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KR101139211B1 - 간 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(ｌ-ｃｐｔ1)로서 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

간 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(ｌ-ｃｐｔ1)로서 설폰아마이드 유도체 Download PDF

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KR101139211B1
KR101139211B1 KR1020097012803A KR20097012803A KR101139211B1 KR 101139211 B1 KR101139211 B1 KR 101139211B1 KR 1020097012803 A KR1020097012803 A KR 1020097012803A KR 20097012803 A KR20097012803 A KR 20097012803A KR 101139211 B1 KR101139211 B1 KR 101139211B1
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methoxy
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시모나 엠 세카렐리
오딜 코미엔느
파트리지오 마테이
산더 울리케 오브스트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 설폰아마이드 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다. 이러한 화합물은 L-CPT1을 억제하고, 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112009037218857-pct00015
상기 식에서,
R1, R2, R3, X 및 Y는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

Description

간 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(Ｌ-ＣＰＴ1)로서 설폰아마이드 유도체{SULFONAMIDE DERIVATIVES AS LIVER CARNITINE PALMITOYL TRANSFERASE 1(L-CPT1)}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 설폰아마이드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
Figure 112009037218857-pct00001
상기 식에서,
X는 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
Y는 -C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)- 또는 -CR4=CR6-이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16으로 치환되고, 또한 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 저 급 알킬, 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬 및 플루오로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
R3은 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 저급 알킬-C(O), 저급 알킬-C(O)-NH, 저급 알킬-C(O)-N(저급 알킬), 저급 알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급 알킬)-S(O)2, N(저급 알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급 알킬)-C(O), N(저급 알킬)2-C(O) 및 저급 알콕시-C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이되, 상기 저급 알킬은 하이드록시, 저급 알콕시, NH2, N(H,저급 알킬) 또는 N(저급 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급 알킬이고;
R12, R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급 알킬 이거나; 또는 R13은 H이고, R12는 -(CH2)1-3-이고 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16이 결합된 상기 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 가교를 형성하고;
R16은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
높은 수준의 유리 지방산(FFA)은 유효한 글루코신신합성을 유도하는데 결정적인 간 미토콘드리아의 β-산화의 증가를 야기한다. 장쇄 FFA의 미토콘드리아 산화는 2개 막-결합 카르니틴-의존성 팔미토일 전이효소(CPT)의 개입을 필요로 한다. 외부 미토콘드리아 막 효소인 CPT1은 장쇄 아실카르니틴의 형성을 촉매화한다. 간 (L-CPT1) 및 근육(M-CPT1) CPT1 이성질형은 2개의 상이한 유전자에 의해 코딩되고, 말론일-CoA에 의해 억제된다. L-CPT1의 N-말단 영역은 말론일 CoA에 이의 보다 낮은 민감성을 부여한다. 내부 미토콘드리아 막 효소인 CPT2는 장쇄 아실카그니틴을 장쇄 아실-CoA 에스터로 다시 전환한다. 이어서, 장쇄 아실-CoA는 아세틸-CoA로 β-산화되어, 이는 피루베이트 카복실라제 및 글루코신신합성을 활성화시킨다. 상기한 바와 같은 작용 기전에 따라서, L-CPT1을 억제하는 약학 활성 물질은 간 β-산화를 감소시키고, 결과적으로 글루코신신합성을 억제하고, 이에 따라 고혈당증에 대한 반대 작용을 한다.
본 발명은 간 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(L-CPT1) 활성을 억제하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병, 특히 고혈당증 및/또는 내당능 장애와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학 활성 시약으로서 사용될 수 있다. 이러한 질병은, 예를 들어 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병(또는 당뇨병 II형으로 지칭됨), 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본원 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 예시된다.
본원에서 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 지칭한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하기한 바와 같은 저급 알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다. 알킬 기는 하이드록시, NH2, N(H,저급 알킬) 또는 N(저급 알킬)2로 선택적으로 치환될 수 있다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 치환되지 않은 알킬 기가 바람직하다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 더욱 예시된다. 저급 알킬 기는 하이드록시, 저급 알킬, NH2, N(H,저급 알킬) 또는 N(저급 알킬)2로 선택적으로 치환될 수 있다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 치환되지 않은 저급 알킬 기가 바람직하다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 일가 탄소환 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
용어 "플루오로-저급 알킬" 불소로 일치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급 알킬 기의 예는, 예컨대 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 또는 CF2H-CF2이다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-(이때, R'는 알킬임)를 지칭한다. 용어 "저급 알콕시"는 기 R'-O-(이때, R'는 저급 알킬임)를 지칭한다.
용어 "플루오로-저급 알콕시"는 기 R"-O-(이때, R"는 플루오로-저급 알킬임)를 지칭한다. 플루오로-저급 알콕시 기의 예는, 예를 들어 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 또는 CF2H-CF2-O이다.
용어 "산 동배체"는 카복실산과 유사한 입체 및 전자 특징을 갖거나, 카복실산의 공간적 배열 및 전자 특성을 모방하는, 당업계에 공지된 기를 지칭한다. 산 동배체의 예는 1H-테트라졸-2-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]티아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-티온, 3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-이속사졸, 3-하이드록시-피란-4-온 또는 P(O)(OCH2CH3)OH이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 할로겐, 하이드록시, 아미노, NO2, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 카복시-저급 알킬, H2NC(O), (H,저급 알킬)NC(O), (저급 알킬)2NC(O), 플루오로-저급 알킬, 저급 알킬-SO2, 저급 알킬-SO2O, 저급 알킬-SO2-NH, 저급 알킬-SO2-N(저급 알킬), H2NSO2, (H,저급 알킬)NSO2, (저급 알킬)2NSO2, 사이아노, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기에 관한 것이다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다. 또한, 아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 청구의 범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 일환 고리 또는 9 또는 10원 이환 고리, 예컨대 푸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 및 퀴놀린일을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 티아졸릴, 피라졸릴 또는 티아다이아졸릴이다. 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 선택적으로 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 경향을 가질 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 생리학적으로 상용가능한 염기와 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 트라이메틸암모늄 염이다
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환되는 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 모노- 또는 다이-저급 알킬-아미노-저급 알킬, 모폴리노-저급 알킬, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-저급 알킬, 저급 알킬-피페라지노-저급 알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 또한 하이드록시 기가 살아있는 유기체에 비독성인 무기 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009037218857-pct00002
상기 식에서,
X는 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
Y는 -C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)- 또는 -CR4=CR6-이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16으로 치환되고, 또한 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬 및 플루오로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
R3은 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 저급 알킬-C(O), 저급 알킬-C(O)-NH, 저급 알킬-C(O)-N(저급 알킬), 저급 알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급 알킬)-S(O)2, N(저급 알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급 알킬)-C(O), N(저급 알킬)2-C(O) 및 저급 알콕시-C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이되, 상기 저급 알킬은 하이드록시, 저급 알콕시, NH2, N(H,저급 알킬) 또는 N(저급 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급 알킬이고;
R12, R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급 알킬이거나; 또는 R13은 H이고, R12는 -(CH2)1-3-이고 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16이 결합된 상기 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 가교를 형성하고;
R16은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용되는 염이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용되는 에스터가 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 이에 따라 거울상이성질체 혼합물, 입체이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태는 X가 -NH-C(O)-인, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물에서, X의 좌 측면, 즉 질소 원자가 R1에 결합된다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Y가 -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)- 또는 -CR4=CR6-이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 상기 정의된 바와 같은 화합물이다. 보다 바람직하게는, Y는 -C(R4R5)C(R6R7)- 또는 -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-이고, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다. Y에 대해 상기 언급된 모든 선택 사항은 개별적으로 별개의 바람직한 양태를 구성한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R1이 아릴, 또는 티아졸릴, 피라졸릴 및 티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16으로 치환되고, 또한 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 저급 알킬로 선택적으로 치환되고, 이때 R12, R13, R14, R15, R16 및 n이 상기 정의된 바와 같은, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 지칭한다. 보다 바람직하게는, R1은 페닐, 또는 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16으로 치환되고, 이때 R12, R13, R14, R15, R16 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 4-카복시메틸-페닐, 4-카복시메틸-티아졸-2-일 또는 1-카복시메틸-피라졸-3-일이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소 또는 저급 알킬인 화합물, 보다 바람직하게는 R2가 수소 또는 메틸인 화합물이다.
또한, R3이 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴인, 상기 정의된 바와 같은 화합물이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R3은 3,5-다이메틸-페닐, 3-클로로-페닐, 2-메톡시-5-클로로-페닐 또는 2-메톡시-5-메틸-페닐이다.
또 다른 바람직한 화합물은 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소인 화합물이다. R12, R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이거나; 또는 R13이 H이고, R12가 -(CH2)2-3-이고 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16이 결합되는 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 가교를 형성하는 것이 또한 바람직하다. R12가 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 가교를 형성하는 경우, R12는 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16이 결합되는 고리 원자에 인접한 아릴 또는 헤테로아릴의 고리 원자에 바람직하게 결합된다.
바람직하게는, R12는 수소이다. 바람직하게는, R13은 수소이다. 바람직하게는, R14 및 R15는 수소이다. 또한, R16이 수소인 것이 바람직하다. 다른 바람직한 화합물은 n이 0인 화합물이다.
구체적으로, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터이다. 또한, 하기 특정 예에서 발견되는 치환기는 개별적으로 본 발명의 별개의 바람직한 양태를 구성한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터이다:
(4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(2-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산,
(3-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산,
(4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(5-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-아세트산,
하이드록시-(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-4-카복실산,
(2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
2-(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산,
2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-카복실산, 및
{4-[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일카바모일]-페닐}-아세트산.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터이다:
(2-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(2-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(3-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산,
(4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산, 및
(2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 1의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009037218857-pct00003
Cl-SO2-R3
상기 식에서,
R1, R2, R3, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물과 식 Cl-SO2-R3의 반응은 당업자에게 널리 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 VI의 화합물은 무수 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물중에서, 또는 용매의 부재하에 0 내지 110℃의 온도에서, 선택적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 식 Cl-SO2-R3의 화합물과 반응된다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 제조 방법에 의해 제조된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VI의 화합물 및 Cl-SO2-R3은 당해 분야에 널리 공지되거나, 하기한 바와 같거나, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, R1, R2, R3, X 및 Y는 상기한 바와 같다.
Y가 -CR4=CR6-이고, X가 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부분이고, 하기 화학식 II로 표시된다:
Figure 112009037218857-pct00004
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 입수될 수 있다:
Figure 112009037218857-pct00005
반응식 1 단계 1에서, 화학식 1의 인돌-6-카복실산은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 커플링제를 사용하는 아마이드 형성에 따라 적절히 보호된 아민 유도체 2에 커플링된다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈 및 이들의 혼합물중에서, 0 내지 60℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 반응식 1 단계 2에서, 수득된 인돌-6-카복실산 아마이드 3은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 인돌 NH의 설포닐화에 따라 설폰아마이드 유도체 4로 전환된다. 반응은 전형적으로 유기 또는 무기 염기, 예컨대 예를 들어 칼륨 tert-부틸레이트, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 카본에이트, 나트륨 하이드록사이드 등의 존재하에 설포닐화제로서 설포닐 클로라이드를 사용하여 수행된다. 무기 염기가 사용되는 경우, 상 전이 조건은 적합한 상 전이 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 수소설페이트, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 및 테트라부틸암모늄 브로마이드를 사용하여 적용될 수 있다. 반응식 1 단계 3에서, 화학식 4의 R 기에 끼워 넣어진 보호된 카복실산은 탈보호되어 화학식 II의 최종 화합물을 생성한다. 탈보호 조건은 보호기의 성질에 기초하여 선택되고, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따른 수성 염기성 조건에서의 단순한 가수분해, 수성 무기 산을 사용하는 산성 가수분해, 비-수성 용매중 무기 산을 사용하는 산성 탈보호, 또는 당해 분야의 상태 및 보호기의 성질에 기초한 다른 탈보호 방법을 포함할 수 있다.
Y가 -C(R4R5)C(R6R7)-이고, R5 및 R7이 수소이고, X가 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부분이고, 하기 화학식 III으로 표시된다:
Figure 112009037218857-pct00006
화학식 III의 화합물은 하기 반응식 2에 개설된 방법에 따라 입수될 수 있다:
Figure 112009037218857-pct00007
반응식 2 단계 1에서, 화학식 3의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 부분적인 인돌 환원에 따라 상응하는 화학식 5의 인돌린으로 환원된다. 반응은 전형적으로 양성자성 용매, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산 및 이들의 혼합물중에서, 0 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드이다. 반응식 2 단계 3에서, 수득된 화학식 5의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 설포닐 클로라이드를 사용한 아민의 설포닐화를 사용하여 상응하는 화학식 6의 설폰아마이드로 전환된다. 반응은 전형적으로 무수 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물중에서, 또는 용매의 부재하에, 0 내지 110℃의 온도에서, 선택적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 수행된다. 반응식 2 단계 3에서 화학식 6의 기 R에 끼어 넣어진 보호된 카복실산은 탈보호되어 반응식 1 단계 3에 기술된 바와 유사하게 화학식 III의 최종 화합물을 생성한다.
Y가 -C(R4R5)C(R6R7)-, -(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)- 또는 -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)-이고, X가 -NHC(O)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부분이고, 하기 화학식 IV로 표시된다(이때, Y'는 상기 정의된 바와 같은 Y이다):
Figure 112009037218857-pct00008
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 입수될 수 있다:
Figure 112009037218857-pct00009
반응식 3 단계 1에서, 화학식 7의 카복실산 에스터는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 설포닐 클로라이드를 사용하는 아민의 설포닐화에 따라 설폰아마이드 8로 전환된다. 반응은 전형적으로 무수 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물중에서, 또는 용매의 부재하에, 0 내지 110℃의 온도에서, 선택적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 수행된다. 반응식 3 단계 2에서, 수득된 화학식 8의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 염기 조정된 에스터 가수분해를 사용하여 상응하는 화학식 9의 카복실산으로 전환된다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대 물, 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물중에서, -20 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 전형적인 시약을 수성 또는 무수 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 수소 카본에이트, 나트륨 카본에이트, 칼륨 수소 카본에이트 및 칼륨 카본에이트이다. 반응식 3 단계 3에서, 화학식 9의 카복실산 유도체는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 커플링제를 사용하는 아마이드 형성을 사용하여, 적절한 아민 2를 사용하여 상응하는 아마이드로 전환된다. 이는 전형적으로 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈 및 이들의 혼합물중에서, 0 내지 60℃의 온도에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 선택적으로, 상기 반응은 먼저 화학식 9의 아실 할라이드 유도체의 형성 및 이어지는 염기의 존재하에 적절한 아민을 사용하는 커플링 반응을 포함하는 2단계로 수행될 수 있다. 아실 클로라이드의 형성에 전형적으로 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 시아누르 클로라이드이고, 반응은 일반적으로 용매의 부재하에, 또는 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 톨루엔 또는 아세톤의 존재하에 수행된다. 염기, 예컨대 피리딘, 트라이에틸아민, 다이이소프로필 에틸 아민 또는 N-메틸모폴린이 선택적으로 첨가될 수 있다. 수득된 아실 클로라이드는 단리되거나, 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤중에서 염기의 존재하에 적절한 아민 2를 사용하여 그대로 반응할 수 있다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 다이이소프로필 에틸 아민 또는 다이메틸아미노피리딘 또는 이들의 혼합물이다. 반응식 3 단계 4에서, 화학식 10의 기 R에 끼어 넣어진 보호된 카복실산은 탈보호되어 반응식 1 단계 3에 기술된 바와 유사하게 화학식 IV의 최종 생성물을 생성한다.
Y'가 -C(R4R5)C(R6R7)-이고, R5 및 R7이 H이거나, 또는 Y'가 -(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-이고, R5, R7 및 R9가 H인 화학식 7의 카복실산 에스터는 하기 반응식 4에 따라 제조된다:
Figure 112009037218857-pct00010
치환된 인돌-6-카복실산 메틸 에스터 11은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 인돌 환원을 사용하여 상응하는 화학식 12의 2,3-다이하이드로인돌로 전환된다. 반응은 전형적으로 양성자성 용매, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산 및 이들의 혼합물중에서, 0 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드이다.
퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터 13은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 퀴놀린 환원을 사용하여 상응하는 화학식 14의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 전환된다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대 물, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 트라이플루오로아세트산, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물중에서, 20 내지 160℃의 온도에서, 수소 또는 수소 전달제, 예컨대 이소프로판올을 사용하여 무기 산, 예컨대 과염소산 또는 HCl의 존재 또는 부재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 촉매는 중합체 캡슐화된 팔라듐, 펜타메틸사이클로펜타다이엔일이리듐(III) 클로라이드 이량체, 라니(Raney) 니켈, 플래티넘 산화물 및 다른 전이 금속 촉매이다.
Y'가 -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)-인 화학식 7의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 시판중인 α-테트랄론으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 방향족 케톤은 당업자에게 널리 공지된 방법, 즉 방향족 친전자성 브롬화를 사용하여 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온으로 브롬화된다. 반응은 용매, 예를 들어 다이클로로메탄중에서 25 내지 150℃의 온도에서, 브롬 공급원으로서 원소 브롬을 사용하여 루이스 산의 존재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 루이스 산을 알루미늄 트라이클로라이드 또는 알루미늄 트라이브로마이드이다. 수득된 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온은 당업자에게 널리 공지된 방법, 즉 슈미트(Schmidt) 재배열을 사용하여 8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온으로 전환된다. 반응은 양성자성 용매, 예를 들어 아세트산중에서, 질소 공급원, 예컨대 암모늄 아자이드, 및 산, 예를 들어 황산의 존재하에 수행된다. 이어서, 수득된 8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온은 당업자에게 널리 공지된 방법, 즉 아마이드 환원을 사용하여 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀으로 환원된다. 반응은 전형적으로 에터성 용매, 예를 들어 에터 또는 테트라하이드로푸란중에서, 환원제로서 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 다이보란을 사용하여 수행된다. 이어서, 수득된 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀의 아미노 기는 상기한 바와 유사하게 설포닐 클로라이드와 반응하여 상응하는 설폰아마이드를 형성한다. 수득된 1-아릴설포닐-8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀은 당업자에게 널리 공지된 방법, 즉 팔라듐 촉매화된 알콕시카보닐화를 사용하여 상응하는 1-아릴설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카복실산 알킬 에스터로 전환된다. 반응은 전형적으로 알콜성 용매, 예를 들어 메탄올중에서, 또는 알콜성 용매와 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔의 혼합물중에서, 25 내지 150℃의 온도에서 일산화 탄소의 대기하에, 1 내지 100atm의 압력에서, 또는 반응 조건하에 일산화 탄소를 유리할 수 있는 시약, 예컨대 몰리브데늄 헥사카보닐의 존재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐 다이클로라이드, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀) 또는 팔라듐 비스(다이벤질리덴아세톤)이다. 수득된 1-아릴설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카복실산 알킬 에스터는 상기한 바와 유사하게 가수분해 및 아마이드 형성을 통해 화학식 IV의 최종 생성물로 제조된다.
Y가 -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-이고, X가 -C(O)NH-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부분이고, 하기 화학식 V로 표시된다:
Figure 112009037218857-pct00011
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 입수될 수 있다:
Figure 112009037218857-pct00012
반응식 5 단계 1에서 화학식 15의 테트라하이드로퀴놀린은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 친전자성 방향족 나이트로화에 따라 나이트로 유도체 16으로 전환된다. 반응은 전형적으로 나이트로화제로서 질산을 사용하여 강한 무기 산, 예컨대 전형적으로 황산의 존재하에 수행된다. 반응식 5 단계 2에서, 수득된 화학식 16의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 설포닐 클로라이드를 사용하는 아민의 설포닐화에 따라 상응하는 화학식 17의 설폰아마이드로 전환된다. 반응은 전형적으로 무수 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물중에서, 또는 용매의 부재하에, 0 내지 110℃의 온도에서, 선택적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 수행된다. 반응식 5 단계 3에서, 화학식 17의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 나이트로 환원에 따라 상응하는 아민 18로 전환된다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 물중에서, 1 내지 50바의 압력인 수소 대기하에, 0 내지 100℃의 온도에서 촉매, 예컨대 팔라듐, 플래티넘 또는 플래티넘 산화물을 사용하여 수행된다. 선택적으로, 반응은 농 축 무기 산, 예컨대 염산 또는 황산을 조재하에 환원 물질, 예컨대 주석, 주석 클로라이드를 사용하여, 또는 암모늄 클로라이드의 존재하에 아연 금속을 사용하여 수행될 수 있다. 반응식 5 단계 4에서, 화학식 18의 아민은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 아마이드 커플링에 따라서, 적절한 아실 클로라이드 19를 사용하여 화학식 20의 아마이드로 전환된다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤중에서, 염기의 존재하에 수행된다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 다이이소프로필 에틸 아민 또는 다이메틸아미노피리딘, 또는 이들의 혼합물이다. 반응식 5 단계 5에서, 화학식 20의 기 R에 끼어 넣어진 보호된 카복실산은 반응식 1 단계에 대해 기술된 바와 탈보호되어 화학식 V의 최종 화합물을 생성한다.
산 기, 예컨대 COOH를 포함하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 상용가능한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 트라이메틸암모늄 염이다. 이러한 염을 형성하는 하나의 방법은 예를 들어, 1/n당량의 염기 염, 예를 들어 M(OH)n(M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물)중 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터로의 전환은 예를 들어 분자에 존재하는 적합한 카복시 기를 예를 들어 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일 옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)를 사용하여 적합한 알콜로 처리함으로써, 또는 산성 조건하에, 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 염산, 황산 등의 존재하에 적합한 알콜과 직접 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이의 제조 방법이 실시예에 기술되지 않은 경우, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간 생성물은 상기 설명된 방법, 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 간 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(L-CPT1) 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병, 특히 고혈당증 및/또는 내당능 장애와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 예를 들어 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전을 포함한다.
따라서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질로서, 특히 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서, 구체적으로 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 상기한 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기한 바와 같은 화합물을 포함한다.
고혈당증 및 비인슐린 의존 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 조치이다.
하기 시험은 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 수행되었다. 수행된 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489 and Jackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566]에서 찾을 수 있다.
인간 간 및 근육 CPT1 cDNA 및 래트 CPT2 cDNA를 각각 pGAPZB 또는 pGAPZA에서 서브클로닝하였다. 이러한 플라스미드를 일렉트로컴페턴트(electrocompetent) 세포의 제조 후 전기천공법을 통해 피 파스토리스(P. pastoris) 계통 X-33을 형질전환하는데 사용하였다. 필요에 따라, 0.5 또는 1mg/㎖ 제오신(Zeocin)을 사용하여 높은 복사 수 클론을 선택하였다. 활성 측정을 위한 배양균을 YPD 매질(1% 효모 추출물, 2% 펩톤, 2% 글루코스)에서 16시간 동안 유도하였다. 조질 세포 추출물을 발효기의 크기에 따라 유리 비드 또는 프렌치 프레스(French Press)를 사용하여 세포를 분열시킴으로써 제조하였다. 원심분리 후, 세포가 없는 추출물을 -20℃에서의 냉동 및 분획화 전에 프로테아제 억제제 칵테일의 존재하에 세포 파괴 완충액(50mM 트리스, pH 7.4, 100mM KCl, 1mM EDTA)에 다시 현탁하였다.
CPT 활성을 엘만(Ellman) 시약으로서도 지칭되는 5,5'-다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)(DTNB)을 사용하는 분광광도계 분석을 사용하여 측정하였다. HS-CoA 는 카르니틴(500μM)으로부터의 아실카르니틴의 형성시 방출되고, 팔미토일-CoA(80μM)는 13,600M-1?cm-1의 몰 흡광 계수로 410nm에서 흡수되는 5-머캡토-(2-나이트로벤조산)을 형성하는 DTNB(300μM)를 감소시켰다. 분석 완충액은 120mM KCl, 25mM 트리스, pH 7.4, 1mM EDTA를 함유하였다. 이러한 분석은 간 CPT1 이성질형 대 근육 CPT1 및 CPT2 이성질형의 선택적인 억제제를 동정하는데 사용되었다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 10μM 이하, 바람직하게는 10nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 10nM 내지 5μM의 IC50 값을 가진다. 하기 표는 일부 실시예에 대한 데이터를 나타낸다.
실시예 L-CPT1 억제
IC50[μmol/ℓ)
7 0.1251
14 0.2105
17 0.0472
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 바람직한 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여 치료적으로 상 용가능하고 적합하고 비독성인 불활성 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요에 따라, 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화 당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제형에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 가리움제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어되는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적 인 경우에서 개별적인 조건에 적합하게 적용된다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 2,000mg, 특히 약 1 내지 500mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약물동력학적 프로파일에 따라서, 화합물은 단일 또는 수개의 일일 투여 단위, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 200mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 이의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
(4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
단계 1
아르곤 대기하에 다이메틸폼아마이드(20.00㎖)중 인돌-6-카복실산(2.00g, 12.40mmol)의 용액을 N-메틸 모폴린(6.82㎖, 62.04mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU)(7.08g, 18.62mmol) 및 (4-아미노-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터(2.57g, 12.40mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물(15.00㎖)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하 고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 순수한 {4-[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스터(0.51g), 및 {4-[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스터 및 1H-인돌-6-카복실산 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 에스터(3.41g)의 혼합물을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(34.00㎖)에 용해시키고, 1N NaOH로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시키고, 잔사를 에터중에서 트리투레이션하여 {4-[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스터(1.36g)를 수득하고, 플래시 크로마토그래피로 수득된 분취액과 합하였다. {4-[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스터의 총 수율, 1.87g(43%), MS(ISP): m/e=351.3(M+H).
단계 2
톨루엔(2.90㎖)중 {4-[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스터(0.20g, 0.57mmol)의 용액을 물(0.57㎖, 7.12mmol)중 NaoH의 50% 용액 및 테트라부틸암모늄 수소설페이트(0.02g, 0.05mmol)로 처리하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(0.21g, 0.85mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 얼음에 부었다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 담황색 오일로서 (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터를 수득하였다, 0.26g(81%), MS(ISP): m/e=555.2(M+H).
단계 3
(4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터(0.25g, 0.46mmol)를 다이옥산(4.00㎖)중 4M HCl에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄 1:1에 용해시키고, 초음파 처리하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헵탄 1:1으로 세척하면서 여과하고, 진공하에 건조하였다. (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산을 회백색 고체로서 수득하였다, 0.14g(63%), MS(ISP): m/e=497.1(M-H).
실시예 2
(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 3과 같이 제조하였다. 단계 2를 2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고, (4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 단계 3에서 (4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 회백색 고체, 수율: 0.13g(73%), MS(ISP): m/e=477.1(M-H).
실시예 3
(4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 3과 같이 제조하였다. 단계 2를 3,5-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고, (4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 단계 3에서 (4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 회백색 고체, 수율: 0.11g(49%), MS(ISP): m/e=461.4(M-H).
실시예 4
(4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 3과 같이 제조하였다. 단계 2를 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고, (4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 단계 3에서 (4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 백색 고체, 수율: 0.20g(99%), MS(ISP): m/e=467.3(M-H).
실시예 5
(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
단계 1
아세트산(5.00㎖)중 {4-[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스터(실시예 1 단계 1 참고)(0.50g, 1.43mmol)의 용액을 실온에서 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.28g, 4.50mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.09g, 1.49mmol)의 추가 분취액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.19g, 3.01mmol)의 추가 분취액을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 2N NaOH 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사는 조질 {4-[(2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스터이고, 그대로 후속 반응에 사용하였다.
단계 2
조질 {4-[(2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스터(0.17g, 0.48mmol)를 피리딘(0.40㎖)에 용해시키고, 2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.12g, 0.52mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N 시트르산으로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 회백색 고체로서 4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터를 수득하였다, 0.13g(51%), MS(ISP): m/e=537.5(M+H).
단계 3
4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]- 아미노}-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터(0.13g, 0.24mmol)를 다이옥산(2.00㎖)중 4M HCl에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 초음파 처리하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하고, 진공하에 건조하였다. 4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산을 회백색 고체로서 수득하였다, 0.06g(52%), MS(ISP): m/e=479.1(M-H).
실시예 6
(4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물을 실시예 5 단계 1 내지 3과 같이 제조하였다. 단계 2를 3,5-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고, (4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 단계 3에서 (4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 회백색 고체, 수율: 0.10g(94%), MS(ISP): m/e=463.1(M-H).
실시예 7
(4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물을 실시예 5 단계 1 내지 3과 같이 제조하였다. 단계 2를 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고, (4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)- 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스터를 수득하고, 단계 3에서 (4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 전환시켰다. 백색 고체, 수율: 0.12g(92%), MS(ISP): m/e=469.1(M-H).
실시예 8
(2-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
단계 1
피리딘(0.60㎖)중 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(0.23g, 1.30mmol)의 용액을 3,5-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.30g, 1.47mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 1:1에 용해시키고, 여과하였다. 여액은 순수한 1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터였다, 0.41g(92%), MS(ISP): m/e=346.3(M+H).
단계 2
1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(0.40g, 1.17mmol)를 에탄올(2.00㎖)에 현탁하고, 물(1.17㎖, 3.51mmol)중 3N KOH로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, 70℃에서 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질을 증발시켰 다. 잔사를 물(1.00㎖)에 용해시키고, pH를 2N HCl을 사용하여 1로 설정하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 높은 진공하에 건조하였다. 1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다, 0.38g(98%), MS(ISP): m/e=330.3(M-H).
단계 3
아르곤 대기하에 다이메틸폼아마이드(1.00㎖)중 1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산(0.20g, 0.60mmol)의 용액을 N-메틸 모폴린(0.31g, 0.33㎖, 3.01mmol), HATU(0.34g, 0.90mmol) 및 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터(0.17g, 0.91mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-다이메틸아미노피리딘(0.07g, 0.60mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃까지 가온하고, 50시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세척하고T, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 회백색 고체로서 (2-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다, 0.10g(35%), MS(ISP): m/e=500.4(M+H).
단계 4
(2-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터(0.10g, 0.20mmol)를 에탄올(1.00㎖)에 현탁하고, 실온에서 물(0.20㎖, 0.60mmol)중 3N KOH로 처리하였다. 혼합물을 50℃ 까지 가온하고, 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 물(1.00㎖)에 용해시키고, HCl 1N으로 pH 1로 설정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 여액을 진공하에 건조하여 백색 고체로서 (2-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산을 수득하였다, 0.09g(99%), MS(ISP): m/e=470.2(M-H).
2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 다음과 같이 수득하였다:
아세트산(7.5㎖)중 인돌-6-카복실산 메틸 에스터(534mg, 3.05mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(580mg, 9.2mmol, 3당량)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 40분 동안 교반하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(193mg, 3.05mmol, 1당량)의 추가 분취액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 증발시키고, 담황색 고체로서 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다, 494mg(77%). 이것을 그대로 후속 반응에 사용하였다.
실시예 9
(2-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물을 실시예 8 단계 1 내지 8과 같이 제조하였다. 단계 1을 3-클 로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고, 1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 단계 2에서 1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산으로 가수분해하고, 단계 3에서 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터에 커플링시켜 (2-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. 단계 4에서 (2-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산으로 가수분해하였다: 백색 고체, 0.08g(96%), MS(ISP): m/e=476.0(M-H).
실시예 10
(4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물을 실시예 8 단계 1 내지 4와 같이 제조하였다. 단계 1을 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고, 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 단계 2에서 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산으로 가수분해하고, (4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터에 커플링시키고, (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=499.1(M-H).
실시예 11
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고, (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=506.1(M-H).
실시예 12
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산 메틸 에스터를 사용하여 수행하고, (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산 메틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=520.1(M-H).
실시예 13
(3-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고, (3-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 3-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=489.1(M-H).
실시예 14
(4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고, (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=515.3(M+H).
실시예 15
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고, (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=522.3(M+H).
실시예 16
(2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터 및 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카복실산을 사용하여 수행하고, (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b] 아제핀-8-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=536.1(M+H).
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카복실산을 하기 과정에 따라 수득하였다:
단계 1
보란 테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란중 1M 용액, 21㎖, 21mmol)을 테트라하이드로푸란중 8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(문헌[J Chem. Soc. (C) 1969, 183]에 기술된 일반적인 과정과 유사하게 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온으로부터 제조됨; 1.00g, 4.17mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각한 후, 메탄올(21㎖)을 첨가하고, 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 5% 에탄올성 황산 용액(12㎖)에 용해시키고, 2시간 동안 환류하에 가열한 후, 2M 나트륨 하이드록사이드 수용액을 첨가함으로써 pH 10으로 염기성화시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 2:1)로 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀(865mg, 92%)을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) m/e 226.1(M+H).
단계 2
실시에 34 단계 2와 유사하게 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀을 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 8-브로모-1-(5-클 로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀을 수득하였다. 회백색 고체, MS(ISP): m/e 430.2(M+H).
단계 3
톨루엔(6㎖) 및 메탄올(6㎖)중 8-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀(1.20g, 2.78mmol), 트라이에틸아민(703mg, 6.96mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물(120mg, 0.278mmol)의 용액을 110℃에서 일산화 탄소 대기(100바)하에 18시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 2:1)하여 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카복실산 메틸 에스터(709mg, 62%)를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP): m/e 410.1(M+H).
단계 4
실시예 34 단계 3과 유사하게 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카복실산을 수득하였다. 담황색 고체, MS(ISP): m/e 394.1(M-H).
실시예 17
(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
단계 1
다이클로로메탄(0.70ℓ) 및 피리딘(0.10ℓ)중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(23.00g, 0.12mol)의 용액을 2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(31.78g, 0.14mol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5N HCl(0.40ℓ), 물(2회 0.40ℓ) 및 염수(0.25ℓ)로 세척하고, 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 에터/다이클로로메탄 95:5중에서 초음파 처리하고, 침전물을 여과하고, 진공하에 건조하였다. 1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터를 회백색 고체로서 수득하였다, 42.05g(93%), MS(ISP): m/e=376.4(M+H).
단계 2
메탄올(0.27ℓ) 및 테트라하이드로푸란(95.00㎖)중 1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(35.09g, 0.09mol)의 현탁액을 물(93.00㎖, 0.28mol)중 KOH의 3N 용액으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안, 이어서 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류하는 수성 슬러리를 물(0.45ℓ)로 희석하고, 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 HCl 3N(85.00㎖)을 사용하여 pH 1로 설정하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공하에 건조하였다. 1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다, 34.08g(100%), MS(ISP): m/e=360.1(M-H).
1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고, (4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 (4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=493.4(M-H).
1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터를 다음과 같이 수득하였다:
퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(374mg, 2.00mmol) 및 과염소산(물중 70%, 0.02㎖, 0.1당량)을 이소프로판올(9.5㎖) 및 물(0.5㎖)의 탈기된 혼합물중 비스(펜타메틸-사이클로펜타다이엔 이리듐 다이클로라이드)(32mg, 0.02당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 17시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 백색 고체로서 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다, 305mg(80%). MS(ISP): m/e=192.4(M+H+); δH(300MHz; CDCl3) 7.23(1H, d), 7.13(1H, s), 6.98(1H, d), 3.86(3H, s), 2.52(2H, m), 3.32(2H, t), 2.79(2H, t), 1.94(2H, m).
실시예 18
(5-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-아세트산
1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (5-아미노-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-아세트산 알릴 에스터 및 1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 사용하여 수행하고, (5-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-아세트산 알릴 에스터를 수득하고, 단계 4에서 (5-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=501.1(M-H).
실시예 19
하이드록시-(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (4-아미노-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스터 및 1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 사용하여 수행하고, 하이드록시-(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 하이드록시-(4-{[1-(2-메 톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=509.5(M-H).
실시예 20
2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-4-카복실산
1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 2-아미노-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 사용하여 수행하고, 2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-4-카복실산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=526.2(M-H).
실시예 21
(2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터 및 1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)- 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 사용하여 수행하고, (2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 (2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=502.0(M+H).
실시예 22
2-(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산
1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 2-(4-아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스터 및 1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 사용하여 수행하고, 2-(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 2-(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=526.2(M-H).
실시예 23
2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-카복실산
1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 을 실시예 8 단계 3 및 4와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 단계 3을 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산을 사용하여 수행하고, 2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 단계 4에서 2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-카복실산으로 가수분해하였다, MS(ISP): m/e=540.3(M-H).
실시예 24
{4-[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일카바모일]-페닐}-아세트산
단계 1
농축 황산(30.00㎖)을 얼음/소금 욕으로 -10℃까지 냉각하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(10.60g, 75.60mmol) 및 황산(15.00㎖)중 질산(99.5%, 4.80g, 75.60mmol)의 용액을 1시간 내에 동시에 첨가하여, 반응 혼합물의 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하였다. 이어서, 혼합물을 -5℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 얼음에 붓고, pH가 8 내지 9에 도달할 때까지 나트륨 카본에이트(0.10kg)로 처리하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 다이클로로메탄에 용해시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 7-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 점성 갈색 오일로서 수득하였다, 13.70g(85%), 84% 순도.
단계 2
다이클로로메탄(0.15ℓ)중 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(2.75g, 11.20mmol)의 용액을 피리딘(14.59㎖, 181.26mmol) 및 다이클로로메탄(6.00㎖)중 7-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(1.90g, 10.66mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 120시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 주황색 고체로서 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 수득하였다, 3.46g(85%), MS(ISP): m/e=383.1(M+H).
단계 3
물(35.00㎖)중 암모늄 클로라이드의 27% 용액을 1,2-다이메톡시에탄(21.00㎖)과 혼합하고, 혼합물을 15℃로 냉각하였다. 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(1.00g, 26.10mmol) 및 이어서 아연 분말(2.22g, 33.96mmol)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거한 후, 유기 용매를 증발시키고, 잔류하는 슬러리를 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 갈색 고체로서 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설 포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일아민을 수득하였다, 0.32g(35%), MS(ISP): m/e=353.2(M+H).
단계 4
4-메톡시카보닐메틸-벤조산(52.00mg, 0.27mmol)을 다이클로로메탄(2.00㎖)에 현탁하고, 티오닐 클로라이드(95.57mg, 0.80mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란(2.00㎖)에 용해시키고, 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일아민(94.48mg, 0.27mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(66.76mg, 0.54mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 75℃까지 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 1N으로 처리하고, 슬러리를 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 회백색 고체로서 {4-[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일카바모일]-페닐}-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다, 134.20mg(95%), MS(ISP): m/e=529.3(M+H).
단계 5
{4-[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일카바모일]-페닐}-아세트산 메틸 에스터(121.00mg, 0.23mmol)를 메탄올/테트라하이드로푸란 1:1(1.40㎖)에 용해시키고, 실온에서 물중 LiOH의 1N 용액(0.70㎖, 0.70mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 유기 용매 를 증발시키고, 잔류하는 수성 상을 HCl 1N(0.70㎖)으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 에터로 세척하면서 여과한 후, 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 회백색 고체로서 {4-[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일카바모일]-페닐}-아세트산을 수득하였다, 69.00mg(59%), MS(ISP): m/e=513.5(M-H).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당
핵:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미세결정질 셀룰로스 23.5mg 43.5mg
함수 락토스 60.0mg 70.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30 12.5mg 15.0mg
나트륨 전분 글리콜레이트 12.5mg 17.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 4.5mg
(핵 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
철 산화물(황색) 0.8mg 1.6mg
티탄 이산화물 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 래커링한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토스 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
성분을 체질하고, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐에 충진한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0mg
아세트산 pH 5.0이 되도록 하는 충분량
주사 용액용 물 1.0㎖가 되도록 하는 잔여량
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 아세트산을 첨가하여 5.0으로 조정한다. 부피를 잔여량의 물을 첨가하여 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알에 충진하고, 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
수소화된 대두 오일 8.0mg
부분적으로 수소화된 식물 오일 34.0mg
대두 오일 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글리세롤 85% 32.0mg
카리온 83 8.0mg(무수 물질)
티타늄 이산화물 0.4mg
철 산화물(황색) 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충진한다. 충진된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토스, 미세 분말 1015.0mg
미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH 102) 1400.0mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
향미 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충진한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112011052058466-pct00013
    상기 식에서,
    X는 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    Y는 -C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)- 또는 -CR4=CR6-이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16으로 치환되고, 또한 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-7 알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-7 알콕시, 플루오로-C1-7 알킬 및 플루오로-C1-7 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, C1-7 알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-7 알콕시, 플루오로-C1-7 알킬 또는 플루오로-C1-7 알콕시이고;
    R3은 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 플루오로-C1-7 알콕시, C1-7 알킬-C(O), C1-7 알킬-C(O)-NH, C1-7 알킬-C(O)-N(C1-7 알킬), C1-7 알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,C1-7 알킬)-S(O)2, N(C1-7 알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,C1-7 알킬)-C(O), N(C1-7 알킬)2-C(O) 및 C1-7 알콕시-C(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이되, 상기 C1-7 알킬은 하이드록시, C1-7 알콕시, NH2, N(H,C1-7 알킬) 또는 N(C1-7 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 플루오로-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-C1-7 알킬이고;
    R12, R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 플루오로-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-C1-7 알킬이거나; 또는 R13은 H이고, R12는 -(CH2)1-3-이고 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16이 결합된 상기 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 가교를 형성하고;
    R16은 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    n은 0 또는 1이되;
    상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고;
    상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족 5 또는 6원 일환 고리 또는 9 또는 10원 이환 고리이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -NH-C(O)-인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)- 또는 -CR4=CR6-이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -C(R4R5)C(R6R7)- 또는 -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-이고, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 아릴, 또는 티아졸릴, 피라졸릴 및 티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16으로 치환되고, 또한 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 C1-7 알킬로 선택적으로 치환되고, R12, R13, R14, R15, R16 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐, 또는 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16으로 치환되고, R12, R13, R14, R15, R16 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 4-카복시메틸-페닐, 4-카복시메틸-티아졸-2-일 또는 1-카복시메틸-피라졸-3-일인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 C1-7 알킬인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐, C1-7 알킬 및 C1-7 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3이 3,5-다이메틸-페닐, 3-클로로-페닐, 2-메톡시-5-클로로-페닐 또는 2-메톡시-5-메틸-페닐인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R12, R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록시이거나; 또는 R13이 H이고, R12가 -(CH2)2-3-이고 -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16이 결합된 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 가교를 형성하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R12가 수소인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R13이 수소인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R14 및 R15가 수소인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R16이 수소인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (4-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (2-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산,
    (3-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산,
    (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-8-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (5-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-아세트산,
    하이드록시-(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-4-카복실산,
    (2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    2-(4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산,
    2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-4-카복실산, 및
    {4-[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일카바모일]-페닐}-아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  20. 제 1 항에 있어서,
    (2-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (2-{[1-(3-클로로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (3-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산,
    (4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산, 및
    (2-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  21. 하기 화학식 VI의 화합물을, 무수 용매로서 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서 또는 용매의 부재하에, 0 내지 110℃의 온도에서, 염기로서 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 또는 염기의 부재하에, 하기 화학식 1의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VI
    Figure 112011052058466-pct00014
    화학식 1
    Cl-SO2-R3
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  22. 제 21 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 보조제를 포함하는, 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 또는 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  24. 삭제
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