KR101099826B1

KR101099826B1 - 항알러지성 약물을 활성성분으로 함유하는 비강투여용 액상제제

Info

Publication number: KR101099826B1
Application number: KR1020090012608A
Authority: KR
Inventors: 김대덕; 조현종; 박홍매
Original assignee: 서울대학교산학협력단
Priority date: 2009-02-16
Filing date: 2009-02-16
Publication date: 2011-12-27
Anticipated expiration: 2029-02-16
Also published as: KR20100093428A

Abstract

본 발명은 항알러지성 약물을 활성성분으로 함유하며, 마이크로에멀젼 또는 온도 감응성 겔의 형태로 존재하는 비강투여용 액상제제에 관한 것으로, 상기 비강투여용 액상제제는 경구 투여가 곤란한 환자에게 손쉽게 투여할 수 있고, 경구 투여시 발생할 수 있는 위장관에서의 부작용 및 전신 부작용을 최소화할 수 있다. 또한, 전신 흡수가 필요한 약물의 경우는 생체내이용율을 증가시킬 수 있고, 비강 점막에 작용하는 약물의 경우는 약물 작용점 근처에 직접 약물을 전달함으로써 약리 작용을 최대화할 수 있는 장점이 있다.

항알러지성 약물, 비강투여, 액상제제, 점막 부착성, 생체이용률 향상

Description

항알러지성 약물을 활성성분으로 함유하는 비강투여용 액상제제{Pharmaceutical liquid formulations of anti-allergic agents for intranasal delivery}

본 발명은 경구제제 투여 시와 유사한 생물학적 동등성을 얻을 수 있고, 알러지 치료 효과도 향상시킬 수 있을 뿐 아니라, 위장관에서의 부작용 및 전신 부작용을 최소화할 수 있는 항알러지성 약물을 활성성분으로 함유하는 비강투여용 액상제제에 관한 것이다.

비강 투여는 빠른 약효 작용 시간, 상대적으로 넓은 흡수 표면적, 비침습적인 방법, 간에서의 초회 통과 효과 회피 등의 이유로 인하여 최근 주사 및 경구 투여의 대체 경로로 주목받고 있다. 하지만 점액에 의한 점막 상피 조직에서의 약물의 제거, 상대적으로 빠른 점액 교체 시간, 반복 투여시 발생할 수 있는 자극 및 독성 등과 같은 단점이 존재하기 때문에 이러한 단점들을 극복하기 위한 시도가 계속되고 있다.

최근에는 경구 투여시 생체 이용률이 낮았던 펩티드, 단백질 제제뿐만 아니라 심혈관계 약물, 중추 신경계 작용 약물, 염증 질환 관련 치료제 등을 비롯한 여 러 가지 약물의 비강 전달 시스템이 연구되고 있다. 알레르기성 비염 및 천식을 비롯한 호흡기 질환 치료용 약물도 비강으로 직접 투여하려는 연구가 진행되고 있다.

알러지성 비염이란 비강 점막이 특정 물질에 대해 과민 반응을 나타내는 것으로, 연속적인 재채기, 수양성 비루, 비폐색 등이 특징적인 질환이다. 그 외에도 눈, 인후두의 소양증, 후각 능력의 쇠퇴, 두통, 과도한 눈물, 피로감 등의 증상이 생기기도 한다. 어릴 때부터 발병하는 경우가 흔하며, 치료가 제대로 이루어 지지 않을 경우 만성 부비동염, 비용종, 중이염 등을 유발하기도 한다. 알레르기성 비염의 경우 계절성과 통년성으로 나뉘며, 계절성은 보통 식물의 화분에 의해 발생하며, 통년성은 집안의 먼지, 진드기, 진균 등이 주원인이 된다.

알레르기성 비염의 치료는 회피 요법, 약물 요법(항히스타민제, 비충혈 제거제, 스테로이드제 등의 사용), 수술 요법(하비갑개 소작술, 비갑개 적출술, 냉동결요법 등), 면역 요법(국소 면역 요법, 전신 면역 요법), 성상신경절 차단 요법 등이 있다. 이중 약물 요법은 가장 편하고 효율성이 높은 치료 방법으로 항히스타민제, 부신 피질호르몬제, 점막 수축제, 부교감신경 차단제, 비만 세포 안정제, 점액 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 스테로이드성 항염증제 등의 약물이 사용되고 있다.

기존 알레르기성 비염 치료제는 경구용 제제, 주사 제제, 비강 분무용 제제 등 여러 경로로 투여 가능한 제형들이 시판되고 있다. 경구 및 주사 제제의 경우 약물 및 증상에 따라서 전신 부작용이 발생할 수 있고 약의 치료 효과가 감소할 수 있기 때문에 비강에 직접 투여할 수 있는 제형이 개발 중에 있다.

하지만 기존 비강 투여용 제제는 단순한 액상 제제가 주를 이루고 있고, 투여시 흘러 내려 소실될 가능성이 크다. 따라서 환자의 복약 순응도 뿐만 아니라 약물의 생체 이용률을 높여 치료 효과를 상승시키려는 제제 설계가 필요하다.

이에, 본 발명의 목적은 항히스타민제 및 스테로이드제를 비롯한 항알러지성 약물의 경구 투여가 곤란한 환자에 대한 복약 순응도를 높일 수 있고, 전신 부작용을 감소시킬 수 있으며, 분말 제제가 갖는 이물감 및 자극성을 최소화할 수 있는 비강투여용 액상제제를 개발하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항알러지성 약물 0.1-5 중량%, 오일 2-10 중량%, 계면활성제 20-70 중량% 및 잔량의 물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 비강투여용 액상제제를 제공한다.

본 발명에서 사용한 항알러지성 약물로는 세티리진, 펙소페나딘, 아젤라스틴, 데슬로라타딘 및 테카스테미졸로 이루어진 군에서 선택된 항히스타민제; 부데소나이드, 하이드로코티손 및 프레드니솔론으로 이루어진 군에서 선택된 스테로이드제; 이트라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 티오트로피움 브로마이드로 이루어진 군에서 선택된 항콜린제; 나파졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린으로 이루어진 군에서 선택된 비충혈제거제; 및 크로몰린 소듐, 몬테루카스트 및 네도크로밀로 이루어진 군에서 선택된 면역 억제제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.

이때, 상기 항알러지성 약물을 상기 함량 범위를 벗어나 사용하게 되면 적절한 증상 개선 효과를 얻지 못하거나, 내분비계 이상 및 면역계 이상 등 원치 않는 부작용을 유발할 수 있다. 또한 반복 사용시 투여 부위인 비강 점막에 독성을 유발할 수 있고 반복 투여에 따른 경제적 비용도 부담될 수 있다.

본 발명에서 사용한 오일은 항알러지성 약물의 용해도를 증가시켜 주고 점막을 통한 약물의 투과도를 증가시키는 역할을 하며, 이러한 오일로는 피마자유, 대두유, 면화실유, 콘유(옥수수 기름), 야자유, 이소프로필 미리스테이트, 카프리올 90, 라우로글리콜 90, 유동파라핀, 올레산, 에틸올리에이트, 디메틸아세타아마이드, 리놀레오일 마크로골글리세라이드(Labrafil M 2125 CS) 및 올레오일 마크로골글리세라이드(Labrafil M 1944 CS)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 바람직하게는 염산 펙소페나딘의 경우 라우로글리콜 90, 부데소나이드의 경우 이소프로필 미리스테이트를 각각 사용한다.

본 발명에서 사용한 계면활성제는 수상과 유상의 계면 장력을 최소화시켜 두 가지 상이 서로 혼합되도록 하고 약물의 용해도 및 점막에서의 투과도를 증가시켜주는 역할을 하며, 이러한 계면활성제로는 PEG-8 케프릴릭/캐프릭 글리세라이드(Labrasol^®), 올레인 폴리글리세롤(Plurol Oleique CC497) 또는 올레인 폴리글리세롤(Plurol Oleique CC497)/폴리에텔렌 글리콜 400을 사용한다.

본 발명의 일실시예에 따른 액상제제는 마이크로에멀젼의 형태로 구현될 수 있다. 다만, 본 발명에서 상기 오일, 계면활성제, 물의 함량 범위가 상기 범위를 벗어날 경우 마이크로에멀젼이 만들어 지지 않을 수도 있다.

본 발명에 따른 마이크로에멀젼의 입자 형태 및 크기는 투과 전자현미경 (Transmission Electron Microscopy; TEM)에 의해 관찰되며, 100 nm 이하의 평균 직경을 갖는 구형의 형태를 이루는 것이 바람직하다.

또한, 상기 액상제제는 점착성 고분자를 추가로 포함함으로써 온도 감응성 겔의 형태로 구현될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 온도 감응성 겔 형태의 비강투여용 액상제제는 항알러지성 약물 0.1-5 중량%, 폴록사머 10-20 중량%, 점착성 고분자 0.1-5.0 중량%, 흡수증진제 0.1-5.0 중량% 및 잔량의 물로 이루어진다.

이때, 상기 점착성 고분자는 본 발명에 따른 온도 감응성 겔이 점막에 머무르는 시간을 증가시켜 약물의 흡수를 증진시키는 역할을 수행하며, 이러한 점착성 고분자로는 히아루론산, 키토산, 셀룰로오즈 유도체, 폴리카보폴(Polycarbopol^®)을 포함한 폴리 아크릴릭산, 콜라겐 및 젤라틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 사용하며, 보다 바람직하게는 키토산 또는 폴리카보폴(Polycarbopol^®)을 사용한다.

이때, 온도 감응성 겔 제조 시 점착성 고분자를 상기 함량 범위를 벗어나 소량 사용할 경우 점착성이 충분히 얻어지지 않아 약물의 흡수가 증진되지 않을 수도 있고, 과량 사용 시 점도가 높아 제조가 힘들고 약물의 방출을 느리게 할 뿐 아니라 점막 상피 세포에 독성을 유발할 수도 있다.

그리고, 상기 흡수증진제는 약물의 비강 점막 투과도를 증진시키는 역할을 수행하며, 이러한 흡수증진제로는 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 글리코콜산 및 타우로디히드로푸시드산로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 담즙산염을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 타우로콜린산을 사용할 수 있다.

본 발명의 온도 감응성 겔 제조에서 담즙산염을 상기 함량 범위를 벗어나 소량 사용하면 약물의 투과를 충분히 증진시키지 못할 수 있고, 과량 사용 시에는 비강 점막 상피 조직에 독성을 유발할 수 있다.

이러한 온도 감응성 겔은 예를들어 염산 펙소페나딘을 먼저 10 중량% 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린에 녹인 후 주기제인 폴록사머 407에 용해시킨다. 4℃ 정도의 낮은 온도에서 제조하며, 점착성 고분자로 키토산을, 흡수 촉진제로 담즙산염을 첨가하여 제조할 수 있다.

본 발명의 온도 감응성 겔의 상전이 온도는 온도 상승에 따른 겔화 온도를 직접 눈으로 관찰함으로써 측정할 수 있고, 겔화 온도는 약 30℃ 내외이며, 이는 비강 내 분무시 신속히 겔화될 수 있는 온도라고 판단된다.

본 발명에 따른 마이크로에멀젼은 약제학적으로 허용 가능한 통상의 보조제 등을 첨가, 혼합하여 통상의 약제학적 방법으로 제제화할 수 있으며, 바람직하게는 통상의 보조제를 첨가하여 비강점막 분무제제의 형태로 제제화할 수 있다. 기타 점막 부착성 등을 증가시키기 위해 해당 고분자 물질을 첨가하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 온도 감응성 겔도 점막 부착성 및 흡수 촉진성을 증가시키기 위해 해당 고분자 물질을 첨가하여 통상의 약제학적 방법으로 제제화할 수 있다.

즉, 본 발명에 따른 비강투여용 액상제제는 벤즈알코늄 클로라이드 및 페닐에틸알코올과 같은 보존제, 완충제, 염화나트륨과 같은 등장화제, 멘톨, 유카립톨, 캄파와 같은 향미제 및 감미제 등의 기타 부형제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 마이크로에멀젼 및 온도 감응성 겔을 비강투여용 액상제제로 사용할 경우, 예를 들어 염산 펙소페나딘의 유효량은 펙소페나딘으로서 20 ∼ 120 mg/dose이고, 바람직하게는 30 ∼ 60 mg/dose이다. 또, 본 발명의 마이크로에멀젼을 비강투여용 액상제제로 사용할 경우 부데소나이드의 유효량은 10 ∼ 80 μg/dose이고, 바람직하게는 32 ∼ 64 μg/dose이다.

본 발명에 따른 비강투여용 액상제제는 비강 분무시 경구 투여가 곤란한 환자에 대한 복약 순응도를 높일 수 있고 전신 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한 분 말 제제가 갖는 이물감 및 자극성을 최소화할 수 있고, 경구 투여 시와 유사한 생물학적 동등성 및 증상 개선 효과를 기대할 수 있다.

이하, 항알러지성 약물로 염산 펙소페나딘과 부데소나이드를 주약물로 이용하여 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1 내지 4> 마이크로에멀젼 제조

물을 적가하는 방법을 이용해 pseudo-ternary phase diagram을 만들었고, 오일 및 계면활성제/공계면활성제를 물로 희석하여 마이크로에멀젼을 제조하였다. 마이크로에멀젼 제조에 앞서 염산 펙소페나딘의 오일 및 계면활성제에서의 용해도를 측정하였고, 모노라우린산 프로필렌 글리콜 90(Lauroglycol 90), PEG-8 케프릴릭/캐프릭 글리세라이드(Labrasol^®), 올레인 폴리글리세롤(Plurol Oleique CC497) / 폴리에텔렌 글리콜 400을 각각 오일, 계면활성제, 공계면활성제로 선택하였다.

부데소나이드가 함유된 마이크로에멀젼의 경우도 여러 종류의 오일 및 계면활성제에서의 용해도를 측정한 후 가장 잘 녹는 물질을 선정하였다. 부데소나이드가 함유된 마이크로에멀젼의 경우 이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate), PEG-8 케프릴릭/캐프릭 글리세라이드(Labrasol^®), 올레인 폴리글리세롤(Plurol Oleique CC497) / 폴리에텔렌 글리콜 400을 각각 오일, 계면 활성제, 공계면 활성제로 사용하여 제조하였다.

도 1a 및 도 1b에는 염산 펙소페나딘이 함유된 마이크로에멀젼의 pseudo-ternary phase diagram을, 도 2a 및 도 2b에는 부데소나이드가 함유된 마이크로에멀젼의 pseudo-ternary phase diagram을 나타내었다.

실시예	주약물	오일 (중량/중량,%)	계면활성제 (중량/중량,%)	공계면활성제 (중량/중량,%)	계면활성제/ 공계면활성제 비율
1	염산 펙소페나딘 (10mg/ml)	Lauroglycol 90 (4%)	Labrasol^® (26%)	Plurol Oleique CC497 (9%)	3:1
2				Plurol Oleique CC497 /PEG400 (4.5%/4.5%)
3	부데소나이드(2.0mg/ml)	Isopropyl myristate (5%)	Labrasol^® (33%)	Plurol Oleique CC497 (16%)	2:1
4				Plurol Oleique CC497 /PEG400 (8%/8%)

상기 표 1에 나타난 바와 같은 구성성분 및 성분비율로 이루어진 마이크로에멀젼 제형을 제조하였다.

<실시예 5 내지 10> 온도 감응성 겔 제조

폴록사머 기반 온도 감응성 겔은 4℃에서 혼합하여 제조하였다. 염산 펙소페나딘은 10% (중량/용적비)의 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)에 녹인 후에 17% (중량/용적비)의 폴록사머 407과 섞은 후 키토산 및 다른 고분자 물질들을 첨가해 제조하였다(표 2 참조). 키토산은 1% 초산 용액에 녹인 후 첨가하였다. 투명한 폴록사머 용액을 얻기 위해 4℃에서 24시간 동안 저장하였다. 하기 표 2에는 각 구성성분과 성분비가 기재되어 있다.

실시예	염산 펙소페나딘의 농도 (mg/ml)	폴록사머 407 농도 (%, w/v)	키토산 농도 (%, w/v)	염화 타우로콜레이트 (%, w/v)
5	10	-	-	-
6	10	17	-	-
7	10	17	0.1	-
8	10	17	0.1	0.1
9	10	17	0.3	-
10	10	17	0.3	0.1

<실험예 1> 마이크로에멀젼의 물리 화학적 특성 측정 실험

마이크로에멀젼 입자의 용해도, 직경, 점도를 측정하여 물리 화학적 특성을 검토하였다. 각 약물의 용해도는 마이크로에멀젼을 제조한 후 약물을 용해시키고 액체 크로마토그래피를 이용해 정량 분석하였다.

실시예 1 및 2의 경우 염화 펙소페나딘의 물에서의 용해도에 비해 각각 14.4, 9.6배 상승하였고, 실시예 3 및 4의 경우 부데소나이드의 물에서의 용해도에 비해 각각 162.5, 137.8배 상승하였다.

입자 직경은 입자 측정기 (Nicomp 370 submicron particle sizer, Particle sizing system, Santa Barbara, CA)을 이용해 측정하였고 실시예 1 내지 4의 경우 100 nm 이하의 직경을 가진 것으로 측정되었다.

마이크로에멀젼의 점도는 점도계 (DV-E viscometer, Brookfield, USA)를 이용해 측정했고, 실시예 1 내지 4의 경우 100 cp 정도의 점도를 갖고 있었다.

실시예	주 약물의 용해도 (mg/ml)	직경 (nm)	점도 (cp)
1	21.72±0.25	97.83±1.45	103±6
2	14.43±0.15	30.37±0.95	61±1
3	6.50±0.15	83.47±2.02	78±1
4	5.51±0.22	74.27±2.12	67±6

<실험예 2> 마이크로에멀젼의 형태학적 모양 관찰

마이크로에멀젼의 형태는 투과 전자 현미경 (Transmission electron microscopy, Carl Zeiss, Germany)을 통해 관찰되었다. 도 3a 내지 도 3d에 실시예 1 내지 4의 입자 형태를 나타내었다. 입자 크기는 입자 측정기를 통해 측정된 크기와 비슷한 100 nm 이하의 구형 입자였다.

<실험예 3> 동물 모델에서 마이크로에멀젼 제형의 비강 투여시 약물의 혈중 농도 측정 및 평가

백서 (Male Spraque-Dawley rat)에 염산 펙소페나딘 분말, 함유 제형, 함유 용액을 투여하고 대퇴동맥에서 혈액을 채취하여 약물의 혈중 농도를 비롯한 약물의 체내 동태학적 특성을 평가해 보았다. 실시예 1 및 2, 염산 펙소페나딘 분말은 1 mg/kg 용량으로 비강으로 투여하였고, 1 mg/kg 용량으로 염산 펙소페나딘 수용액을 정맥으로 투여하였으며, 10 mg/kg 용량으로 경구 투여하였다. 혈장만 분리한 후 내부 표준품 (테르비나핀)이 함유된 아세토니트릴을 첨가해 제단백하였다. 원심 분리 후 상등액을 채취하여 질소 가스로 휘발시켰고, 이동상을 첨가하여 질량 분석법 (LC-MS/MS)으로 정량 분석하였다.

약물의 혈중 농도 프로파일은 도 4a 및 도 4b에 나타내었다. 하기 표 4에는 정맥, 경구, 비강 투여시 약물의 체내 동태학적 수치가 기재하였다. 표 4에 따르면 실시예 1 및 2의 비강 투여시 경구 투여시 보다 최대 혈중 약물 농도가 나타나는 시간이 빨라졌고, 반감기도 감소한 것으로 나타났다. 이에 비해 생체 이용률은 약 10배 이상 증가한 것으로 나타났다.

즉, 마이크로에멀젼의 비강 투여시 약물의 흡수 속도 및 흡수량을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에서 제작된 마이크로에멀젼 제형은 다른 항알러지성 약물들의 신속한 흡수와 약효 최대화에도 응용될 수 있을 것이다.

	용량 (mg/kg)	최대 혈중 약물 농도 (ng/ml)	최대 혈중 약물 농도 측정 시간 (min)	반감기 (min)	혈중 농도 곡선 하 면적 / 용량 *(ng/mlmin)**	생체 이용률 (%)
정맥 투여	1	－	－	100.46±8.74	56480.91±13358.84	－
경구 투여	10	139.56±50.21	60	219.52±20.16	3729.72±524.20	6.60±0.65
비강 투여 (실시예 1)	1	728.19±31.73	5	87.78±21.16	35188.25±303.77	62.30±0.54^**
비강 투여 (실시예 2)	1	1026.76±95.25	5	95.69±17.70	38789.87±3164.45	68.68±5.60^**
비강 투여 (분말)	1	302.16±25.17	10	91.51±17.44	23887.62±264.30	42.29±0.47

<실험예 4> 온도 감응성 겔의 점성학적 특성 조사

실시예 5 내지 10의 온도 변화에 따른 상전이 현상을 관찰하기 위해 상전이점을 측정하였다. 겔화 온도는 1 ml의 제형을 실험용 튜브에 넣고 온도 조절이 되는 수조에 담근 후 온도를 서서히 높여 가면서 겔이 되는 온도를 측정하였다. 겔화 온도는 실험용 튜브를 90°로 기울여 흐르지 않는 시점을 잡았다. 하기 표 5에 따르면 첨가된 키토산 농도에 겔화 온도가 조금씩 증가하는 것을 확인할 수 있다.

	상전이 온도 (평균 ± 표준 편차) (℃)
실시예 6	29.9±0.10
실시예 7	30.3±0.05^*
실시예 9	30.5±0.15^*

<실험예 5> 사람의 비강 점막 단층막 모델에서의 약물의 투과 실험

사람의 비강 점막 조직 상피 세포를 Air-Liquid Interface (ALI) 배양 방법으로 Transwell에 단층막을 배양하였고, 제형으로부터 약물의 투과도를 측정하였다. 투과 실험은 Transwell의 apical side에 제형을 가하고 basolateral side에서 샘플을 채취하여 샘플 내 투과된 약물의 농도를 액체 크로마토 그래피를 이용해 정량 분석하였다.

정량 분석 결과, 키토산의 함량이 높을수록 약물의 투과도가 증가하였고, 키토산과 더불어 소듐 타우로콜레이트(Sodium Taurocholate)가 첨가될 경우 약물의 투과도는 더욱 증가하였다(도 5).

<실험예 6> 동물 모델에서 겔의 비강 투여시 약물의 체내 동태학적 특성 평가

염산 펙소페나딘이 함유된 용액, 알레그라 정, 염산 펙소페나딘이 함유된 온도 감응성 겔을 토끼에게 각각 정맥, 경구, 비강으로 투여하였다. 투여 후 일정한 시간 간격마다 토끼의 귀동맥에서 혈액을 채취하고 내부 표준품 (프로프라놀롤)을 함유한 아세토니트릴을 첨가하여 제단백을 하였다. 원심 분리 후 상등액을 질소 가스로 휘발 시키고 이동상을 첨가한 후 질량 분석기를 이용하여 정량 분석하였다.

그 결과, 표 6에 나타난 바와 같이 약물의 체내 동태학적 수치를 계산할 수 있었다. 비강 투여 제형의 경우 경구 투여에 비해 혈중 약물 최고 농도가 나타나는 시간은 빨라졌고, 생체 이용률은 최대 2.7배 정도 증가하였다.

투여 경로	최고 혈중 농도(ng/ml)	최고 혈중 농도 발현 시간 (min)	반감기 (min)	혈중 농도 곡선 하 면적 / 용량 *(ng/mlmin)**	생체 이용률 (%)
정맥 투여 (용액)	1047±123.3	-	23.79±2.115	43490±9515	-
경구 투여 (알레그라 정)	450.2±119.0	30.00	117.6±27.51	8332±2002	19.16±4.603
비강 투여 (실시예 5)	11.70±1.319	10.00	66.25±17.78	1450±392.6	3.334±0.903
비강 투여 (실시예 7)	52.96±9.427	30.00	91.69±31.30	11840±741.8	27.22±1.706
비강 투여 (실시예 9)	78.25±21.25	15.00	247.7±91.60	22220±1017	51.09±2.338

도 1a 및 도 1b는 일실시예 (실시예 1, 2)에 따른 pseudo phase diagram을 나타낸 것이고,

도 2a 및 도 2b는 일실시예 (실시예 3, 4)에 따른 pseudo phase diagram을 나타낸 것이고,

도 3a 내지 3d는 일실시예 (실시예 1 내지 4)를 투과 전자 현미경으로 관찰한 형태이고,

도 4a는 염산 펙소페나딘 용액을 백서에 정맥 및 경구 투여한 후 시간에 따른 혈중 약물 농도를 도시한 것이고,

도 4b는 일실시예 (실시예 1, 2)를 비강으로 투여하고 시간에 따른 혈중 약물 농도를 도시한 것이고,

도 5는 일실시예 (실시예 6, 7, 8, 9, 10)를 사람의 비강 상피 세포 단층막에 가한 후 단층막을 투과한 양을 시간에 따라 도시한 것이다.

Claims

펙소페나딘 0.1-5 중량%, 폴록사머 10-20 중량%, 키토산 0.1-5.0 중량%, 타우로콜린산 0.1-5.0 중량%, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-ß-CD) 10 중량% 및 잔량의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 비강투여용 액상제제.
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제 1항에 있어서, 상기 액상제제는 온도 감응성 겔인 것을 특징으로 하는 비강투여용 액상제제.
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