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KR101133862B1 - Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민 - Google Patents

Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민 Download PDF

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KR101133862B1
KR101133862B1 KR1020107003955A KR20107003955A KR101133862B1 KR 101133862 B1 KR101133862 B1 KR 101133862B1 KR 1020107003955 A KR1020107003955 A KR 1020107003955A KR 20107003955 A KR20107003955 A KR 20107003955A KR 101133862 B1 KR101133862 B1 KR 101133862B1
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즈빈덴 카트린 그로에브케
로저 노크로스
헨리 스탈더
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화도를 갖는 것으로 발견되었다. 상기 화합물은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 예를 들어 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 또는 대사 장애, 예를 들어 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화 장애, 체온 항상성 장애 또는 기능이상, 수면 또는 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112010011788325-pct00056

상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 벤질로서, 이는 할로겐 또는 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐 또는 OR로서, 여기서 R은 저급 알킬, 아릴 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 불소이고;
Ar은 페닐이고;
n은 0 또는 1이고;
o는 0, 1 또는 2이다.

Description

ＴＡＡＲ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민{2-AZETIDINEMETHANEAMINES AND 2-PYRROLIDINEMETHANEAMINES AS TAAR-LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010011788325-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 벤질로서, 이는 할로겐 또는 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐 또는 OR로서, 여기서 R은 저급 알킬, 아릴 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 불소이고;
Ar은 페닐이고;
n은 0 또는 1이고;
o는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 모든 라세믹 혼합물, 이들의 상응하는 모든 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(trace amine associated receptor; TAAR), 특히 TAAR1에 대한 양호한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[문헌 1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후 이의 변성 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 이상상태하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다[문헌 2 내지 5]. 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포내 위치에 관하여 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 포유동물 신경계내에 전통적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[문헌 6].
이들의 조절곤란은 다양한 정신의학적 질병, 예컨대 정신분열증 및 우울증[문헌 7], 및 다른 이상상태, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애[문헌 8 및 9]와 관련된다.
오랫동안, TA-특이적인 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 CNS에서의 해부학적으로 별개인 고-친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다[문헌 10 및 11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나, 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다[문헌 9, 12 및 13]. 이러한 관점은 최근에 미량 아민 결합 수용체(TAAR)와 같은 신규한 계열의 GPCR의 수개의 구성원의 확인에 의해 상당히 변화하였다[문헌 7 및 14]. 인간내의 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자를 포함함) 및 마우스내의 16개의 유전자(1개의 가유전자를 포함함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물작용 발생단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 별개의 아과를 형성함을 시사한다[문헌 7 및 14]. TAAR1은 인간 및 설치류 사이에서 고도로 보존되는 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제 1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절곤란은 다양한 질병, 예컨대 우울증, 정신병적 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 공헌하는 것으로 나타나고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 상기 질병의 치료에 대한 높은 잠재력을 가진다.
따라서, 미량 아민 결합 수용체에 대한 지식을 증대시키기 위한 관심이 매우 많다.
참고 문헌
[문헌 1] Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L., and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
[문헌 2] Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
[문헌 3] Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
[문헌 4] Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352;
[문헌 5] Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
[문헌 6] Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace amines and the brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
[문헌 7] Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
[문헌 8] Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
[문헌 9] Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;
[문헌 10] Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
[문헌 11] McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
[문헌 12] Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
[문헌 13] Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
[문헌 14] Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 그의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 그의 제조방법, 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하기에 바람직한 징후는 우울증, 정신병적 장애, 파킨슨병, 불안 장애 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착되는, 상기 정의된 바와 같은 포화 직쇄 또는 분지쇄 기이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프탈렌-1-일 중에서 선택된 방향족 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 I에서 n이 1인(즉, 피롤리딘) 하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 약학적으로 활성인 염이다:
[화학식 IA]
Figure 112010011788325-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 벤질로서, 이는 할로겐 또는 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐 또는 OR로서, 여기서 R은 저급 알킬, 아릴 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 불소이고;
Ar은 페닐이고;
o는 0, 1 또는 2이다.
이러한 구조의 예는 하기와 같다:
에틸-(3-페녹시-페닐)-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
에틸-(3-페녹시-페닐)-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-메틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
(4-클로로-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아이소프로필-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
(3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민, 또는
(4-클로로-페닐)-에틸-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민.
바람직한 화합물은, 추가로 화학식 I에서 n이 0인(즉, 아제티딘)인 하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 활성인 염이다:
[화학식 IB]
Figure 112010011788325-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 벤질로서, 이는 할로겐 또는 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐 또는 OR로서, 여기서 R은 저급 알킬, 아릴 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 불소이고;
Ar은 페닐이고;
o는 0, 1 또는 2이다.
이러한 구조의 예는 하기와 같다:
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-에틸-아민,
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-에틸-페닐-아민,
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-에틸-(3-메톡시-페닐)-아민,
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-(3-브로모-페닐)-에틸-아민,
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-메틸-아민,
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-아이소프로필-아민, 및
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-벤질-(4-클로로-페닐)-아민.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이 화학식 IV의 화합물을 탈보호하여 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 단계, 또는 b) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R1'-CHO의 알데하이드와 반응시켜 화학식 IV-1의 화합물을 수득하고, 이 화학식 IV-1의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 단계, 또는 c) 하기 화학식 II-1의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 이 화학식 IX의 화합물을 환원 및 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 요구되는 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 추가로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112010011788325-pct00004
[화학식 III]
Figure 112010011788325-pct00005
[화학식 IV]
Figure 112010011788325-pct00006
[화학식 I-1]
Figure 112010011788325-pct00007
[화학식 IV-1]
Figure 112010011788325-pct00008
[화학식 I-2]
Figure 112010011788325-pct00009
[화학식 II-1]
Figure 112010011788325-pct00010
[화학식 VIII]
Figure 112010011788325-pct00011
[화학식 IX]
Figure 112010011788325-pct00012
[화학식 I]
Figure 112010011788325-pct00013
상기 식들에서,
화학식 IV-2 및 I-2의 R1'은 알킬 또는 수소이고, 나머지 치환기의 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 전술한 제조방법의 변형 및 하기 반응식 1 내지 3에 따라 제조될 수 있다. 출발물질은 시판중이거나, 아니면 화학 문헌에 공지된 것이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 1
[반응식 1]
Figure 112010011788325-pct00014
화학식 I-1의 화합물은, NaCNBH3 또는 NaBH(OAc)3와 같은 환원제의 존재하에, 화학식 II의 아닐린과 화학식 III의 N-보호된 피롤리딘-2-카브알데하이드를 사용하거나(n이 1인 경우), 또는 N-보호된 2-폼일아제티딘을 사용하여(n이 0인 경우) 환원성 아민화하고, 그다음 통상적인 방식으로 화학식 IV의 중간체에 대해 탈보호화 단계를 수행함으로써 제조될 수 있다.
방법 2
[반응식 2]
Figure 112010011788325-pct00015
화학식 I-2의 화합물 및 화학식 I-3의 화합물은, 예를 들어 NaCNBH3 또는 NaBH(OAc)3과 같은 환원제의 존재하에 화학식 IV의 중간체로부터 출발하여 예를 들어 화학식 V의 알데하이드, 화학식 VI의 에놀에터 또는 화학식 VII의 알데하이드 아세탈을 사용하여 제 2의 환원성 아민화를 수행하고, 그다음 통상적인 방식으로 피롤리딘 또는 아제티딘의 N-탈보호화를 수행함으로써 제조될 수 있다.
방법 3
[반응식 3]
Figure 112010011788325-pct00016
반응식 3은, 화학식 IX의 아마이드를 형성하고, 그 후 보레인 또는 리튬 알루미늄하이드라이드와 같은 환원제에 의해 아마이드 결합을 환원하고, 그다음 통상적인 방식으로 보호기를 제거함으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있음을 나타낸다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 상기 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 설명은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 과정이 또한 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 사용하는 처리에 의해 수행된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등, 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 또는 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 분리될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 화학량론적 당량 이상의 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등을 사용하여 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 양호한 친화도를 가짐이 밝혀졌다.
이러한 화합물은 하기 시험에 따라 조사되었다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위하여, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 린데만(Lindemann) 등의 [문헌 14]에 의해 본질적으로 기술된 바와 같은 게놈 DNA로부터 증식시켰다. 제조사의 지시에 따라 익스펜드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System; 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5mM Mg2+와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen))에 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하였고, 발현 벡터는 세포주에 도입되기 전에 확인된 서열이었다.
HEK293 세포(ATCC CRL-1573)를 린데만 등의 문헌(2005)에 본질적으로 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위하여, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)을 사용하여 TAAR 코딩 서열(상기한 바와 같음)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 후 24시간에 배양 매질을 1mg/㎖ G418(스위스 부크스 소재 시그마(Sigma))로 보충하였다. 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 EIA 과정에 따라서, 약 10일의 배양 기간 후, 클론을 단리하고, 확장하고, cAMP 바이오트랙 엔자임(Biotrak Enzyme) 면역분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민에 대한 반응성에 대해 시험하였다(모든 화합물을 시그마로부터 구입함). 15 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사리간드 결합
합류점(confluence)에서의 세포를 Ca2 + 및 Mg2 +가 없고, 10mM EDTA를 함유하는 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 세정하고, 4℃에서 5분 동안 1,000rpm으로 원심분리하여 펠렛화하였다. 이어서, 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소에 함침시킴으로써 즉시 냉동하고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 이어서, 세포 펠렛을 10mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)에 현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 0.1mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)(완충액 A)에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 20㎖ 완충액 A에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 단백질 농도를 피어스(Pierce; 미국 일리노이주 록포드 소재)의 방법에 의해 측정하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000xg로 원심분리하고, MgCl2(10mM) 및 CaCl2(2mM)를 함유하는 HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.0)(완충액 B)에 ㎖ 당 200g 단백질로 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다.
결합 분석을 1㎖의 최종 부피에서 4℃ 및 30분의 배양 시간을 사용하여 수행하였다. 방사리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60nM의 계산된 Kd 값과 동일한 농도로 사용하여, 첨가된 총 방사리간드 농도의 약 0.1%에서의 바운드 및 약 70 내지 80%의 총 결합을 나타내는 특이적인 결합을 제공하였다. 비특이적인 결합은 적절한 비표지된 리간드(10μM)의 존재하에 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의된다. 경쟁 리간드를 넓은 범위의 농도(10pM 내지 30μM)에서 시험하였다. 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이고, 이는 방사리간드 결합에 영향을 주지 않았다. 각각의 실험은 2회 수행되었다. 모든 배양은 폴리에틸렌이민 0.3%중에서 2시간 이상 동안 예비-침액된 유니필터(UniFilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통해, 필터메이트 96 셀 하베스터(팩커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하는 신속한 여과를 통해 종결되었다. 이어서, 관 및 필터를 1㎖ 분취액의 차가운 완충액 B로 3회 세척하였다. 필터를 건조하지 않고, 울티마 골드(Ultima gold; 45㎕/웰, 팩커드 인스트루먼트 캄파니)에 침액시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter; 팩커드 인스트루먼트 캄파니)로 계수하였다.
바람직한 화합물은 하기 표에 제시된 바와 같이 0.01μM 미만의 범위인, TAAR1에 대한 마우스내 Ki 값(μM)을 나타낸다.
Figure 112010011788325-pct00017
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 통상적으로 필요하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 필요에 따라 하나 이상의 치료적으로 유용한 다른 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는, 중추신경계의 질환, 예를 들어, 정신분열증, 우울증, 인지장애 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구조건에 맞추어 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우에, 성인을 위한 투여량은 일 당 약 0.01 내지 약 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 또한, 상한치는 이것이 지시된 것으로 밝혀진 경우 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure 112010011788325-pct00018
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립이 적합한 분쇄 장치를 통과하도록 한다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스상에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112010011788325-pct00019
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예1
(3-페녹시-페닐)-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00020
1,2-다이클로로에테인(4ml)내 3-페녹시아닐린(0.3g, 1.62mmol)의 용액에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알(0.322g, 1.62mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.480g, 2.26mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그다음, 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물(8ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2: 헵테인/에틸 아세테이트=70:30)로 정제하여 연황색 오일을 수득하고, 이 오일을 다이클로로메테인(4ml)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 염기성 pH까지 수산화나트륨 수용액(4N)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2회, 30ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(컬럼: 이솔루트(Isolute, 등록상표) 플래쉬-NH2(세파르티스Separtis); 용리액: 에틸 아세테이트) 무색 오일을 수득하였다(0.256g, 59%); MS(ISP): 269.1 ((M+H)+).
실시예 2
(3-페녹시-페닐)-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00021
표제 화합물(MS(ISP): 269.1([M+H]+))은, 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알 대신에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알을 사용하였다.
실시예 3
에틸-(3-페녹시-페닐)-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00022
a) (R)-2-{[에틸-(3-페녹시-페닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
1,2-다이클로로에테인(4ml)내 3-페녹시아닐린(0.3g, 1.62mmol)의 용액에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알(0.322g, 1.62mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.480g, 2.26mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그다음, 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물(8ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(SiO2: 헵테인/에틸 아세테이트=70:30) 연황색 오일을 수득하고, 이 오일을 메탄올(8ml)에 용해시켰다. 아세트알데하이드(0.134g, 3.05mmol), 염화아연(0.333g, 2.44mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.115g, 1.83mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 포화 암모늄 아세테이트 용액(10ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(SiO2: 헵테인/에틸 아세테이트=70:30), 0.43g(67%)의 무색 오일을 수득하였다; MS(ISP): 397.0 ((M+H)+).
b) 에틸-(3-페녹시-페닐)-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
다이클로로메테인(3ml)내 (R)-2-{[에틸-(3-페녹시-페닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.162g, 0.41mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 염기성 pH까지 수산화나트륨 수용액(4N)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2회, 30ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(컬럼: 이솔루트 플래쉬-NH2(세파르티스); 용리액: 에틸 아세테이트), 무색 오일을 수득하였다(0.043g, 36%); MS(ISP): 297.5 ((M+H)+).
실시예 4
에틸-(3-페녹시-페닐)-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00023
표제 화합물(MS(ISP): 297.5([M+H]+))은, 실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알 대신에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알을 사용하였다.
실시예 5
(3-브로모-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00024
표제 화합물(MS(ISP): 283.1; 285.1([M+H]+))은, 실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알 대신에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알을, 3-페녹시아닐린 대신에 3-브로모아닐린을 사용하였다.
실시예 6
(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00025
표제 화합물(MS(ISP): 273.2; 275.1([M+H]+))은, 실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알 대신에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알을, 3-페녹시아닐린 대신에 3,4-다이클로로아닐린을 사용하였다.
실시예 7
에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
Figure 112010011788325-pct00026
표제 화합물(MS(ISP): 289.0([M+H]+)은, 실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알 대신에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알을, 3-페녹시아닐린 대신에 3-트라이플루오로메톡시 아닐린을 사용하였다.
실시예 8
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-메틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00027
표제 화합물(MS(ISP): 255.3([M+H]+))은, 실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알 대신에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알을, 3-페녹시아닐린 대신에 4-클로로-3-메톡시-아닐린을, 아세트알데하이드 대신에 파라폼알데하이드를 사용하였다.
실시예 9
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00028
표제 화합물(MS(ISP): 269.4([M+H]+))은, 실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알 대신에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알을, 3-페녹시아닐린 대신에 4-클로로-3-메톡시-아닐린을 사용하였다.
실시예 10
(4-클로로-페닐)-메틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00029
표제 화합물(MS(ISP): 225.3([M+H]+))은, 실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알 대신에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알을, 3-페녹시아닐린 대신에 4-클로로아닐린을, 아세트알데하이드 대신에 파라폼알데하이드를 사용하였다.
실시예 11
(4-클로로-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00030
표제 화합물(MS(ISP): 239.3([M+H]+))은, 실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 N-(3급-뷰톡시카보닐)-D-프롤린알 대신에 N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알을, 단계 a)에서 3-페녹시아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 사용하였다.
실시예 12
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아이소프로필-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00031
a) (S)-2-[(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
메탄올(27ml)내 4-클로로-3-메톡시아닐린(1.57g, 10.0mmol)의 용액에 아세트산(3ml), N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알(2.40g, 12.05mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.56g, 24.1mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액(30ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(SiO2: 헵테인/에틸 아세테이트=70:30), 황색 오일을 수득하였다(2.31g, 68%); MS(ISP): 341.0, 342.9 ((M+H)+).
b) (4-클로로-3-메톡시-페닐)-아이소프로필-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
(S)-2-[(4-클로로-3-메톡시-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.68g, 2.0mmol)의 용액에 2-메톡시프로펜(0.216g, 3.0mmol), 트라이플루오로아세트산(0.228g, 2.0mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.64g, 3.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인(3ml)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(3ml)을 첨가하였다. 용매 및 과량의 트라이플루오로아세트산을 증발시키고, 다이아이소프로필에틸아민(1ml)을 첨가하여 유리 염기를 발생시키고, 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(컬럼: 이솔루트 플래쉬-NH2(세파르티스); 용리액: 에틸 아세테이트/헵테인 1:1), 황색 오일을 수득하였다(0.185g, 33%); MS(ISP): 283.5, 285.2 ((M+H)+).
실시예 13
(3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00032
표제 화합물(MS(ISP): 287.1, 289.1([M+H]+))은, 실시예 12에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 4-클로로-3-메톡시아닐린 대신에 3,4-다이클로로아닐린을 사용하였다.
실시예 14
벤질-(3,4-다이클로로-페닐)-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00033
표제 화합물(MS(ISP): 335.3, 337.2([M+H]+))은, 실시예 12에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단계 a)에서 4-클로로-3-메톡시아닐린 대신에 3,4-다이클로로아닐린을, 단계 b)에서 2-메톡시프로페인 대신에 벤즈알데하이드 다이메틸아세탈을 사용하였다.
실시예 15
(4-클로로-페닐)-에틸-((2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-아민
Figure 112010011788325-pct00034
다이클로로메테인(8ml)내 N-에틸-4-클로로-아닐린(0.31g, 2.0mmol)의 용액에 (2S,4S)-3급-뷰틸옥시카보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산(0.47g, 2.0mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스핀산 클로라이드(0.76g, 3.0mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.39g, 3.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메테인(3×20ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(SiO2: 헵테인/에틸 아세테이트=2:1), 황색 오일을 수득하고(0.55g), 이를 테트라하이드로퓨란(15ml)에 용해시켰다. 보레인-테트라하이드로퓨란-착체(7.4ml, 1M, 7.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각한 후, 염산 수용액(4N) 5방울을 적가하고, 용매를 증발시켰다. 백색 잔류물을 염산 수용액(4N, 10ml)에 용해시키고 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각 후, 염기성 pH까지 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메테인(2×30ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(컬럼: 이솔루트 플래쉬-NH2(세파르티스); 용리액: 에틸 아세테이트/헵테인 1:1), 연황색 오일을 수득하였다(0.137g, 27%); MS(ISP): 257.1 ((M+H)+).
실시예 16
(4-클로로-페닐)-에틸-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00035
표제 화합물(MS(ISP): 239.0, 241.1([M+H]+))은, 실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 3-페녹시아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 수득하였다.
실시예 17
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-에틸-아민
Figure 112010011788325-pct00036
a) (S)-2-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
메탄올(18ml)내 4-클로로-아닐린(0.57g, 4.5mmol)의 용액에 아세트산(2ml), (S)-2-폼일-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.74g, 9.4mmol)를 첨가하고, 15분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.57g, 9.0mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액(20ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(SiO2: 헵테인/에틸 아세테이트=9:1), 무색 오일을 수득하였다(0.99g, 74%); MS(ISP): 297.1 ((M+H)+); 241.3 ((M-C(CH3)3+H)+).
b) (S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-에틸-아민
(S)-2-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (0.08g, 0.27mmol)를 메탄올(3ml)에 용해시키고, 그다음 아세트알데하이드(0.059g, 1.35mmol), 염화아연(0.147g, 1.1mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.51g, 0.81mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 암모늄 아세테이트 포화 용액(10ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인(3ml)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(3ml)을 첨가하였다. 용매 및 과량의 트라이플루오로아세트산을 증발하고, 다이아이소프로필에틸아민(0.3ml)을 첨가하여 유리 염기를 유발시킨 후, 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(컬럼: 이솔루트 플래쉬-NH2(세파르티스); 용리액: 에틸 아세테이트/헵테인 1:1), 연황색 검을 수득하였다(0.022g, 38%); MS(ISP): 225.1 ((M+H)+).
실시예 18
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-에틸-페닐-아민
Figure 112010011788325-pct00037
표제 화합물(MS(ISP): 191.4([M+H]+))은, 실시예 17에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 4-클로로아닐린 대신에 아닐린을 사용하였다.
실시예 19
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-에틸-(3-메톡시-페닐)-아민
Figure 112010011788325-pct00038
표제 화합물(MS(ISP): 221.4([M+H]+))은, 실시예 17에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 4-클로로아닐린 대신에 3-메톡시아닐린을 사용하였다.
실시예 20
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-(3-브로모-페닐)-에틸-아민
Figure 112010011788325-pct00039
표제 화합물(MS(ISP): 269.4; 271.4([M+H]+))은, 실시예 17에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 4-클로로아닐린 대신에 3-브로모아닐린을 사용하였다.
실시예 21
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-메틸-아민
Figure 112010011788325-pct00040
표제 화합물(MS(ISP): 211.1([M+H]+))은, 실시예 17에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 b)에서 아세트알데하이드 대신에 파라폼알데하이드를 사용하였다.
실시예 22
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-아이소프로필-아민
Figure 112010011788325-pct00041
표제 화합물(MS(ISP): 239.3([M+H]+))은, 실시예 12에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 4-클로로-3-메톡시아닐린 대신에 4-클로로아닐린을, N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알 대신에 (S)-2-폼일-아제티딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 사용하였다.
실시예 23
(S)-1-아제티딘-2-일메틸-벤질-(4-클로로-페닐)-아민
Figure 112010011788325-pct00042
표제 화합물(MS(ISP): 287.3([M+H]+))은, 실시예 12에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 동등한 수율로 수득되되, 단 단계 a)에서 4-클로로-3-메톡시아닐린 대신에 4-다이클로로아닐린을, N-(3급-뷰톡시카보닐)-L-프롤린알 대신에 (S)-2-폼일-아제티딘-1-카복실산 3급 뷰틸 에스터를, 단계 b)에서 2-메톡시프로페인 대신에 벤즈알데하이드 다이메틸아세탈을 사용하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 IA의 화합물로서,
    에틸-(3-페녹시-페닐)-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
    에틸-(3-페녹시-페닐)-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
    (3,4-다이클로로-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
    (4-클로로-3-메톡시-페닐)-메틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
    (4-클로로-3-메톡시-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
    (4-클로로-페닐)-에틸-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
    (4-클로로-3-메톡시-페닐)-아이소프로필-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민,
    (3,4-다이클로로-페닐)-아이소프로필-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민, 또는
    (4-클로로-페닐)-에틸-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민
    인 화합물, 또는 그의 약학적으로 활성인 염:
    [화학식 IA]
    Figure 112010011791071-pct00057

    상기 식에서,
    R1은 C1-7 알킬 또는 벤질이고;
    R2는 할로겐 또는 OR로서, 여기서 R은 C1-7 알킬, 아릴, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬이고;
    R3은 수소이고;
    Ar은 페닐이고;
    o는 0, 1 또는 2이다.
  2. 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 활성인 염:
    [화학식 IB]
    Figure 112010011791071-pct00058

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-7 알킬 또는 벤질로서, 이는 할로겐 또는 C1-7 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 OR로서, 여기서 R은 C1-7 알킬, 아릴, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬이고;
    R3은 수소 또는 불소이고;
    Ar은 페닐이고;
    o는 0, 1 또는 2이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-에틸-아민,
    (S)-1-아제티딘-2-일메틸-에틸-페닐-아민,
    (S)-1-아제티딘-2-일메틸-에틸-(3-메톡시-페닐)-아민,
    (S)-1-아제티딘-2-일메틸-(3-브로모-페닐)-에틸-아민,
    (S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-메틸-아민,
    (S)-1-아제티딘-2-일메틸-(4-클로로-페닐)-아이소프로필-아민, 또는
    (S)-1-아제티딘-2-일메틸-벤질-(4-클로로-페닐)-아민
    인, 화합물.
  4. 제 1 항에 따른 화학식 IA(n=1)의 신규한 화합물 및 제 2 항에 따른 화학식 IB(n=0)의 신규한 화합물의 제조방법으로서,
    a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이 화학식 IV의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 II]
    Figure 112010011791071-pct00059

    [화학식 III]
    Figure 112010011791071-pct00060

    [화학식 IV]
    Figure 112010011791071-pct00061

    [화학식 I-1]
    Figure 112010011791071-pct00062

    (상기 식들에서, n은 0이고, 나머지 치환기의 정의는 제 1 항에서 정의한 바와 같다); 또는
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R1'-CHO의 알데하이드와 반응시켜 화학식 IV-1의 화합물을 수득하고, 이 화학식 IV-1의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 IV]
    Figure 112010011791071-pct00063

    [화학식 IV-1]
    Figure 112010011791071-pct00064

    [화학식 I-2]
    Figure 112010011791071-pct00065

    (상기 화학식들에서, R1'은 저급 알킬 또는 수소이고, n은 화학식 IA의 화합물의 경우에는 1이고, 화학식 IB의 화합물의 경우에는 0이고, 나머지 치환기의 정의는 제 1 항 및 제 2 항에서 정의한 바와 같다); 또는
    c) 하기 화학식 II-1의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 이 화학식 IX의 화합물을 환원 및 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 II-1]
    Figure 112010011791071-pct00066

    [화학식 VIII]
    Figure 112010011791071-pct00067

    [화학식 IX]
    Figure 112010011791071-pct00068

    [화학식 I]
    Figure 112010011791071-pct00069

    (상기 화학식들에서, n은 화학식 IA의 화합물의 경우에는 1이고, 화학식 IB의 화합물의 경우에는 0이고, 나머지 치환기의 정의는 제 1 항 및 제 2 항에서 정의한 바와 같다); 및
    요구되는 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제조방법.
  5. 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물 중 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 또는 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화 장애, 체온 항상성 장애 또는 기능이상, 수면 또는 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애를 치료하기 위한 약제.
  6. 삭제
  7. 제 5 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 함유하는, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 약제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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