, 프로포폴 이외에도, 활성제, 예를 들어 마취제 및/또는 항산화제를 추가로 포함한다. 대안으로, 프로포폴 조성물은 추가의 활성제, 예를 들어 마취제 및/또는 항산화제를 포함하는 조성물과 함께 동시-투여된다.
바람직하게는, 당해 조성물은 통상적인 프로포폴 에멀젼과 비교하여 미생물 증식을 증진시키고/거나 촉진시키는 부형제의 감소된 농도를 갖거나, 미생물 증식을 증진시키는 부형제를 실질적으로는 함유하지 않는다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 실질적으로는 지질 및/또는 오일을 함유하지 않는다. 다른 양태에서, 당해 조성물은 중쇄 또는 장쇄 지방산 (예, 약 C6 내지 약 C25 지방산)의 에스테르, 예를 들어 중쇄 또는 장쇄 지방산의 글리세릴 에스테르 (예, 모노-, 디- 또는 트리아실글리세롤)를 함유하지 않거나, 실질적으로 함유하지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 식물유 (예, 대두유, 피마자유, 해바라기유 또는 아라키스 오일)에 함유된 것과 같은 트리아실글리세롤을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 당해 조성물은 인지질 (예, 천연 인지질 또는 합성 제조되거나 개질된 인지질)을 함유하지 않거나, 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 함유하지 않는"은, 예를 들어 분해 과정에 의해 생성된 불순물로서 또는 불순물을 동반하는 또 다른 성분으로서 제시된 성분을 오직 소량 함유하는 조성물을 나타낸다. 특정 성분을 실질적으로 함유하지 않는 조성물은, 최소 농도, 예를 들어 약 3% 미만, 약 1% 미만, 바람직하게는 약 0.5% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1% 미만 또는 보다 더욱 바람직하게는 약 0.05%(w/v) 미만, 예를 들어 약 0.01%(w/v) 미만의 성분을 함유한다.
일반적으로, 부형제의 농도는 바람직하지 않은 부형제 효과의 위험을 최소화할 수 있도록 가능한 한 낮아야 한다. 몇몇 양태에서, 부형제 농도는 약 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 29% 이하, 28% 이하, 27% 이하, 26% 이하, 25% 이하, 24% 이하, 23% 이하, 22% 이하, 21% 이하, 20% 이하, 19% 이하, 18% 이하, 17% 이하, 16% 이하, 15% 이하, 14% 이하, 13% 이하, 12% 이하, 11% 이하, 10% 이하, 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 5% 이하, 4% 이하 또는 3%(w/v) 이하이다. 낮은 총 부형제 농도, 예를 들어 약 10% 미만, 약 15% 미만 또는 약 20%(w/v)의 총 부형제 농도가 바람직하다.
본 발명의 실행은 통상적인 프로포폴 조성물, 특히 에멀젼 제형보다 수개의 뚜렷한 이점을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은, 트리아실글리세롤을 함유하지 않으면서 프로포폴을 함유하는 조성물, 및 이를 마취를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 프로포폴을 함유하는 조성물은 인지질을 함유하지 않는다. 이러한 조성물은, 지질이 제공할 수 있는 세균 증식을 위한 기질을 제거한다. 대조적으로, 통상적인 프로포폴 제형의 수중유 에멀젼은, 미생물 증식을 지지할 수 있는 지질, 예를 들어 대두유 및 레시틴을 함유한다. 중성 내지 알칼리성 pH의 등장성 환경에서 지질, 글리세롤 및 다량의 물로 이루어진 통상적인 프로포폴 제형은, 매질의 다수의 미생물 증식에 상당히 이바지한다. 이와같이, 이들 수중유 에멀젼은 엄격한 취급, 투여 및 저장 조건을 필요로 한다. 트리아실글리세롤 및 기타 미생물을 지지하는 지질의 존재를 감소시키거나, 실질적으로 제거하고, 물리적 및 화학적 안정성을 제공함으로써, 본 발명의 조성물은 취급, 투여 및 저장에 보다 큰 유연성을 허용한다. 보다 덜 제한적인 취급 및 저장 조건은, 예를 들어 멀리 떨어진 임시적 병원 셋팅에서 개선되고 확장된 투여 옵션을 가능하게 한다. 추가로, 감소된 지질 함량 또는 어떠한 지질 함량도 갖지 않는 본 발명의 조성물은, 고지혈증에 기여하거나 이를 야기할 가능성을 최소화하거나, 그렇지 않으면 제거한다.
본 발명의 수성 프로포폴 조성물은 다른 수성 제형보다 몇몇 이점을 제공한다.
본 발명의 수성 프로포폴 조성물은, 미생물 증식을 저해하는 항균제, 예를 들어 이나트륨 에데테이트, 또는 방부제, 예를 들어 벤질 알코올의 필요를 최소화하거나 심지어 제거한다. 또한, 이들 조성물은 투여 및 포장에서 보다 큰 유연성 및 효율을 가능하게 한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 멸균 적용을 필요로 하는 단일 용량 형태의 최근 시판중인 프로포폴 에멀젼과는 대조적으로 다회 용량을 함유하도록 포장할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 실행으로 일정 시간 기간에 걸쳐 단일 바이얼로부터 다회 용량을 추출할 수 있다. 또한, 본 발명의 실행으로 유리하게는 보다 긴 시간 기간동안, 예를 들어 최근 권고된 12시간보다 길게, 최근 Diprivan
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주사용 에멀젼과 같은 통상적인 프로포폴 조성물을 사용할 수 있는 것보다 길게 프로포폴 조성물의 튜브 및 개방된 부분을 사용할 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 수성 프로포폴 조성물은 미생물 증식을 저해하기 위해서 항균제, 예를 들어 이나트륨 에데테이트, 메타바이설파이트, 또는 방부제, 예를 들어 벤질 알코올, 또는 항산화제, 예를 들어 시스테인 또는 이의 염을 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 프로포폴 조성물을 오염시키는 대부분의 미생물에 대한 정균 활성 또는 살균 활성을 나타내기에 충분한 농도로 정균제, 살균제, 방부제 또는 항산화제 (예, 시스테인 또는 이의 염)를 포함한다. 추가의 양태는 프로포폴 수용액을 포함하고, 임의로 정균제, 항균제, 방부제 또는 항산화제, 예를 들어 시스테인 (또는 이의 염), EDTA 또는 메타바이설파이트를 추가로 포함하는 비경구 투여용 멸균 약제학적 조성물을 포함하고, 여기서, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) ATCC 6538, 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli) ATCC 8739, 슈도모나스 에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027 및 캔디다 알비칸스 (Candida albicans) ATCC 10231 각각의 균주의 세척된 현탁액을 20℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 ml당 대략 50콜로니 형성 단위로 상기 조성물의 개별적 분취액에 첨가한 후, 상기 분취액을 20℃ 내지 25℃에서 24시간 동안 배양하고, 이어서 상기 균주의 생균수를 시험하는 시험에 의해 측정된 바와 같이, 상기 프로포폴 수용액은 상기 균주 각각의 증식 증가를 24시간 이상 동안 10배 이하로 예방하기에 충분하거나, 증식 증가를 10배 이하로 지지할 것이다. 또 다른 양태는 마취를 필요로 하는 온혈 동물에게 마취 유효량의 멸균 약제학적 조성물을 비경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물을 마취시키는 방법을 포함하고, 여기서, 상기 조성물은 프로포폴 수용액을 포함하고, 임의로 정균제, 살균제, 방부제 또는 항산화제, 예를 들어 시스테인 (또는 이의 염), EDTA 또는 메타바이설파이트를 추가로 포함하고, 여기서, 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538, 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739, 슈도모나스 에루기노사 ATCC 9027 및 캔디다 알비칸스 ATCC 10231 각각의 균주의 세척된 현탁액을 20℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 ml당 대략 50콜로니 형성 단위로 상기 조성물의 개별적 분취액에 첨가한 후, 상기 분취액을 20℃ 내지 25℃에서 24시간 동안 배양하고, 이어서 상기 균주의 생균수를 시험하는 시험에 의해 측정된 바와 같이, 상기 프로포폴 수용액은 상기 균주 각각의 증식 증가를 24시간 이상 동안 10배 이하로 예방하기에 충분하거나, 증식 증가를 10배 이하로 지지할 것이다.
본 발명은, 시스테인 또는 이의 염이 프로포폴 수용액 중에 약 0.01 내지 약 2.0%, 0.25 내지 약 1.5%, 0.5 내지 약 1.25%, 또는 0.7 내지 약 1.0%(w/v), 또는 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1.75% 미만, 1.5% 미만, 1.25% 미만, 1.1% 미만, 1.0% 미만, 0.9% 미만, 0.8% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만 또는 0.2%(w/v) 미만의 농도로 존재하는 양태를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 수성 조성물은 프로포폴 및 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상의 부형제를 포함한다. 하나의 양태에서, 프로포폴은 조성물 1ml당 약 1 내지 약 25mg, 1mg 이상, 2mg 이상, 3mg 이상, 4mg 이상, 5mg 이상, 6mg 이상, 7mg 이상, 8mg 이상, 9mg 이상, 10mg 이상, 11mg 이상, 12mg 이상, 13mg 이상, 14mg 이상, 15mg 이상, 16mg 이상, 17mg 이상, 18mg 이상, 19mg 이상, 20mg 이상, 21mg 이상, 22mg 이상, 23mg 이상, 24mg 이상, 25mg 이상, 26mg 이상, 27mg 이상, 28mg 이상, 29mg 이상, 30mg 이상, 31mg 이상, 31mg 이상, 32mg 이상, 33mg 이상, 34mg 이상, 35mg 이상, 36mg 이상, 37mg 이상, 38mg 이상, 39mg 이상, 40mg 이상, 41mg 이상, 42mg 이상, 43mg 이상, 44mg 이상, 45mg 이상, 46mg 이상, 47mg 이상, 48mg 이상, 49mg 이상, 50mg 이상, 60mg 이상, 70mg 이상, 80mg 이상, 90mg 이상 또는 100mg의 농도로 존재한다. 대안으로, 조성물 1ml당 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 15 또는 약 8 내지 약 12mg의 프로포폴이 존재한다. 바람직하게는, 프로포폴은 조성물 1ml당 약 9 내지 약 11mg, 예를 들어 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg 또는 약 25mg으로 존재한다. 대안으로, 프로포폴 조성물은 %중량/용적(w/v)의 프로포폴로서 표현될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 0.5% 이상, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%(w/v), 또는 0.5 내지 약 2.4%, 약 0.5 내지 약 2%, 약 0.5 내지 약 1.5%, 약 0.8 내지 약 1.2%, 또는 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1%(w/v)의 프로포폴 조성물을 가질 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는, 약 1% 이상, 1.5%, 2% 또는 2.5%의 용해된 프로포폴, 및 아세트산암모늄, 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, Brij 35, Brij 97, 칼슘 글루셉테이트, 클로로부탄올, 크레모포르 EL, 데옥시콜레이트, 디에탄올아민, 에탄올, 감마 사이클로덱스트린, 글리세린, 락토비온산, 라이신, 염화마그네슘, 메틸파라벤, PEG 1000, PEG 300, PEG 3350, PEG 400, PEG 600, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 비타민 E TPGS, 벤조산나트륨 및 타르타르산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부형제를 포함하는, 수성 프로포폴 조성물을 포함한다.
상기 언급된 부형제는 주요 활성 성분 또는 물 이외에 조성물 중에 함유된 물질을 나타낸다. 바람직하게는, 부형제는 동물, 특히 사람내로 주사하기에 적합하다. 적합한 부형제는, 염화벤즈알코늄; 염화벤제토늄; 크레모포르 EL; 폴록사머 338; 폴록사머 407; 사카린 나트륨; 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 (즉, 폴리소르베이트 80 또는 Tween
Figure 112010086467365-pct00017
80, Tween
Figure 112010086467365-pct00018
은 ICI Americas, Inc.사의 등록상표이다); 나트륨 데옥시콜레이트; D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (즉, 비타민 E TPGS, Eastman Chemical Co.); 폴록사머 237; 폴록사머 188; 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트 (즉, PEG-40 스테아레이트); 프로필렌 글리콜; 및 폴리에틸렌 글리콜 400 (즉, PEG-400)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 기재된 것과 같은 부형제 이외에, 당해 조성물은 시트르산 또는 이의 염을 추가로 포함한다. 임의의 특정 이론에 제한됨이 없이, 출원인들은, 본 발명의 조성물 중의 시트르산 또는 이의 염이 항산화 특성 및/또는 킬레이트화 특성을 나타내는 것으로 간주한다. 출원인들은, 시트르산 또는 이의 염을 포함하는 조성물이 예상외로 높은 정도의 2,6-디이소프로필페놀 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 출원인들은, 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하는 조성물이 예상외로 상당한 2,6-디이소프로필페놀 분해를 나타낸다는 것을 발견하였다. 따라서, pH를 변화시키고/변화시키거나, (a) 항산화 특성, (b) 조성물의 킬레이트화 효과 및/또는 (c) 부형제(들) 또는 활성제(들), 예를 들어 2,6-디이소프로필페놀 화합물의 안정성을 제공하거나 증강시키는 것을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌, 바람직한 결과를 위해 시트르산 또는 이의 염을 본 발명의 조성물에 첨가한다. 시트르산 또는 이의 염은 바람직하게는 목적하는 pH 및/또는 목적하는 항산화 특성 또는 킬레이트화 특성을 최적화하고 균형을 맞추기에 충분한 농도로 존재한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 시트르산 또는 시트르산의 염을 약 0.05%(w/v) 이상, 특히 약 0.1%(w/v) 이상의 농도로 추가로 포함하는, 프로포폴을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 시트르산은 조성물 중에 약 0.05 내지 약 5%, 약 0.1 내지 약 3% 또는 약 0.1 내지 약 2%(w/v), 또는 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1.75% 미만, 1.5% 미만, 1.25% 미만, 1.1% 미만, 1.0% 미만, 0.9% 미만, 0.8% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 0.15% 미만, 0.10% 미만 또는 0.05%(w/v) 미만의 농도로 존재한다. 또한, 본 발명은 시트르산의 염 또는 염들을 약 0.05%(w/v) 이상, 예를 들어 약 0.1%(w/v) 이상의 농도로 추가로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 시트르산의 염 또는 염들은 조성물 중에 약 0.05 내지 약 5%, 약 0.1 내지 약 3%, 또는 약 0.1 내지 약 2%(w/v)의 농도로 존재한다.
몇몇 양태에서, 부형제는 프로포폴을 함유하는 조성물 중에 안정한 조성물 (예, 물리적, 열역학적 및/또는 화학적으로 안정한 조성물) 형성을 지지하는 가장 낮은 농도로 존재한다. 가능한 한 낮은 농도로 부형제를 유지시키는 것이 목적하지 않는 부형제 효과의 위험을 최소화하는데 도움이 된다. 프로포폴을 함유하는 조성물은 바람직하게는 방부제 및/또는 항균제를 함유하지 않는다. 바람직하게는, 당해 조성물은 또한 멸균상태이고, 피로겐을 함유하지 않는다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 생리학적으로 중성인 pH, 예를 들어 약 5 내지 약 9의 pH를 갖는다. 프로포폴을 함유하는 조성물의 pH는, 필요한 경우 예를 들어 염기 또는 이의 염, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 염을 첨가하여 조절할 수 있다. 대안으로, 염산 또는 시트르산 등과 같은 산 또는 이의 염을 사용하여 조성물의 pH를 조절할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "pH 조절제"는 당해 숙련가에게 익히 공지된 조성물의 pH를 조절하는데 사용되는 산, 염기 또는 이의 염과 같은 물질을 나타낸다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물의 안정성은 pH에 민감하다. 몇몇 조성물에서, 프로포폴을 함유하는 조성물은 약 5 내지 6, 약 4.5 내지 6.5, 약 4.5 내지 5.5, 약 5 내지 7.5, 약 6 내지 7 또는 약 6.5 내지 7.5의 pH에서 보다 큰 안정성을 갖는다. 조성물의 pH는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 조절하여 목적하는 pH를 수득할 수 있다. 몇몇 양태에서, 특정 pH는 조성물의 안정성 또는 미생물 증식에 영향을 미칠 수 있다.
신체의 연약한 막에 적용하고자 의도된 약제학적 조성물은 통상적으로 체액과 동일한 삼투압 (즉, 등장성삼투압)으로 조절된다. 등장성삼투압 조성물은, 이들과 접촉하는 조직의 팽윤 또는 수축을 최소화하고, 신체 조직에 점적되는 경우 불쾌감이 거의 없거나 어떠한 불쾌감도 야기하지 조성물이다. 바람직하게는, 프로포폴 조성물은 실질적으로 등장성삼투압이다. 당해 조성물은 하나 이상의 삼투압 조절제를 부가적으로 포함할 수 있다. 삼투압 조절제의 예로는, 락토스, 덱스트로스, 덱스트로스 무수물, 만니톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
프로포폴을 함유하는 조성물은 바람직하게는 멸균 약제학적 조성물로서 제공되거나 투여된다. 예를 들면, 프로포폴을 함유하는 조성물은 실질적으로 미생물을 함유하지 않은 채로 투여된다. 멸균 약제학적 조성물의 제조는 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 멸균 프로포폴을 함유하는 조성물은 통상적인 기술, 예를 들어 최종 생성물의 살균 또는 무균 제조 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 멸균 조성물은 최근 시판중인 프로포폴 조성물, 예를 들어 Diprivan
Figure 112005005392840-pct00019
주사용 에멀젼보다 개방후 더 오랜 시간 기간동안 미생물을 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 조성물은 목적하는 프로포폴 농도를 갖고, 환자에게 즉시 직접 투여하는 형태로 제공될 수 있다. 대안으로, 당해 조성물은, 예를 들어 물 또는 주사용 용액을 사용하여 투여전 희석이 필요한 농축 형태로 제공될 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 당해 조성물은 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지된 정맥내 투여에 적합한 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 희석제는 물 및 주사용 염화나트륨 및 덱스트로스 수용액을 포함한다. 본 발명의 조성물의 맑고 균질한 특성으로 인하여, 추가로 희석되는 경우 수득된 희석된 조성물도 또한 일반적으로 균질하고 투명하다.
본 발명은 수개의 프로포폴-함유 조성물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 당해 조성물은 실질적으로 미생물-비함유 약제학적 조성물, 특히 멸균 수성 약제학적 조성물이다. 본 발명의 조성물은 프로포폴, 물, 및 하나 또는 2개, 3개, 4개 또는 4개 이상의 부형제와 물의 배합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 부형제는 아세트산암모늄, 폴록사머 (예, 폴록사머 237 또는 폴록사머 188), 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르 (예, Brij
Figure 112010086467365-pct00020
35; Brij
Figure 112010086467365-pct00021
은 ICI Americas, Inc.사의 등록상표이다), 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르 (예, Brij
Figure 112010086467365-pct00022
97), 벤질 알코올, 폴리소르베이트 (예, 폴리소르베이트 20, 즉 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트 (Tween
Figure 112010086467365-pct00023
20); 또는 폴리소르베이트 80, 즉 폴리에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 (Tween
Figure 112010086467365-pct00024
80), D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (즉, 비타민 E TPGS), 클로로부탄올, Cremophor
Figure 112010086467365-pct00025
EL (즉, 폴리옥실 35 피마자유; Cremophor
Figure 112010086467365-pct00026
은 BASF의 등록상표이다), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 프로필렌 글리콜, 데옥시콜레이트 (예, 나트륨 데옥시콜레이트), 디에탄올아민, 에탄올, 글리세린, 락토비온산, 라이신 산, 염화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 (예, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 또한 본원에서 PEG-40 스테아레이트로서 언급됨), 및 폴리에틸렌 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또한 본원에서 PEG-400으로서 언급됨)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. (본원에 전문 참조로서 인용된) 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Additives compiled by Michael and Irene Ash, Gower Publishing, 1995]에 기재된 부형제를 포함하여, 임의의 공지된 부형제가 구체적으로 본 발명에 포함될 수 있다.
몇몇 양태에서, 부형제 또는 2개, 3개, 4개 또는 4개 이상의 부형제의 배합물은 조성물 중에 약 1 내지 약 50%, 약 2 내지 약 30%, 약 2 내지 20%, 약 2 내지 15% 또는 약 2 내지 10%(w/v), 예를 들어 약 8%, 40% 미만, 30% 미만, 29% 미만, 28% 미만, 27% 미만, 26% 미만, 25% 미만, 24% 미만, 23% 미만, 22% 미만, 21% 미만, 20% 미만, 19% 미만, 18% 미만, 17% 미만, 16% 미만, 15% 미만, 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만 또는 3%(w/v) 미만의 농도로 존재한다.
하나의 양태에서, 당해 조성물은 프로포폴, 2개의 부형제 배합물 및 물을 포함한다. 2개의 부형제 배합물은, 예를 들어 아세트산암모늄과 폴록사머; 아세트산암모늄과 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르; 벤질 알코올과 폴록사머; 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르와 폴록사머; 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르와 폴리소르베이트 20 또는 80; 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르와 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르와 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르; 클로로부탄올과 폴록사머; Cremophor
Figure 112005005392840-pct00027
EL과 폴록사머; Cremophor
Figure 112005005392840-pct00028
EL과 폴리소르베이트; Cremophor
Figure 112005005392840-pct00029
EL과 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; Cremophor
Figure 112005005392840-pct00030
EL과 프로필렌 글리콜; Cremophor
Figure 112005005392840-pct00031
EL과 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 데옥시콜레이트와 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 데옥시콜레이 트와 폴록사머; 디에탄올아민과 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 디에탄올아민과 폴록사머; 에탄올과 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 에탄올과 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 글리세린과 폴록사머; 글리세린과 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 락토비온산과 폴록사머; 라이신 산과 폴록사머; 염화마그네슘과 폴록사머; 폴리에틸렌 글리콜과 폴록사머; 폴리에틸렌 글리콜과 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 폴리소르베이트; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 폴리소르베이트와 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 폴리소르베이트와 프로필렌 글리콜; 및 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트와 프로필렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 예상외로, 상기 나열된 2개의 부형제의 배합물은 약 10%의 총 부형제 부하에서 약 2%(w/v) 이하의 프로포폴 농도를 갖는 맑은 수성 프로포폴 조성물을 형성할 수 있다. 바람직한 양태에서, 이들 조성물에 있어서 총 부형제 농도는 약 1%(w/v) 이상 및 약 40%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 약 10%(w/v) 미만이다.
또 다른 양태에서, 당해 조성물은 프로포폴과 폴록사머를 포함한다. 폴록사머는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407로부터 선택될 수 있다. 또한, 미국 특허 제5,990,241호에 기재된 폴록사머가 선택될 수 있다. 미국 특허 제5,990,241호에 기재된 폴록사머는 정제된 블록 공중합체이고, "정제된 폴록사머"로서 정의된다. 미국 특허 제5,990,241호에 기재된 폴록사머 및 정제 방법이 본원에 인용된다. 본 발명의 조성물에 있어서 제한된 분자량 범위의 중합체를 갖는 정제된 폴록사머가 선택될 수 있다. (예를 들어, 시판중인 폴록사머 188 또는 폴록사머 237과 비교하여) 제한된 범위의 정제된 폴록사머는, 예를 들어 1.01, 1.02, 1.04, 1.05, 1.1, 1.3, 1.5, 2, 3 또는 4의 다분산도 값을 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머의 다분산도 값은 5 내지 1, 4 내지 1, 3 내지 1, 2 내지 1, 1.5 내지 1, 1.3 내지 1, 1.2 내지 1 또는 1.1 내지 1이다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머는, 분자량이 2000 내지 15,000인 중합체를 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 함유한다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머는, 분자량이 3000 내지 14,000인 중합체를 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 함유한다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머는, 분자량이 4000 내지 13,000인 중합체를 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 함유한다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머는, 분자량이 5000 내지 12,000인 중합체를 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 함유한다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머는, 분자량이 5000 내지 11,000인 중합체를 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 함유한다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머는, 분자량이 6000 내지 10000인 중합체를 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 함유한다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머는, 분자량이 7000 내지 9000인 중합체를 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 함유한다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머는, 분자량이 7500 내지 8500인 중합체를 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 함유한다. 몇몇 양태에서, 정제된 폴록사머는, 분자량이 8000 내지 9500인 중합체를 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 함유한다.
본 발명의 양태로서, 상기 명시된 부형제를 제외한 조성물 또는 제형이 포함된다. 본원에 기재되거나, (본원에 전문 참조로서 인용된) 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Additives compiled by Michael and Irene Ash, Gower Publishing, 1995]에 기재된 것을 포함한, 임의의 공지된 부형제가 특히 본 발명으로부터 제외될 수 있다. 임의의 하나 이상의 종류의 부형제가 본 발명으로부터 제외될 수 있다. 예를 들면, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트가 본 발명으로부터 제외될 수 있다. 명시된 양을 초과하는 특정 부형제를 포함하는 조성물 또는 제형이 또한 제외될 수 있다. 예를 들면, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 29% 이상, 28% 이상, 27% 이상, 26% 이상, 25% 이상, 24% 이상, 23% 이상, 22% 이상, 21% 이상, 20% 이상, 19% 이상, 18% 이상, 17% 이상, 16% 이상, 15% 이상, 14% 이상, 13% 이상, 12% 이상, 11% 이상, 10% 이상, 9% 이상, 8% 이상, 7% 이상, 6% 이상, 5% 이상, 4% 이상, 3% 이상, 2% 이상 또는 1%(w/v) 이상의 농도로 명시된 부형제(들)을 포함하는 조성물 또는 제형은 특히 본 발명으로부터 제외될 수 있다. 예를 들면, 8% 이상 또는 10% 이상의 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(w/v); 10% 이상 또는 20% 이상의 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(w/v); 5% 이상 또는 30% 이상의 N-메틸피롤리돈 또는 2-피롤리돈, 30% 이상의 프로필렌 글리콜(w/v); N-메틸피롤리돈 또는 2-피롤리돈과 프로필렌 글리콜의 배합물 (또는 3개 모든 배합물)[여기서, 배합 농도는 60%(w/v) 이상이다]; 2.5% 이상 또는 5% 이상의 담즙산 염 (예, 나트륨 글리코콜레이트/글리코콜산), 4% 이상 또는 7% 이상의 레시틴 (예, 대두 또는 계란), 또는 5% 이상, 7.5% 이상 또는 10% 이상의 배합 농도의 담즙산 염과 레시틴(w/v); 0.5% 이상 또는 1% 이상의 벤질 알코올(w/v); 5% 이상 또는 15% 이상의 폴리에톡실화 피마자유(w/v); 5% 이상, 7.5% 이상 또는 10% 이상의 사이클로덱스트린, 예를 들어 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 또는 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린은 특히 본 발명으로부터 제외될 수 있다. 또한, 임의로 상기 농도를 포함하는 부형제 부류는 또한 특히 본 발명의 조성물 또는 제형의 성분으로서 포함되거나 제외될 수 있다.
추가의 양태로서, 본 발명의 조성물 또는 제형은, a) 식품의약청 (FDA)에 의해 GRAS[일반적으로 안전하다고 인정됨]로서 증명되거나, b) 21 CFR 171에 따라 식품 첨가제로서 승인되거나, c) 임의로 승인된 농도 또는 그 이하로 신규한 약물 적용을 통한 특정 적용을 위해 FDA에 의해 승인된, 부형제들로 이루어진 부형제를 포함하는 조성물 또는 제형으로 제한될 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 제형은, 임의로 승인된 농도 또는 그 이하로 신규한 약물 적용을 통해 일반적으로 또는 특정 약물의 약제학적 제형의 부형제로서 비경구 투여 (즉, 정맥내)용으로 FDA에 의해 승인된 부형제들로 이루어진 부형제를 포함하는 조성물 또는 제형으로 추가로 제한될 수 있다.
하나의 양태에서, 당해 조성물은, 2,6-디이소프로필페놀; 폴리소르베이트 (예, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트); D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 및 데옥시콜레이트 (예, 나트륨 데옥시콜레이트)를 포함한다. 이 조성물은, (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 약 15%, 약 2 내지 10%, 약 2 내지 8% 또는 약 2 내지 약 6%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 예를 들어 약 2 내지 약 4% 또는 약 2 내지 약 3%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트; (c) 약 0.5 내지 약 25%, 약 0.5 내지 15%, 약 1 내지 10%, 약 1 내지 8% 또는 약 1 내지 약 5%(w/v) D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 예를 들어 약 1 내지 약 3% 또는 약 1 내지 약 2%(w/v)의 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; (d) 약 0.5 내지 약 3%, 약 0.5 내지 약 2%, 약 0.5 내지 약 1.5%, 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 1 내지 10%, 약 1 내지 5%, 약 1 내지 3%, 약 1 내지 2%, 약 1.5 내지 10%, 약 1.5 내지 8% 또는 약 1.5 내지 약 6%(w/v)의 나트륨 데옥시콜레이트, 예를 들어 약 1.5 내지 약 4% 또는 약 1.5 내지 약 3%(w/v)의 나트륨 데옥시콜레이트; 및 (e) 물을 포함한다. 다른 양태에서 당해 조성물은 필수적으로,
(1) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 임의로 삼투압 조절제, 및 임의로 pH 조절제 또는 안정화제 (예, 시스테인과 같은 항산화제, EDTA와 같은 킬레이트화제 또는 시트르산과 같은 기타);
(2) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이 트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 및 임의로 시트르산 또는 이의 염; 또는
(3) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 임의로 시트르산 또는 이의 염, 및 임의로 삼투압 조절제로 이루어져 있다.
또 다른 양태에서, 당해 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴록사머 188 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 이 조성물은, (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 2 내지 10%, 약 2 내지 8% 또는 약 2 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 예를 들어 약 3 내지 약 6% 또는 약 4 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400; (c) 약 0.5 내지 약 25%, 약 0.5 내지 15%, 약 0.5 내지 10%, 약 0.5 내지 8% 또는 약 0.5 내지 약 5%(w/v)의 프로필렌 글리콜, 예를 들어 약 0.5 내지 약 3% 또는 약 0.5 내지 약 2%(w/v)의 프로필렌 글리콜; (d) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 4 내지 12%, 약 5 내지 10% 또는 약 6 내지 약 8%(w/v)의 폴록사머 188, 예를 들어 약 5 내지 약 9% 또는 약 6 내지 약 7%(w/v)의 폴록사머 188; 및 (e) 물을 포함할 수 있다. 임의로, 벤질 알코올을 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하 또는 0.5% 이하의 농도로 이 조성물에 첨가할 수 있다.
다른 양태에서, 당해 조성물은 필수적으로
(1) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴록사머 188, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 임의로 삼투압 조절제 및 임의로 pH 조절제 또는 안정화제 (예, 시스테인과 같은 항산화제, EDTA와 같은 킬레이트화제 또는 시트르산과 같은 기타);
(2) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴록사머 188, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 및 임의로 시트르산 또는 이의 염; 또는
(3) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴록사머 188, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 임의로 시트르산 또는 이의 염 및 임의로 삼투압 조절제,
(4) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 8%(w/v)의 폴록사머 188, 약 4%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 약 1%(w/v)의 프로필렌 글리콜;
(5) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 6%(w/v)의 폴록사머 188, 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 약 1%(w/v)의 프로필렌 글리콜;
(6) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 6%(w/v)의 폴록사머 188, 약 4%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 약 2%(w/v)의 프로필렌 글리콜;
(7) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 8%(w/v)의 폴록사머 188, 약 3%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 약 1%(w/v)의 프로필렌 글리콜;
(8) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 7%(w/v)의 폴록사머 188, 약 4%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 약 1%(w/v)의 프로필렌 글리콜;
(9) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 7%(w/v)의 폴록사머 188, 약 3%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 약 1%(w/v)의 프로필렌 글리콜;
(10) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 6%(w/v)의 폴록사머 188, 약 4%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 약 1%(w/v)의 프로필렌 글리콜;
(11) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 8%(w/v)의 폴록사머 188, 약 2%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 약 1%(w/v)의 프로필렌 글리콜로 이루어져 있다.
또 다른 양태에서, 당해 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴록사머 188, 프로필렌 글리콜 및 시트르산을 포함한다. 이 조성물은, (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 2 내지 10%, 약 2 내지 8% 또는 약 2 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 예를 들어 약 3 내지 약 6% 또는 약 4 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400; (c) 약 0.5 내지 약 25%, 약 0.5 내지 15%, 약 0.5 내지 10%, 약 0.5 내지 8% 또는 약 0.5 내지 약 5%(w/v)의 프로필렌 글리콜, 예를 들어 약 0.5 내지 약 3% 또는 약 0.5 내지 약 2%(w/v)의 프로필렌 글리콜; (d) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 4 내지 12%, 약 5 내지 10% 또는 약 6 내지 약 8%(w/v)의 폴록사머 188, 예를 들어 약 5 내지 약 9% 또는 약 6 내지 약 7%(w/v)의 폴록사머 188; (e) 약 0.5 내지 1%의 시트르산, 약 0.5 내지 4%의 시트르산, 약 1 내지 3%의 시트르산, 약 2 내지 5%의 시트르산, 약 1 내지 2%의 시트르산, 및 (f) 물을 포함한다. 임의로, 벤질 알코올을 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하 또는 0.5% 이하의 농도로 이 조성물에 첨가할 수 있다.
또 다른 양태에서, 당해 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴록사머 188을 포함한다. 이 조성물은, (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 2 내지 10%, 약 2 내지 8% 또는 약 2 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 예를 들어 약 3 내지 약 6% 또는 약 4 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400; (c) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 4 내지 12%, 약 5 내지 10% 또는 약 6 내지 약 8%(w/v)의 폴록사머 188, 예를 들어 약 5 내지 약 9% 또는 약 6 내지 약 7%(w/v)의 폴록사머 188; 및 (e) 물을 포함할 수 있다. 임의로, 벤질 알코올을 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하 또는 0.5% 이하의 농도로 이 조성물에 첨가할 수 있다.
다른 양태에서, 당해 조성물은 필수적으로
(1) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴록사머 188, 폴리에틸렌 글리콜 400, 임의로 삼투압 조절제 및 임의로 pH 조절제 또는 안정화제 (예, 시스테인과 같은 항산화제, EDTA와 같은 킬레이트화제 또는 시트르산과 같은 기타);
(2) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴록사머 188, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 임의로 시트르산 또는 이의 염; 또는
(3) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴록사머 188, 폴리에틸렌 글리콜 400, 임의로 시트르산 또는 이의 염, 및 임의로 삼투압 조절제;
(4) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 8%(w/v)의 폴록사머 188 및 약 4%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400;
(5) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 8%(w/v)의 폴록사머 188 및 약 3%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400;
(6) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 7%(w/v)의 폴록사머 188 및 약 4%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400;
(7) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 7%(w/v)의 폴록사머 188 및 약 3%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400;
(8) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 6%(w/v)의 폴록사머 188 및 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400;
(9) 물, 약 1%(w/v)의 2,6-디이소프로필페놀, 약 9%(w/v)의 폴록사머 188 및 약 2%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400으로 이루어져 있다.
또 다른 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 평균 분자량이 약 7600 내지 9500 범위인 정제된 폴록사머를 포함한다. 당해 조성물은 (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 2 내지 10%, 약 2 내지 8% 또는 약 2 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 예를 들어 약 3 내지 약 6% 또는 약 4 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400; (c) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 4 내지 12%, 약 5 내지 10% 또는 약 6 내지 약 8%(w/v)의 평균 분자량이 약 7600 내지 9500 범위인 정제된 폴록사머, 예를 들어 약 5 내지 약 9% 또는 약 6 내지 약 7%(w/v)의 평균 분자량이 약 7600 내지 9500 범위인 정제된 폴록사머; 및 (e) 물을 포함할 수 있다.
또 다른 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 평균 분자량이 약 7600 내지 9000 범위인 정제된 폴록사머를 포함한다. 또 다른 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 평균 분자량이 약 8000 내지 9000 범위인 정제된 폴록사머를 포함한다. 또 다른 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 평균 분자량이 약 8000 내지 8500 범위인 정제된 폴록사머를 포함한다.
또 다른 양태에서, 당해 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400, 평균 분자량이 약 7600 내지 9500 범위인 정제된 폴록사머 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 조성물은 (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 2 내지 10%, 약 2 내지 8% 또는 약 2 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400, 예를 들어 약 3 내지 약 6% 또는 약 4 내지 약 6%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400; (c) 약 0.5 내지 약 25%, 약 0.5 내지 15%, 약 0.5 내지 10%, 약 0.5 내지 8% 또는 약 0.5 내지 약 5%(w/v)의 프로필렌 글리콜, 예를 들어 약 0.5 내지 약 3% 또는 약 0.5 내지 약 2%(w/v)의 프로필렌 글리콜; (d) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 4 내지 12%, 약 5 내지 10% 또는 약 6 내지 약 8%(w/v)의 정제된 폴록사머, 예를 들어 약 5 내지 약 9% 또는 약 6 내지 약 7%(w/v)의 정제된 폴록사머; 및 (e) 물을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 당해 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400, 평균 분자량이 약 7600 내지 9000 범위인 정제된 폴록사머 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 또 다른 양태에서, 당해 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400, 평균 분자량이 약 8000 내지 9000 범위인 정제된 폴록사머 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 또 다른 양태에서, 당해 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400, 평균 분자량이 약 8000 내지 8500 범위인 정제된 폴록사머 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
또 다른 조성물은 폴리소르베이트 (예, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트), 폴록사머 (예, 폴록사머 237) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 스테아레이트 (예, PEG-40 스테아레이트)를 포함한다. 당해 조성물은 (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 1 내지 약 25%, 약 2 내지 15%, 약 2 내지 10%, 약 3 내지 8% 또는 약 3 내지 약 7%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 예를 들어 약 3 내지 약 5% 또는 약 3 내지 약 4%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트; (c) 약 0.5 내지 약 25%, 약 0.5 내지 15%, 약 0.5 내지 10%, 약 1 내지 8% 또는 약 1 내지 약 5%(w/v)의 폴록사머 237, 예를 들어 약 1 내지 약 3% 또는 약 1 내지 약 2%(w/v)의 폴록사머 237; (d) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 1 내지 10%, 약 1.5 내지 8% 또는 약 1.5 내지 약 6%(w/v)의 PEG-40 스테아레이트, 예를 들어 약 1.5 내지 약 4% 또는 약 1.5 내지 약 3%(w/v)의 PEG-40 스테아레이트; 및 (e) 물을 포함할 수 있다.
당해 조성물은 또한 필수적으로
(1) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴록사머 237, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 임의로 삼투압 조절제, 및 임의로 pH 조절제;
(2) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴록사머 237, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 및 임의로 시트르산 또는 이의 염; 또는
(3) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴록사머 237, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 임의로 시트르산 또는 이의 염, 및 임의로 삼투압 조절제로 이루어져 있다.
또 다른 양태에서, 당해 조성물은 폴리소르베이트 (예, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예, PEG-400) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 스테아레이트 (예, PEG-40 스테아레이트)를 포함한다. 당해 조성물은 (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 1 내지 약 25%, 약 2 내지 15%, 약 2 내지 10%, 약 3 내지 8% 또는 약 3 내지 약 7%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 예를 들어 약 3 내지 약 5% 또는 약 3 내지 약 4%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트; (c) 약 2 내지 약 30%, 약 2 내지 20%, 약 2 내지 15%, 약 3 내지 약 10% 또는 약 3 내지 약 8%(w/v)의 PEG-400, 예를 들어 약 3 내지 약 6% 또는 약 3 내지 약 5%(w/v)의 PEG-400; (d) 약 0.1 내지 약 25%, 약 0.1 내지 15%, 약 0.2 내지 10%, 약 0.2 내지 6% 또는 약 0.2 내지 약 4%(w/v)의 PEG-40 스테아레이트, 예를 들어 약 0.2 내지 약 1% 또는 약 0.2 내지 약 0.5%(w/v)의 PEG-40 스테아레이트; 및 (e) 물을 포함한다.
대안으로, 당해 조성물은 필수적으로
(1) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 임의로 삼투압 조절제, 및 임의로 pH 조절제;
(2) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 및 임의로 시트르산 또는 이의 염; 또는
(3) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이 트, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 임의로 시트르산 또는 이의 염, 및 임의로 삼투압 조절제로 이루어져 있다.
또 다른 양태에서, 당해 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 (예, PEG-400) 및 폴록사머 (예, 폴록사머 237)을 포함한다. 당해 조성물은 (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 2 내지 약 30%, 약 3 내지 약 20%, 약 3 내지 15%, 약 3 내지 12% 또는 약 3 내지 약 9%(w/v)의 PEG-400, 예를 들어 약 3 내지 약 7% 또는 약 5 내지 약 7%(w/v)의 PEG-400; (c) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 1 내지 10%, 약 1 내지 약 5% 또는 약 1 내지 약 3%(w/v)의 폴록사머 237, 예를 들어 약 1 내지 약 2% 또는 약 1.1 내지 약 1.5%(w/v)의 폴록사머 237; 및 (d) 물을 포함할 수 있다.
대안적 양태에서, 당해 조성물은 또한 필수적으로
(1) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴록사머 237, 임의로 삼투압 조절제, 및 임의로 pH 조절제;
(2) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴록사머 237 및 임의로 시트르산 또는 이의 염; 또는
(3) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴록사머 237, 임의로 시트르산 또는 이의 염, 및 임의로 삼투압 조절제로 이루어져 있다.
본 발명의 또 다른 프로포폴을 함유하는 조성물은 데옥시콜레이트 (예, 나트륨 데옥시콜레이트) 및 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트를 포함한다. 당해 조성물은 (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 약 20%, 약 1 내지 15%, 약 1 내지 10% 또는 약 1 내지 약 5%(w/v)의 나트륨 데옥시콜레이트, 예를 들어 약 1 내지 약 3%(w/v)의 나트륨 데옥시콜레이트; (c) 약 1 내지 약 25%, 약 2 내지 15%, 약 2 내지 10%, 약 3 내지 약 9% 또는 약 4 내지 약 8%(w/v)의 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 예를 들어 약 4 내지 약 6%(w/v)의 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 및 (d) 물을 포함할 수 있다.
다른 양태는 필수적으로
(1) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 나트륨 데옥시콜레이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 임의로 삼투압 조절제, 및 임의로 pH 조절제;
(2) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 나트륨 데옥시콜레이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 및 임의로 시트르산 또는 이의 염; 또는
(3) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 나트륨 데옥시콜레이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 임의로 시트르산 또는 이의 염, 및 임의로 삼투압 조절제로 이루어져 있다.
본 발명의 또 다른 조성물은 폴리소르베이트 (예, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트), 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예, PEG-400) 및 폴록사머 (예, 폴록사머 188)을 포함한다. 당해 조성물은 (a) 상기 기재된 프로포폴; (b) 약 0.5 내지 약 25%, 약 0.5 내지 15%, 약 1 내지 10% 또는 약 1 내지 약 5%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 예를 들어 약 1 내지 약 3% 또는 약 1 내지 약 2%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트; (c) 약 0.5 내지 약 25%, 약 0.5 내지 15%, 약 0.5 내지 10%, 약 0.5 내지 약 5%, 약 0.5 내지 약 3%, 약 0.5 내지 약 2%, 약 0.5 내지 약 1% 또는 약 1 내지 약 3%(w/v)의 프로필렌 글리콜, 예를 들어 약 1 내지 약 2%(w/v)의 프로필렌 글리콜; (d) 약 1 내지 약 30%, 약 1 내지 약 20%, 약 2 내지 15% 또는 약 2 내지 약 8%(w/v)의 PEG-400, 예를 들어 약 3 내지 약 6% 또는 약 4 내지 약 5%(w/v)의 PEG-400; (e) 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 15%, 약 2 내지 10% 또는 약 2 내지 약 8%(w/v)의 폴록사머 188, 예를 들어 약 3 내지 약 7% 또는 약 4.5 내지 약 5.5%(w/v)의 폴록사머 188; 및 (f) 물을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 이 조성물은 시트르산 또는 이의 염을 추가로 포함한다. 시트르산은 약 0.05%(w/v) 이상, 예를 들어 약 0.05 내지 약 5%, 약 0.1 내지 약 3%, 약 0.1 내지 약 1%(w/v), 예를 들어 약 0.1 내지 약 0.5% 또는 약 0.1 내지 약 0.2% 또는 0.15%(w/v)의 농도로 조성물 중에 존재할 수 있다.
대안으로, 이들 조성물은 필수적으로
(1) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴록사머 188, 임의로 삼투압 조절제, 및 임의로 pH 조절제;
(2) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴록사머 188, 및 임의로 시트르산 또는 이의 염; 또는
(3) 물, 2,6-디이소프로필페놀, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴록사머 188, 임의로 시트르산 또는 이의 염, 및 임의로 삼투압 조절제로 이루어질 수 있다.
몇몇 양태에서, 유사한 관능적 또는 화학적 특성을 갖는 부형제로 교체할 수 있다. 따라서, 몇몇 조성물에서, 하나 이상의 부형제를 변화시킬 수 있다. 몇몇 양태에서, 조성물의 하나 이상의 부형제를 하나 이상의 GRAS 부형제, 정제된 폴록사머, 아세트산암모늄, 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, Brij 35, Brij 97, 칼슘 글루셉테이트, 클로로부탄올, 크레모포르 EL, 데옥시콜레이트, 디에탄올아민, 에탄올, 감마 사이클로덱스트린, 글리세린, 락토비온산, 라이신, 염화마그네슘, 메틸파라벤, PEG 1000, PEG 300, PEG 3350, PEG 400, PEG 600, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 비타민 E TPGS, 벤조산나트륨 또는 타르타르산나트륨으로 대체될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 조성물에서, 프로포폴 조성물 중의 폴록사머 188을 유사한 안정성 특성을 계속 유지시키면서 폴록사머 237로 대체할 수 있다.
몇몇 양태에서, 당해 조성물은 솔루톨 HS 15, 계란 레시틴, 라브라솔, 폴리옥시 10 올레일 에테르, 트윈, 에탄올 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는다. 다른 양태에서, 당해 조성물은 실질적으로 75㎛ 이상, 60㎛ 이상 또는 50㎛ 이상의 미셀을 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 당해 조성물은 실질적으로 50㎛ 미만, 40㎛ 미만 또는 30㎛ 미만의 미셀을 함유하지 않는다. 다른 양태에서, 당해 조성물은 한가지 유형의 폴록사머, 2개 유형의 폴록사머 또는 3개 유형의 폴록사머만을 함유한다. 다른 양태에서, 미셀 형성 속도 또는 안정성은 pH 또는 온도에 영향받는다.
몇몇 양태에서, 당해 조성물은 벤질 알코올을 함유한다. 몇몇 조성물에서, 벤질 알코올은 증가된 항균 활성을 제공할 수 있다. 벤질 알코올 농도는 5%(w/v) 이하, 4%(w/v) 이하, 3%(w/v) 이하, 2%(w/v) 이하, 1%(w/v) 이하, 0.5%(w/v) 이하 또는 0.45%(w/v)일 수 있다.
또 다른 양태에서, 멸균 수성 약제학적 조성물은 2,6-디이소프로필페놀, 및 하나 이상의 부형제를 포함하고, 여기서, 상기 조성물은 실질적으로 트리아실글리세롤을 함유하지 않는다. 대안으로, 당해 조성물은 또한 실질적으로 중쇄 또는 장쇄 지방산의 기타 글리세릴 에스테르 또는 본원에 기재된 인지질을 함유하지 않는다. 바람직하게는, 조성물의 하나 이상의 부형제는, 예를 들어 비제한적으로 계면활성제와 같은 표면 활성제이다. 본 발명의 프로포폴 조성물은 프로포폴 이외에 활성제를 추가로 포함한다. 부가의 활성제는, 예를 들어 환자에게 당해 조성물 투여시 경험되는 통증을 감소시키거나 제거하기 위한 목적에 유용하다. 프로포폴을 함유하는 조성물은 하나 이상의 국소 마취제를 포함하여 주사 통증을 감소시키거나 제거한다. 국소 마취제가 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 주사 통증을 감소시키거나 제거하기에 충분한 농도로 존재한다. 리도카인은 본 조성물에 사용하기에 적합한 국소 마취제의 하나의 예이다.
본 발명의 조성물은, 2,6-디이소프로필페놀, 하나 이상의 부형제 및 물을 혼합함으로써 형성될 수 있다. 조성물 성분들을 혼합하는 각종 방법이 고려된다. 부형제들을 순 부형제로서 또는 물 중의 부형제로서 조성물 중에 혼합시킬 수 있다. 프로포폴을 하나 이상의 순 부형제에 또는 물 중의 하나 이상의 부형제에 혼합시킬 수 있다. 2,6-디이소프로필페놀을 물 중의 하나 이상의 부형제와 혼합한 후, (1) 하나 이상의 순 부형제 또는 (2) 물 중에 혼합된 하나 이상의 부형제와 합할 수 있다. 바람직한 양태에서, 부형제들을 함께 혼합하고, 물을 혼합하면서 첨가한 후, 프로포폴을 혼합하면서 첨가하고, 마지막으로 부가의 물을 임의로 첨가하여 혼합물의 용적을 증가시킨다. 또한, 바람직하게는 물 중의 부형제들을 함께 혼합하고, 프로포폴을 혼합하면서 첨가한 후, 마지막으로 부가의 물을 임의로 첨가하여 혼합물의 용적을 증가시킨다. 대부분의 양태에서, 프로포폴을 마지막에 첨가한다.
본 발명의 조성물에 사용된 물은 바람직하게는 사람을 포함한 동물 주사에 적합하다. 물은 적합한 규제 및/또는 건강 관리 산업 표준에 부합되어야 한다. 바람직하게는, 물은 주사용 약제 등급 물에 있어서 미국 약전 (USP) 23조 표준에 부합된다. 정상적으로, 물은 어떠한 첨가된 물질도 함유해서는 안된다.
당해 기술분야에 공지된 임의의 각종 방법에 의해 혼합할 수 있다. 혼합 장치는 배치식 또는 연속식일 수 있다. 적합한 혼합 장치의 예로는, 특히 젯트 혼합기, 인젝터, 혼합 노즐, 펌프, 교반 라인 혼합기, 팩킹된 튜브, 기체 교반된 용기 및 교반된 용기를 포함한다. 혼합은 실질적으로 조성물 성분들을 분해시키지 않는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 전형적으로는, 혼합은 주위 온도에서 또는 주위 온도에 가깝게 수행된다. 본 발명을 실행하는 이점은, 프로포폴 조성물, 예를 들어 통상적인 프로포폴 에멀젼을 형성하는데 종종 필요한 미세유동화와 같은 방법과 비교하여 조성물을 용이하게 제조할 수 있다는 것이다.
본 발명의 조성물은 조성물 중에 존재하는 입경 (평균 직경)을 특징으로 할 수 있다. 임의의 특정 이론에 제한됨이 없이, 몇몇 양태에서 조성물 중에 함유된 입자는 각종 크기의 미셀 형태를 취하는 것으로 간주된다. 대안으로, 몇몇 조성물 또는 조성물의 일부는 마이크로- 또는 나노-에멀젼 형태를 취하는 것으로 간주된다. 본원에 입자의 기하학적 크기 또는 입자의 기하학적 직경으로서 언급된 입경은 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 임의의 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, Malvern Instruments사의 Zetasizer를 사용하여 조성물 중의 입경을 측정할 수 있다. Zetasizer 라인의 측정 시스템은 광양자 상관 분광법 (PCS) 기술을 사용하여 초미립자 입경을 측정한다. 액체중에 분산된 입자는 일반적으로 브라운 (Brownian) 운동으로서 언급되는 일정한 랜덤 운동을 한다. 광양자 상관 분광법은 이 운동 속도를 측정하여 입자의 확산 속도를 계산하고, 스톡스-아인스타인 (Stokes-Einstein) 방정식을 사용하여 이를 입경과 연관시킨다. 당해 기술분야 숙련가는 기타 적합한 방법을 사용하여 입경을 측정할 수 있다.
광양자 상관 분광법 (PCS) 이외에, 현미경검사 (예, 광학 및 전자현미경), 전자영역 또는 광영역 검출법 및 기타 빛 산란 기술 (예, 레이저 회절법)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌, 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 입경 분석과 관련된 기타 방법을 사용할 수 있다.
몇몇 양태에서, 당해 조성물은 약 100nm 미만, 약 10 내지 약 100, 약 25 내지 약 90nm 또는 약 30 내지 약 75nm의 평균 입경 (평균 직경)을 갖는다.
본 발명의 조성물은 약 90nm 미만, 약 75nm 미만, 약 65nm 미만, 약 55nm 미 만, 약 50nm 미만, 약 45nm 미만, 약 40nm 미만, 약 35nm 미만, 약 30nm 미만, 약 25nm 미만, 약 20nm 미만, 약 15nm 미만, 약 10nm 미만, 약 5nm 미만 또는 약 1nm 미만의 기하학적 직경을 갖는 입자로 이루어져 있다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 약 50 내지 250nm, 약 50 내지 150nm, 약 150 내지 250nm 및 약 100 내지 200nm의 평균 입경을 갖는다. 몇몇 조성물에서, 모든 입자는 비교적 유사한 입경을 갖는다. 비교적 유사한 입경은 미국 식품의약청의 사람 약물 승인을 받는데 필요한 약제학적 제품의 입경 및 일관성으로서 정의된다. 임의로, 본 발명의 조성물을 여과하여 목적하는 크기 또는 평균 크기의 입자를 포함하는 조성물을 제조한다. 이러한 조성물을 여과하는 방법은 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 최근 시판중인 프로포폴 제형 또는 기타 수성 프로포폴 제형과 비교하여 보다 우수한 임상적 이점을 갖는다. 보다 우수한 임상적 이점은 감소된 지질 수준, 보다 빠른 작용 개시, 보다 빠른 작용 종료, 감소된 적혈구 손상 및 거의 없는 부작용을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 당해 입자들을 포함하는 치료제, 예방제 또는 진단제의 화학적 안정성을 특징으로 할 수 있다. 마취제 성분의 화학적 안정성은 저장 기간, 적당한 저장 조건, 투여에 허용되는 환경, 생물학적 혼화성 및 제제의 유효성을 포함하는 약제학적 조성물의 중요한 특성에 영향을 미칠 수 있다. 화학적 안정성은 당해 기술분야 익히 공지된 기술을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분과 부형제 둘다에 있어서의 스트레스 연구로부터 수득된 분해 정보 (예, 산 및 염기 가수분해 생성물, 열분해, 광분해 및 산화)를 검출하는 분석법에는 다수가 있다. 화학적 안정성을 평가하는데 사용할 수 있는 기술의 하나의 예로는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)가 있다.
본 발명의 조성물은, 실온에서 소정의 연구 기간에 걸쳐 실질적인 프로포폴 분해, 예를 들어 약 5% 이하 또는 약 3% 이하의 프로포폴 효능 손실을 나타내지는 않는다. 대안으로, 프로포폴 분해는 프로포폴 분해물 농도, 예를 들어 퀴논 및 이량체 농도를 측정함으로써 평가할 수 있다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은, 소정의 연구 기간에 걸쳐 프로포폴 분해물의 실질적인 증가, 예를 들어 약 0.05% 이하, 약 0.1% 이하 또는 약 0.2% 이하의 프로포폴 분해물 농도의 증가를 나타내지는 않는다. 바람직한 양태에서, 임의의 단일 분해물은, 그 분해물의 특정 조건이 수행되지 않는 한, 국제조화기구 (ICH) 가이드라인을 초과하지는 않는다 (ICH 서류 Q3B 참조).
하나의 양태에서, 당해 조성물은 냉장 저장된 경우 약 6개월 이상의 기간 동안 실질적인 프로포폴 분해를 경험하지 않는다. 바람직하게는, 당해 조성물은 냉장 저장되는 경우 약 1년 이상의 기간 동안 실질적인 프로포폴 분해를 경험하지 않는다. 보다 바람직하게는, 당해 조성물은 약 실온에서 또는 실온 이하에서 저장되는 경우 약 6개월 이상 동안, 약 1년 이상 동안 또는 가장 바람직하게는 약 2년 이상 동안 실질적인 프로포폴 분해를 경험하지 않는다.
당해 조성물은 멸균상태를 유지하기에 적합한 임의의 용기에 제공되고, 제조되며, 저장되거나, 운송될 수 있다. 용기는, 예를 들어 관통가능하거나 제거가능한 밀봉과 같이, 수성 조성물을 분배하는 방법으로 제조될 수 있다. 당해 조성물은, 예를 들어 주사기를 사용하여 추출하거나, 당해 조성물을 환자 투여용 장치 (예, 주사기, 정맥내 (IV) 백 또는 기계)내로 직접 넣어 분배할 수 있다. 멸균 약제학적 조성물을 제공하고, 제조하며, 저장하고, 운송하며, 분배하기 위한 다른 방법은 당해 기술분야 숙련가에게 공지되어 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은, 2,6-디이소프로필페놀이 산화 분해를 하기 쉽기 때문에 산소가 없는 대기하에서 제조되고, 포장되며, 저장되거나, 투여된다. 산소가 없는 대기는 특히 질소, 아르곤 또는 크립톤 기체를 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 질소 기체 대기하에서 제조되고, 포장되며, 저장된다.
또한, 본 발명은 마취를 필요로 하는 개체에게 멸균 약제학적 조성물을 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에게 2,6-디이소프로필페놀을 투여하는 방법에 관한 것이다. 개체에게 전달하는데 허용되는 멸균 약제학적 조성물이 본원에 기재되어 있다. 하나의 양태에서, 마취를 필요로 하는 개체에게 2,6-디이소프로필페놀 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 멸균 약제학적 조성물을 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에게 2,6-디이소프로필페놀을 투여하는 방법이 제공되고, 여기서, 당해 조성물은 실질적으로 트리아실글리세롤을 함유하지 않는다. 또한, 당해 조성물은 실질적으로 중쇄 또는 장쇄 지방산의 기타 글리세릴 에스테르 또는 본원에 기재된 인지질을 함유하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 조성물의 하나 이상의 부형제는 계면활성제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 표면 활성제이다.
본 발명의 조성물은 마취의 유도 및/또는 유지를 위해 환자에게 투여될 수 있다. 당해 조성물은 임의의 동물, 특히 사람에게 비경구 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 프로포폴을 함유하는 조성물의 투여는, 예를 들어 일시주사를 통해 당해 조성물을 마취제 단독으로서 환자에게 전달하는 것을 포함한다. 또 다른 양태에서, 프로포폴을 함유하는 조성물의 투여는, 마취를 유도한 후, 또 다른 마취제를 사용하여 마취를 유지시키기 위해 당해 조성물을 환자에게 전달하는 것을 포함한다. 대안으로, 프로포폴을 함유하는 조성물의 투여는, 예를 들어 연속 주입을 통해 보다 장기간 마취를 유도하고 유지하기 위해 환자에게 당해 조성물을 전달하는 것을 포함한다. 추가로, 당해 조성물은, 마취 유도 및/또는 유지를 위한 프로포폴 뿐만 아니라 본원에 기재된 본 발명의 조성물의 바람직한 특성의 기타 보조제를 근육내 (즉, IM) 방법, 예를 들어 IM 주사를 통해 환자에게 전달할 수 있다.
당해 프로포폴 조성물은 프로포폴 이외에 활성제를 포함하거나, 대안으로 당해 프로포폴 조성물은 부가의 활성제를 포함하는 조성물과 함께 동시-투여된다. 예를 들면, 프로포폴을 함유하는 조성물은 하나 이상의 국소 마취제를 포함하거나 이와 함께 동시 투여되어 주사 통증을 감소시키거나 제거한다. 국소 마취제가 투여되는 경우, 바람직하게는 주사 통증을 감소시키거나 제거하기에 충분한 농도로 투여된다. 당해 기술분야 숙련가는 국소 마취제(들)의 농도를 선택하고 투여하여 과도한 실험없이 목적하는 효과를 달성할 수 있다.
프로포폴을 함유하는 조성물은 당해 기술분야에 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 당해 조성물은 일시주사 또는 주입을 통해 환자에게 정맥내로 전달될 수 있다. 프로포폴을 함유하는 조성물의 주입은 조성물을 직접 주입하거나, 대안으로 프로포폴을 함유하는 조성물을 적합한 주입 용액, 예를 들어 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 덱스트로스 주사액 또는 또 다른 혼화성의 주입액에 첨가함으로써 이루어질 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 투여전에 단일 용기, 예를 들어 바이얼 또는 백으로부터 다회 용량으로 추출된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 주사기를 사용하여 상기 조성물을 함유하는 단일 바이얼내로 다회 투입시킨 후에도 미생물 증식에 내성을 갖는다. 다회 용량은, 예를 들어 주사기로 개별적으로 또는 비연속적으로 추출되거나, 예를 들어 연속적인 정맥내 주입으로 연속적으로 추출될 수 있다. 예를 들면, 본 조성물의 용량은 치료 과정에 걸쳐 단일 바이얼로부터 반복적으로 추출된다. 대안으로, 단일 용량은 치료 과정에 걸쳐 용기로부터 추출될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 다회-사용 용기로부터의 사용을 가능하게 한다. 예를 들면, 다회-사용 용기는 동일한 용기로부터 상이한 시간지점 또는 상이한 날에 개별적인 용량으로 추출가능하게 한다. 다회-사용 용기는 각종 구조 또는 당해 기술분야 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 다회-사용 용기는 동물 마취용으로 특히 유용할 수 있다.
투여하는 동안 프로포폴의 양 및 환자에게 전달하는 방법은 적합하게 결정되도록 투여를 지시하는 담당의사에 의해 달라질 수 있다.
마취에서의 이의 용도과 같은 통상적인 프로포폴의 용도 이외에, 본 발명의 조성물의 투여는 유효량의 프로포폴을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 항 산화제로서 유용하다. 마취를 목적하지 않는 경우, 많은 경우 마취 용량 이하가 투여될 수 있다.
본 발명의 프로포폴 조성물은 허혈-재관류 손상과 같은 산화 손상의 예방, 감소 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 당해 프로포폴 조성물을 사용하여 친수성 또는 친지성 라디칼에 의해 유도된 산화 손상을 억제할 수 있다. 당해 프로포폴 조성물은, 유효량의 프로포폴을 개체에게 예비치료함으로써 산화 스트레스 및 손상으로부터의 적혈구 및 뇌, 간, 신장, 심장, 폐 및 골격 근육 기관, 조직 및 세포를 보호하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 프로포폴 조성물은 혈소판 응집을 억제하는데 유효한 일정량의 프로포폴을 투여함으로써 혈소판 응집을 억제하는데 유용하다. 본 발명의 프로포폴 조성물은, 항산화 능력 및 프로포폴의 항혈소판 효과를 둘다 증강시켜 관상동맥 우회로술에 특히 유용하다. 이러한 조치에서, 프로포폴을, 예를 들어 마취 용량 (예, 수펜타닐 0.3㎍/kg, 프로포폴 1 내지 2.5mg/kg 일시주사후, 100㎍/kg/min 이전 및 CPB동안 50㎍/kg/min, 또는 수펜타닐 0.3㎍/kg, 프로포폴 2 내지 2.5mg/kg 일시주사후, 200㎍/kg/min)으로 사용할 수 있다.
또한, 적은 용량의 프로포폴 진정요법을 사용하여 반응성 산소류의 형성을 감소시켜 척추 마취하에서 환자의 압박대-유도된 허혈-재관류에서의 산화성 스트레스 및 손상을 감소시킬 수 있다. 이러한 용도의 예로는 경막내 마취하에서 예정 전슬관절대치술을 받은 환자가 있다.
당해 프로포폴 조성물에 의해, 예를 들어 암 치료에서 빈크리스틴의 부작용을 제한하고; 국소 또는 전체 대뇌 허혈에서 락테이트 축적 및 외데마 형성을 감소 시킴으로써 신경 손상을 저하시키며; 외상 및 뇌졸중과 관련된 산소-중심의 유리 라디칼 뇌 손상을 저하시킴으로써 추가로 신경보호를 할 수 있다.
본 발명의 프로포폴 조성물은 또한 진정요법에 사용될 수 있다. 예를 들면, (예를 들어, 마취에 필요한 용량과 비교하여) 보다 적은 용량의 프로포폴이 환자에게 진정 효과를 미칠 수 있다. 환자들을 종종 응급실 수술동안 또는 수술전 진정시켜 가라앉힌다.
본 발명의 프로포폴 조성물을 투여하는 방법 및 분석법은 당해 기술분야에 통상적이다. 투여법 및 분석법의 예는 문헌[참조: Runzer et al. Anesth Analg 2002 Jan 94(1):89-93; Eur J Anaesthesiol 2000 Jan 17(1):18-22; De La Cruz JP et al., Br J Pharmacol 1999 Dec; 128(7):1538-1544; Ansley DM et al., Can J Anaesth 1999 Jul 46(7):641-648; Murphy PG, et al., Br J Anaesth 1996 Apr 76(4):536-543; Daskalopoulos R et al. Glia 2002 Aug 39(2):124-132; Cheng YJ et al. Anesth Analg 2002 Jun 94(6):1617-1620; Wilson JX et al. J Neurosurg Anesthesiol 2002 Jan 14(1):66-79; Ergun R et al. Neurosurg Rev 2002 Mar 25(1-2):95-98; Li CR et al. Cell Biol Toxicol 2002 18(1):63-70]에서 발견할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 혈구의 용혈에 유리한 효과를 갖는 프로포폴 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은, 디프리반을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 에멀젼 프로포폴 조성물과 비교하여 보다 낮은 적혈구 세포 용해를 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 염수 용액보다 낮은 적혈구 용해를 제공할 수 있다. 본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 적혈구 막을 안정화시킬 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 2,6-디이소프로필페놀과 하나 이상의 부형제를 포함하는 멸균 수성 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서, 프로포폴 적혈구-혈장 분배 계수 (Kp)는 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상 또는 10 이상이다. 또한, 본 발명은 2,6-디이소프로필페놀과 하나 이상의 부형제를 포함하는 멸균 수성 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서, 당해 조성물에 있어서 프로포폴 적혈구-혈장 분배 계수 (Kp)는 동일한 전달 조건하에서 통상적인 프로포폴 에멀젼 (예, Diprivan
Figure 112010086467365-pct00032
, PropoFloTM 또는 RapinovetTM) 투여시 수득된 Kp 값의 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 4배 이상 또는 약 5배 이상이다. 부가적으로, 본 발명은 마취를 필요로 하는 사람 또는 동물 환자에게 상기 기재된 멸균 수성 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에게 프로포폴을 투여하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 2개 이상의 부형제, 예를 들어 2개 이상의 표면 활성제 (예, 2개 이상의 계면활성제)를 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 실질적으로 트리아실글리세롤을 함유하지 않는다. 당해 조성물은 또한 실질적으로 중쇄 또는 장쇄 지방산의 기타 글리세릴 에스테르 또는 인지질을 함유하지 않을 수 있다. 하나의 양태에서, 당해 조성물에 있어서 프로포폴 적혈구-혈장 분배 계수 Kp 값은 통상적인 프로포폴 에멀젼 투여시 수득된 Kp 값의 약 3배 이상이다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물에 있어서 프로포폴 적혈구-혈장 분배 계수 Kp 값은 약 3 이상, 약 4 이상 또는 약 5 이상이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 약물, 예를 들어 프로포폴과 같은 약제 또는 치료제, 진단제 또는 예방제를 환자에게 투여하거나 전달함으로써 야기된 혈장-적혈구 분배 계수를 조절하는 방법에 관한 것이다. 당해 혈장-적혈구 분배 계수는 통상적인 약물 조성물을 환자에게 투여하거나 전달하여 야기된 혈장-적혈구 분배 계수보다 감소하거나 증가할 수 있다. 대안으로, 다른 방법을 사용하여 제조한 조성물보다 높거나 낮은 혈장-적혈구 분배 계수를 야기하는 본 발명의 방법을 사용하여 조성물을 제조한다. 예를 들면, 본 발명의 특정 제형은, 당해 프로포폴 조성물을 투여하거나 전달하여 야기된 혈장-적혈구 분배 계수를 Diprivan
Figure 112008052643664-pct00033
주사용 에멀젼을 투여하거나 전달하여 야기된 혈장-적혈구 분배 계수보다 증가시키는 것으로 보인다. 예를 들면, 혈장-적혈구 분배 계수는 통상적인 약물 조성물을 투여하거나 전달하여 야기된 혈장-적혈구 분배 계수보다 2 또는 3배 더 높다.
당해 방법은, 약물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 것을 포함하고, 여기서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 지질을 포함하는 대안적 조성물의 지질 농도보다 낮은 농도의 지질 부형제를 갖고, 여기서, 대안적 조성물은 환자에게 투여하거나 전달하는 경우 보다 낮은 혈장-적혈구 분배 계수를 야기한다. 하나의 양태에서, 당해 약물은 친지성이다 (즉, 당해 약물은 지질에 대한 친화성을 갖거나, 지질과 결합하는 경향이 있거나, 지질중에 용해될 수 있다). 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 2개 이상의 부형제를 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물의 하나 이상의 부형제는 계면활성제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 표면 활성제이다. 바람직한 양태에서, 실질적으로 트리아실글리세롤을 함유하지 않는 조성물을 제조한다. 하나의 양태에서, 당해 조성물은 실질적으로 중쇄 또는 장쇄 지방산의 다른 글리세릴 에스테르 또는 상기 기재된 인지질을 함유하지 않는다. 하나의 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 실질적으로 지질 부형제를 함유하지 않는다.
당해 방법은 혈장과 적혈구 사이의 약물 분배에 영향을 미치는 지질 부형제의 농도를 조절하는 것을 포함한다. 예를 들면, 지질 부형제의 농도를 감소시켜 적혈구로 진입하는 약물의 양을 증가시킴으로써 혈장-적혈구 분배 계수를 증가시킨다.
대안으로, 본 발명의 부형제들 및 부형제 농도를 조절하여 Diprivan
Figure 112005005392840-pct00034
주사용 에멀젼과 같은 통상적인 약물 제형에 의해 달성되는 것과 유사한 혈장-적혈구 분배 계수를 야기하는 조성물을 수득할 수 있다. 또한, 부형제들 및 부형제 농도를 조절하여 통상적인 약물 제형에 의해 달성되는 것보다 낮은 혈장-적혈구 분배 계수를 야기하는 조성물을 수득할 수 있다.
약물 전달에 있어서 혈장-적혈구 분배 계수를 측정하는 방법은, 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 바람직하게는, 비교 목적용 프로포폴 적혈구-혈장 분배 계수는 통상적인 프로포폴 에멀젼, 예를 들어 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00035
주사용 에멀젼 투여시 수득된다. Diprivan
Figure 112010086467365-pct00036
주사용 에멀젼은 광범위하게 시판중인 약제 제품이다. Diprivan
Figure 112010086467365-pct00037
주사용 에멀젼의 조성물이 또한 본원에 언급되어 있다. 바람직하게는, 통상적인 프로포폴 에멀젼 및 본 발명의 조성물은 동일한 조건하에서 전달된다. 당해 기술분야 숙련가는 적합한 실험 조건을 선택하여 과도한 실험없이 프로포폴 적혈구- 혈장 분배 계수 (Kp)를 측정할 수 있다.
본 발명은 다음 비-제한적 예시에서 추가로 예시된다. 본 명세서를 통하여 인용된 모든 참조 내용들은 명백히 본원에 참조로서 인용된다.
예시
다음 예시의 조성물을 함유하는 프로포폴을 제조하는데 사용된 물질은 프로포폴 (2,6-디이소프로필페놀) (ICN Pharmaceuticals, Inc., Aurora, OH); 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80) (Croda, Inc., Parsippany, NJ); 나트륨 데옥시콜레이트 (Spectrum Quality Products, Inc., Gardena, CA); D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (비타민 E TPGS) (Eastman Chemical Co., Kingsport, TN); 폴록사머 237 (Spectrum Quality Products, Inc., Gardena, CA); 폴록사머 188 (Spectrum Quality Products, Inc., Gardena, CA); 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트 (PEG-40 스테아레이트) (Spectrum Quality Products, Inc., Gardena, CA); 프로필렌 글리콜 (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ); 및 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-400) (Dow Chemical Co., Midland, MI)을 포함하였다.
실시예 1
프로포폴을 함유하는 조성물 (제형 A)를 다음과 같이 제조하였다. 대략 140mg의 나트륨 데옥시콜레이트, 200mg의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 및 100mg의 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트를 유리 용기에 첨가하였다. 정제수를 첨가한 후, 100mg의 프로포폴을 첨가하였다. 경우에 따라서, 물을 첨가하여 총 용적 10ml로 제조하였다. 혼합물을 마그네틱 교반 바를 사용하여 24시간 기간에 걸쳐 4시간 이상 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 조성물은 육안으로 볼때 어떠한 고체의 존재도 보이지 않으면서 맑았다.
실시예 2
프로포폴을 함유하는 조성물 (제형 B)를 다음과 같이 제조하였다. 대략 80mg의 폴록사머 237, 80mg의 PEG-40 스테아레이트 및 100mg의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트를 유리 용기에 첨가하였다. 정제수를 첨가한 후, 100mg의 프로포폴을 첨가하였다. 경우에 따라서, 물을 첨가하여 총 용적 10ml로 제조하였다. 혼합물을 마그네틱 교반 바를 사용하여 24시간 기간에 걸쳐 4시간 이상 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 조성물은 육안으로 볼때 어떠한 고체의 존재도 보이지 않으면서 맑았다.

실시예 3
프로포폴을 함유하는 조성물 (제형 C)를 다음과 같이 제조하였다. 대략 500mg의 PEG-400, 350mg의 PEG-40 스테아레이트 및 35mg의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트를 유리 용기에 첨가하였다. 정제수를 첨가한 후, 100mg의 프로포폴을 첨가하였다. 경우에 따라서, 물을 첨가하여 총 용적 10ml로 제조하였다. 혼합물을 마그네틱 교반 바를 사용하여 24시간 기간에 걸쳐 4시간 이상 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 조성물은 육안으로 볼때 약간 흐리지만 실질적으로 투명하였다.
Zetasizer 3000HS (Malvern Instruments Inc., Southborough, MA)를 사용하여 레이저광 분산 (LLS) 입경을 분석하였다. 입경은 대략 100nm 미만인 것으로 측정되었다.
실시예 4
프로포폴을 함유하는 조성물 (제형 D)를 다음과 같이 제조하였다. 대략 300mg의 폴록사머 237 및 600mg의 PEG-400을 유리 용기에 첨가하였다. 정제수를 첨가한 후, 100mg의 프로포폴을 첨가하였다. 경우에 따라서, 물을 첨가하여 총 용적 10ml로 제조하였다. 혼합물을 마그네틱 교반 바를 사용하여 24시간 기간에 걸쳐 4시간 이상 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 조성물은 육안으로 볼때 어떠한 고체의 존재도 보이지 않으면서 맑았다.

실시예 5
프로포폴을 함유하는 조성물 (제형 E)을 다음과 같이 제조하였다. 대략 200mg의 나트륨 데옥시콜레이트 및 500mg의 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트를 유리 용기에 첨가하였다. 정제수를 첨가한 후, 100mg의 프로포폴을 첨가하였다. 경우에 따라서, 물을 첨가하여 총 용적 10ml로 제조하였다. 혼합물을 마그네틱 교반 바를 사용하여 24시간 기간에 걸쳐 4시간 이상 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 조성물은 육안으로 볼때 어떠한 고체의 존재도 보이지 않으면서 맑았다.
실시예 6
프로포폴을 함유하는 조성물 (제형 F)을 다음과 같이 제조하였다. 3.0g의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, 2.9g의 프로필렌 글리콜, 8.0g의 PEG-400, 10.0g의 폴록사머 188 및 0.4g의 시트르산을 250mL 용적의 플라스크에 첨가하였다. 탈이온수를 150mL 표시까지 첨가하고, 플라스크의 내용물을 3시간 동안 교반하였다. 추가의 탈이온수를 첨가하여 총 용적 197.8mL로 제조하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 2.2mL의 100%의 순수한 프로포폴을 플라스크에 첨가하고, 플라스크의 내용물을 8시간 이상 (즉, 모든 프로포폴 점적물이 용해될 때까지) 교반하였다. 혼합물을 0.2㎛ 구멍 크기의 PVDF 필터를 통해 여과하였다. 수득한 조성물은 육안으로 볼때 맑았다. HPLC 분석은, 1% 미만의 프로포폴이 여과에 의해 잔류하였음을 나타내었다. HPLC 분석은 1 내지 2%의 편차를 갖기 때문에, 이 1% 미만의 손실은 유의적으로 간주되지 않는다. Zetasizer 3000HS (Malvern Instruments Inc., Southborough, MA)를 사용하여 레이저광 분산 (LLS) 입경을 분석하였다. 입경은 대략 20 내지 100nm인 것으로 측정되었다. 4주의 연구 과정에 걸쳐 평균 입경을 측정함으로써 제형 F의 물리적 안정성을 모니터하였다. 먼저, 평균 입경은 89 ± 6nm로서 측정되었다. 제형 F의 샘플을 4주 동안 60℃에서 유지시켰다. 그 기간 끝에, 제형 F의 평균 입경은 84 ±6nm였다.
실시예 7
프로포폴을 함유하는 제형 C, D 및 F를 각각 실시예 3, 4 및 6에서와 같이 제조하였다. 조성물을 유리 바이얼중에 개별적으로 밀봉시켰다. 이어서, 조성물을 각종 환경 조건하에 두었다. 역상 HPLC를 프로포폴 및 부형제 화학 안정성의 지표로서 사용하였다. HPLC 조건은 다음 표 1에 제시되어 있다.
HPLC 조건
컬럼 Chromolith Performance RP-18e (Merck Kga)
4.6 ×100mm
이동상 45% 50mM의 KP04; pH 2.5; 아세토니트릴
유속 4.5mL/min
온도
컬럼
샘플
35℃
주위 온도
주입 용적 15㎕
전개 시간 5분
검출 UV, 272nm
HPLC 분석 전, 조성물을 4주 동안 제시된 조건에서 유지시켰다. 처음 형성된 조성물에 있어서 HPLC를 또한 수행하였다. 4주 후, 프로포폴 분해 증가율을 하기 표 2에 요약하고 있다.
4주후, 전체 프로포폴 분해물의 증가율
제형 25℃ 40℃
C 0.50 3.7
D 0.1 0.64
F 검출되지 않음 0.07

분해물 분석은, 짧은 시간 기간에 걸쳐 본 발명의 프로포폴 조성물과 같이 상대적으로 안정한 물질의 안정성을 측정하는 가장 민감한 방법이다. 25에서 40℃로의 온도 증가는 각각의 경우에서 산화량의 증가에 관여하였고, 여기서 마지막 온도가 가속된 조건을 나타내었다. 발견된 2개의 분해 생성물은 퀴논 및 이량체인 것으로 보인다. 이러한 데이터를 근거로 하여, 제형 D 및 F중에 함유된 프로포폴이 4주 이상의 시간 기간동안 실온에서 안정성을 갖는 것으로 예측된다. 제형 F의 높은 온도 (즉, 40℃에서) 안정성은 냉장 조건하에서 약 1 내지 2년의 예상된 프로포폴 안정성을 나타낸다.
실시예 8
프로포폴을 함유하는 제형 F를 실시예 6에서와 같이 제조하였다. 당해 조성물의 샘플을 유리 바이얼에 개별적으로 밀봉시킨 후, 제시된 시간 동안 표 3에 제 시된 온도에서 유지시켰다. 실시예 7의 방법을 사용하여 샘플을 HPLC 분석하였다. 표 3은 시간 및 온도 함수로서 측정된 HPLC에 의한 피크 영역의 %로서의 제형 F에서의 총 분해물을 제시하고 있다.
시간 및 온도 함수로서 제형 F에서의 총 분해율 (HPLC에 의한 피크 영역의 %)
시간 온도
25℃ 40℃ 60℃
4주 검측되지 않음 검측되지 않음 검측되지 않음
8주 0.1 미만 0.1 미만 0.1 미만
12주 0.44 1.01 1.30
표 3에 제시된 데이터는, 제형 F의 조성물이 3개월 이상 동안 안정하다는 것을 증명하고 있다.
실시예 9
프로포폴 제형 C 및 D를 실시예 3 (제형 C) 및 4 (제형 D)와 동일한 조성물을 갖도록 제조하고, 동일한 방법으로 제조하였다. 이어서, 대조군으로서의 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00038
주사용 에멀젼 (AstraZeneca)과 함께 이들 조성물을 약물동력학적 프로파일에 있어서 생체내 평가하였다.
성인 숫컷 Sprague-Dawley 랫트를 Charles River Canada, Inc. (St. Constant, Quebec, Canada)로부터 수득하였다. 사용시, 동물들 각각의 중량은 약 250 내지 290g이었다. 동물 연구를 위한 전반적인 디자인은 표 4에 요약되어 있다.
생체내 약물동력학적 연구 디자인
그룹 제형 용량
(mg/kg)		 용량 용적
(ml/kg)		 동물수 수거된 샘플
1 대조군 10 1 4 혈장
2 4 혈액
3 C 10 1 4 혈장
4 4 혈액
5 D 10 1 4 혈장
6 4 혈액

제형을 경정맥을 통한 정맥내 주사로 동물에게 투여하였다. 제형을 이소플루란 마취하에서 경정맥천공을 통하여 대략 1분 기간에 걸쳐 (느린 주입) 1ml/kg의 용량 용적으로 투여하였다. 표 4에 제시된 바와 같이, 각각의 제형을 4마리의 동물로 이루어진 2개 그룹에 투여하였다. 동물들을 무작위로 선택하여 비교가능한 중량을 기준으로 하여 연구 그룹을 채웠다.
투여후, 혈액 샘플 (0.25 내지 0.40mL)을 투여전 (즉, 용량 투여 완료 직후), 용량 투여 개시로부터 2, 3, 5, 7, 10 및 15분 후에 각각의 동물들로부터 마취하에 경정맥천공에 의해 수거하였다. 동물들을 용량 투여동안 및 혈액 샘플링 동안 등쪽으로 눕힌채 유지시켰다.
그룹 2, 4 및 6으로부터의 혈액 샘플을 다음 추가의 분석을 위해 공칭 -20℃에서 저장하였다. 그룹 1, 3 및 5로부터의 혈액 샘플을 3200g에서 10분 동안 공칭 4℃에서 원심분리하였다. 수득한 혈장 샘플을 수거하고, 다음 추가의 분석을 위해 공칭 -20℃에서 저장하였다.
동물들을 용량 투여동안 및 혈액 샘플링동안 지속적으로 관찰하였다. 등쪽 으로 누운채 동물들이 회복하는 시간을 마취 지속성 표시로서 기록하였다. 표 5는 평가된 제형 각각에 있어서 표준 편차와 함께 최초 동물들이 움직인 평균 시간 및 등쪽으로 누운채 회복하는 평균 시간을 제시하고 있다.
마취 효과에 대한 관찰
그룹 제형 최초 움직인 평균 시간
(min)(S.D.)		 등쪽으로 누운채 회복하는 평균 시간
(min)(S.D.)
1 및 2 대조군 11.6(3.9) 17.5(4.1)
3 및 4 C 13.5(4.7) 15.6(2.2)
5 및 6 D 10.8(4.1) 14.4(2.8)
모든 혈장 및 혈액 샘플을 LC-MS/MS를 사용하여 프로포폴 농도에 있어서 분석하였다. 혈장 및 혈액 중의 프로채폴을 PhAST 소프트웨어 프로그램 (버젼 2.3, Phoenix International Life Sciences, Inc, Saint-Laurent, Quebec, Canada)을 사용하여 약물동력학적으로 분석하였다.
0 내지 15분 사이의 농도시간 곡선 아래의 영역 (AUCO-15)은 에멀젼 대조군과 비교하여 신규한 프로포폴 조성물 (즉, 제형 C 및 D)를 투여한 후 혈장에서 더 낮았다. 프로포폴 투명도 (CL)는 제형 C 및 D 및 대조군 투여후 비교적 유사하였다. 혈장 데이터로부터 분배 용적 (Vss)에서의 유의적 증가가 제형 C 및 D에 있어서 관찰되었고 (표 6), 이는 혈장으로부터 다른 조직으로의 약물 분배를 반영하는 것이다. 혈장중의 분배 용적과 제형의 입경 사이에는 역상관이 존재하였고; 에멀젼 대조군은 ㎛-크기의 점적을 갖는 반면, 신규한 프로포폴 조성물의 입자는 100nm 이하의 크기였다. 약물이 존재하는 동안 각각의 시간 지점에서 전혈을 분석함으로써 수득된 혈액 데이터는 제형들 사이에서 비교가능한 매개변수를 나타내었고 (표 7), 이는 등용량에서 약물의 질량 균형을 나타낸다. 표 6과 표 7을 합한 데이터는, 제형의 특성, 특히 입경 및 수성 매질에 대한 프로포폴의 효용성이 이 상당한 친지성 약물의 혈장-혈액 분배화를 결정하는데 중요한 역할을 한다는 것을 제시하고 있다.
숫컷 Sprague-Dawley 랫트에서 신규한 프로포폴 제형 (C 또는 D)와 시판중인 에멀젼 제형의 단일 정맥내 투여후 (10mg/kg) 혈장중의 프로포폴의 평균 ±표준 편차, 약물동력학적 매개변수
매개변수 제형 C 제형 D 대조군 에멀젼 제형
AUC0-15(mcg.min/ml) 14.4 ±3.2† 18.4 ±2.2 31.1 ±8.9
CL(ml/min/kg) 456 ±113† 254 ±80 242 ±31
Vss(ml/kg) 5342 ±1145† 7338 ±2748 2595 ±612
†p〈0.05 대 대조군 에멀젼 제형
숫컷 Sprague-Dawley 랫트에서 신규한 프로포폴 제형과 시판중인 에멀젼 제형의 단일 정맥내 투여후(10mg/kg) 혈액 중의 프로포폴의 평균 ±표준 편차, 약물동력학적 매개변수
매개변수 제형 C 제형 D 대조군 에멀젼 제형
AUC0-15(mcg.min/ml) 62.7 ±16† 60.2 ±11 45.5 ±6.2
CL(ml/min/kg) 112 ±20† 88 ±27 192 ±30
Vss(ml/kg) 1516 ±596† 1820 ±550 1292 ±183
†p〈0.05 대 대조군 에멀젼 제형
도 1은 숫컷 랫트에게 제형 C와 D 및 디프리반 제형 대조군을 투여한 후 프로포폴의 평균 혈장 농도 및 혈액 농도를 제시하고 있다.
랫트에서 적혈구 (RBC) 수의 역사적 값을 사용하고, 계산하여 신규한 프로포폴 조성물의 예로서 제형 C 및 D에 있어서의 농도시간 곡선 (AUCO-15) 아래의 영역 및 혈장-RBC 분배 계수 (Kp)를 수득하고, Diprivan
Figure 112010086467365-pct00039
주사용 에멀젼에 있어서 계산된 값과 비교하였다. 제형 C 및 D를 사용하여 RBC중에 격리된 프로포폴 분획물은 에멀젼 제형의 분획물보다 상당히 더 큰 것으로 보인다 (표 8). 도 2는 숫컷 랫트에서 제형 C 및 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00040
주사용 에멀젼의 단일 정맥내 투여 (10mg/kg)후의 시간에 대한 적혈구 (RBC)중의 프로포폴의 평균 예상 농도를 나타낸다. 정맥내 투여후, 신규한 조성물로부터의 프로포폴은 혈액의 지질-풍부 영역에서 농축되고, 이는 이의 활성 부위로의 흡수 및 이동에 관여하며, 마취동안 항-혈소판 및 항산화 활성을 제공하는 것으로 보인다. 전혈 및 RBC에 대한 프로포폴 친화성이 마취의 개시, 강도 및 지속성에 있어서 중요한 결정인자이기 때문에, 상기 결과는 프로포폴의 신규한 조성물이 약물의 생체내 약리학적 활성을 증강시키거나 심지어 최적화할 수 있다는 가설을 지지하고 있다. 또한, 이들 결과는, 마취 동안의 물리적 및 혈행역학적 스트레스에 대한 적혈구의 향상된 내성, 수술후 적혈구 수의 보다 큰 유지 및 수술에서 재관류 손상의 감소와 같은 추가의 이점이 본 발명의 신규한 프로포폴 조성물을 사용하는 것과 관련될 수 있다는 것을 나타낸다.
숫컷 Sprague-Dawley 랫트에서 신규한 프로포폴 조성물 (제형 C 및 D)과 시판중인 에멀젼 제형의 단일 정맥내 투여후 (10mg/kg) 계산된 RBC중의 프로포폴의 평균 ±표준 편차, AUC0-15 및 Kp
매개변수 제형 C 제형 D Diprivan
Figure 112010086467365-pct00041
주사용 에멀젼
AUC0-15(mcg.min/ml) 59.0 ±20.6† 59.7 ±22.3† 17.6 ±3.0
Kp(RBC:혈장) 8.74 ±3.09† 6.31 ±0.89† 2.03 ±0.16
†p〈0.05 대 Diprivan
Figure 112005005392840-pct00042
주사용 에멀젼
실시예 10
프로포폴을 함유하는 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 하기 나열된 부형제를 유리 용기에 첨가하였다. 정제수를 첨가한 후, 160mg 이상의 프로포폴을 첨가하였다. 경우에 따라서, 물을 첨가하여 총 용적 10ml로 제조하였다. 각각의 부형제에 있어서의 최종 농도는 하기 괄호에 나열되어 있다. 혼합물을 마그네틱 교반 바를 사용하여 24시간 기간에 걸쳐 4시간 이상 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 조성물은 육안으로 볼때 어떠한 고체의 존재도 보이지 않으면서 맑았다.
1. 염화벤즈알코늄(160mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml);
2. 염화벤즈알코늄(160mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml);
3. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml);
4. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml), 폴리소르베이트 80 (80mg/ml);
5. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
6. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml);
7. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), PEG 400(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml);
8. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
9. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml);
10. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
11. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
12. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
13. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
14. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 사카린 나트륨(80mg/ml);
15. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 338(160mg/ml);
16. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
17. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 407(160mg/ml);
18. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
19. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
20. 염화벤즈알코늄(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
21. 염화벤제토늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(160mg/ml);
22. 염화벤제토늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml), PEG 400(80mg/ml);
23. 염화벤제토늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml);
24. 염화벤제토늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
25. 염화벤제토늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
26. 염화벤제토늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
27. 염화벤제토늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
28. 염화벤제토늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
29. 염화벤제토늄(80mg/ml), 크레모포르 EL(80mg/ml);
30. 염화벤제토늄(80mg/ml), PEG 400(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml);
31. 염화벤제토늄(80mg/ml), PEG 400(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml);
32. 염화벤제토늄(80mg/ml), PEG 400(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
33. 염화벤제토늄(80mg/ml), PEG 400(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
34. 염화벤제토늄(80mg/ml), PEG 400(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
35. 염화벤제토늄(80mg/ml), PEG 400(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
36. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 188(160mg/ml);
37. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml);
38. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
39. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
40. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
41. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
42. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
43. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
44. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 188(80mg/ml);
45. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 237(160mg/ml);
46. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
47. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
48. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
49. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
50. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
51. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
52. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml);
53. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 338(160mg/ml);
54. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
55. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
56. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
57. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
58. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
59. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 407(160mg/ml);
60. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
61. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
62. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
63. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
64. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
65. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
66. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
67. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
68. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
69. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(160mg/ml), (80mg/ml);
70. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
71. 염화벤제토늄(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
72. 염화벤제토늄(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
73. 염화벤제토늄(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
74. 염화벤제토늄(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
75. 크레모포르 EL(240mg/ml);
76. 크레모포르 EL(160mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
77. 크레모포르 EL(80mg/ml), 데옥시콜레이트(포화), 폴록사머 237(80mg/ml);
78. 크레모포르 EL(80mg/ml), 데옥시콜레이트(포화), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
79. 크레모포르 EL(80mg/ml), 폴록사머 407(160mg/ml);
80. 데옥시콜레이트(포화), 폴록사머 237(160mg/ml);
81. 데옥시콜레이트(포화), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
82. 데옥시콜레이트(포화), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
83. 데옥시콜레이트(포화), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
84. 데옥시콜레이트(포화), 폴록사머 237(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
85. 데옥시콜레이트(포화), 폴록사머 407(160mg/ml);
86. 데옥시콜레이트(포화), 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
87. 데옥시콜레이트(포화), 폴리소르베이트 80(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
88. 데옥시콜레이트(포화), 비타민 E TPGS(160mg/ml);
89. PEG 400(80mg/ml), 폴록사머 237(160mg/ml);
90. PEG 400(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
91. PEG 400(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
92. PEG 400(80mg/ml), 폴록사머 407(160mg/ml);
93. 폴록사머 188(160mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml);
94. 폴록사머 188(160mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
95. 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 237(160mg/ml);
96. 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
97. 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
98. 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 338(160mg/ml);
99. 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
100. 폴록사머 188(80mg/ml), 폴록사머 407(160mg/ml);
101. 폴록사머 237(240mg/ml);
102. 폴록사머 237(160mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml);
103. 폴록사머 237(160mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
104. 폴록사머 237(160mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
105. 폴록사머 237(160mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
106. 폴록사머 237(160mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
107. 폴록사머 237(160mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
108. 폴록사머 237(160mg/ml), 사카린 나트륨(80mg/ml);
109. 폴록사머 237(160mg/ml);
110. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 338(160mg/ml);
111. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
112. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 338(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
113. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(160mg/ml);
114. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
115. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
116. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 프로필렌 글리콜 (80mg/ml);
117. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 사카린 나트륨(80mg/ml);
118. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
119. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
120. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
121. 폴록사머 237(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
122. 폴록사머 338(240mg/ml);
123. 폴록사머 338(160mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
124. 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(160mg/ml);
125. 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
126. 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
127. 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
128. 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
129. 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml), 사카린 나트륨(80mg/ml);
130. 폴록사머 338(80mg/ml), 폴록사머 407(80mg/ml);
131. 폴록사머 338(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
132. 폴록사머 338(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
133. 폴록사머 407(240mg/ml);
134. 폴록사머 407(160mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml);
135. 폴록사머 407(160mg/ml), 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
136. 폴록사머 407(160mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
137. 폴록사머 407(160mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
138. 폴록사머 407(160mg/ml), 사카린 나트륨(80mg/ml);
139. 폴록사머 407(160mg/ml);
140. 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(160mg/ml);
141. 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
142. 폴록사머 407(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(160mg/ml);
143. 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(80mg/ml), 폴리소르베이트 80(160mg/ml);
144. 폴리소르베이트 80(160mg/ml), 비타민 E TPGS(80mg/ml);
145. 폴리소르베이트 80(160mg/ml);
146. 폴리소르베이트 80(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(160mg/ml);
147. 폴리소르베이트 80(80mg/ml), 프로필렌 글리콜(80mg/ml);
148. 폴리소르베이트 80(80mg/ml);
상기 부형제의 다음 배합물을 24mg/ml 이상의 프로포폴로 용해시켰다:
a) 염화벤즈알코늄, 폴록사머 237;
b) 염화벤즈알코늄, 폴록사머 237, 프로필렌 글리콜;
c) 염화벤즈알코늄, 폴록사머 237, 사카린 나트륨;
d) 염화벤제토늄, 폴록사머 237;
e) 염화벤제토늄, 폴록사머 407;
f) 폴록사머 237, 폴록사머 237; 폴록사머 237, 폴록사머 407; 및 폴록사머 407.
실시예 11
프로포폴을 함유하는 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 하기 나열된 부형제를 유리 용기에 첨가하였다. 정제수를 첨가한 후, 100mg의 프로포폴과 20mg의 시트르산을 첨가하였다. 경우에 따라서, 물을 첨가하여 총 용적 10ml로 제조하였다. 각각의 부형제에 있어서 최종 농도 %(w/v)는 하기 괄호에 나열되어 있다. 혼합물을 마그네틱 교반 바를 사용하여 24시간 기간에 걸쳐 4시간 이상 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 조성물은 육안으로 볼때 어떠한 고체의 존재도 보이지 않으면서 맑았다.
1. 폴록사머 188(8%), 폴리에틸렌 글리콜 400(4%), 프로필렌 글리콜(1%)
2. 폴록사머 188(8%), 폴리에틸렌 글리콜 400(3%), 프로필렌 글리콜(1%)
3. 폴록사머 188(8%), 폴리에틸렌 글리콜 400(2%), 프로필렌 글리콜(1%)
4. 폴록사머 188(8%), 폴리에틸렌 글리콜 400(3%)
5. 폴록사머 188(8%), 폴리에틸렌 글리콜 400(2%)
6. 폴록사머 188(8%), 폴리에틸렌 글리콜 400(4%)
7. 폴록사머 188(7%), 폴리에틸렌 글리콜 400(3%), 프로필렌 글리콜(1%)
8. 폴록사머 188(7%), 폴리에틸렌 글리콜 400(3%)
9. 폴록사머 188(7%), 폴리에틸렌 글리콜 400(2%), 프로필렌 글리콜(1%)
10. 폴록사머 188(7%), 폴리에틸렌 글리콜 400(2%)
11. 폴록사머 188(6%), 폴리에틸렌 글리콜 400(4%), 프로필렌 글리콜(1%)
12. 폴록사머 188(6%), 폴리에틸렌 글리콜 400(4%), 프로필렌 글리콜(2%)
13. 폴록사머 188(9%), 폴리에틸렌 글리콜 400(2%)
실시예 11의 프로포폴을 함유하는 조성물은 또한 0.45% w/v의 벤질 알코올을 포함할 수 있다.
실시예 12
TPI-213F(1% w/w 프로포폴, 5% w/w 폴록사머 188, 4% w/w PEG 400, 1.5% w/w 폴리소르베이트 80, 1% w/w 프로필렌 글리콜 및 2mg/ml의 시트르산)의 시험관내 용혈을 신선 사람 전혈을 사용하여 평가하였다. 이 연구는 MDS Pharma Services(Montreal, Canada)에서 수행되었다. 혈액을 혼합된 성별과 혼화성의 혈액형의 2명의 사람 지원자로부터 수득하였다. 혈액 샘플을 모아 혈장중의 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00043
또는 TPI-213F의 모액을 사용하여 최종 농도 10ug/mL로 스파이크하였다. 염수 대조군을 시험하여 적혈구의 자가-용해를 정립하였다. 모든 샘플을 37℃에서 항온처리하였다. 항온처리 개시 15분, 45분, 1시간, 1.5시간 및 2시간 후, 전혈의 분취량 (3개)을 각각의 샘플로부터 제거하고, 3,200g에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 혈장 샘플을 415nm에서의 흡수를 측정함으로써 헤모글로빈 함량을 분석하였다.
헤모글로빈 함량을 측정하기 전 용혈의 시각적 평가는, 항온처리 개시 2시간 후 모든 Diprivan
Figure 112005005392840-pct00044
샘플에서 용혈의 증거가 있음을 나타내었다. 대조적으로, 임의의 시간 지점에서 임의의 TPI-213F에 있어서는 용혈에 대한 어떠한 시각적 증거도 관찰되지 않았다.
Diprivan
Figure 112010086467365-pct00045
및 TPI-213F의 양을 증가시키면서 항온처리후 혈장중의 헤모글로빈 평균 농도를 측정하였다. 시각적 평가 관찰과 일치하게, TPI-213F는 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00046
과 비교하여 모든 시간 지점에서 보다 낮은 헤모글로빈 (p< 0.05, Student 시험) 농도를 나타내었다. 이는 TPI-213F가 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00047
보다 적혈구상에 보다 더 자극이 적음을 나타낸다.
염수 대조군을 사용한 항온처리후 혈장중의 헤모글로빈 농도는 시간에 걸쳐 적혈구의 자가-용해로부터의 기저값을 나타낸다. 이러한 기저값과 비교하여, TPI-213F 관련된 샘플은 보다 낮은 용혈 (p< 0.025, Student 시험)을 나타내었고, 이는 TPI-213F중의 성분이 적혈구 막상에 안정화 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 모든 Diprivan
Figure 112010086467365-pct00048
샘플은 최종 시간 지점 (항온처리 1시간 후, p< 0.05)에서 염수보다 많은 용혈을 나타내었다.
실시예 13
TPI-213M (1% w/v 프로포폴, 8% w/v 폴록사머 188, 3% w/v PEG-400, 1% w/v 프로필렌 글리콜, 20mg/ml 시트르산, 0.45% w/v 벤질 알코올) 및 RAPINOVET (최근 시판되는 지질 기재의 에멀젼)을 비교하기 위해서, 비글 개 (중량 8 내지 10kg)에서 MDS Pharma Services에서 약물동력학적 연구를 수행하였다. 모든 동물들을 정립된 가이드라인 및 원리에 따라서 처리하였다. 내재된 카테터를 통하여 약 1분 기간에 걸쳐 느린 주입으로 모든 제형을 투여하였다. 모든 개에게 다음과 같이 교차된 디자인으로 동일한 용량 섭식을 제공하였다.
투여 일 제형 용량
(mg/kg)		 용량 용적
(ml/kg)		 개 마리수 수거된 샘플
1일 TPI-213M 6 0.6 3 혈장, 혈액
1일 Rapinovet 6 0.6 3 혈장, 혈액
8일 Rapinovet 6 0.6 3 혈장, 혈액
8일 TPI-213M 6 0.6 3 혈장, 혈액
용량 투여후, 혈액 샘플을 각종 시간 지점에서 수거하였다. 혈액의 분취량을 분석을 위해 제거하고, 잔류하는 혈액을 3,200g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 수득한 혈장 샘플을 수거하고, 프로포폴의 분석을 위해 -20℃에서 저장하였다.
TPI-213M 및 Rapinovet에 있어서 계산된 약물동력학적 매개변수를 표 10에 제시하고 있다. TPI-213M은 Rapinovet과 비교하여 유사한 혈장 농도를 나타냈고, 이는 TPI-213M이 Rapinovet과 생물학적으로 동일함을 나타내는 것이다. 또한, 제형 둘다 혈장에서와 같이 혈액에서도 유사한 프로포폴 농도 및 AUC 값을 나타내었 고, 이는 제형 둘중 어느 하나가 약물을 개의 적혈구내로 선택적으로 분배하는 것은 아님을 나타내는 것이다. 이는 랫트에서 보여진 것과는 상이하며, 적혈구 분배에서 종-관련된 상이성을 지적하고 있는 것이다.
비글 개에게 Rapinovet 또는 TPI-213M을 단일 정맥내 투여한 후, 혈장 및 혈액 중의 프로포폴에 있어서의 평균 약물동력학적 매개변수. 제시된 값은 평균 ±표준 편차이다.
그룹 시험
제품		 매트릭스 용량
(mg/kg)		 AUC(0-∞)
(ngㆍhr/ml)		 t1/2
(hr)		 Vdss
(ml/kg)		 CL
(ml/hrㆍkg)
1 TPI-213M 혈장 6 929 ±128 0.38 ±0.15 3056 ±539 6553 ±834
2 TPI-213M 혈액 6 746 ±249 0.36 ±0.07 4597 ±3511 9121 ±4200
3 Rapinovet 혈장 6 1052 ±255 0.41 ±0.30 2509 ±1476 6051 ±1747
4 Rapinovet 혈액 6 892 ±320 0.29 ±0.03 2485 ±1297 7869 ±4111
AUC0-∞: 0에서 무한대까지 농도 대 시간 곡선 아래의 영역
t1/2: 종말 상 반감기
Vdss: 분배의 겉보기 용적
CL: 혈장 또는 혈액 선명도
이러한 약물동력학적 연구 동안, 개들을 또한 2개의 제형으로부터의 약리학적 효과, 즉 시간 대 수면 및 시간 대 완전 깬 상태에 대하여 관찰하였다. 데이터는, TPI-213M이 Rapinovet과 동일한 약리학적 효과를 가짐을 제시하고 있다.
본 발명은 특히 이의 바람직한 양태를 참조로 제시되고 기재되어 있으며, 당해 기술분야 숙련가는 첨부된 청구항에 포함된 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 형 태 및 상세분야에서 각종 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (175)

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  123. 2,6-디이소프로필페놀 1%(w/v) 및 부형제 15%(w/v) 미만을 포함하는 2,6-디이소프로필페놀의 비경구 투여를 위한 멸균 수성 약제학적 조성물로서, 상기 부형제가 폴록사머 188을 포함하는 폴록사머 성분 7 내지 9%(w/v); 폴리에틸렌 글리콜 2 내지 4%(w/v); 지질 1%(w/v) 미만; 프로필렌 글리콜 0.5 내지 2%(w/v); 항균제; 및 pH 조절제를 포함하며, 상기 조성물이 육안으로 관측시 투명한, 조성물.
  124. 제123항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 400인 조성물.
  125. 제123항에 있어서, a) 조성물이 25 내지 200 nm의 입자 크기 직경을 갖거나; b) 조성물이 50 내지 100 nm의 입자 크기 직경을 갖거나; c) 조성물이 유사 입자 크기의 입자를 형성하는 조성물.
  126. 제123항에 있어서, a) 조성물이 미생물 성장을 지지하지 않거나; b) 조성물이 살균성인 조성물.
  127. 제123항에 있어서, 조성물이 이를 분산시키기 위한 수단을 갖는 용기에 저장되는 조성물.
  128. 2,6-디이소프로필페놀 1%(w/v) 및 부형제 15%(w/v) 미만을 포함하는 2,6-디이소프로필페놀의 비경구 투여를 위한 멸균 수성 약제학적 조성물로서, 상기 부형제가 폴록사머 188을 포함하는 폴록사머 성분 7 내지 9%(w/v); 폴리에틸렌 글리콜 2 내지 4%(w/v); 프로필렌 글리콜 0 내지 1%(w/v); 항균제; pH 조절제; 및 지질 1%(w/v) 미만을 포함하며, 상기 조성물이 육안으로 관측시 투명한, 조성물.
  129. 제128항에 있어서, 부형제가 폴록사머 188 8%(w/v); 폴리에틸렌 글리콜 400 3%(w/v); 프로필렌 글리콜 1%(w/v); 항균제; 및 pH 조절제를 포함하는 조성물.
  130. 제형 100 ml에 대한 무게 (gram)를 기준으로 하여 %로 나타내는 경우, 2,6-디이소프로필페놀 1 내지 2% 및 부형제 15% 미만을 포함하는 수성 제형으로서, 상기 부형제가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 2 내지 6% 및 폴록사머 188 5 내지 9%를 포함하고, 상기 제형이 지질 1% 미만을 포함한 수용액이며 육안으로 관측시 투명한, 제형.
  131. 제130항에 있어서, 폴록사머 188의 총량이 제형의 6 내지 8%인 제형.
  132. 제130항에 있어서, 2,6-디이소프로필페놀의 양이 제형의 1%인 제형.
  133. 제130항에 있어서, PEG의 총량이 제형의 2 내지 5%인 제형.
  134. 제130항에 있어서, PEG가 제형의 2 내지 4%인 제형.
  135. 제130항에 있어서, PEG의 총량이 제형의 3 내지 4%인 제형.
  136. 제130항에 있어서, PEG가 PEG-300, PEG-400, PEG-600, PEG-800 및 PEG-1000으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제형.
  137. 제136항에 있어서, PEG가 PEG-400인 제형.
  138. 제130항에 있어서, 부형제가 프로필렌 글리콜을 포함하고, 프로필렌 글리콜이 제형의 5% 이하인 제형.
  139. 제138항에 있어서, 프로필렌 글리콜의 양이 제형의 2% 이하인 제형.
  140. 제139항에 있어서, 프로필렌 글리콜의 양이 제형의 1 내지 2%인 제형.
  141. 제130항에 있어서, 부형제가 시트르산 또는 이의 염을 포함하는 제형.
  142. 제141항에 있어서, 시트르산의 농도가 2.5 내지 15 mM의 범위인 제형.
  143. 제141항에 있어서, 제형이 2 mg/ml의 양으로 시트르산을 포함하는 제형.
  144. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 6 내지 8%의 양으로 존재하고; PEG-400이 제형의 2 내지 4%의 양으로 존재하며; 부형제가 제형의 2% 이하의 양으로 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형.
  145. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 8%의 양으로 존재하고; PEG-400이제형의 4%의 양으로 존재하며; 프로필렌 글리콜이 제형의 1%의 양으로 부형제로서 존재하고; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  146. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 8%의 양으로 존재하고; PEG-400이제형의 3%의 양으로 존재하며; 프로필렌 글리콜이 제형의 1%의 양으로 부형제로서 존재하고; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  147. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 7%의 양으로 존재하고; PEG-400이제형의 4%의 양으로 존재하며; 프로필렌 글리콜이 제형의 1%의 양으로 부형제로서 존재하고; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  148. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 7%의 양으로 존재하고; PEG-400이제형의 3%의 양으로 존재하며; 프로필렌 글리콜이 제형의 1%의 양으로 부형제로서 존재하고; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  149. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 6%의 양으로 존재하고; PEG-400이제형의 4%의 양으로 존재하며; 프로필렌 글리콜이 제형의 1%의 양으로 부형제로서 존재하고; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  150. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 6%의 양으로 존재하고; PEG-400이제형의 4%의 양으로 존재하며; 프로필렌 글리콜이 제형의 2%의 양으로 부형제로서 존재하고; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  151. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 6%의 양으로 존재하고; PEG-400이제형의 6%의 양으로 존재하며; 프로필렌 글리콜이 제형의 1%의 양으로 부형제로서 존재하고; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  152. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 8%의 양으로 존재하고; PEG-400이제형의 2%의 양으로 존재하며; 프로필렌 글리콜이 제형의 1%의 양으로 부형제로서 존재하고; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  153. 제137항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 7%의 양으로 존재하고; PEG-400이제형의 2%의 양으로 존재하며; 프로필렌 글리콜이 제형의 1%의 양으로 부형제로서 존재하고; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  154. 전체 제형 100 ml에 대한 무게 (gram)를 기준으로 하여 %로 나타내는 경우, a) 2,6-디이소프로필페놀; b) 물; 및 c) 부형제 15% 이하를 포함하는 수성 제형으로서, 상기 부형제가 제형의 5% 이상 내지 10% 미만의 양의 폴록사머 188 및 제형의 2 내지 4%의 양의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 상기 제형이 지질 1% 미만을 포함하고 다른 글리콜 또는 알콜은 포함하지 않으며 육안으로 관측시 투명한, 제형.
  155. 제154항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 5 내지 9 %의 양으로 존재하고; 폴리에틸렌 글리콜이 제형의 2 내지 4%의 양으로 존재하는 PEG-400인 제형.
  156. 제155항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 8%의 양으로 존재하고; PEG-400이 제형의 4%의 양으로 존재하며; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  157. 제155항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 8%의 양으로 존재하고; PEG-400이 제형의 3%의 양으로 존재하며; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  158. 제155항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 7%의 양으로 존재하고; PEG-400이 제형의 4%의 양으로 존재하며; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  159. 제155항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 7%의 양으로 존재하고; PEG-400이 제형의 3%의 양으로 존재하며; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  160. 제155항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 9%의 양으로 존재하고; PEG-400이 제형의 2%의 양으로 존재하며; 2,6-디이소프로필페놀이 제형의 1%의 양으로 존재하는 제형.
  161. 제155항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 8%의 양으로 존재하고; PEG-400이 제형의 2%의 양으로 존재하는 제형.
  162. 제155항에 있어서, 폴록사머 188이 제형의 7%의 양으로 존재하고; PEG-400이 제형의 2%의 양으로 존재하는 제형.
  163. 제154항에 있어서, 제형이 이의 부형제 중에 시트르산 또는 이의 염을 추가로 포함하는 제형.
  164. 제163항에 있어서, 시트르산이 2.5 내지 10 mM의 농도인 제형.
  165. 제130항 또는 제154항에 있어서, 제형이 이의 부형제 중에 폴리소르베이트를 추가로 포함하는 제형.
  166. 제165항에 있어서, 제형이 이의 부형제 중에 제형의 0.5 내지 15%의 양의 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트; 제형의 0.5 내지 15%의 양의 프로필렌 글리콜; 제형의 1 내지 20%의 양의 PEG-400; 및 제형의 2 내지 15%의 양의 폴록사머 188을 추가로 포함하는 제형.
  167. 제130항 또는 제154항에 있어서, 폴록사머 188이 정제된 폴록사머 188이고, 정제된 폴록사머가 5 내지 1, 4 내지 1, 3 내지 1, 2 내지 1 또는 1.1 내지 1의 다분산도를 갖는 제형.
  168. 제154항에 있어서, 부형제가 항균제를 포함하는 제형.
  169. a) 폴록사머 188; b) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); c) 2,6-디이소프로필페놀; d) 프로필렌 글리콜; 및 e) 물을 포함하는 마이크로에멀젼으로서, 상기 성분 a, b 및 d가 부형제를 포함하고, 상기 부형제가 제형의 100 ml 당 15g 이하이며, 상기 마이크로에멀젼이 지질 1% 미만을 포함하고 육안으로 관측시 투명한, 마이크로에멀젼.
  170. 제형 100 ml에 대한 무게 (gram)를 기준으로 하여 %로 나타내는 경우, a) 제형의 5% 이상 내지 10% 미만의 양의 폴록사머 188; b) 제형의 2 내지 4%의 양의 폴리에틸렌 글리콜; c) 2,6-디이소프로필페놀; 및 d) 물을 포함하는 수성 제형으로서, 상기 성분 a 및 b가 제형이 15% 이하이고, 상기 제형이 65 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 제형.
  171. 주사가능한 마취 용액을 포함하는 제형으로서, 상기 제형은, 제형 100 ml에 대한 무게 (gram)를 기준으로 하여 %로 나타내는 경우, 부형제 15% 이하를 포함하고, a) 2,6-디이소프로필페놀 1%, 폴록사머 188 9%, PEG 400 2% 및 물; b) 2,6-디이소프로필페놀 1%, 폴록사머 188 8%, PEG 400 4% 및 물; c) 2,6-디이소프로필페놀 1%, 폴록사머 188 8%, PEG 400 4%, 1% 프로필렌 글리콜 및 물; d) 2,6-디이소프로필페놀 1%, 폴록사머 188 8%, PEG 400 3% 및 물; e) 2,6-디이소프로필페놀 1%, 폴록사머 188 8%, PEG 400 3%, 1% 프로필렌 글리콜 및 물; f) 2,6-디이소프로필페놀 1%, 폴록사머 188 7%, PEG 400 4% 및 물; g) 2,6-디이소프로필페놀 1%, 폴록사머 188 7%, PEG 400 4%, 1% 프로필렌 글리콜 및 물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 투명한 수성 조성물을 포함하며, 지질을 1% 미만 포함하는, 제형.
  172. 마취를 유도하거나 유지하기 위한 제130항, 제154항 및 제171항 중 어느 한 항에 따른 제형.
  173. 제130항 또는 제154항에 있어서, pH 조절제가 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 염산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제형.
  174. a) 2,6-디이소프로필페놀; b) 물; 및 c) 부형제 15% 이하를 포함하는 수성 제형으로서, 상기 부형제가, 총 제형 100 ml 당 무게 (gram)를 기준으로 하여, 폴록사머 188 8%, 폴리에틸렌 글리콜 400 3%, 프로필렌 글리콜 1%, 시트르산 모노하이드레이트 0.2%, 방부제 및 수산화나트륨을 포함하고, 상기 제형이 육안으로 관측시 투명하며 지질을 1% 미만 포함하는, 제형.
  175. 제130항, 제154항 및 제171항 중 어느 한 항에 따른 제형을 포함하는 다회-사용 용기.
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