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KR100987360B1 - 원숭이 아데노바이러스 핵산과 아미노산 서열, 이를함유하는 벡터 및 사용방법 - Google Patents

원숭이 아데노바이러스 핵산과 아미노산 서열, 이를함유하는 벡터 및 사용방법 Download PDF

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KR100987360B1
KR100987360B1 KR1020047007792A KR20047007792A KR100987360B1 KR 100987360 B1 KR100987360 B1 KR 100987360B1 KR 1020047007792 A KR1020047007792 A KR 1020047007792A KR 20047007792 A KR20047007792 A KR 20047007792A KR 100987360 B1 KR100987360 B1 KR 100987360B1
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윌슨제임스엠
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로이소우미트라
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더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아
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Abstract

재조합체 벡터는 조절 서열의 조절하에 원숭이 아데노바이러스 서열과 이종 유전자를 포함한다. 원숭이 아데노바이러스 유전자를 발현하는 세포주가 또한 개시되어 있다. 벡터와 세포주를 사용하는 방법이 제공된다.
원숭이 아데노바이러스 서열, 이종 유전자, 재조합체 벡터

Description

원숭이 아데노바이러스 핵산과 아미노산 서열, 이를 함유하는 벡터 및 사용방법{SIMIAN ADENOVIRUS NUCLEIC ACID AND AMINO ACID SEQUENCES, VECTORS CONTAINING SAME, AND METHODS OF USE}
아데노바이러스는 게놈 크기가 약 36 킬로베이스(kb)인 이중가닥 DNA바이러스이고 다양한 표적 조직에서 매우 효율적인 유전자 전이와 큰 트랜스유전자 능력을 달성할 수 있는 능력 덕택에 유전자 전이 응용에서 널리 사용된다. 통상적으로, 아데노바이러스의 E1 유전자는 삭제되고 선택된 프로모터, 해당 유전자의 cDNA 서열, 폴리 A 신호로 구성된 트랜스유전자 카세트로 치환되어 복제 결실된 재조합체 바이러스를 형성한다.
아데노바이러스는 많은 다른 소수의 단백질, VI, VIII, IX,IIIa, IVa2 과 함께 3개의 주된 단백질,헥손(II), 펜톤 염기(III), 마디 섬유(IV)로 구성된 20면체 캡시드를 가진 독특한 형태를 가진다[W. C. Russell, J. GenVirol., 81: 2573-2604 (Nov 2000)]. 바이러스 게놈은 역반복된 말단 반복(ITRs)을 가지는 5'말단에 말단 단백질이 공유적으로 부착된 선형, 2중 가닥 DNA 이다. 바이러스 DNA 는 직접적으로 고도로 염기성인 단백질 VII과 mu라 불리는 작은 펩티드와 관련이 있다. 다른 단백질 V는 이 DNA-단백질 복합체로 포장되어 있고 단백질 VI 를 통해 캡시드에 구조적인 연결을 제공한다. 바이러스는 또한 성숙한 감염성 바이러스를 생산하기 위해서 구조적 단백질의 일부를 공정하기 위해서 필요한 바이러스 암호화된 프로테아제를 함유한다.
분자를 숙주 세포로 송달하기 위한 재조합체 아데노바이러스가 기술되어 있다. 2개의 침팬지 아데노바이러스의 게놈을 기술한 US 특허 6,083, 716 참조
당업계에서 필요한 것은 집단에서 선택된 아데노바이러스 혈청형에 미리 존재하는 면역원성의 효과를 회피 및/또는 반복 투여와 필요하면 2차 접종에 의한 적정 추가 접종에 유용한 더 효과적인 벡터이다.
발명의 개요
본 발명은 분리된 핵산 서열과 여섯 개 원숭이 아데노바이러스의 아미노산 서열, 이러한 서열을 함유하는 벡터, 원숭이 아데노바이러스 유전자를 발현하는 세포주를 제공한다. 또한 벡터와 본 발명의 세포를 사용하기 위한 많은 방법이 제공된다.
본 발명의 방법은 본 발명의 벡터를 투여하여 포유동물 시험체에 하나 또는 그 이상의 선택된 이종 유전자를 송달하는 것과 관련된다. 다양한 벡터 구조물이 인간 아데노바이러스보다는 원숭이로부터 유래하기 때문에, 원숭이가 아닌 인간 또는 수의학 시험체의 면역 시스템은 외래 항원으로서 벡터에 즉시 반응하도록 초기접종 되지 않는다. 따라서, 본 발명의 조성물의 사용으로 원숭이가 아닌 시험체에 투여할 때 선택된 트랜스유전자의 더 안정한 발현을 할 수 있다. 예방 접종을 위한 본 발명의 조성물을 사용하여 보호 면역 반응을 야기하기 위한 선택된 항원을 제시할 수 있다. 이론에 제한되지 않고, 본 발명의 아데노바이러스가 인간 돌기 세포를 형질도입하는 능력은 적어도 부분적으로 본 발명의 재조합체 구조물이 면역반응을 유도하는 능력을 초래한다. 본 발명의 재조합체 원숭이 아데노바이러스는 또한 이종 유전자 산물을 시험관에서 생성하는데 사용된다. 그러한 유전자 산물은 여기에 기술된 것과 같은 다양한 목적을 위해 다양하게 유용하다.
이 구체예와 다른 구체예와 본 발명의 잇점은 하기 더 상세히 기술되어 있다.
도1 은 L1의 아미노산 서열과 침팬지 아데노바이러스 C1 [SEQ ID NO : 13]의 캡시드 단백질 헥손의 L2 루프의 일부, 침팬지 아데노바이러스 C68 (Pan-9) [SEQ ID NO :14]과 신규 Pan5 [SEQ ID NO : 15], 본 발명의 Pan6 [SEQ ID NO: 16]와 Pan7 [SEQ ID NO: 17] 침팬지 아데노바이러스 서열을 정렬한 것을 제공한다. 개재된 보존 영역은 아데노바이러스 혈청형 간에 보존된 기초 도메인의 일부이다.
도 2 는 침팬지 C68 (Pan-9) [SEQ ID NO : 18], Pan-6 [SEQ ID NO : 19], Pan-7 [SEQ ID NO : 20], Pan-5 [SEQ ID NO : 21], 인간 아데노바이러스 혈청형 2 [SEQ ID NO : 22], 5 [SEQ ID NO : 23]의 섬유 마디 도메인의 아미노산 서열 정렬을 제공한다.
본 발명은 침팬지 림프 노드에서 원래 분리된 Ad Pan5 [SEQ ID NO : 1-4,15, 21], Ad Pan6 [SEQ ID NO: 5-8,16,19], Ad 혈청형 Pan7 [SEQ ID NO: 9-12,17, 20]에서 유래한 신규 핵산과 아미노산 서열을 제공한다. 본 명세서의 여러 경우에, 이러한 아데노바이러스는 대안적으로 각각 여기서 C5, C6 , C7 로 불린다. 게잡이 원숭이의 신장 세포로부터 원래 분리된 아데노바이러스 SV1 [SEQ ID NO: 24-28]에서 유래한 서열도 제공된다. 본 발명은 또한 원래 붉은털 원숭이 신장 세포에서 분리된 아데노바이러스 SV-25 [SEQ ID NO: 29-33]와 SV-39 [SEQ ID NO: 34-37]의 서열을 제공한다.
본 발명은 재조합체 단백질 또는 단편 또는 다른 시약의 시험관 내 생산에서 사용하기 위한 벡터를 생산하기 위해 신규 아데노바이러스 벡터와 패키징 세포주를 제공한다. 본 발명은 치료 또는 백신 목적으로 이종 분자를 송달하는데 사용하는 조성물을 추가로 제공한다. 그러한 치료 또는 백신 조성물은 삽입된 이종 분자를 운반하는 아데노바이러스 벡터를 함유한다. 추가로, 본 발명의 신규 서열은 재조합체 아데노-관련된 바이러스(AAV) 벡터의 생산에 필요한 필수적인 헬퍼 기능을 제공하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 생산 방법에서 이러한 서열을 사용하는 헬퍼 구조물, 방법, 세포주를 제공한다.
용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적인 유사성"은 핵산 또는 그것의 단편에 대해 언급되는 경우, 다른 핵산(또는 그것의 상보적 가닥)과 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실이 이루어지도록 최적 상태로 배열될 때, 배열된 서열에 최소한 약 95 내지 99 %의 뉴클레오티드 서열 동일성이 존재한다는 것을 나타낸다.
용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적인 유사성"이 아미노산 또는 그것의 단편에 대해 언급되는 경우, 그것은 다른 아미노산과 적절한 아미노산 삽입 또는 결실이 이루어지도록 최적 상태로 배열될 때, 배열된 서열에 최소한 약 95 내지 99 % 의 아미노산 서열 동일성이 존재한다는 것을 나타낸다. 바람직하게도 동일성은 전체 길이의 서열또는 그것의 단백질, 예컨대 cap 단백질, rep 단백질또는 최소한 8 개의 아미노산또는 보다 바람직하게는 길이가 최소한 15 아미노산인 그것의 단편에 걸쳐 있다.
핵산 서열의 문맥상 용어 "% 서열 동일성" 또는 "동일한"은 최대 상응성을 위해 배열될 때 동일한 두 서열의 잔기들을 말한다. 비교되는 서열 동일성의 길이는 게놈의 전체 길이, 유전자 코딩 서열의 전체 길이또는 최소한 약 500 내지 5000 뉴클레오티드 의 단편에 걸쳐 있는 것이 바람직하다. 그러나 더 작은 단편들, 예컨대 최소한 약 9 뉴클레오티드 , 보통은 최소한 약 20 내지 24 뉴클레오티드 , 최소한 약 28 내지 엠피실린 뉴클레오티드 , 최소한 약 36 또는 그 이상의 뉴클레오티드 사이의 동일성이 또한 바람직할 수 있다. 유사하게 "% 서열 동일성"은 아미노산 서열에 대하여 단백질의 전체 길이 또는 그것의 단편에 대하여 쉽게 측정될 수 있다. 단편은 최소한의 길이가 약 8 아미노산이고 약 700 아미노산인 것이 적절하다. 절절한 단편의 예를 본원에서 기재한다.
디폴트 세팅에서 여기에서 정의된 바와 같이 알고리즘과 컴퓨터 프로그램을 사용하여 동일성은 쉽게 결정된다. 바람직하게, 그러한 동일성은 단백질, 효소 , 서브유닛의 전체 길이에 걸쳐 또는 길아가 적어도 약 8 개 아미노산 단편에 해당된다. 하지만, 동일성은 동일한 유전자 산물이 놓이는 사용에 적절한 짧은 영역 에 근거한다.
여기에 기술된 바와 같이, 인터넷으로 웹 서버를 통해 접근가능한 "Clustal W"과 같은 다양한 공개적으로 또는 시중구입 가능한 복합 Sequence 정렬 프로그램 을 사용하여 정렬을 수행한다. 대안적으로, 벡터 NTI 유용물이 또한 사용된다. 상기 기술된 프로그램에 함유된 것들을 포함하여 뉴클레오티드 서열 동일성을 측정하는 데 사용할 수 있는 당업계에 알려진 많은 알고리즘이 있다. 다른 예로서, GCG Version 6.1에 있는 프로그램을 사용하여 폴리 뉴클레오티드 서열을 비교할 수 있다. Fasta는 query 와 검색 서열사이에 최상의 중복된 영역 의 정렬과 서열 동일성을 제공한다. 예를 들어, 핵산 서열간 퍼센트 서열 동일성은 여기에 참고문헌으로 통합되어 있는 GCG Version 6.1 에 제공된 바와 같이 디폴트 변수가 있는 Fasta를 사용하여 결정할 수 있다(득접 매트릭스에 대한 워드 크기 6과 NOPAM 인자). 유사하게 프로그램은 아미노산 정렬을 수행하는데 유용하다. 당업계에 능숙한 이들이 필요한 데로 이러한 세팅을 변경할 수 있어도 일반적으로, 이러한 프로그램이 디폴트 세팅에서 사용된다. 대안적으로, 당업계에 능숙한 이가 적어도 참고 알고리즘과 프로그램에 의해 제공된 바와 같은 동일성 또는 정렬의 수준을 제공하는 다른 알고리즘 또는 컴퓨터 프로그램을 사용할 수 있다.
본 명세서와 청구항에서 사용된 바와 같이, 다른 변형중에서 "포함하다(comprises)","포함하는(comprising)"을 포함하는 용어 "포함하다
(comprise)"와 이것의 변형은 다른 조성분, 요소, 정수,단계와 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 용어 "구성하다(consists of)" 또는 "구성하는 (consisting of)"은 다른 조성분, 요소, 정수, 단계와 기타 같은 종류의 것을 포함하지 않는다.
I. 원숭이 아데노바이러스 서열
본 발명은 사실상 관련되어 있는 다른 바이러스 물질로부터 분리된 Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25, SV39의 핵산 서열과 아미노산 서열을 제공한다.
A. 핵산 서열
본 발명의 Pan5 핵산 서열은 SEQ ID NO :1 의 뉴클레오티드 1 내지 36462를 포함한다. 본 발명의 Pan6 핵산 서열은 SEQ ID NO: 5 의 뉴클레오티드 1 내지 36604 를 포함한다. 본 발명의 Pan7 핵산 서열은 SEQ ID NO: 9의 뉴클레오티드 1 내지 36535 을 포함한다. 본 발명의 SV1 핵산 서열은 SEQ ID NO: 24의 뉴클레오티드 1 내지 34264 을 포함한다. 본 발명의 SV25 핵산 서열은 SEQ ID NO: 29의 뉴클레오티드 1 내지 31044을 포함한다. 본 발명의 SV39 핵산 서열은 SEQ ID NO: 34의 뉴클레오티드 1 내지 34115 를 포함한다. 여기에 참고문헌으로 통합된 서열 목록 참조.
본 발명의 핵산 서열은 SEQ ID NO: 5,9, 24, 29, 34 서열에 상보적인 가닥과 이러한 서열 숫자와 이들의 상보적인 가닥에 대응하는 RNA 와 cDNA 서열을 더 포함한다. 서열 목록과 95 내지 98% 이상 , 더 바람직하게 약 99 내지 99.9% 유사 또는 동일한 핵산 서열이 본 발명에 더 포함된다. SEQ ID NO: 5,9, 24, 29, 34 과 이들의 상보적인 가닥에 제공되는 자연적 변형과 공정된 변경이 본 발명의 핵산 서열에 포함된다. 그러한 변경은 예를 들어, 당업계에 알려진 라벨은 축중성 뉴클레오티드를 가진 하나 또는 그 이상의 자연적으로 발생하는 뉴클레오티드의 메틸화와 치환을 포함한다.
본 발명은 Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25, SV39 서열의 단편, 이들의 상보적 인 가닥, 상보적인 cDNA 와 RNA 를 추가로 포함한다. 적절한 단편은 길이가 적어도 15 뉴클레오티드이고, 기능적 단편 즉, 생물학적으로 관심의 대상인 단편을 포함한다. 예를 들어, 기능적 단편은 원하는 아데노바이러스 산물을 발현할 수 있거나 재조합체 바이러스 벡터의 생산에 유용하다. 그러한 단편은 하기 표에 목록된 유전자 서열과 단편을 포함한다.
다음 표는 본 발명의 원숭이 아데노바이러스 서열에서 전사체 영역 과 공개 판독 구조를 제공한다. 특정 유전자에 대해, 전사체와 공개 판독 구조(ORFs)는 SEQ ID NO: 5,9, 24, 29, 34 에 있는 것과 상보적인 가닥에 위치한다. 예를 들면, E2b, E4, E2a 참조. 암호화된 단백질의 계산된 분자량도 또한 제시되어 있다. Ela 공개 판독 구조 Pan5 [SEQ ID NO: 1의 nt 576-1436 ], Pan6 [SEQ ID NO: 5의 nt 576 내지 1437 ], Pan7 [SEQ ID NO : 9의 nt 576 내지 1437]가 내부 스플라이스 부위를 함유한다는 것을 주의해야 한다. 이러한 스플라이스 부위는 다음 표에 언급 되어 있다.
Figure 112004021536757-pct00001

Figure 112004021536757-pct00002

Figure 112004021536757-pct00003

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Pan5, Pan6, Pan7,SVI, SV25, SV39 아데노바이러스 핵산 서열은 치료제로서 그리고 다양한 벡터 시스템과 숙주 세포의 제조에 유용하다. 여기에서 사용된 바와 같이, 벡터는 네이키드(naked) DNA, 플라스미드, 바이러스, 코스미드 또는 에피좀을 포함한 적절한 핵산 분자를 포함한다. 이러한 서열과 산물은 사용된다 홀로 또는 다른 아데노바이러스 서열 또는 단편과 조합하여또는 다른 아데노바이러스 또는 비-아데노바이러스 서열에서 유래한 요소와 조합하여 사용된다. 본 발명의 아데노바이러스 서열은 또한 안티센스 송달 벡터, 유전자 치료 벡터 또는 백신 벡터로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 추가로 핵산 분자, 유전자 송달 벡터, 본 발명의 Ad 서열을 함유하는 숙주 세포를 제공한다.
예를 들어, 본 발명은 본 발명의 원숭이 Ad ITR 서열을 함유하는 핵산 분자 를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명은 원하는 Ad 유전자 산물을 암호화하는 본 발명의 원숭이 Ad 서열을 함유하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 서열을 이용하여 제조된 다른 핵산 분자는 여기에 제공된 정보의 관점에서 쉽게 당업계에 능숙한 자에게 명백하다.
한 구체예에서, 여기에서 확인된 원숭이 Ad 유전자 영역 이 이종 분자를 세포에 송달하기 위한 다양한 벡터에서 사용된다. 예를 들어, 패키지되는 숙주 세포에서 바이러스 벡터를 생성할 목적으로 아데노바이러스 캡시드 단백질(또는 그것의 단편)을 발현하기 위한 벡터가 생성된다. 트랜스로 (in trans) 발현하기 위해 그러한 벡터가 디자인된다. 대안적으로, 그러한 벡터는 원하는 아데노바이러스 기능을 발현하는 서열 예를 들면, Ela, El b, 말단 반복 서열, E2a, E2b, E4, E40RF6 영역 중의 하나 또는 그 이상을 안정적으로 함유하는 세포를 제공하도록 디자인된다.
추가로, 아데노바이러스 유전자 서열과 그것의 단편은 헬퍼-의존적 바이러스의 생산에 필요한 헬퍼 기능을 제공하는데 유용하다(예를 들면, 필수적 기능이 손실된 아데노바이러스 벡터 또는 아데노-관련된 바이러스(AAV)). 그러한 생산 방법에 대해, 본 발명의 원숭이 아데노바이러스 서열은 인간 Ad 에 대해 기술된 것과 비슷한 방식으로 사용된다. 하지만, 본 발명의 원숭이 아데노바이러스 서열과 인간 Ad 의 서열간의 서열에서 차이점 때문에, 본 발명의 서열의 사용은 필수적으로 인간 Ad El기능이 있는 숙주 세포 예를 들면, rAAV 생산동안 감염성 아데노바이러스 오염원을 생산하는 293 세포에서 헬퍼 기능을 가진 동종 재조합의 가능성을 제 거한다.
아데노바이러스 헬퍼 기능을 사용하여 rAAV를 생산하는 방법은 인간 아데노바이러스 혈청형으로 문헌에 상세히 기술되어 있다. 예를 들면, US 특허 6,2전에 , 595 와 여기에 인용된 참고문헌 참조. 또한, US 특허 5,871, 982; WO 99/14354; WO 99/15685; WO 99/47691. 참조. 이러한 방법은 비-인간 영장류 AAV 혈청형을 포함한 비-인간 혈청형 AAV 의 생산에 또한 사용된다. 필요한 헬퍼 기능(예를 들면 , Ela, Elb, E2a 및/또는 E4 ORF6)을 제공하는 본 발명의 원숭이 아데노바이러스 유전자 서열은 특히 유용하며 전형적으로 인간에서 기원한 rAAV-패키징 세포에 존재하는 다른 아데노바이러스와 재조합의 가능성을 최소화 또는 제거한다.
따라서, 본 발명의 아데노바이러스 서열의 선택된 유전자 또는 공개 판독 구조가 이러한 rAAV 생산 방법에서 사용된다.
대안적으로, 본 발명의 재조합체 아데노바이러스 원숭이 벡터는 이러한 방법에서 사용된다. 그러한 재조합체 아데노바이러스 원숭이 벡터는 침팬지 Ad 서열이 예를 들면, 발현을 조절하는 조절 서열의 조절하에 AAV 3' 및/또는 5'ITRs 와 트랜스유전자로 구성된 rAAV 발현 카세트의 측면에 있는 예를 들면, 하이브리드 침팬지 Ad/AAV 를 포함한다. 당업계에 능숙한 이는 본 발명의 다른 원숭이 아데노바이러스 벡터 및/또는 유전자가 아데노바이러스 헬퍼에 의존적인 rAAV 와 다른 바이러스의 생산에 유용하다는 것을 인지할 것이다.
다른 구체예에서, 원하는 생리적 효과를 달성하기 위해서 숙주 세포에서 선택된 아데노바이러스 유전자 산물을 송달하고 발현하기 위한 핵산 분자가 디자인된 다. 예를 들어,본 발명의 아데노바이러스 El단백질을 암호화하는 서열을 함유하는 핵산 분자가 암 치료제로서 사용하기 위해 시험체에 송달된다. 선택적으로, 그러한 분자는 지질에 기초한 담체로 제제되고 바람직하게는 암 세포를 표적으로 한다. 그러한 제제는 다른 암 치료제(예를 들면, 시스플라틴, 탁솔 또는 상동체)와 조합된다. 여기에 제공된 아데노바이러스 서열에 대한 다른 사용은 당업계에 능숙한 자에게 쉽게 명백하다.
추가로, 당업계에 능숙한 이는 치료용과 면역원성 분자의 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내 송달에 대한 다양한 바이러스와 비-바이러스 벡터 시스템에서 사용하기 위해서 쉽게 변경될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 Pan5, Pan6, Pan7,SVI, SV25 및/또는 SV39 원숭이 Ad 게놈은 다양한 rAd 와 비-rAd 벡터 시스템에서 사용될 수 있다. 그러한 벡터 시스템은 다른 것들중에서 예를 들면, 플라스미드, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 폭스바이러스, 백신 바이러스, 아데노-관련된 바이러스 시스템을 포함한다. 이러한 벡터 시스템의 선택은 본 발명의 제한이 아니다.
본 발명은 추가로 원숭이와 원숭이에서 유래된 단백질의 생산에 유용한 분자를 제공한다. 본 발명의 원숭이 Ad DNA 서열을 포함하는 폴리 뉴클레오티드를 가지는 그러한 분자는 네이키드 DNA, 플라스미드, 바이러스 또는 다른 유전적 요소의 형태이다.
B. 본 발명의 원숭이 아데노바이러스 단백질
본 발명은 추가로 본 발명의 아데노바이러스 핵산에 의해 암호화되는 단백 질, 효소, 그것의 단편과 같은 상기 아데노바이러스의 유전자 산물을 제공한다. 본 발명은 다른 방법에 의해 생성되는 이러한 핵산 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 가지는 Pan5, Pan6, Pan7,SV1, SV25, SV39 단백질, 효소, 그것의 단편을 추가로 포함한다. 그러한 단백질은 상기 표, 도1 과 2 에서 확인된 공개 판독 구조에 의해 암호화된 것과 그것의 단편을 포함한다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 즉, 다른 바이러스와 단백질성 단백질이 없는 독특한 원숭이 아데노바이러스 단백질을 제공한다. 바람직하게, 이러한 단백질은 적어도 10% 일치하고, 더 바람직하게 60% 일치하고, 가장 바람직하게 95% 일치한다.
한 구체예에서, 본 발명은 독특한 원숭이에서 유래된 캡시드 단백질을 제공한다. 여기에서 사용된 바와 같이, 원숭이에서 유래된 캡시드 단백질은 상기 정의된 바와 같이, 제한 없이, 다음 단백질을 생성하는 수단에 제한되지 않고 가공할 캡시드 단백질, 융합 단백질, 인공적 캡시드 단백질, 합성된 캡시드 단백질, 재조합체적인 캡시드 단백질을 포함한 Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25 또는 SV39 캡시드 단백질 또는 그것의 단편을 함유하는 아데노바이러스 캡시드 단백질을 포함한다.
적절하게, 이러한 원숭이에서 유래된 캡시드 단백질은 여기에 기술된 바와 같이 다른 아데노바이러스 혈청형의 캡시드 영역 또는 그것의 단편 또는 변형된 원숭이 캡시드 단백질 또는 단편과 조합하여 하나 또는 그 이상의 Pan5, Pan6, Pan7,SV1, SV25 또는 SV39 영역 또는 그것의 단편(예를 들면, 헥손, 펜톤, 섬유 또는 그것의 단편)을 함유한다. 여기에서 사용된 바와 같이 " 변경된 향성과 관련된 캡시드 단백질의 변경" 은 특이성이 변경된 변경된 캡시드 단백질, 즉 섬유 영역 의 마디 도메인(knob domain)과 같은 펜톤, 헥손 또는 섬유단백질 영역 또는 그것의 단편 또는 동일한 것을 암호화하는 폴리 뉴클레오티드를 포함한다. 원숭이에서 유래된 캡시드는 인간 또는 비-인간에서 기원한 하나 또는 그 이상의 본 발명의 원숭이 Ad 또는 다른 Ad 혈청형으로 구성된다. 그러한 Ad 는 ATCC, 상업적 그리고 학술적 출처를 포함한 다양한 출처로부터 획득할 수 있거나 Ad 의 서열은 GenBank 또는 다른 적절한 출처로부터 획득할 수 있다.
본 발명의 원숭이 아데노바이러스 펜톤 단백질의 아미노산 서열은 여기에 제공된다. AdPan5 펜톤 단백질은 SEQ ID NO: 2 에 제공된다. AdPan7 펜톤은 SEQ ID NO : 6 에 제공된다. AdPan6 펜톤은 SEQ ID NO : 10에 제공된다. SV1 펜톤은 SEQ ID NO : 25 에 제공된다. SV25 펜톤 단백질은 SEQ ID NO:30 에 제공된다. SV39 펜톤은 SEQ ID NO : 35에 제공된다. 적절하게, 이러한 펜톤 단백질 또는 그것의 독특한 단편은 다양한 목적에서 사용된다. 적절한 단편의 예는 상기 그리고 SEQ ID NO : 2; SEQ ID NO : 6; SEQ ID NO : 25; SEQ ID NO : 30또는 SEQ ID NO : 35 에 제공된 아미노산 넘버링에 기초하여 약 50, 100, 150 또는 200 아미노산의 N-말단 및/또는 C-말단 절단을 가지는 펜톤을 포함한다. 다른 적절한 단편은 짧은 내부, C-말단 또는 N-말단 단편을 포함한다. 추가로, 펜톤 단백질은 당업계에 능숙한 이에게 알려진 다양한 목적을 위해 변형된다.
본 발명은 추가로 Pan5 [SEQ ID NO : 3], Pan6 [SEQ ID NO : 7], Pan 7 [SEQ ID NO :11], SV1 [SEQ ID NO : 26], SV25[SEQ ID NO : 31] 및/또는 SV39 [SEQ ID NO : 36]의 헥손 단백질의 아미노산 서열을 제공한다. 적절하게, 이 헥손 단백질또는 그것의 독특한 단편은 다양한 목적을 위해 사용된다. 적절한 단편의 예는 상기 그리고 SEQ ID NO: 3,7,11,26,31,36 에 제공된 아미노산 넘버링을 근거로 약 50,100, 150,200, 300, 400 또는 500 아미노산의 N-말단 및/또는 C-말단 절단을 가지는 헥손을 포함한다. 다른 적절한 단편은 짧은 내부, C-말단 또는 N-말단 단편 예를 들어, 하나의 적절한 단편, DE1와 FG1로 지정된 헥손 단백질의 루프 영역 (domain) 또는 그것의 고도로 가변적인 영역을 포함한다. 그러한 단편은 SEQ ID NO: 3,7, 11, 26, 31 또는 36 을 참고로 약 잔기 138 내지 잔기 163; 약 170 내지 약 176; 약 195 내지 약 203; 약 233 내지 약246; 약 253 내지 약 264; 약 287 내지 약 297; 약 404 내지 약 430 에 해당하는 것과 같은 아미노산 잔기 약 125 내지 443; 약 138 내지 441또는 더 작은 단편에 해당하는 영역을 포함한다. 다른 적절한 단편은 쉽게 당업계에 능숙한 자에 의해 확인된다. 추가로, 헥손 단백질은 당업계에 능숙한 이에게 알려진 다양한 목적을 위해 변형된다. 헥손 단백질은 아데노바이러스 혈청형의 결정물이기 때문에, 그러한 인공적 헥손 단백질은 인공적 혈청형을 가진 아데노바이러스를 생성한다. 다른 인공적 캡시드 단백질은 또한 침팬지 Ad 펜톤 서열 및/또는 본 발명의 섬유 서열 및/또는 그것의 단편을 이용하여 제조할 수 있다.
한 실시예에서, 본 발명의 헥손 단백질의 서열을 이용하는 변경된 헥손 단백질을 가지는 아데노바이러스를 생성하는 것이 바람직하다. 헥손 단백질을 변경하기 위한 한가지 적절한 방법이 참고문헌으로 통합된 US 특허 5,922, 315 에 기술 되어 있다. 이 방법에서, 아데노바이러스 헥손의 적어도 하나의 루프 영역 은 다른 아데노바이러스 혈청형의 적어도 한 루프 영역과 함께 변경된다. 따라서, 그러한 변경된 아데노바이러스 헥손 단백질의 적어도 한 루프 영역은 본 발명의 원숭이 Ad 헥손 루프영역(예를 들면 Pan7)이다. 한 구체예에서, Pan7 헥손 단백질의 루프영역 은 다른 아데노바이러스 혈청형에서 유래한 루프영역으로 대체된다. 다른 구체예, Pan7 헥손의 루프영역은 다른 아데노바이러스 혈청형에서 유래한 루프영역을 대체하는 데 사용된다. 적절한 아데노바이러스 혈청형은 여기에 기술된 바와 같이 인간과 비-인간 혈청형으로부터 쉽게 선택된다. Pan7 은 오직 예시의 목적으로 선택된다; 본 발명의 다른 원숭이 Ad 헥손 단백질은 유사하게 변경되거나 다른 Ad 헥손을 변경하기 위해 사용된다. 적절한 혈청형의 선택은 본 발명의 한계가 아니다. 본 발명의 헥손 단백질 서열에 대한 다른 사용은 당업계에 능숙한 자에게 쉽게 명백하다.
본 발명은 본 발명의 원숭이 아데노바이러스의 섬유단백질을 추가로 포함한다. AdPan 5 의 섬유단백질은 SEQ ID NO : 4 의 아미노산 서열을 가진다. 섬유 단백질 AdPan6 은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 가진다. AdPan7 의 섬유단백질은 SEQ ID NO: 12 의 아미노산 서열을 가진다. SV-1 은 두 개의 섬유단백질을 가진다; 섬유 2 는 SEQ ID NO : 27 의 아미노산 서열을 가지고 섬유1 은 SEQ ID NO : 28. 의 아미노산 서열을 가진다. SV-25 는 또한 두 개의 섬유 단백질을 가진다; 섬유2 는 SEQ ID N0 : 엠피실린 의 아미노산 서열을 가지고 섬유1 은 SEQ ID NO : 33의 아미노산 서열을 가진다. SV-39 의 섬유단백질은 SEQ ID NO : 37의 아미노산 서열을 가진다.
적절하게, 이 섬유단백질 또는 그것의 독특한 단편은 다양한 목적을 위해 사용된다. 하나의 적절한 단편은 섬유 마디(knob)로 이것은 SEQ ID NO: 4,8, 12,28,엠피실린 , 33, 37 의 약 아미노산 247 내지 425에 해당한다. 도 2 참조. 다른 적절한 단편의 예는 상기와 SEQ ID NO: 4,8,12,28, 엠피실린, 33, 37 에 제공된 아미노산 넘버링을 근거로 약 50,100, 150또는 200 아미노산의 N-말단 및/또는 C-말단 절단을 가진 섬유를 포함한다. 다른 적절한 단편은 내부 단편을 포함한다. 추가로, 섬유단백질은 당업계에 능숙한 이에게 알려진 다양한 기술을 사용하여 변형된 다.
본 발명은 추가로 길이가 적어도 8 아미노산인 본 발명의 단백질의 독특한 단편을 포함한다. 하지만, 다른 원하는 길이의 단편은 쉽게 이용될 수 있다. 추가로, 본 발명은 Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25 또는 SV39 유전자 산물의 수율 및/또는 발현을 향상시키기 위해 도입되는 변경 예를 들면, Pan5, Pan6, Pan7,SV1, SV25 또는SV39 유전자 산물의 모두 또는 단편이 향상시키기 위한 융합 파트너와 (직접적으로 또는 링커를 수단으로) 융합되는 융합 분자의 제작을 포함한다. 다른 적절한 변경은 제한 없이, 보통 격리된 프레-또는 프로-단백질을 제거하고 성숙한 단백질 또는 효소 및/또는 분비가능한 유전자 산물을 제공하기 위한 암호화 영역 의 변이를 제공하기 위한 암호화 영역(예를 들면, 단백질 또는 효소)의 절단을 포함한다. 다른 변경은 당업계에 능숙한 자에게 쉽게 명백하다. 본 발명은 추가로 여기에 제공된 Pan5, Pan6, Pan7,SV1, SV25 또는 SV39 단백질과 적어도 약 95% 내지 99% 동 일성을 가지는 단백질을 포함한다.
여기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 아데노바이러스 캡시드 단백질을 함유하는 본 발명의 벡터는, 중화 항체가 다른 Ad 혈청형 기초한 벡터와 다른 바이러스 벡터의 유효성을 감소시키는 응용에서 사용하는데 특히 매우 적절하다. 본 발명의 rAd 벡터는 반복 유전자 치료 또는 면역 반응을 상승하기 위한 재투여에 특히 유익하다(백신 적정량).
특정 조건에서, 항체를 생성하기 위한 하나 또는 그 이상의 Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25 및/또는 SV39 유전자 산물(예를 들면, 캡시드 단백질 또는 그것의 단편)을 사용하는 것이 바람직하다. 여기에서 사용된 바와 같이 용어 "항체"는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자를 말한다. 따라서, 본 발명의 항체는 바람직하게 특히 교차-반응성 없이, Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25 또는SV39 에피토프에 결합한다. 본 발명의 항체는 예를 들어, 고 친화성 다클론 항체, 단일클론 항체, 합성된 항체, 가공할 항체, 재조합체 항체, 인간화된 항체를 포함한 다양한 형태로 존재한다. 그러한 항체는 면역글로불린 집단 IgG, IgM, IgA, IgD, IgE 에서 기원한다.
그러한 항체는 당업계에 알려진 많은 방법 중 어느 것을 사용하여 생성된다. 적절한 항체는 잘 알려진 통상적인 기술, 예를 들면 Kohler 과 Milstein, 그것의 알려진 많은 변경으로 생성된다. 유사하게 원하는 고 적정량 항체를 알려진 재조합체 기술을 이러한 항원으로 발전된 단일클론 또는 다클론 항체에 적용하여 생성한다[예를 들면, PCT Patent Application No. PCT/GB85/00392; British Patent Application Publication No. GB2188638A ;Amit et al., 1986 Science, 233: 747-753; Queen et al., 1989Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 86 : 10029-10033 ; PCT Patent Application No. PCT/W09007861 ; and Riechmann et al , Nature, 332 : 323-327 (1988) ; Huse et al, 1988a Science, 246 : 1275-1281 참조]. 대안적으로, 항체는 본 발명의 항원에 대한 동물 또는 인간 항체의 영역을 결정하는 상보성을 조작하여 생산될 수 있다. 예를 들면, E. Mark and Padlin,"Humanization of Monoclonal antibody ", Chapter 4, The Handbook of experimental Pharmacology, Vol.113, The Pharmacology of Monoclonal antibody, Springer-Verlag (June, 1994); Harlowet al., 1999, using antibody: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al , 1989, Antibody: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc.Natl. Acad Sci. USA 85 : 5879-5883; and Birdet al., 198S, Science 242 : 423-426 참조. 본 발명에 의해 추가로 제공되는 것은 항-유전자형 항체(Ab2)와 항-항-유전자형 항체(Ab3)이다. 예를 들면, M. Wettendorff et al., "Modulation of anti-tumor immunity by anti-idiotypic antibodies. "In Idiotypic Network and Diseases, ed. by J. Cerny and J.Hiernaux, 1990 J.An7.Soc. Microbiol., Washington DC : pp. 203-229 참조]. 이러한 항-유전자형과 항-항-유전자형 항체는 당업계에 능숙한 이에게 잘 알려진 기술을 사용하여 생산된다. 이러한 항체는 진단과 임상적 방법과 키트를 포함한 다양한 목적을 위해 사용된다.
특정 조건에서, 검출가능한 라벨 또는 태그를 Pan5, Pan6, Pan7, SV 1, SV25 또는 SV39 유전자 산물, 항체 또는 본 발명의 다른 구조물로 도입하는 것이 바람직하다. 여기에서 사용된 바와 같이, 검출가능한 라벨은 단독 또는 다른 분자와 상호작용으로 검출가능한 신호를 제공할 수 있는 분자이다. 가장 바람직하게, 라벨은 예를 들면 면역조직화학적 분석 또는 면역 형광 현미경에서 사용하기 위해 준비된 형광성으로 시각적으로 검출가능하다. 예를 들어,적절한 라벨은 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE), 알로피코시아닌(APC), 코리포스피네-O(CPO) 또는 텐덤 염색액, PE-시아닌-5 (PC5), PE-Texas Red (ECD)를 포함한다. 모든 이러한 형광 염색액은 시중구입 가능하고, 이들의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 다른 유용한 라벨은 콜로이드같은 금 라벨을 포함한다. 다른 유용한 라벨은 방사성 화합물 또는 요소를 포함한다. 추가로, 라벨은 작동하여 검정에서 색채계 신호를 보이는 다양한 효소 시스템을 포함하며 예를 들면, 글루코스 옥시다아제(기질로서 글루코스를 사용하는)는 테트라메틸 벤지딘(TMB)과 같은 퍼옥시다아제와 수소 제공자가 존재하면 푸른 색으로 보이는 산화된 TMB를 생산하는 산물로서 퍼옥사이드를 방출한다
다른 예는 양고추냉이 퍼옥시다아제(HRP) 또는 염기성 포스파타아제(AP), ATP, 글루코스, 다른 산물 중에서 340 nm 파장에서 증가된 흡광도로 검출되는 NADH를 생성하는 NAD+ 와 반응하여 수율을 내는 글루코스-6-포스페이트 디하이드로제나아제와 함께 헥소키나아제를 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 다른 라벨 시스템은 다른 수단으로 검출가능하다. 예를 들면, 염색약이 끼워진 착색된 라텍스 미세입자[Bangs Laboratories, Indiana]가 효소 대신에 사용되어 접합을 형성하고 표적 서열은 응용가능한 검정에서 형성된 복합체의 존재를 지시하는 시각 신호를 제공한다.
라벨을 원하는 분자와 커플링 또는 관련시키는 방법은 유사하게 통상적이고 당업계에 능숙한 이에게 알려져 있다. 라벨 부착의 알려진 방법은 기술되어 있다 [예를 들어, Handbook of Fluorescent probes and Research Chemicals, 6th Ed., R. P. M.Haugland, Molecular Probes, Inc. , Eugene, OR, 1996 ; Pierce Catalog and Handbook, Life Science and Analytical Research Products , Pierce Chemical Company,Rockford, IL,1994/1995 참조]. 따라서, 라벨과 커플링 방법의 선택은 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명의 서열, 단백질, 단편은 재조합체 생산, 화학적 합성 또는 다른 합성 수단을 포함한 적절한 수단으로 생산된다. 적절한 생산 기술은 당업계에 능숙한 이에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, Sambrook et al, 분자 클로닝 : A Laboratory Manual, Cold Spring HarborPress (Cold Spring Harbor, NY)참조. 대안적으로, 펩티드는 또한 잘 알려진 고체 상 펩티드 합성 방법으로 합성될 수 있다(Merrifield,J. Am. Chem. Soc., 85: 2149(1962) ; Stewart and Young, Solid phase Peptide Synthesis (Freeman, San Francisco, 1969) pp. 27-62). 이러한 그리고 다른 적절한 생산 방법은 당업계에 능숙한 자의 지식의 범주 안에 있고 본 발명을 제한하지 않는다.
추가로, 당업계에 능숙한 이는 본 발명의 Ad 서열은 치료용과 면역용 분자의 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내 송달을 위한 다양한 바이러스와 비바이러스 벡터 시스템에서 사용할 수 있도록 쉽게 변경될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 한 구체예에서, 유전자, 단백질, 다른 원하는 진단, 치료, 면역원성 분자의 비바이러스, 단백질에 기초한 송달을 위해 여기에 기술된 원숭이 Ad 캡시드 단백질과 다른 원숭이 아데노바이러스 단백질이 사용된다. 그러한 한 구체예에서, 본 발명의 단백질은, 직접적으로 또는 간접적으로, 아데노바이러스에 대한 수용체로 세포에 표적하기 위한 분자에 연결된다. 바람직하게, 헥손, 펜톤, 섬유 또는 세포 표면 수용체에 대한 리간드를 가지는 단편과 같은 캡시드 단백질이 표적을 위해 선택된다. 송달을 위한 적절한 분자가 여기에 기술된 치료용 분자와 이들의 유전자 산물 중에서 선택된다. 지질, 폴리 Lys, 기타 같은 종류의 것을 포함한 다양한 링커가 링커로서 사용된다. 예를 들어, 원숭이 펜톤 단백질은 Medina-Kauwe LK, et al, Gene Ther. 2001 May; 8 (10): 795-803 and Medina-Kauwe LK, et al, Gene Tuer. 2001 Dec; 8 (23): 1753-1761에 기술된 것과 유사한 방식으로 원숭이 펜톤 서열을 사용하여 융합 단백질의 생산에 의한 목적으로 쉽게 이용된다. 대안적으로, US 특허 Appln 20010047081에 기술된 바와 같이 세포 표면 수용체에 벡터를 표적하기 위한 원숭이 Ad 단백질 IX 의 아미노산 서열이 사용된다. 적절한 리간드는 CD40 항원, RGD-함유하는 또는 폴리라이신을 함유하는 서열과 그 그 상동체 을 포함한다. 예를 들면, 헥손 단백질 및/또는 섬유단백질을 포함한 다른 원숭이 Ad 단백질이 이러한 그리고 유사한 목적을 위해 사용된다.
본 발명의 다른 아데노바이러스 단백질이 당업계에 능숙한 자에게 쉽게 명백한 다양한 목적을 위해 단독 또는 다른 아데노바이러스 단백질과 조합하여 사용된 다. 추가로, 본 발명의 아데노바이러스 단백질에 대한 다른 사용은 당업계에 능숙한 자에게 쉽게 명백하다.
II. 재조합체 아데노바이러스 벡터
본 발명의 조성물은 치료 또는 백신 목적을 위한 이종 분자를 세포에 전달하는 벡터를 포함한다. 여기에서 사용된 바와 같이, 벡터는 제한 없이, 네이키드 DNA, 파지, 트랜스포존, 코스미드, 에피좀, 플라스미드 또는 바이러스를 포함한 유전적 요소를 포함한다. 그러한 벡터는 Pan5, Pan6, Pan7, SVI, SV25 및/또는 SV39, 미니유전자의 원숭이 아데노바이러스 DNA를 함유한다. "미니유전자"는 숙주 세포에서 유전자 산물의 번역, 전사 및/또는 발현을 추진하는데 필요한 선택된 이종 유전자와 다른 조절 요소의 조합을 의미한다.
전형적으로, 본 발명의 아데노바이러스 벡터는 미니유전자가 선택된 아데노바이러스 유전자에 본래있는 영역 에서 다른 아데노바이러스 서열을 함유하는 핵산 분자에 위치하도록 디자인된다. 미니유전자는 원하면 그 영역 의 기능을 중단시키기 위한 존재하는 유전자 영역 에 삽입된다. 대안적으로, 미니유전자는 부분적으로 또는 완전히 삭제된 아데노바이러스 유전자의 부위에 삽입된다. 예를 들어, 미니유전자는 선택되는 다른 것들 사이에 기능적 E1 삭제 또는기능적 E3 삭제의 부위와 같은 부위에 위치한다. 용어 "기능적으로 삭제된" 또는 "기능적 삭제"는 예를 들면, 변이 또는 변경으로 충분한 양의 유전자 영역 이 제거되거나 또는 그렇지 않으면 손상되어 유전자 영역 이 유전자 발현의 기능적 산물을 더 이상 생성할 수 없는 것을 의미한다. 원하면, 전체 유전자 영역 이 제거된다. 다른 적절한 부위 또는 유전자 중단 또는 삭제가 출원의 다른 곳에 토론되어 있다.
예를 들어, 재조합체 바이러스의 생성에 유용한 벡터를 생산하기 위해, 벡터 는 미니유전자와 아데노바이러스 게놈의 5'말단 또는 아데노바이러스 게놈의 3'말단 또는 아데노바이러스 게놈의 5'와 3'말단을 함유한다. 5'말단 아데노바이러스 게놈은 패키징과 복제에 필요한 5'시스-요소; 즉, 5' 역반복된 말단 반복(ITR) 서열(복제 원점으로서 기능하는)과 본래 5'패키징 인핸서 도메인(El 프로모터에 대한 선형 Ad 게놈과 인핸서 요소를 패키징하는 데 필요한 서열을 함유하는)을 함유한다. 아데노바이러스 게놈의 3'말단은 패키징과 캡시드화에 필요한 3'시스 -요소 (ITRs을 포함한)를 포함한다. 적절하게, 재조합체 아데노바이러스는 5'와 3'아데노바이러스 시스-요소를 함유하고 유전자는 5'와 3'아데노바이러스 서열사이에 위치한다. 본 발명의 아데노바이러스 벡터는 또한 추가적 아데노바이러스 서열을 함유한다.
적절하게, 본 발명의 이러한 아데노바이러스 벡터는 본 발명의 아데노바이러스 게놈에서 유래된 하나 또는 그 이상의 아데노바이러스 요소를 함유한다. 한 구체예에서, 벡터는 Pan5, Pan6, Pan7,SV1, SV25 또는 SV39 에서 유래한 아데노바이러스 ITRs 과 같은 아데노바이러스 혈청형에서 유래한 추가적 아데노바이러스 서열을 함유한다. 다른 구체예에서, 벡터는 ITRs 을 제공하는 것과는 다른 아데노바이러스 혈청형에서 유래된 아데노바이러스 서열을 함유한다. 여기에서 정의된 바와 같이, 의사 분류된(psedo typed) 아데노바이러스는 아데노바이러스의 캡시드 단백질이 ITRs 을 제공하는 혈청형과는 다른 혈청형에서 유래되는 아데노바이러스를 말 한다. ITRs의 혈청형과 벡터에 존재하는 다른 아데노바이러스 서열의 혈청형의 선택은 본 발명의 제한이 아니다. 다양한 아데노바이러스 균주는 American 유형 배양물 Collection, Manassas, Virginia 로부터 유용하거나 다양한 상업적 그리고 기관 출처로부터 요청받아 유용하다. 추가로, 많은 그러한 균주의 서열은 예를 들면, PubMed 와 GenBank를 포함한 다양한 데이타베이스로부터 유용하다. 다른 원숭이 또는 인간 아데노바이러스로부터 제조된 동종 아데노바이러스 벡터는 공개된 문헌에 기술되어 있다[예를 들어, US 특허 No. 5,240, 846 참조]. 많은 아데노바이러스 유형의 DNA 서열이 유형 Ad5[GenBank Accession No. M73260]을 포함한 GenBank로부터 유용하다. 아데노바이러스 서열은 혈청형 2, 3, 4, 7, 12, 40 과 같은 알려진 아데노바이러스 혈청형과 현재 확인된 인간 유형을 포함한 추가의 것에서 획득된다. 유사하게 비-인간 동물(예를 들면, 원숭이)을 감염시키는 것으로 알려진 아데노바이러스는 또한 본 발명의 벡터 구조물에서 사용된다. 예를 들면 US 특허 No. 6,083,716 참조.
여기에 기술된 벡터의 제작에 사용된 바이러스 서열, 헬퍼 바이러스, 필요하면, 재조합체 바이러스 입자와 다른 벡터 조성분과 서열은 상기 기술된 바와 같이 획득한다. Pan5, Pan6, Pan7,SV1, SV25 의 DNA 서열 및/또는 본 발명의 SV39 원숭이 아데노바이러스 서열은 벡터의 제조에 유용한 벡터와 세포주를 제작하는데 사용된다.
본 발명의 벡터를 형성하는 핵산 서열의 서열 삭제, 삽입, 다른 변이를 포함한 변경은 표준 분자 생물학적 기술을 사용하여 생성하고 본 발명의 영역 내이다.
A. "미니유전자"
트랜스유전자의 선택, "미니유전자"의 클로닝과 제작, 바이러스 벡터로 삽입에 사용되는 방법은 여기에 제공된 지침서로 제시된 당업계에 능숙한 이의 범위 내이다.
1. 트랜스유전자
트랜스유전자는 트랜스유전자의 양 옆에 있는 벡터 서열에 대해 이종성인 핵산 서열로, 관심의 폴리펩티드, 단백질또는 다른 산물을 코드화한다. 핵산 코딩 서열은 숙주 세포에서의 트랜스유전자가 전사, 번역 및/또는 발현되는 것을 가능하게 하는 방식으로 조절 성분에 작동가능하게 연결된다.
트랜스유전자 서열의 조성은 그 결과의 벡터가 처하게 될 용도에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어 발현될 때 검출가능한 신호를 생성하는 한 유형의 트랜스유전자 서열은 리포터 서열을 포함한다. 그러한 리포터 서열은 제한없이, β-락타마제, β-갈락토시다제 (LacZ), 알칼리성 포스파타제, 티미딘 키나제, 그린 형광 단백질(GFP), 클로르암페니콜 아세틸트란스페라제(CAT), 루시페라제, 막 결합 단백질, 예컨대 CD2, CD4, CD8, 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질 및 그것에 대해 높은 친화력을 가지는 항체가 특정되거나 종래 방법에 의해 제조될 수 있는 당해 기술분야에 알려진 다른 것들 및 다른 것들 중에서도 헤마글루티닌 또는 Myc로부터의 항원 태그 도메인에 적절하게 융합되는 막 결합 단백질을 포함하는 융합 단백질을 코드화하는 DNA 서열들을 포함한다. 이들 코딩 서열은 그것들의 발현을 불러 일으키는 조절 요소들과 결합되었을 때 종래의 방법, 예컨대 효소적, 방사성 동위원소적, 발색적, 형광 또는 다른 분광학적 분석, 형광 활성화 세포 분류 분석 및 면역학적 분석, 예컨대 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사성 면역 분석 (RIA) 및 면역조직학에 의해 검출될 수 있는 신호를 제공한다. 예를 들어 마커 서열이 LacZ 유전자인 경우 신호를 포함하고 있는 벡터의 존재는 베타-갈락토시다제 활성에 대한 분석에 의해 검출된다. 트랜스유전자가 그린 형광 단백질 또는 루시페라제인 경우 그 신호를 운반하는 벡터는 발광계에서 색 또는 발광계에서의 빛 생성에 의해 가시적으로 측정될 수 있다.
그러나 트랜스유전자는 생물학 및 의학 분야에서 유용한 산물, 예컨대 단백질, 펩티드, RNA, 효소또는 촉매적 RNA를 코드화하는 비-마커 서열인 것이 바람직하다. 바람직한 RNA 분자는 tRNA, dsRNA, 리보솜성 RNA, 촉매적 RNA 및 안티센스 RNA이다. 유용한 RNA 서열의 한 예는 처리된 동물에서 표적화된 핵산 서열의 발현을 소멸시키는 서열이다.
트랜스유전자는 면역 반응의 유도 및/또는 예방적 백신 목적으로 암 치료제 또는 백신으로서 예를 들어, 유전적 결핍증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 여기서 사용된 바와 같이, 면역 반응의 유도는 분자(예를 들어, 유전자 산물)가 분자에 대한 T세포 및/또는 체액 면역 반응을 유도하는 능력을 말한다. 본 발명은 추가로 예를 들어 다중-하위단위 단백질에 의해 유발된 유전자 결함을 보정 또는 개선하기 위하여 다중 트랜스유전자를 사용하는 것을 포함한다. 어떤 상황에서는, 상이한 트랜스유전자가 각각의 하위단위 단백질을 코드화하기 위해또는 상이한 펩티드 또는 단백질을 코드화하기 위하여 사용될 수 있다. 이것은 단백질 하위단위를 코드화하 는 DNA의 크기가 클 때, 예컨대 면역글로불린, 혈소판-유도된 성장 인자 또는 디스트로핀 단백질인 경우 바람직하다. 세포가 다중-하위단위 단백질을 생성하도록 하기 위해 세포는 각각의 상이한 하위단위를 함유하고 있는 재조합 바이러스로 감염된다. 또는 달리 단백질의 상이한 하위단위는 동일한 트랜스유전자에 의해 코드화될 수 있다. 이 경우 단일한 트랜스유전자는 각각의 하위단위를 코드화하는 DNA를, 내부 리보자임 유입 부위(IRES)에 의해 분리된 각각의 하위단위에 대한 DNA와 함께 포함한다. 이것은 각각의 하위단위를 코드화하는 DNA가 작을 때, 예컨대 하위단위 및 IRES를 코드화하는 DNA의 총 크기가 5 킬로염기 미만일 때 바람직하다. IRES 대용으로, DNA가 후-번역 사건에서 자체-절단하는 2A 펩티드를 코드화하는 서열에 의해 분리될 수 있다(예컨대 M. L. Donnelly, et al., J. Gen. Virol., 78(Pt 1):13-21 (Jan. 1997); Furler, S., et al., Gene Ther., 8(11):864-873 (June 2001); Klump H., et al., Gene Ther., 8(10):811-817 (May 2001)) 참조). 이 2A 펩티드는 IRES보다 상당히 작으며, 그것은 스페이스가 제한 인자일 때 사용하기에 아주 적절하다. 그러나 선택된 트랜스유전자는 어떠한 생물학적으로 활성인 산물 또는 다른 산물, 예컨대 연구에 바람직한 산물을 코드화할 수 있다.
적절한 트랜스유전자는 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 트랜스유전자의 선택은 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지는 않는다.
2. 조절 요소
미니유전자에 대해 상기에서 확인된 주 요소외에, 벡터는 또한 본 발명에 의해 제조된 플라스미드 벡터로 형질전환되거나 바이러스로 감염된 세포에서 그것의 전사, 번역 및/또는 발현을 가능하게 하는 방식으로 트랜스유전자에 작동가능하게 연결된, 필요한 종래의 조절 요소를 포함한다. 여기에서 사용되는 바와 같이 "작동가능하게 연결된" 서열은 관심의 유전자에 연속적인 발현 조절 서열 및 관심의 유전자를 제어하기 위해 트랜스로 또는 거리를 두고 작용하는 발현 조절 서열 두 가지를 모두 포함한다.
발현 조절 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 스플라이싱 및 폴리아데닐화 (polyA) 신호와 같은 효과적인 RNA 프로세싱 신호; 세포질성 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율을 증강시키는 서열(즉 Kozak 일치 서열); 단백질 안정성을 증강시키는 서열; 및 필요에 따라 코드화된 산물의 분비를 증강시키는 서열을 포함한다. 천연성, 구성성, 유도성 및/또는 조직-특이적인 프로모터를 포함하여 대다수의 발현 조절 서열은 당해 기술 분야에 공지이며 활용될 수 있다.
구성성 프로모터의 예로는 제한없이, 레트로바이러스 라우스 육종 바이러스 (RSV) LTR 프로모터 (임의로 RSV 인핸서와 함께), 거대세포바이러스 (CMV) 프로모터 (임의로 CMV 인핸서와 함께) (예컨대 Boshart et al., Cell, 41:521-530 (1985)), SV40 프로모터, 디히드로폴레이트 환원효소 프로모터, β-악틴 프로모터, 포스포글리세롤 키나제 (PGK) 프로모터, 및 EF1α 프로모터 (Invitrogen)가 있다.
유도성 프로모터는 유전자 발현의 조절을 가능하게 하고 외래적으로 공급된 화합물, 환경적 인자, 예컨대 온도또는 특이한 생리적 상태의 존재, 예컨대 급성 상황, 세포의 특별한 분화 상태또는 복제하는 세포에서만 조절될 수 있다. 유도성 프로모터 및 유도성 시스템은 제한없이, 인비트로겐 (Invitrogen), 클론테크 (Clontech), 및 아리아드 (Ariad)를 포함한 다양한 상업적 공급원으로부터 구할 수 있다. 다른 많은 시스템도 설명되었으며 당업자에 의해 쉽게 선택될 수있다. 외래적으로 공급되는 프로모터에 의해 조절되는 유도성 프로모터의 예로는 아연-유도성 양 메탈로티오닌 (MT) 프로모터, 덱사메타손 (Dex)-유도성 마우스 유방 종양 바이러스 (MMTV) 프로모터, T7 중합효소 프로모터 시스템 (WO 98/10088); 엑디손 곤충 프로모터 (No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:3346-3351 (1996)), 테트라사이클린-억제성 시스템 (Gossen et al., Proc. Natl. Acad. USA, 89:5547-5551 (1992)), 테트라사이클린-유도성 시스템 (Gossen et al., Science, 268:1766-1769 (1995); Harvey et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2:512-518 (1998)), RU486-유도성 시스템 (Wang et al., Nat. Biotech., 15:239-243 (1997) 및 Wang et al., Gene Ther., 4:432-441 (1997)) 및 라파마이신-유도성 시스템 (Magari et al., J. Clin. Invest., 100:2865-2872 (1997))이 있다. 일부 유도성 프로모터의 유효성은 시간이 지나면서 증가한다. 그러한 경우에, 복합 억제제를 일렬로 삽입하여 예를 들면, IRES에 의해 TetR에 연결된 TetR, 그러한 시스템의 유효성을 향상시킬 수 있다. 대안적으로, 원하는 기능에 대해 스크린하기 전에 적어도 3일동안 기다릴 수 있다. 이 시스템의 유효성을 향상시키기 위한 알려진 수단으로 예를 들면, Woodchuck Hepatitis Virus Posttranscriptional Regulatory Element (WPRE)를 사용하여 원하는 단백질의 발현을 향상시킬 수 있다.
다른 구체예에서는 트랜스유전자에 대한 천연 프로모터가 사용될 것이다. 천연 프로모터는 트랜스유전자의 발현이 천연 발현을 모방해야만 하는 상황에서 바람 직하다. 천연 프로모터는 트랜스유전자의 발현이 일시적으로 또는 전개적인 상황에서또는 조직-특이적 방식으로또는 특이한 전사 자극에 대한 반응으로 조절되어야만 할 때 사용될 수 있다. 추가의 구체예에서 다른 천연 발현 조절 요소, 예컨대 인핸서 요소, 폴리아데닐화 부위 또는 코작 일치 서열이 또한 천연 발현을 모방하기 위해 사용될 수 있다.
트랜스유전자의 또 다른 구체예는 조직-특이적인 프로모터에 작동가능하게 연결되는 트랜스유전자가 있다. 예를 들어 만약 골격근에서의 발현이 바람직하다면, 근육에서 활성적인 프로모터가 사용되어야 한다. 그러한 것으로는 골격 β-악틴, 미오신 경쇄 2A, 디스트로핀, 근육 크레아틴 키나제를 코드화하는 유전자로부터의 프로모터뿐 아니라 천연 발생 프로모터보다 더 높은 활성을 가지고 있는 합성 근육 프로모터가 있다 (Li et al., Nat. Biotech., 17:241-245 (1999)). 조직-특이적인 프로모터의 예는 다른 것들 중에서도 간에 대해서 (albumin, Miyatake et al., J. Virol., 71:5124-32(1997); B형 간염 바이러스 코어 프로모터, Sandig et al., Gene Ther., 3:1002-1009 (1996); 알파-페토단백질 (AFP), Arbuthnot et al., Hum. Gene. Ther., 7:1503-1514 (1996)), 뼈의 오스테오칼신에 대해 (Stein et al., Mol. Biol. Rep., 24:185-196 (1997)); 뼈의 시알로단백질에 대해 (Chen et al., J. Bone Miner. Res., 11:654-664 (1996)), 림프구에 대해 (CD2, Hansal et al., J. Immunol., 161:1063-1068 (1998); 면역글로불린 중쇄; T 세포 수용체 α 사슬), 뉴론-특이적 에놀라제 (NSE) 프로모터같은 뉴론성에 대해 (Andersen et al., 세포. Mol. Neurobiol., 13:503-515 (1993)), 뉴로필라멘트 경쇄 유전자에 대 해 (Piccioli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:5611-5615 (1991)) 및 뉴론-특이적 vgf 유전자에 대해(Piccioli et al., Neuron, 15:373-384 (1995)) 공지되어 있다.
선택적으로, 치료적으로 유용한 또는 면역원성 산물을 암호화하는 트랜스유전자를 가지는 벡터는 또한 선택가능한 마커를 포함하거나 리포터 유전자는 다른 것들 중에서도 제네티신, 하이그로마이신 또는 퓨리마이신 저항성을 암호화하는 서열을 포함한다. 그러한 선택가능한 리포터 또는 마커 유전자(바람직하게 바이러스 입자로 포장될 바이러스 게놈의 밖에 위치한)는 세균 세포에 엠피실린 저항성과 같은플라스미드가 존재하는 지 신호하는 데 사용될 수 있다. 벡터의 다른 성분은 복제 원점을 포함한다. 이러한 그리고 다른 프로모터와 벡터 요소의 선택은 통상적이고 많은 그러한 서열은 구입가능하다[예를 들면, 참고문헌으로 인용된 Sambrook et al,참조].
당업계에 능숙한 이에게 알려진 기술과 함께 여기에 제공된 기술과 서열을 사용하여 이러한 벡터는 생성된다. 그러한 기술은 지침서[Sambrook et al, Molecular Cloning : A Laboratory Manual, Cold Spring HarborPress, Cold Spring Harbor, NY]에 기술된 것과 같은 cDNA의 통상적인 클로닝 기술, 아데노바이러스 게놈의 중복되는 올리고뉴클레오티드 서열의 사용, 중합효소 연쇄 반응, 원하는 뉴클레오티드 서열을 제공하는 적절한 방법을 포함한다.
III. 재조합체 바이러스 입자의 생산
한 구체예에서, 원숭이 아데노바이러스 플라스미드(또는 다른 벡터)가 재조 합체 아데노바이러스 입자를 생산하기 위해 사용된다. 한 구체예에서, 재조합체 아데노바이러스는 Ela 또는Elb 유전자에서 기능적으로 삭제되고 다른 유전자에서 다른 변이 예를 들면, 온도 민감성 변이 또는 삭제를 선택적으로 가진다. 다른 구체예에서, 재조합체 아데노바이러스에서 완전한 Ela 및/또는 Elb 영역을 보유하는 것이 바람직하다. 그러한 완전한 El 영역은 아데노바이러스 게놈의 본래 위치에 위치하거나 또는 본래 아데노바이러스 게놈(예를 들면, E3 영역)에서 삭제의 부위에 놓인다.
유전자를 인간(또는 다른 포유동물) 세포로 송달하는데 유용한 원숭이 아데노바이러스 벡터를 제작할 때, 한 범위의 아데노바이러스 핵산 서열이 벡터에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스 지연된 초기 유전자 E3 의 모두 또는 일부는 재조합체 바이러스의 일부를 형성하는 원숭이 아데노바이러스 서열로부터 제거된다. 원숭이 E3의 기능은 재조합체 바이러스 입자의 기능과 생산에 부적절하다고 믿어진다. E4 유전자의 적어도 ORF6 영역, 더 바람직하게 이 영역의 기능에서 중복때문에 전체 E4 영역의 삭제를 가지는 원숭이 아데노바이러스 벡터가 또한 제작된다. 본 발명의 다른 벡터는 지연된 초기 유전자 E2a에서 삭제를 함유한다. 원숭이 아데노바이러스 게놈의 후기 유전자 L1 부터 L5까지에서 삭제가 만들어진다. 유사하게, 중간의 유전자 IX 와 IVa2 에서 삭제는 일부 목적에서 유용하다. 다른 구조적 또는 비구조적 아데노바이러스 유전자에서 다른 삭제가 만들어진다. 상기 토론된 삭제는 개별적으로 사용된다. 즉, 본 발명에서 사용하기 위한 아데노 바이러스 서열은 단일 영역에서 삭제를 함유한다. 대안적으로, 생물학적 활성을 파괴하는데 효과적인 전체 유전자 또는 일부의 삭제는 어떠한 조합으로도 사용된다. 예를 들어, 한 대표적인 벡터에서, 아데노바이러스 서열은 E3가 삭제 또는 삭제되지 않고 El 유전자와 E4 유전자의 삭제 또는 El, E2a, E3 유전자의 삭제 또는 E1과 E3 유전자의 삭제 또는 El, E2a, E4 유전자의 삭제 등을 가진다. 상기 토론된 바와 같이, 그러한 삭제는 원하는 결과를 달성하기 위해서 온도 민감성 변이와 같은 다른 변이와 조합하여 사용된다.
바이러스 감염성과 아데노바이러스 입자의 전파에 요구되는 손실된 아데노바이러스 유전자 산물이 존재하면 필수적 아데노바이러스 서열(예를 들면 ,Ela, Elb, E2a, E2b, E4 ORF6, L1, L2, L3, L4, L5)이 없는 아데노바이러스 벡터가 배양된다. 이러한 헬퍼 기능은 하나 또는 그 이상의 헬퍼 구조물(예를 들면, 플라스미드 또는 바이러스) 또는 패키징 숙주 세포가 존재하면 아데노바이러스 벡터를 배양하여 제공된다. 예를 들어, May 9,1996 에 공개된 여기에 참고문헌으로 통합되어 있는 "최소의 "인간 Ad 벡터를 제조하기 위한 기술이 묘사된 국제 특허 출원 WO96/13597 참조.
1. 헬퍼 바이러스
따라서, 미니유전자를 운반하기 위해 사용되는 바이러스 벡터의 원숭이 아데노바이러스 유전자에 따라, 헬퍼 아데노바이러스 또는 비-복제 바이러스 단편은 미니유전자를 함유하는 감염성 재조합체 바이러스 입자를 생산하기 위해 필요한 충분한 원숭이 아데노바이러스 유전자 서열을 제공하기 위해 필요하다. 유용한 헬퍼 바이러스는 아데노바이러스 벡터 구조물에 존재하지 않고/또는 벡터가 트랜스펙트된 패키징 세포주에 의해 발현되지 않는 선택된 아데노바이러스 유전자 서열을 함유한다. 한 구체예에서, 헬퍼 바이러스는 복제가 결함이 있고 상기 기술된 서열에 추가로 다양한 아데노바이러스 유전자를 함유한다. 그러한 헬퍼 바이러스는 바람직하게 El-발현 세포주와 조합하여 사용된다.
헬퍼 바이러스는 또한 Wu et al, J. Biol.Chem., 264: 16985-16987 (1989); K. J. Fisher and J. M. Wilson,Biochem. J., 299: 49 (April, 1, 1994)에 기술된 바와 같이 폴리-카티온 접합으로 형성된다. 헬퍼 바이러스는 두번째 리포터 미니유전자를 선택적으로 함유한다. 많은 그러한 리포터 유전자는 당업계에 알려져 있다.
아데노바이러스 벡터에 있는 트랜스유전자와는 다른 헬퍼 바이러스에 리포터 유전자의 존재로 Ad 벡터와 헬퍼 바이러스는 독립적으로 조정된다. 이 두번째 리포터는 정제시 형성된 재조합체 바이러스와 헬퍼 바이러스 사이에 분리를 가능하게 하는데 사용된다.
2. 세포주를 보완
상기 기술된 유전자 중 어느 것에서 삭제된 재조합체 원숭이 아데노바이러스 (Ad)를 생성하기 위해서, 바이러스의 복제와 감염성에 필수적이라면 헬퍼 바이러스 또는 세포주 즉, 세포주를 보완 또는 패키징하여 삭제된 유전자 영역의 기능은 재조합체 바이러스에 제공되어야 한다. 많은 경우에, 인간 El을 발현하는 세포주가 침팬지 Ad 벡터를 트랜스보완하기 위해서 사용될 수 있다. 본 발명의 침팬지 Ad 서열과 현재 유용한 패키징 세포에서 발견되는 인간 AdEl 서열간의 다양성으로 인해 현재 인간 El-함유하는 세포의 사용은 복제와 생산 과정 동안에 복제능을 가진 아데노바이러스의 생성을 막기 때문에 이것은 특히 유익하다. 하지만, 특정 경우에, El 유전자 산물을 발현하는 세포주를 사용하는 것이 바람직하고 El- 삭제된 원숭이 아데노바이러스의 생산에 사용될 수 있다. 그러한 세포주는 기술되어 있다. 예를 들면, US 특허 6,083, 716. 참조.
원하면, 선택된 모 세포주에서 발현을 위한 프로모터의 전사 조절하에 Pan5, Pan6, Pan7, SVI, SV25 또는 SV39 로부터 아데노바이러스 El 유전자를 최소로 발현하는 패키징 세포 또는 세포주를 생성하기 위해 여기에 제공된 서열을 사용한다. 유도성 또는 구조성 프로모터가 이 목적을 위해 사용된다. 그러한 프로모터의 예는 이 명세서 다른 곳에서 자세히 기술되어 있다. 모 세포는 원하는 AdPan5, Pan6, Pan7,SVI, SV25 또는 SV39 유전자를 발현하는 신규 세포주의 생성을 위해 선택된다. 제한 없이, 그러한 모 세포주는 다른 것들 중에서도 HeLa [ATCC Accession No. CCL 2], A549 [ATCC Accession No. CCL185], HEK 293, KB [CCL 17], Detroit [예를 들면, Detroit 510, CCL72], WI-38 [CCL 75] 세포이다. 이러한 세포주는 모두 American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209 로부터 구입가능하다. 다른 적절한 모 세포주는 다른 출처로부터 획득한다.
그러한 El-발현 세포주는 재조합체 원숭이 아데노바이러스El 삭제된 벡터의 생성에 유용하다. 추가로 또는 대안적으로, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 원숭 이 아데노바이러스 유전자 산물을 발현하는 세포주를 제공한다. 예를 들면 ,Ela, Elb, E2a 및/또는 E4 ORF6는 재조합체 원숭이 바이러스 벡터의 생성에서 사용하기 위한 필수적으로 같은 과정을 사용하여 제작될 수 있다. 그러한 세포주는 그러한 산물을 암호화하는 필수적 유전자에서 삭제된 아데노바이러스 벡터를 트랜스보완하기 위해 또는 헬퍼 의존적 바이러스(예를 들면, 아데노-관련된 바이러스)의 패키징에 필요한 헬퍼 기능을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 숙주 세포의 제조는 선택된 DNA 서열의 집합과 같은 기술과 관련된다. 이 집합은 통상적인 기술을 사용하여 달성된다. 그러한 기술은 잘 알려져 있고 상기 기술된 Sambrook et al.에 기술된 cDNA 와 게놈 클로닝, 중합효소 연쇄 반응, 합성 방법, 원하는 뉴클레오티드 서열을 제공하는 다른 적절한 방법과 조합하여 아데노바이러스 게놈의 중복되는 올리고뉴클레오티드 서열의 사용을 포함한다.
다른 대안에서, 필수적 아데노바이러스 유전자 산물은 아데노바이러스 벡터 및/또는 헬퍼 바이러스에 의해 트랜스로 제공된다. 그러한 경우에, 적절한 숙주 세포는 원핵(예를 들면, 세균)세포, 진핵 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 포유동물 세포를 포함한 생물학적 유기체로부터 선택될 수 있다. 특히 원하는 숙주 세포는 제한 없이, A549, WEHI, 3T3, IOTI/2, HEK 293 세포 또는 PERC6 (기능적 아데노바이러스 El을 발현하는)[Fallaux, FJet al, (1998), Hum Gene Ther, 9: 1909-1917], Saos, C2C12, L 세포, HT1080, HepG2, 1차 섬유아세포와 인간, 원숭이, 생쥐, 쥐,토끼, 햄스터를 포함한 포유동물에서 유래된 간세포와 근육모세포와 같은 세포를 포함한 포유동물 종에서 선택된다. 세포를 제공하는 포유동물 종의 선택은 본 발명의 제한이 아니다; 또한 포유동물 세포, 즉, 섬유아세포, 간세포, 암 세포 등의 유형도 아니다.
3. 바이러스 입자의 집합과 세포주의 트랜스펙션
일반적으로, 트랜스펙션에 의해 미니유전자를 포함하는 벡터를 전달할 때, 약 5 ㎍ 내지 약 100 ㎍ DNA, 바람직하게 약 10 내지 약 50 ㎍ DNA 내지 약 1×104 세포 내지 약 1×1013 세포, 바람직하게 약 105 세포의 양으로 벡터는 전달된다. 하지만, 선택된 벡터, 송달 방법, 선택된 숙주 세포와 같은 인자를 고려하여 숙주 세포에 대한 벡터 DNA의 상대적인 양은 조정된다.
벡터는 네이키드 DNA, 플라스미드, 파지, 트랜스포존, 코스미드, 에피좀, 바이러스,등을 포함한 당업계에 알려진 또는 상기 토론된 벡터이다. 벡터로 숙주 세포의 도입은 트랜스펙션과 감염을 포함한 당업계에 알려진 또는 상기 토론된 것과 같은 수단으로 달성된다. 하나 또는 그 이상의 아데노바이러스 유전자는 에피좀으로 안정적으로 발현 또는 일시적으로 발현되는 숙주 세포의 게놈으로 안정적으로 통합된다. 유전자 산물은 에피좀에서 일시적으로 발현되거나 안정적으로 통합되거나 일부 유전자 산물은 안정적으로 발현되는 반면 다른 것은 일시적으로 발현된다. 더욱이, 각각의 아데노바이러스 유전자에 대한 프로모터는 구조성 프로모터, 유도성 프로모터 또는 본래 아데노바이러스 프로모터로부터 독립적으로 선택된다. 프로모터는 유기체 또는 세포의 특이적 생리적 상태(즉, 분화 상태에 의해 또는 복 제 세포 또는 정지 세포에서)또는 외부적으로 첨가된 인자에 의해 에 의해 조절된다.
분자(플라스미드 또는 바이러스로서)를 숙주 세포에 도입하는 것은 또한 명세서에서 토론된 바와 같이 당업계에 능숙한 이에게 알려진 기술을 사용하여 달성된다. 바람직한 구체예에서, 표준 트랜스펙션 기술 예를 들면, CaP04 트랜스펙션 또는 일렉트로포레이션이 사용된다.
아데노바이러스의 선택된 DNA 서열의 집합(트랜스유전자와 다른 벡터요소를 다양한 중간 플라스미드로)과 재조합체 바이러스 입자를 생산하기 위한 플라스미드와 벡터의 사용은 모두 통상적인 기술을 사용하여 달성된다. 그러한 기술은 문헌[상기 인용된 Sambrook et al,]에 기술된 바와 같은 cDNA의 통상적인 클로닝 기술, 아데노바이러스 게놈의 중복되는 올리고뉴클레오티드 서열의 사용, 중합효소 연쇄 반응, 원하는 뉴클레오티드 서열을 제공하는 적절한 방법 을 포함한다. 표준 트랜스펙션과 공트랜스펙션 기술, 예를 들면, CaP04 침전 기술이 사용된다. 사용되는 다른 통상적인 방법은 바이러스 게놈의 유사 재조합, 아가 오버레이에서 바이러스의 플라크형성, 신호 생성의 측정 방법과 그 상동체 을 포함한다.
예를 들어, 원하는 미니유전자를 함유하는 바이러스 벡터의 제작과 집합 후에, 헬퍼 바이러스가 존재하면 벡터는 시험관 내에서 패키징 세포주로 트랜스펙트된다. 헬퍼와 벡터 서열사이에, 벡터에 있는 아데노바이러스-트랜스유전자 서열이 복제되고 비리온 캡시드로 포장되도록 하는 유사 재조합이 발생하여 재조합체 바이러스 벡터 입자를 생성한다. 그러한 바이러스 입자를 생산하는 현재 방법은 트랜스펙션에 기초한다. 하지만, 본 발명은 그러한 방법에 제한되지 않는다.
형성된 재조합체 원숭이 아데노바이러스는 선택된 트랜스 유전자를 선택된 세포로 전달하는데 유용하다. 패키징 세포주에서 성장한 재조합체 바이러스로 생체 내 실험에서, 본 발명의 El-삭제된 재조합체 원숭이 아데노바이러스 벡터는 원숭이가 아닌, 바람직하게 인간 세포에 트랜스유전자를 전달하는데 유용성을 입증한다.
IV. 재조합체 아데노바이러스 벡터의 사용
본 발명의 재조합체 원숭이 아데노바이러스 벡터는 인간 또는 원숭이가 아닌 수의학 시험체로 시험관 내,생체 외, 생체 내 유전자 전달에서 유용하다.
여기에 기술된 재조합체 아데노바이러스 벡터는 시험관 내 이종 유전자에 의해 암호화된 산물의 생산에 대한 발현 벡터로서 사용될 수 있다. 예를 들어, E1 삭제의 위치로 삽입된 유전자를 함유하는 재조합체 아데노바이러스는 상기 기술된 바와 같이 El-발현 세포주로 트랜스펙트된다. 대안적으로 ,복제를 수행할 수 있는 아데노바이러스는 다른 선택된 세포주에서 사용된다. 트랜스펙트된 세포는 그 다음 통상적인 방식으로 배양되어 재조합체 아데노바이러스가 프로모터로부터 유전자 산물을 발현하도록 한다. 유전자 산물은 배양물로부터 단백질 분리와 회수의 알려진 통상적인 방법에 의해 배양 배지로부터 회수된다.
본 발명의 Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25 또는 SV39에서 유래된 재조합체 원숭이 아데노바이러스 벡터는 유기체가 하나 또는 그 이상의 AAV 혈청형에 대한 중 화 항체를 가지는 곳에서도 생체 내 또는 생체 외에서, 선택된 숙주 세포로 선택된 트랜스유전자를 전달할 수 있는 효율적인 유전자 전달 매개체를 제공한다. 한 구체예에서, rAAV 와 세포는 생체 외에서 혼합된다; 감염된 세포는 통상적인 방법론을 사용하여 배양된다; 형질도입된 세포는 시험체로 재주입된다. 이러한 조성물은 보호 면역원성을 유도하는 것을 포함하여 치료 목적과 면역을 위한 유전자 송달에 특히 적합하다.
더 보편적으로, 본 발명의 Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25또는SV39 재조합체 아데노바이러스 벡터는 하기 기술된 바와 같이 치료 또는 면역원성 분자의 송달에 이용된다. 두 개의 응용에서, 본 발명의 재조합체 아데노바이러스 벡터는 재조합체 아데노바이러스 벡터의 반복 송달과 관련된 요법에서 사용에 특히 적합함이 쉽게 이해된다. 그러한 요법은 전형적으로 바이러스 캡시드가 교차하는 일련의 바이러스 벡터의 송달과 관련된다. 바이러스 캡시드는 각 후속하는 투여에 대해 또는 특정 혈청형 캡시드 투여의 미리 선택된 수(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상)후에 변경된다. 따라서, 요법은 첫번째 원숭이 캡시드로 rAd 의 송달, 두번째 원숭이 캡시드로 rAd 의 송달, 세번째 원숭이 캡시드로 송달과 관련된다. 본 발명의 Ad 캡시드를 단독, 다른 것과 조합하여 또는 다른 Ad 혈청형과 조합하여 사용하는 다양한 다른 요법은 당업계에 능숙한 자에게 쉽게 명백하다. 선택적으로, 그러한 요법은 다른 비-인간 영장류 아데노바이러스, 인간 아데노바이러스 또는 여기에 기술된 것과 같은 인공적 혈청형의 캡시드와 rAd를 투여하는 것과 관련된다. 요법의 각 단계는 단일 Ad 혈청형 캡시드에 후속하여 다른 Ad 혈청형 캡 시드와의 연속물과 함께 일련의 주사의 투여(또는 다른 송달 경로)와 관련된다. 대안적으로, 본 발명의 재조합체 Ad 벡터는 다른 바이러스 시스템, 비-바이러스 송달 시스템, 단백질, 펩티드, 다른 생물학적으로 활성 분자를 포함한 다른 비-아데노바이러스-중재된 송달 시스템과 관련된 요법에서 사용된다.
다음 부분은 본 발명의 아데노바이러스 벡터를 경유하여 전달되는 대표적인 분자에 집중된다.
A. 치료 분자의 Ad-중재된 송달
한 구체예에서, 상기 기술된 재조합체 벡터는 유전자 치료에 대한 공개된 방법에 따라 인간에게 투여된다. 선택된 트랜스유전자를 가지는 원숭이 바이러스 벡터는, 바람직하게 생물학적으로 융화성 용액 또는 약학적으로 수용가능한 송달 매개체에 현탁되어 시험체에 투여된다. 적절한 매개체는 살균 염수를 포함한다 . 다른 수성, 비-수성 등장액 살균 주사 용액과 약학적으로 수용가능한 담체이고 당업계에 능숙한 이에게 잘 알려진 수성, 비-수성 살균 현탁액이 이 목적을 위해 사용된다.
원숭이 아데노바이러스 벡터는 표적 세포를 형질도입하고 유전자 전달과 부적당한 역효과없이 또는 의학 업계에서 능숙한 이들에 의해 결정될 수 있는 약학적으로 수용가능한 생리적 효과와 함께 치료 잇점을 제공하기 위한 발현의 충분한 수준을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 투여의 통상적이고 약학적으로 수용가능한 경로는 제한되지 않고 망막으로 직접송달과 다른 눈속 송달 방법, 간으로 직접송달, 흡입, 코내부, 정맥내, 근육내, 기관내, 피하, 진피내, 직장, 구강과 투여 의 다른 비경구 경로를 포함한다. 투여의 경로는 트랜스유전자 또는 상태에 따라 결합되거나 원하면 조정된다. 투여의 경로는 일차적으로 치료된 상태의 성질에 의존한다.
바이러스 벡터의 용량은 일차적으로는 처리될 질환, 환자의 연령, 체중 및 건강 상태와 같은 인자들에 좌우될 것이며, 따라서 환자들 중에서도 다를 것이다. 예를 들어, 치료적으로 효과적인 성인 인간 또는 바이러스 벡터의 수의학적 투여는 일반적으로 약 1×106 내지 약 1 ×1015 입자 , 약 1 x1011 내지 1×10 l3 입자 또는 약 1 x 109 내지 1 x 1012 입자 바이러스의 농도를 함유하는 담체의 약 100 ㎕ 내지 약 100 mL 범위에 있다. 투여량은 동물의 크기와 투여 경로에 따라 변화한다. 예를 들어, 근육내 주사에 대한 적절한 인간 또는 수의학 투여(약 80 kg 동물)는 단일 부위에 대해 mL 당 약 1 x 109 내지 약 5 x 1012 입자의 범위이다. 선택적으로, 투여의 복합 부위는 송달된다. 다른 실시예에서, 적절한 인간 또는수의학 투여는 구강 제제에 대해 약 1 x 1011 내지 약 1 x 10l5 입자의 범위이다. 당업계에 능숙한 이는 투여 경로, 재조합체 벡터가 사용되는 치료 또는 백신 투여에 따라 이러한 투여량을 조정한다. 트랜스유전자 또는 면역원의 발현 수준, 순환하는 항체의 수준은 투여의 빈도를 결정하도록 조정된다. 투여 빈도의 시간을 결정하기 위한 다른 방법이 당업계에 능숙한 자에게 쉽게 명백하다.
선택적인 방법 단계는 짧게 작동하는 면역 조정자의 적절한 양을 동시에 또 는 바이러스 벡터의 투여 전 또는 후에 시험체에 공동 투여하는 것과 관련된다. 선택된 면역 조정자는 여기서 본 발명의 재조합체 벡터에 대한 중화 항체의 형성을 억제할 수 있는 또는 벡터의 세포용해 T 림프구(CTL) 제거를 억제할 수 있는 작용제로 정의된다. 면역 조정자는 T 헬퍼 하부 집합(TH1 또는 TH2)과 중화 항체 형성을 억제하기 위한 B 세포간의 상호작용을 방해한다. 대안적으로, 면역조정자는 벡터의 CTL 제거의 발생을 감소시키기 위해서 THI 세포와 CTLs 간의 상호작용을 억제한다. 동일한 것의 사용을 위한 다양한 유용한 면역조정자와 투여량이 예를 들어, 여기에 참고문헌으로 통합된 Yang et al., J.Virol., 70 (9) (Sept., 1996); 1996 년 5월 2일에 공개된 국제 특허 출원 No. W096/12406; 국제 특허 출원 No.PCT/US96/03035 에 개시되어 있다.
B. 치료적 트랜스유전자
트랜스유전자에 의해 코드화되는 유용한 치료적 산물로는 호르몬 및 성장 및 분화 인자, 예컨대 제한 없이 인슐린, 글루카곤, 성장 호르몬 (GH), 부갑상선 호르몬 (PTH), 성장 호르몬 방출 인자 (GRF), 난포 자극 호르몬 (FSH), 황체형성 호르몬 (LH), 사람 융모막 고나도트로핀 (hCG), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 안기오포이에틴 (angiopoietin), 안기오스타틴 (angiostatin), 과립구 콜로니 자극 인자 (GCSF), 에리트로포이에틴 (EPO), 연결 조직 성장 인자 (CTGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), 산성 섬유아세포 성장 인자 (aFGF), 표피 성장 인자 (EGF), 변형 성장 인자 α (TGFα), 혈소판-유도된 성장 인자 (PDGF), 인슐린 성장 인자 I 및 II (IGF-I 및 IGF-II), TGFβ, 악티빈, 인히빈 또는 뼈 형태형성성 단백질 (BMP) BMP 1 내지 15중 어느 하나를 포함하여 변형 성장 인자 β 수퍼패밀리중 어느 하나, 성장 인자의 헤레글루인(heregluin)/뉴레글루인(neuregluin)/ARIA/neu 분화 인자 (NDF) 패밀리중 어느 하나, 신경 성장 인자 (NGF), 뇌-유도된 신경 친화성 인자 (BDNF), 뉴로트로핀 NT-3 및 NT-4/5, 섬모성 신경 친화성 인자 (CNTF), 신경교 세포주 유도된 신경 친화성 인자 (GDNF), 뉴로투린 (neurtrin), 아그린 (agrin), 세마포린(semaphorin)/콜랍신(collapsin) 패밀리의 어느 하나, 네트린 (netrin)-1 및 네트린-2, 간세포 성장 인자 (HGF), 에프린 (ephrin), 노긴(noggin), 소닉 헷지호그 (sonic hedgehog) 및 티로신 히드록실라제가 있다.
다른 유용한 트랜스유전자 산물로는 면역 시스템을 조절하는 단백질, 예컨대 제한없이, 시토킨 및 림포킨, 예를 들어 트롬보포이에틴 (TPO), 인터류킨 (IL) IL-1 내지 IL-25 (IL-2, IL-4, IL-12, 및 IL-18을 포함함), 단핵세포 화학친화성 단백질, 백혈병 억제 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, Fas 리간드, 종양 괴사 인자 α 및 β, 인터페론 α,β, 및 γ, 간 세포 (stem 세포) 인자, flk-2/flt3 리간드가 있다. 면역 시스템에 의해 생성되는 유전자 산물 또한 본 발명에 유용하다. 이것들로는 제한없이, 면역글로불린 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE, 키메릭 면역글로불린, 인간화된 항체, 단일 사슬 항체, T 세포 수용체, 키메릭 T 세포 수용체, 단일 사슬 T 세포 수용체, 부류 I 및 II MHC 분자, 및 공학적으로 제조된 면역글로불린 및 MHC 분자가 있다. 유용한 유전자 산물로는 또한 보체 조절 단백질, 막 보조인자 단백질 (MCP), 결핵 가속화 인자 (DAF), CR1, CF2 및 CD59와 같은 보체 조 절 단백질을 포함한다.
또 다른 유용한 유전자 산물은 호르몬, 성장 인자, 시토킨, 림포킨, 조절 단백질 및 면역 시스템 단백질에 대한 수용체중 어느 하나를 포함한다. 본 발명은 저밀도 리포단백질 (LDL) 수용체, 고밀도 리포단백질 (HDL) 수용체, 매우 낮은 밀도의 리포단백질 (VLDL) 수용체, 및 스캐빈저 수용체를 포함하여 콜레스테롤 조절을 위한 수용체를 포함한다. 본 발명은 또한 글루코코르티코이드 수용체 및 에스트로겐 수용체, 비타민 D 수용체 및 다른 핵 수용체를 포함하는 스테로이드 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 구성원과 같은 유전자 산물을 포함한다. 그 외에 유용한 유전자 산물로는 전사 인자, 예컨대 jun, fos, max, mad, 혈청 반응 인자 (SRF), AP-1, AP2, myb, MyoD 및 미오게닌, ETS-박스 함유 단백질, TFE3, E2F, ATF1, ATF2, ATF3, ATF4, ZF5, NFAT, CREB, HNF-4, C/EBP, SP1, CCAAT-박스 결합 단백질, 인터페론 조절 인자 (IRF-1), 빌름 종양 단백질, ETS-결합 단백질, STAT, GATA-박스 결합 단백질, 예컨대 GATA-3, 및 윙드 헬릭스 (winged helix) 단백질의 포크헤드 (forkhead) 패밀리가 있다.
다른 유용한 유전자 산물로는 카바모일 합성효소 I, 오르니틴 트랜스카바밀라제, 아르기노숙시네이트 합성효소, 아르기노숙시네이트 리아제, 아르기나제, 푸마릴아세트아세테이트 히드롤라제, 페닐알라닌 히드록실라제, 알파-1 안티트립신, 글루코스-6-포스파타제, 포르포빌리노겐 탈아민효소, 제 VIII 인자, 제 IX 인자, 시스타티온 베타-신타제, 분지쇄 케토산 탈카르복실라제, 알부민, 이소발레릴-coA 탈수소효소, 프로피오닐 CoA 카르복실라제, 메틸 말로닐 CoA 뮤타제, 글루타릴 CoA 탈수소효소, 인슐린, 베타-글루코시다제, 피루브산 카르복실레이트, 간성 포스포릴라제, 포스포릴라제 키나제, 글리신 탈카르복실라제, H-단백질, T-단백질, 담낭 섬유증 경막 조절제 (CFTR) 서열, 및 디스트로핀 cDNA 서열이 있다.
다른 유용한 유전자 산물은 비-천연 발생 폴리펩티드, 예컨대 삽입, 결실 또는 아미노산 치환을 함유하는 비-천연 발생 아미노산 서열을 가지고 있는 키메릭 또는 혼성체 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어 단일 사슬의 유전공학 제조된 면역글로불린은 특정한 면역손상된 환자에서 유용할 수 있다. 다른 유형의 비-천연 발생 유전자 서열은 안티센스 분자 및 촉매적 핵산, 예컨대 리보자임이 있으며, 이것은 표적의 과잉발현을 감소시키는 데 사용될 수 있을 것이다.
유전자의 발현의 감소 및/또는 조절은 암 및 건선과 같이 과증식하는 세포를 특징으로 하는 과증식 질환의 치료에 특히 바람직하다. 표적 폴리펩티드는 정상 세포와 비교하여 과증식 세포에서 독점적으로 또는 더 높은 수준으로 생성되는 그런 폴리펩티드들을 포함한다. 표적 항원은 myb, myc, fyn과 같은 종양 형성 유전자 및 전좌 (전위) 유전자 bcr/abl, ras, src, P53, neu, trk, 및 EGRF에 의해 코드화된 폴리펩티드를 포함한다. 표적 항원으로서 종양형성 유전자 산물 외에 항암 치료 및 보호 요법을 위한 표적 폴리펩티드는 B 세포 림프종에 의해 만들어진 항체의 가변 영역 및 T 세포 림프종의 T 세포 수용체의 가변 영역을 포함하며, 이것들은 어떤 구체예에서는 자가면역 질병에 대한 표적 항원으로서도 사용된다. 다른 종양-결합 폴리펩티드는 단클론성 항체 17-1A에 의해 인식되는 폴리펩티드 및 폴레이트 결합 폴리펩티드를 포함하는 종양 세포에서 더 높은 수준으로 발견되는 폴리펩티드와 같 은 표적 폴리펩티드로서 사용될 수 있다.
다른 적절한 치료적 폴리펩티드 및 단백질은 자가면역 질병 및 장애로 고생하는 개체를 "자기"-특정된 항체를 생성하는 세포 수용체 및 세포를 포함하는 자가면역원성과 관련된 표적에 대한 광범위한 보호성 면역 반응을 부여함으로써 치료하는 데 유용할 수 있는 것들을 포함한다. T 세포가 매개된 자가면역 질병으로는 류마티스성 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 스외그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 유육종증, 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM), 자가면역 갑상선염, 반응성 관절염, 유착성 척추염, 공피증, 폴리미오시티스 (polymyositis), 피부근염, 건선, 맥관염, 웨그너 육아종 (Wegener's granulomatosis), 크론씨병 및 궤양성 대장염이 있다. 이들 질병의 각각은 내인성 항원에 결합하고 자가면역원성 질병과 결합된 염증성 캐스케이드를 개시하는 T 세포 수용체 (TCR)를 특징으로 한다.
본 발명의 원숭이 아데노바이러스 벡터는 트랜스유전자의 복합 아데노바이러스 중재된 송달이 바람직한 치료 요법 예를 들면, 같은 트랜스유전자의 재송달과 관련된 요법과 다른 트랜스유전자의 송달과 관련된 조합 요법에 특히 적절하다. 그러한 요법은 Pan5, Pan6, Pan7, SV I, SV25 또는 SV39 원숭이 아데노바이러스 벡터의 투여에 후속하여 같은 혈청형 아데노바이러스로부터 벡터로 재투여와 관련된다. 특히 원하는 요법은 본 발명의 Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25 또는 SV39 원숭이 아데노바이러스 벡터의 투여와 관련되며 첫번째 투여에서 전달된 바이러스 벡터의 혈청형은 하나 또는 그 이상의 후속하는 투여에서 이용되는 바이러스 벡터의 혈청형과는 다르다. 예를 들어, 치료 요법은 Pan5, Pan6, Pan7, SV1, SV25 또 는 SV39 벡터의 투여와 같은 또는 다른 혈청형의 하나 또는 그 이상의 아데노바이러스 벡터로 반복 투여와 관련된다. 다른 실시예에서, 치료 요법은 아데노바이러스 벡터의 투여에 후속하여 첫번째 전달된 아데노바이러스 벡터의 혈청형과는 다른 본 발명의 Pan5, Pan6, Pan7,SV1, SV25 또는SV39 벡터와 반복 투여, 선택적으로 또는 바람직하게, 이전 투여 단계에서 벡터의 혈청형과 같거나 다른 벡터로 추가로 투여하는 것과 관련된다. 이러한 요법은 본 발명의 Pan5, Pan6, Pan7,SV1, SV25 또는 SV39 원숭이 혈청형을 사용하여 제작된 아데노바이러스 벡터의 송달에 제한되지 않는다. 오히려, 이러한 요법은 제한 없이, 본 발명의 Pan5, Pan6, Pan7,SV 1, SV25 또는 SV39 벡터 중 하나 또는 그 이상과 조합하여 다른 원숭이 아데노바이러스 혈청형(예를 들면, Pan9 또는 C68, C1, 등), 다른 비-인간 영장류 아데노바이러스 혈청형 또는 인간 아데노바이러스 혈청형을 포함한 다른 아데노바이러스 혈청형의 벡터를 쉽게 이용할 수 있다. 그러한 원숭이, 다른 비-인간 영장류와 인간 아데노바이러스 혈청형의 예는 이 문서의 다른 곳에 토론된다. 추가로, 이러한 치료 요법은 비-아데노바이러스 벡터, 비-바이러스 벡터 및/또는 다양한 다른 치료적으로 유용한 화합물 또는 분자와 조합하여 본 발명의 Pan 5, Pan6, Pan7,SV1, SV25, 및/또는 SV39 아데노바이러스 벡터의 동시의 또는 순차적인 송달과 관련된다. 본 발명은 이러한 치료 요법에 제한되지 않고 다양한 치료 요법은 당업계에 능숙한 자에게 쉽게 명백하다.
B. 면역원성 트랜스유전자의 Ad-중재된 송달
재조합체 원숭이 아데노바이러스는 또한 면역원성 조성물로서 사용된다. 여기에서 사용된 바와 같이, 면역원성 조성물은 체액성(예를 들면, 항체) 또는 세포성(예를 들면, 세포독성 T 세포) 반응이 포유동물, 바람직하게 영장류에 송달한 후 면역원성 조성물에 의해 전달된 트랜스유전자 산물에 고정되는 조성물이다. 본 발명은 원하는 면역원을 암호화하는 유전자가 삭제된 아데노바이러스 서열 중 어느 것이라도 함유할 수 있는 재조합체 원숭이 Ad를 제공한다. 원숭이 아데노바이러스는 인간 기원인 아데노바이러스와 비교하여 다른 동물 종에서 살아 있는 재조합체 바이러스 백신으로서 사용하기에 더 적절한 것 같지만 그러한 사용에 제한되지 않는다. 재조합체 아데노바이러스는 면역반응의 유도에 항원이 중요한 병원체에 대한 예방 또는 치료 백신으로 사용될 수 있고 cDNA 가 유용한 확인된 병원체의 전파를 제한할 수 있다.
그러한 백신(또는 다른 면역원성)조성물은 상기 기술된 바와 같이 적절한 송달 매개체로 제제된다. 일반적으로, 투여량 또는 면역원성 조성물은 치료 조성물에 대한 상기 정의된 범위에 있다. 선택된 유전자의 면역 수준은 두번째 예방주사에 대한 필요를 결정하도록 조정될 수 있다. 혈청에서 항체 적정량를 평가한 후, 선택적인 두번째 예방주사 면역이 바람직하다.
선택적으로, 본 발명의 백신 조성물은 예를 들면 보조약, 안정제, pH 조정제, 예방제와 그 상동체 을 포함한 다른 조성분을 함유하도록 제제된다. 그러한 조성분은 백신 업계의 능숙한 이에게 잘 알려져 있다. 적절한 보조약의 예는 제한 없이, 리포좀, 명반, 모노 인 지질 A, 시토카인과 같은 생물학적으로 활성 인자, 인터루킨, 키모카인 , 리간드, 그것의 선택적인 조합을 포함한다. 이러한 생물학 적으로 활성 인자 중 특정 것은 예를 들면, 플라스미드 또는 바이러스 벡터를 경유하여 생체내에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 그러한 보조약은 항원만을 암호화하는 DNA 백신으로 초기접종 하자마자 생성된 면역반응과 비교하여 항원-특이적 면역반응을 향상시키기 위한 항원을 암호화하는 초기접종 DNA 백신으로 투여될 수 있다
재조합체 아데노바이러스는 " 면역원성 양" 즉, 원하는 세포를 트랜스펙트하고 면역 반응을 유도하기 위한 선택된 유전자 발현의 충분한 수준을 제공하기 위한 투여 경로에서 효과적인 재조합체 아데노바이러스의 양으로 투여된다. 보호 면역이 제공되면, 재조합체 아데노바이러스는 감염 및/또는 재발하는 질병을 방지하는 데 유용한 백신 조성물로 간주된다.
대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 벡터는 펩티드, 폴리 펩티드 또는 선택된 면역원에 대한 면역반응을 유도하는 단백질을 암호화하는 트랜스유전자를 함유한다. 본 발명의 재조합체 아데노바이러스는 세포용해 T 세포와 벡터에 의해 발현되는 삽입된 이종 항원 단백질에 대한 항체를 유도하는데 고도로 효과있을 것으로 예측된다.
예를 들어, 면역원은 다양한 바이러스 과 (family)로부터 선택될 수 있다. 그것에 대하여 면역 반응이 바람직하게 되는 바람직한 바이러스 과의 예로는 피코르나바이러스 과가 있으며, 그것은 통상적인 감기의 약 50 %의 원인이 되는 리노바이러스 속; 폴리오바이러스, 코작키바이러스, 에코바이러스 및 간염 A 형 바이러스와 같은 사람 엔테로바이러스를 포함하는 엔테로바이러스 속; 및 일차적으로 비-사 람 동물에서 수족구의 원인이 되는 아프토바이러스속을 포함한다. 피코르나바이러스 과내에서 표적 항원은 VP1, VP2, VP3, VP4, 및 VPG를 포함한다. 다른 바이러스 과로는 유행성 위장염의 중요한 발병 원인인 노르워크 바이러스 그룹을 포함하는 칼시바이러스 과가 있다. 사람 및 비-사람 동물에서 면역 반응을 유도하기 위한 표적화 항원에 사용하기에 바람직한 또 다른 바이러스 과는 토가바이러스 과로, 그것에는 신드비스 바이러스, 로스리버 바이러스, 및 베네주엘라 동부 및 서부 말 뇌염을 포함하는 알파바이러스 속, 및 루벨라 바이러스를 포함하여 루비바이러스가 포함된다. 플라비비리다에 과에는 뎅그열, 황색열, 일본 뇌염, 세인트 루이스 뇌염 및 진드기 매개 뇌염 바이러스가 포함된다. 다른 표적 항원도 C형 간염 또는 코로나바이러스 과로부터 생성될 수 있는데, 코로나바이러스 과에는 많은 비-사람 바이러스, 예컨대 감염성 기관지염 바이러스 (가금류), 돼지의 전파가능한 위장 바이러스 (돼지), 돼지의 혈구 응집성 뇌척수염 바이러스 (돼지), 고양이과의 감염성 복막염 바이러스 (고양이), 고양이과의 장내 코로나바이러스 (고양이), 개과의 코로나바이러스 (개), 및 통상적인 감기 및/또는 비-A, B 또는 C형 간염을 유발할 수 있는 사람 호흡기 코로나바이러스가 포함된다. 코로나바이러스 과안에서 표적 항원은 E1 (M 또는 매트릭스 단백질로도 불림), E2 (S 또는 스파이크 단백질로도 불림), E3 (HE 또는 헤마글루틴-엘테로스로도 불림), 당단백질 (모든 코로나바이러스에 존재하지는 않음) 또는 N (누클레오캡시드)을 포함한다. 또 다른 항원이 라브도바이러스 과에 대하여 표적화될 수 있는데, 그러한 것으로는 베시큘로바이러스 속 (예컨대 수포성 구내염 (Vesicular Stomatitis) 바이러스), 및 리사바이러스 ( 예컨대 광견병 바이러스)속이 있다. 라브도바이러스 과 내에서 적절한 항원이 G 단백질 또는 N 단백질로부터 유도될 수 있다. 출혈성 열 바이러스, 예컨대 마버그(Marburg) 및 에볼라 바이러스를 포함하는 필로비리다에 과는 항원의 적절한 공급원일 수 있다. 파라믹소바이러스 과는 파라인플루엔자 바이러스 타입 1, 파라인플루엔자 바이러스 타입 3, 소의 파라인플루엔자 바이러스 타입 3, 루불라바이러스 (유행성 이하선염 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 타입 2, 파라인플루엔자 바이러스 타입 4, 뉴캐슬 질병 바이러스(닭), 우역 (rinderpest), 홍역 및 개과의 디스템퍼를 포함하는 홍역 바이러스, 및 호흡기 신시티아 바이러스를 포함하는 뉴모바이러스를 포함한다. 인플루엔자 바이러스는 오르토믹소바이러스 과에 속하는 것으로 분류되고 항원 (예컨대 HA 단백질, N1 단백질)의 적절한 공급원이다. 부니아바이러스 (bunyavirus) 과는 부니아바이러스 속 (캘리포니아 뇌염, La교차e), 플레보바이러스 속 (Rift Valley Fever), 한타바이러스 속 (푸레말라는 헤마하긴 피버 바이러스이다), 나이로바이러스 속 (나이로비강 유역의 양 질병) 및 다양한 미확인 분가바이러스 속을 포함한다. 아레나바이러스 과는 LCM 및 광견병 열 바이러스에 대한 항원의 공급원을 제공한다. 레오바이러스 과는 에로바이러스 속, 로타바이러스 속 (어린이의 급성 위장염을 유발한다), 오르비바이러스 및 컬티바이러스 (콜로라도 틱 피버, 레봄보 (사람), 말의 뇌염, 청설병)를 포함한다.
레트로바이러스 과는 사람 및 수의학적 질병, 예컨대 고양이 백혈병 바이러스, HTLVI 및 HTLVII, 렌티비리날 (사람 면역결핍 바이러스 (HIV), 유인원 면역결핍 바이러스 (SIV), 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV), 말 감염성 빈혈증 바이러스 및 스푸마비리날)을 포함하는 온코리비리날 하위-과를 포함한다. HIV와 SIV 사이에는 많은 적절한 항원이 설명되어 있고, 쉽게 선택될 수 있다. 적절한 HIV 및 SIV 항원의 예로는 제한없이 gag, pol, Vif, Vpx, VPR, Env, Tat 및 Rev 단백질과, 그것들의 다양한 단편들을 들 수 있다. 또한 이들 항원에 대한 다양한 변형이 기술될 수 있다. 이런 목적에 대한 적절한 항원은 당업자들에게 공지이다. 예를 들면 당업자는 다른 단백질 중에서도 gag, pol, Vif 및 Vpr, Env, Tat 및 Rev를 코드화하는 서열을 선택할 수 있다. (예컨대 미국 특허 제 5,972,596호에서 설명된 변형된 gag 단백질). (HIV 및 SIV 단백질에 대해서는 D.H. Barouch et al., J. Virol., 75(5):2462-2467 (March 2001), 및 R.R.Amara, et al., Science 292:69-74 (6 April 2001). 다른 실시예에서, HIV 및/또는 SIV 면역원성 단백질 또는 펩티드는 융합 단백질 또는 다른 면역원성 분자를 형성하도록 사용된다. 예를 들면, August 2,2001에 공개된 WO01/54719와 April 8,1999에 공개된 WO 99/16884에 기술된 HIV-1 Tat 및/또는 Nef 융합 단백질과 면역 요법 참조. 본 발명은 여기에 기술된 HIV및/또는 SIV 면역원성 단백질 또는 펩티드에 제한되지 않는다. 추가로, 이러한 단백질로 다양한 변경이 기술되어 있거나 이러한 변경은 당업계에 능숙한 자가 쉽게 만들 수 있다. 예를 들면, US 특허 5,972, 596 에 기술된 변형된 gag 단백질 참조. 추가로, 원하는 HIV 및/또는 SIV면역원은 단독 또는 조합하여 전달된다. 그러한 조합은 단일 벡터 또는 복합 벡터로부터 발현을 포함한다. 선택적으로, 다른 조합은 단백질 형태로 하나 또는 그 이상의 면역원의 송달로 하나 또는 그 이상의 발현된 면역원의 송달과 관련된다. 그러한 조합은 하기 더 자세히 토론되어 있다.
파포바이러스 과는 폴리오마바이러스 하위-과 (BKU 및 JCU 바이러스) 및 (암 또는 유도종의 악성 진전과 결합되어 있는) 파필로마바이러스 하위-과를 포함한다. 아데노바이러스 과는 호흡기 질병 및/또는 장염을 유발하는 바이러스 (EX, AD7, ARD, O.B.)를 포함한다. 파보바이러스 과는 고양이과의 파보바이러스 (고양이 장염), 고양이과의 판류코페니아(전백혈구 감소증)바이러스, 개과의 파보바이러스 및 돼지의 파보바이러스를 포함한다. 포진바이러스 과는 심플렉스바이러스 속 (HSVI, HSVII), 바리셀로바이러스 속(의사 광견병, 수두 대상포진)을 포함하는 알파허피스비리나에 하위-과, 거대세포바이러스 속 (HCMV, 뮤로메갈로바이러스)을 포함하는 베타허피스비리나에 하위-과, 및 림포크립토바이러스, EBV (버키츠 림프종), 감염성 비기관염, 마레크 질병 바이러스 및 라디노바이러스 속을 포함하는 감마허피스비리나에 하위-과를 포함한다. 폭스바이러스 과는 B형 간염 바이러스를 포함한다. 항원의 공급원으로서 적절할 수 있는 미분류된 한 가지 바이러스는 델타형 간염 바이러스이다. 또 다른 바이러스 공급원은 조류 감염성 활액낭 질병 바이러스 및 돼지의 호흡기 및 생식 증후군 바이러스를 포함할 수 있다. 알파바이러스 과는 말의 관절염 바이러스 및 다양한 뇌염 바이러스를 포함한다.
본 발명은 또한 사람 및 비-사람 척추동물을 감염시키는 박테리아, 진균, 기생성 미생물 또는 다핵세포성 기생충에 대하여또는 암 세포 또는 종양 세포에 대하여 사람 또는 비-사람 동물을 면역시키기에 유용한 면역원을 포함할 수 있다. 박테리아성 병원체의 예로는 뉴모코커스, 스타필로코커스, 및 스트렙토코커스를 포함하는 병원성 그람-포지티브 코커스(구균)을 들 수 있다. 병원성 그람-네가티브 코커 스는 메닝고코커스, 고노코커스를 포함한다. 병원성 장내 그람-네가티브 바실루스로는 엔테로박테리아세아에, 슈도모나스, 아시네토박테리아 및 에이케넬라, 멜리오이도시스, 살모넬라, 쉬겔라, 헤모필루스, 모락셀라, H. ducreyi (chancroid, 감염성 성병을 유발한다), 브루셀라, 프라니셀라 툴라렌시스 (야토병을 유발한다), 예르시니아 (pasteurella), 스트렙토바실루스 모닐리포르미스 및 스피릴룸이 있고; 그람-포지티브 바실루스로는 리스테리아 모노사이토겐, 에리시펠로트릭스 루시오파티아에, 코리네박테리움 디프테리아(디프테리아), 콜레라, B. anthracis (탄저병), 도노바노시스 (서혜부 육아종), 및 바르토넬로시스를 포함한다. 병원성 혐기성 박테라아에 의해 유발되는 질병으로는 파상풍, 보툴리누스 중독, 다른 클로스트리디움으로 인한 질병, 결핵, 나병, 및 다른 미코박테리아가 있다. 병원성 스피로타에 의한 질병으로는 매독; 트레포네마증; 딸기종, 반점성 및 풍토성 매독; 및 렙토스피라증이 있다. 고등 병원성 박테리아 및 병원성 진균에 의해 유발되는 다른 감염으로는 방선균증; 노카르디아증; 크립토코쿠스증, 블라스토미세스증, 히스토플라스마증 및 콕시디오이데스증; 칸디다증, 아스페르길루스증, 및 뮤코미세스증; 스포로트리쿰증; 파라콕시디오이데스증, 페트리엘리디오시스, 토룰롭소시스, 균종 및 크로모미코시스; 및 피부사상균증이 있다. 리케차 감염으로는 발진티푸스 열, 록키산 반점 열, Q 열, 및 리케차폭스가 있다. 마이코플라스마 및 클라미디아 감염의 예로는 미코플라스마 폐렴; 림프 육아종 성병; 앵무병; 및 회음부 클라미디아 감염이 있다. 병원성 진핵세포는 병원성 프로토조아 및 연충을 포함하고, 그로써 유발되는 감염으로는 아메바증; 말라리아; 리슈마니아증; 트리파노소마증; 톡소플라스마증; Pneumocystis carinii; Trichans; Toxoplasma gondii; 바베시아병; 지아르디아시스; 선모충병; 필라리아증; 주열흡충병; 선충; 흡충; 및 촌충 감염이 있다.
많은 이들 유기체 및/또는 그로써 생성된 독소는 질병 통제 센터 [(CDC), Department of Health and Human Services, USA]에 의해 생물학적 공격에 사용할 수 있는 잠재력을 가지고 있는 제제로서 확인되었다. 예를 들어 이들 생물학적 제제로는 바실루스 안트라시스 (탄저병), 클로스트리디움 보툴리눔 및 그것의 독소 (보툴리누스 중독), 예르시니아 페스티스 (플라크), 바리올라 메이저 (천연두), 프란시셀라 툴라렌시스 (야토병), 및 바이러스성 출혈열이 있으며, 이것들은 모두 현재 카테고리 A 제제로 분류되었고; 콕시엘라 부르네티 (Q 열); 브루셀라 종 (브루셀라병), 브루크홀데리아 말레이 (비저), 리시누스 콤누니스 및 그것의 독소 (리신독소), 클로스트리디움 퍼프린겐스 및 그것의 독소 (엡실론 독소), 스타필로코쿠스 종 및 그것의 독소 (엔테로독소 B)가 있으며, 이것들은 모두 현재 카테고리 B 제제로 분류되었으며; 니판 바이러스와 한타바이러스가 있고, 이것들은 현재 카테고리 C 제제로 분류되었다. 또한 그렇게 분류된 또는 상이하게 분류된 다른 유기체도 미래의 그러한 목적에 대하여 확인 및/또는 사용될 수 있다. 본원에서 설명된 바이러스 벡터 및 다른 구성물들이 이들 유기체, 바이러스, 그것들의 독소 또는 다른 부산물로부터 얻어지는 항원을 전달하는 데 유용하며, 이들 생물학적 제제로 인한 감염 또는 다른 부반응을 예방 및/또는 치료할 것이라는 것이 쉽게 이해될 것이다.
T 세포의 가변 영역에 대한 면역원을 전달하기 위해 본 발명의 벡터를 투여하는 것은 그러한 T 세포를 제거하기 위해 CTL을 포함하는 면역 반응을 유도한다. 류마티스성 관절염 (RA)의 경우 질병에 포함되는 T 세포 수용체 (TCR)의 여러 개의 특이한 가변 영역의 특성이 확인되어 있다. 이들 TCR은 V-3, V-14, V-17 및 Vα-17을 포함한다. 그러므로 이들 폴리펩티드중 최소한 하나를 코드화하는 핵산 서열의 전달은 RA에 포함된 T 세포를 표적화할 면역 반응을 유도하게 될 것이다. 다발성 경화증 (MS)에서도 질병에 포함된 TCR의 여러개의 특이한 가병 영역이 확인되었다. 이들 TCR은 V-7 및 Vα-10이다. 그러므로 이들 폴리펩티드중 최소한 하나를 코드화하는 핵산 서열의 전달은 MS에 포함된 T 세포를 표적화할 면역 반응을 유도할 것이다. 공피증에서도 질병에 포함된 TCR의 여러개의 특이한 가변 영역이 확인되었다. 이들 TCR은 V-6, V-8, V-14 및 Vα-16, Vα-3C, Vα-7, Vα-14, Vα-15, Vα-16, Vα-28 및 Vα-12이다. 그러므로 이들 폴리펩티드중 최소한 하나를 코드화하는 핵산 서열의 전달은 공피증에 포함된 T 세포를 표적화할 면역 반응을 유도할 것이다.
C. Ad-중재된 송달 방법
선택된 유전자의 치료 수준 또는 면역 수준은 두번째 예방주사에 대한 필요를 결정하도록 조정될 수 있다. CD8+ T 세포 반응 또는 선택적으로, 혈청에 있는 항체적정량의 평가 후에, 선택적인 두번째 예방주사 면역이 바람직하다. 선택적으로 , 본 발명의 재조합체 원숭이 아데노바이러스 벡터는 단일 투여 또는 다양한 조합요법 예를 들면, 다른 활성 성분 또는 초기접종- 추가 접종 요법과 관련된 요법 또는 치료 과정과 조합하여 전달된다. 다양한 그러한 요법이 당업계에 기술되어 있고 쉽게 선택된다.
예를 들어, 초기접종 -추가 접종 요법은 전형적으로 DNA (예컨대 플라스미 드) 기초 벡터를 면역 시스템을 준비시키기 위하여 투여하고, 두번째로 전통적인 항원, 예컨대 단백질 또는 그러한 항원을 코드화하는 서열을 운반하는 재조합 바이러스를 상승제(두번째 예방주사)로서 투여하는 것을 포함한다(WO 00/11140 (2000. 3. 2일에 공개됨) 참조). 대안적으로, 면역 요법은 항원 또는 단백질을 가지는 벡터(바이러스 또는DNA-기초한)에 대한 면역반응을 초기접종 하기 위한 본 발명의 재조합체 원숭이 아데노바이러스 벡터의 투여와 관련된다. 다른 대안에서, 면역 요법은 단백질에 후속하여 항원을 암호화하는 벡터가 있는 두번째 예방주사의 투여와 관련된다.
한 구체예에서 본 발명은 상기 항원을 운반하는 플라스미드 DNA 벡터를 전달하고, 이어서 예컨대 본 발명의 AAV 서열을 함유하고 있는 벡터로 상승시키는 것에 의한, 선택된 항원에 대한 면역 반응을 준비시키고 증폭시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 초기접종-추가 접종 요법은 초기접종 및/또는 추가 접종 비히클로부터 다중 단백질이 발현되는 것을 포함한다. 예컨대 아마라는 문헌에서 HIV 및 SIV에 대한 면역 반응을 생성시키는 데 유용한 단백질 하위단위의 발현을 위한 다중단백질 요법을 설명하였다 (R.R.Amara, Science, 292:69-74 (6 April 2001)). 예를 들어 DNA 프라임은 단일 전사물로부터 Gag, Pol, Vif, VPX 및 Vpr 및 Env, Tat, 및 Rev를 전달할 수 있다. 대안적으로 본 발명의 재조합체 아데노바이러스 구조물로 SIV Gag, Pol 및 HIV-1 Env가 전달된다. 다른 요법이 WO 99/16884 and WO01/54719 에 기술되어 있다.
그러나 초기접종 -추가 접종 요법은 HIV에 대한 면역 또는 이들 항원을 전달 하는 데에 한정되지 않는다. 예를 들어 1차 접종 은 먼저 본 발명의 첫번째 침팬지 벡터를 전달하고 이어서 두번째의 침팬지 벡터로 또는 단백질 형태의 항원 그 자체를 함유하고 있는 조성물로 상승시키는 것을 포함할 것이다. 한 구체예 또는 실시예에서 초기접종- 추가 접종 요법은 바이러스, 박테리아 또는 항원이 유도되는 다른 유기체에 대한 보호성 면역 반응을 제공할 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서 초기접종 -추가 접종 요법은, 치료가 이루어지고 있는 질환의 존재의 검출을 위한 종래 분석법을 사용하여 측정될 수 있는 치료 효과를 제공한다.
프라임을 위한 백신은 원하는 면역 반응이 표적화될 항원에 따라 용량 의존 방식으로 신체의 다양한 부위에 투여될 수 있다. 본 발명은 주입되는 양 또는 위치에 또는 약제학적 담체에 제한을 받지 않는다. 오히려 1차 접종 단계는 시간마다, 날마다, 주마다 또는 달또는 년마다 투여되는 단일 용량 또는 단위 용량을 포함하는 치료 요법을 포함한다. 예로서 포유동물에게는 담체중에 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍의 플라스미드를 함유하고 있는 1차 접종을 한 번 또는 두 번 투여할 수 있다. 1차 접종 DNA 백신 조성물의 바람직한 1차 접종 양 또는 단위용량의 범위는 DNA 백신 약 1 ㎍ 내지 약 10,000 ㎍이다. 단위 용량은 대상의 체중 1 kg 당 약 1 내지 1000 ㎍의 DNA가 될 것이다. 주사량 또는 위치는 바람직하게는 백신 처리될 포유류의 정체 및 상태를 토대로 선택된다.
포유류에게 항원을 전달하기에 적절한 DNA 백신의 단위 용량 단위는 본원에서 기술된다. DNA 백신은 예컨대 등장성 식염수, 등장성 염 용액 또는 그러한 투여에 숙련된 사람들에게 분명한 다른 제형과 같이 약제학적으로 또는 생리적으로 허 용될 수 있는 담체에 현탁 또는 용해됨으로써 투여용으로 제조된다. 적절한 담체는 당업자들에게는 뚜렷하며 크게는 투여 경로에 따라 좌우될 것이다. 본 발명의 조성물은 상술된 경로에 따라 생체내 분해가능한 생체부합성 중합체를 사용한 방출 지속성 제형중에또는 미셀, 겔 및 리포솜을 사용한 부위 상 (on-부위) 전달에 의해 투여될 수 있다. 선택적으로 본 발명의 1차 접종 단계는 또한 1차 접종 DNA 백신 조성물, 예컨대 본원에서 규정되는 바와 같은 적절한 양의 보조제를 함께 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는 상승 조성물은 포유동물 개체에 대한 1차 접종 DNA 백신을 투여하고 약 2 내지 약 27주 후에 투여된다. 상승 조성물의 투여는 1차 접종 DNA 백신에 의해 투여되는 것과 동일한 항원을 함유 또는 전달할 수 있는 유효량의 상승 백신 조성물을 사용하여 이루어진다. 상승 조성물은 동일한 공급원으로부터 또는 다른 공급원으로부터 유도된 재조합 바이러스 벡터로 구성될 수 있다. 대안적으로 "상승 조성물"은 1차 접종 DNA 백신에 코드화된 것과 동일한 항원을 함유하지만 단백질 또는 펩티드의 형태의 조성물일 수 있고, 그 조성물은 숙주에서 면역 반응을 유도한다. 다른 구체예에서 상승 백신 조성물은 포유 동물 세포에서 그것의 발현을 특정하는 조절 서열의 제어하에 항원을 코드화하는 DNA 서열, 예컨대 잘 알려져 있는 박테리아 또는 바이러스 벡터와 같은 벡터를 함유하는 조성물을 포함한다. 상승 백신 조성물이 되기 위한 일차적인 요구조건은 백신 조성물의 항원이 DNA 백신에 의해 코드화된 것과 동일한 항원이거나 교차반응성인 항원이라는 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 원숭이 아데노바이러스 벡터는 다양한 다른 면 역과 치료 요법에서 사용하기에 적절하다. 그러한 요법은 본 발명의 원숭이 아데노바이러스 벡터를 다른 혈청형 캡시드의 Ad 벡터와 동시에 또는 연속적으로 송달하는 것, 본 발명의 아데노바이러스 벡터가 비-Ad 벡터와 동시에 또는연속적으로 전달되는 요법, 본 발명의 아데노바이러스 벡터가 단백질, 펩티드 및/또는 다른 생물학적으로 유용한 치료 또는 면역원성 화합물과 동시에 또는 연속적으로 전달되는 요법과 관련된다. 그러한 사용은 당업계에 능숙한 자에게 쉽게 명백하다 .
다음 실시예는 원숭이 아데노바이러스의 클로닝과 본 발명의 전형적인 재조합체 아데노바이러스 벡터를 예시한다. 이러한 실시예는 예시적이고 본 발명의 역역을 제한하지 않는다.
실시예 1-바이러스 전파
원래 침팬지의 림프 노드에서 분리된 Pan5 [ATCC Accession No. VR-초기접종 -추가 접종 1], Pan6 [ATCC Accession No. VR-초기접종 -추가 접종 2], Pan7 [ATCC Accession No. VR-초기접종 -추가 접종 3] 바이러스는 293 세포 [ATCC CRL1573]에서 전파되었다. 전형적으로, 이러한 세포는 10% 소태아 혈청(FCS) [Sigma 또는 Hy클론 , Logan, UT] 과 1 % Penicillin-Streptomycin(Sigma)가 보충된 Dulbecco's 변형된 Eagles 배지(DMEM; Sigma, St. Louis, MO.)에서 배양된다. 293 세포의 감염은 첫번째 24 시간 동안 2% FCS가 보충된 DMEM 에서 수행되고 그 후에 FCS를 첨가하여 최종 농도가 10% 가 되게 한다. 세포의 100%가 바이러스 유도된 세포 독성 효과 (CPE)를 나타낼 때 감염된 세포를 수거하고 수집한 후, 원심 분리로 농축한다. 세포 펠릿을 10 mM Tris (pH 8.0)에서 재현탁한 후, 동결과 해동을 3 싸이클하여 용해한다. 바이러스 제조물을 염화 세슘 밀도 구배에서 두 번 초원심분리단계 후에 획득하고 바이러스 스탁을 10 mM Tris/100 mM NaCl/50% 글리세롤에서 1 내지 5 x1012입자/㎖ 까지 희석하여 -70℃에서 저장한다.
293 세포가 이러한 아데노바이러스를 전파하는 능력은 다른 비-인간 아데노바이러스 혈청형에 관한 지식에 기초한 예측을 능가했다.
바이러스 수율(8×10 8 세포에서 생산된 바이러스 입자)
Pan5 8.8 × 1013
Pan6 1.6 ×1014
Pan7 8.8 ×1Ol3
실시예 2-바이러스 게놈의 성격규명
게놈 DNA 는 실시예 1의 정제된 바이러스 제조물로부터 분리하고 제조자의 지시에 따라 HindIII 또는 BamHI 제한 효소로 소화하였다. 결과에 의하면(제시되지 않음) 본 발명의 Pan5, Pan6, Pan7 게놈과 공개된 Pan 9 (C68) 게놈은 다른 제한 패턴을 보이기 때문에 각 다른 것과 구별된다.
Pan5, Pan6 ,Pan7의 뉴클레오티드 서열은 결정되었다. Pan5 DNA 상부 가닥의 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 1에 보고되었다. Pan6 DNA 상부 가닥의 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 5에 보고되었다. Pan7 DNA 상부 가닥의 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 9에 보고되었다.
바이러스 DNA 서열의 조절과 암호화 영역 은 통상적인 세팅에서 상기 기술된 "Clustal W"프로그램을 사용하여 알려진 아데노바이러스 서열과 상동 관계에 의해 확인된다. 아데노바이러스 서열을 제공하는 상기 표 참조. 공개 판독 구조는 번역되고 예측된 아미노산 서열은 이전에 기술된 아데노바이러스 단백질 서열, Ad4,Ad5, Ad7,Adl2, Ad40 과의 상동 관계에 대해 검사된다.
서열의 분석으로 인간 Ad4 와 큰 유사성을 보이는 인간 아데노바이러스에 제시된 것과 유사한 게놈 구성이 밝혀졌다. 침팬지 아데노바이러스와 AdHu4를 포함한 다른 알려진 아데노바이러스 사이에 헥손 고도로 가변적인 영역 에서 상당한 차이점이 주목되었다. 이러한 차이점은 획득된 혈청학적 교차-반응성 데이타와 잘 맞는다(하기 참조 ). 헥손 서열 일부의 정렬은 도 1에 제시되어 있다. 제시된 일부는 혈청형 간의 최대 변이성이 관찰되는 외부로 배치된 확장된 루프 DE1 과 FG1 에 대응하는 헥손의 영역 에서 유래한다.
헥손 염기의 원인이 되는 개재된 일부 (공개된 AdC68 서열의 잔기 308-368; US 특허 6,083, 716에 대응하는)는 혈청형 사이에 고도로 보존되어 있고 또한 존 재한다. 다음 표는 헥손 단백질에서 아미노산을 쌍별로 비교한 것을 요약한다
Figure 112004021536757-pct00012
침팬지 아데노바이러스의 섬유 마디 도메인(수용체 결합에 관련된)의 분석은 구조에서 전체 유사성을 제시한다(도 2). huAd5 와 C68 의 El 단백질 사이에 서열 유사성의 정도(하기 표 참조)는 huAd5 와 Pan-5, Pan-6, Pan-7 사이의 유사성의 정 도와 비슷하다.
Figure 112004021536757-pct00013
AdC5, AdC6 , AdC7 의 복제 결실된 버전은 미니유전자 카세트가 Ela 과 Elb 유전자의 장소에 삽입된 다음 예에서 기술된 분자 클로닝 방법으로 생성되었다. 재조합체 바이러스의 분자 클론을 구해서 공개된 CsCl 침전 방법[K. Fisher et al., J. Virol., 70: 520 (1996)]을 사용하여 대규모 정제를 위한 293 세포에서 배 양한다. 벡터 수율은 대략 1×109 293 세포가 대응하는 바이러스로 감염된 50 플레이트(150 mm) preps 에 기초한다. 수율은 바이러스 입자 농도를 분광학적으로 측정하여 결정하였다. 제작된 E1-삭제된 벡터를 가진 후, HEK 293 세포 (인간 아데노바이러스 혈청형 5El 기능을 발현하는)가 신규 바이러스 벡터의 El 삭제를 트랜스-보완하고 고 적정 스탁을 생산할 수 있음이 결정되었다. 바이러스 수율 또는 소수의 이러한 재조합체 바이러스의 예는 하기 표에 제시되어 있다.
이러한 벡터에 대한 트랜스유전자, β-갈락토시다아제(LacZ), 녹색 형광 단백질(GFP),알파-1-항-트립신(A1AT),ebola 당단백질(ebo), 막과 세포질 도메인(sEbo)이 없는 용해성 ebola 당단백질 변이체, ebola 당단백질의 3개의 삭제 변이체(EboΔ2,EboΔ3, EboΔ4)는 거대세포 바이러스 프로모터(CMV)에 의해 발현되었다. 다음 표에서, ND 는 연구가 아직 수행되지 않았음을 지시한다.
Figure 112004021536757-pct00014
본 발명의 El-삭제된 침팬지 아데노바이러스 벡터의 생산을 허용하기 때문에 인간 아데노바이러스 E1 이 본 발명의 El-삭제된 침팬지 바이러스를 트랜스-보완하 는 능력은 고도로 이로운 반면 여기에 기술된 인간 Ad 와 침팬지 아데노바이러스 간의 서열에서 차이점으로 인한 유사 재조합의 위험을 감소 또는 제거한다.
실시예3- Pan 5,6, 7 바이러스의 혈청학적 연구
헥손 고도로 가변적인 영역 에서 차이점 때문에, C5, C6, C7 바이러스는 AdHu4을 포함한 인간 아데노바이러스와 혈청학적으로 구별되는 것으로 예상된다.
1. 야생형 바이러스의 교차-반응성
항체 교차-반응성을 결정하기 위한 야생형 바이러스의 스크리닝을 위해서, 복제 수행할 수 있는 바이러스가 사용되고 세포 독성 효과(CPE)의 억제가 측정되었다. 간략하게, 5 ×10l2 입자 /ml에서 저장된 아데노바이러스(Adhu5, Pan-5, Pan-6, Pan-7, AdC68)의 제조물은 검정을 위해서 1/600로 희석되었다. 중화가 없이 48 시간 내에 100% CPE를 형성하기 때문에 바이러스의 농도는 선택되었다. 바이러스를 293 세포에 첨가하기 전에(96 웰 디쉬에 있는 4×104 세포/웰), 혈청의 1: 20 희석이 첨가되었다. 검정은 CPE의 존재 또는 부재를 나타낸다; 완전한 중화는 세포 독성 효과가 없다는 것을 나타낸다. 결과는 하기 표에 요약되어 있다. 9/36 인간 혈청이 Adhu5 유도된 CPE를 중화한다는 사실은 인간 집단에서 항체 중화의 이전 예측과 일치한다. 수는 스크린된 전체 수(분모)에 대한 중화(분자)를 보이는 전체 개인을 나타낸다. ND = 결정되지 않음.
혈청의 1/20 으로 중화
인간
(N=36)		 붉은털 원숭이
(N=52)		 침팬지
(N=20)
Adhu5 9/36 ND ND
AdC68 1/36 0/52 12/20
Pan 5 0/36 0/52 10/20
Pan 6 0/36 0/52 9/20
Pan 7 0/36 0/52 12/20
스크린된 모든 인간 혈청중에서, 35/36 는 AdC68 로 중화에 대해 음성인 반면 36/36 은 Pan-5, Pan-6 , Pan-7 으로 중화에 대해 음성이다. 스크린된 52 붉은털 원숭이 중에서, 아무것도 침팬지 아데노바이러스에 대한 중화를 보이지 않았다 ; 붉은털 원숭이는 HIV 백신을 평가하기 위한 바람직한 예비 임상 모델이다. 20 마리 침팬지 중 9 내지 12 마리는 하나 또는 그 이상의 침팬지 아데노바이러스에 상당한 중화를 보였고 이들은 지방 특유의 침팬지 특이적 병원체라는 사실과 일치한다. 흥미롭게도, 이러한 침팬지 아데노바이러스 벡터 중 여러개는 서로 교차 중화하지 않고 뚜렷한 혈청형이라는 이론을 지지하는 Pan-5, Pan-6 또는 AdC68 에 대한 중화 항체를 가지는 침팬지가 있다.
20 침팬지 혈청 샘플에 대한 같은 검정이 수행되었다. 샘플의 50%는 Pan5 에 대해 다른 정도로; Pan6에 대해 40%; Pan7에 대해 55%, C68에 대해 60%로 혈청학적으로 반응한다. 양성 혈청 샘플 중에서, 이들 중 하나는 4마리 침팬지 바이러스에 대해 강한 중화 활성을 가진다.
2. 재조합체 바이러스와 교차-중화
다른 혈청형 사이에 교차-중화의 정도를 더 정확하게 측정하기 위해서 각 원숭이 아데노바이러스에 대한 고 적정 다클론 항체가 획득되었다. 이것은 보조약으 로서 이전에 기술된 C68 침팬지 아데노바이러스에 기초한 GFP를 함유하는 재조합체 바이러스를 사용하여 토끼의 근육내 면역으로 시행되었다. 혈청은 본 발명의 3개의 침팬지 아데노바이러스 AdC5, AdC6, AdC7 각각에 대한 중화 활성을 검정하기 위해서 사용되었다. 토끼에 C68CMVGFP 벡터의 kg 당 5 ×1012 바이러스 입자가 근육내로 주사되었고 같은 투여량을 사용하여 5 주 후에 추가 접종하였다. 9 주 시간 지점에서 수집된 혈액은 C68, Pan-5, Pan-7에 대해 극도로 효능있는 중화활성을 보이지만 Pan-6에 대해서는 중화활성을 보이지 않고(하기 표 참조) 이는 C68(또는 Pan-5 과 Pan-7) 기초한 백신의 투여에 작동가능하게 Pan-6에 기초한 벡터를 사용한 추가 접종이 후속할 수 있다는 것을 나타낸다. 하지만, 항바이러스 항체 적정량이 이 토끼에서 달성된 것만큼 높지 않은 세팅에서 상호 관련성의 이 수준이 재투여를 반드시 방지하지 않는다는 것이 발견되었다. 다음 표에서, + 는 33% CPE를 지시한다; ++ 는 66% CPE를 지시한다; +++ 는 100% CPE를 지시한다.
Figure 112004021536757-pct00015
3. 중화 항체를 검출하기 위한 정량적 검정
결과는 중화 항체를 검출하기 위해 GFP 벡터의 형질 도입에 기초한 정량 기초한 검정에 의해 확인되었다. 간략하게, C57BL/6 쥐의 집단은 5.0 ×1010 입자/㎖ Pan5, Pan6, Pan7 또는 C68 로 근육내로 또는 정맥내로 면역되었다. 28일 혈액에서 유래한 혈청을 1/20 와 1/80 의 희석에서 C68CMVEGFP 에 대한 교차-중화활성에 대해 시험하였다. 요약하면, 인간 면역글로불린의 약학적 제제를 Pan 5,6, 7, C68 에 대한 혈청학적 반응에 대해 시험하였을 때 Pan 7 와 C68에 대한 낮은 중화 활성 의 수준이 검출되었다. Pan5 또는Pan6 에 대한 중화활성은 검출되지 않았다. 인간 시험체로부터 혈청 샘플은 같은 검정에 대해 수행되었다. 혈청 샘플은 1/20희석에서 시험되었다. 결과에 의하면 오직 한 개인만 C68에 대한 분명한 중화 활성을 가진다. Pan5, Pan6 또는 Pan7 에 대한 중화 활성은 검출되지 않았다.
4. 시험관 내 교차-중화
아데노바이러스 Pan-5,Pan-6, Pan-7, C68 각각에 대해 마련된 고-적정양 토끼 다클론 항체에 의한 원숭이 아데노바이러스의 교차-중화가 시험되었다.
토끼는 각각의 침팬지 아데노바이러스 1013입자의 근육내 주사로 면역되고 불완전한 Freund's 보조약의 같은 투여량으로 40일 후에 추가 접종되었다. 혈청은 일련의 2배 희석을 GFP를 발현하는 적절한 침팬지 아데노바이러스 벡터 각각의 109 게놈 카피로 배양하고 293 세포에 적용하였을 때 GFP 발현의 감쇠에 대해 시험하여 중화 항체가 존재하는 지에 대해 분석하였다. GFP 발현의 50% 감소를 생산하는 혈청 희석은 특정 바이러스에 대한 항체 적정양을 중화하는 것으로 평가된다.
결과는 표에 제시되어 있다. 데이타는 다른 침팬지 아데노바이러스와 비교하여 가장 혈청학적으로 뚜렷함을 지시하는 헥손 아미노산 서열의 서열 분석의 예측값과 일치한다.

109 게놈 카피로 293 세포의 감염
면역화된
토끼로부터 혈청		 Ad Pan-5 Ad Pan-6 Ad Pan-7 Ad C68
Ad Pan-5 1/5120
 < 1/20 1/2560 1/2560
Ad Pan-6 중화되지 않음 < 1/20,480 < 1/20 < 1/20
Ad Pan-7 1/2560
 1/160 1/163,840 1/2560
Ad C68 중화되지 않음 < 1/20 < 1/20 1/5120
원숭이 아데노바이러스와 교차-반응하는 항체가 인간에서 적게 퍼졌는지를 결정하기 위해서, 원숭이 아데노바이러스 SV1, SV39, SV25를 시중구입 가능한 혼주된 인간 면역글로불린(Ig)과 배양하였을 때 중화를 견디는 능력에 대해 시험되었다. 같은 검정은 또한 Adhu5 와 침팬지 아데노바이러스 Pan-5, Pan-6, Pan-7, C68로 수행되었다. 추가 연구에서, 쥐에서 유래한 혈청을 침팬지 아데노바이러스 C5, C6, C7, C68 중 하나로 면역화하고 원숭이 아데노바이러스 SV-15, SV-23, SA-17, 비비원숭이 아데노바이러스를 교차-중화하는 능력을 시험하였다. 교차 반응성은 어느 경우에도 관찰되지 않았다.
실시예 4- 재조합체 El-삭제된 Pan5 벡터의 생성
변형된 pX 플라스미드를 부위-특이적 변이 유발에 의한 pX (Clontech)의 bla 유전자 영역 에서 FspI 부위를 파괴하여 제조하였다. pX'라 불리는 형성된 변형된 플라스미드는 fl ori 와 엠피실린 저항성 유전자(AmpR-cds)를 함유하는 3000 bp의 원형 플라스미드이다.
A. Pan-5 아데노바이러스 플라스미드의 생산
pX'로 Pan5 DNA 단편의 순차적인 클로닝을 위한 폴리 링커가 형성되었다. 폴리 링커는 MluI 와 EcoRI로 소화 후에 존재하는 pX'폴리 링커에 대해 치환된다. Pan 5 의 블런트 -FseI 단편은 폴리 링커의 smaI 와 FseI 부위로 삽입되었다. 이 단편은 아데노바이러스 게놈(bp 1 내지 3606, SEQ ID NO : 1)의 5'말단을 함유한다.
Pan 5(bp 455 내지 3484, SEQ ID NO: 1)의 SnaBI-FspI 단편은 아데노바이러스 게놈의 E1 영역 을 제거하기 위해서 pShuttle (Clontech)에서 유래한 I-Ceu 와 PI-Sce 부위가 측면에 위치한 짧은 서열로 대체된다. Pan5 (bp 28658 내지 36462, SEQ ID NO :l)의 EcoRI-블런트 단편은 폴리 링커(아데노바이러스 게놈의 3'말단을 제공하기 위한)의 EcoRI 와 EcorV 부위로 삽입된다; FseI-MluI 단편(bp 3606 내지 15135, SEQ ID NO :1)은 폴리 링커로 삽입된다; MluI-EcoRI 단편은 폴리 링커(bp 15135 내지 28658, SEQ ID NO:1)로 삽입된다. 선택적으로, 원하는 트랜스유전자는 새로 형성된 pX'Pan5ΔE1 벡터의 I- CeuI 과 PI-SceI 부위로 삽입된다.
B. pX'Pan5ΔE1 를 생성하는 대안 방법
초기 플라스미드 pX는 상기 기술된 바와 같이, Clontech에서 구입가능한 pAdX 아데노바이러스 플라스미드로부터 유래한다. 그 후에, pX'의 PacI-XhoI 영역 은 삭제되고 블런트-말단 Pan5 폴리 링커는 pX'PLNK (2994 bp)를 생성하기 위해서 FspI 부위로 삽입된다. Pan 5 (bp 1-3607, SEQ ID NO : 1)의 5'말단-FseI 영역 은 pX'Pan5-5'플라스미드(6591 bp)를 생성하기 위해 pX'LNK의 SmaI과 FseI 부위로 삽입된다. pX'Pan5-5'의 SnaBi-Ndel 영역 을 절단하고 pX'Pan5-5'ΔE1(4374 bp)를 생성하기 위해 PCR증폭된 Ceu/Sce 카세트로 대체하였다. 간략하게, I-CeuI 와 PI- SceI 드문 절단 부위를 함유하는 서열은 pRCS (3113bp)로부터 PCR 증폭되었다. 3'PCR 프라이머는 NdeI 부위를 PCR산물로 도입하였다. pX'Pan5-5'ΔE1 (4374 bp)에 있는 Pan5 DNA를 확장하기 위해서, pX'Pan5-5'Mlu(15900 bp)를 생성하기 위한 Pan 5의 FseI-MluI 영역 (bp 3607-15135, SEQ ID NO : 1)이 첨가되었다. Pan5 서열의 남아있는 MluI-3' 말단(bp 15135-36462, SEQ ID NO : 1)은 El 영역 에서 삭제를 함유하는 전 길이 Pan5 서열을 함유하는 pX'Pan5ΔE1를 형성하기 위한 벡터 폴리 링커의 MluI 와 EcoRV 부위 사이의 벡터에 첨가된다.
C. 재조합체 바이러스의 생성
pX'Pan5ΔE1로부터 재조합체 아데노바이러스를 생성하기 위해, 플라스미드는 El을 발현하는 헬퍼로동시-트랜스펙트되거나 293 세포주 또는 여기에 기술된 바와 같이 제조된 세포주와 같은 El-발현 패키징 세포주로부터 유래한다. 패키징 세포에서 E1의 발현으로 Pan5ΔE1이 비리온 캡시드로 복제와 패키징을 가능하게 한다. 다른 구체예에서, pX'Pan5ΔE1으로 트랜스펙트된 패키징 세포는 상기 기술된 바와 같이 해당 트랜스유전자를 가지는 아데노바이러스 벡터로 트랜스펙트된다. 벡터에서 아데노바이러스-트랜스유전자 서열이 비리온 캡시드로 복제되고 포장되게 하는 유사 재조합이 헬퍼와 플라스미드 간에 발생하고 결과적으로 재조합체 아데노바이러스를 생성한다.
트랜스펙션 후에 2 주 동안 아가 오버레이가 후속하며 그 후에 바이러스는 플라크가 형성되고, 확장되며 트랜스유전자의 발현에 대해 스크린된다. 플라크 정제의 여러 추가 순환 후에 배양물의 또 다른 확장이 후속한다. 최종적으로, 세포 는 수거되고 바이러스 추출물을 제조하며 원하는 트랜스유전자를 함유하는 재조합체 침팬지 아데노바이러스는 CsCl 구배에서 부양성 밀도 초원심분리 또는 당업계에 능숙한 이에게 알려진 대안적 수단으로 정제되었다.
실시예 5- 재조합체 El-삭제된 Pan6 벡터의 생성
A. Pan-6 아데노바이러스 플라스미드의 제작을 위한 전략
1. 말단 단편의 클로닝
Pan 6 바이러스는 프로나제와 프로테아제 K 처리와 페놀 추출에 의해 탈단백질화된다. 합성된 12 bp Pme I 링커는 Berkner and Sharp, Nucleic Acids Research, 11: 6003 (1983)가 기술한 바와 같이 바이러스 DNA에서 연결된다. 바이러스 DNA 는 Xba I으로 소화하여 5'말단 단편(6043 bp)을 분리한다. Ad6 Xbal 5'단편은 Sma I 와 Xba I 부위에서 pX link로 연결되어 pX-AdPan6-0-16.5를 형성한다. PmeI 링커를 가진 바이러스 DNA 를 Pac I으로 소화하여 6475 bp 3'말단 단편을 분리하고 Pac I 와 Sma I 부위에서 pX link로 클론되어 pXAdPan6-82-100을 형성한다.
2. 5'클론으로부터 EI의 삭제
Cl(m.u.l.2-9)를 삭제하기 위해, pX-AdPan6-0-16.5 에 있는 BsiWi-Xba I 단편은 BsiWi 와 XbaI로 처리된 m.u. 9-16.7 단편에 해당하는 PCR 단편으로 대체되어 pX-Ad-Pan6 m. u. 0-1, 9-16.5를 형성한다.
3. 중간 Hind III 단편을 수용하기 위한 고정 부위를 생성하기 위해서 5'와 3'클론의 융합
첫째로, 5'클론, pX-Ad-Pan6 m.u. 0-1, 9-16.5 은 Pan 6 게놈으로부터 2nd Xba I 단편 (4350 bp,m.u.16.5-28)을 pX-Ad-Pan6 m.u. 0-1, 9-16.5 에 있는 Xba I 부위로 삽입하여 추가로 확장한다. 이 구조물은 pXAd-Pan6-mu 0-1,9-28로 불린다.
두번째로, 3'클론은 또한 Pan6 게놈으로부터 m.u. 41-82에 해당하는 15026 bp MluI/Pac I 단편을 pXAdPan6-82-100의 MluI/Pac I 부위로 삽입하여 확장되며 pXAdPan6-m.u. 41-100을 생성한다.
그 다음, 8167 bp Hind111/Eco 47II Pan 6 단편을 pXAd-Pan6-mu 0-1,9-28로부터 분리하고 Hind III 와 Xba I 블런트 부위에서 pXAdPan6-m.u. 41-100로 서브클론된다. 이 5'과 3'융합 클론은 pXAcPan6mu0-1, 9-19.5, 64-100로 불린다.
4. 게놈의 중간 단편을 융합 클론으로 강하
Pan 6로부터 16335 bp Hind III 단편(m.u. 19.5-64)은 pXAdPan6mu0-1, 9-19.5, 64-100의 Hind III 부위로 삽입되어 pXAdPan6-0-1, 9-100을 형성한다.
5. 해당 유전자의 직접 클로닝과 재조합체 형질전환체의 녹색/흰색 선별을 위한 최종 구조물로 PKGFP 선택적인 마커의 도입
lac 프로모터하에서 GFP를 발현하는 미니유전자 카세트는 SapI과 Dra III 소화에 후속하여 필링-인 반응에 의하여 pShuttle -pkGFP (노출된 ) 에서 분리된 제한 효소, PI-SceI 와 I-Ceu I를 암호화하는 드문 인트론 인식 부위의 측면에 위치한다. pShuttle -pkGFP(노출된)플라스미드는 길이가 4126 bp이고 ColEl-Ori, 카나마이신 저항성 유전자, plac, LacZ 프로모터-GFPmut3-1cds(Clontech), GFPmut3-1 cds (Clontech)를 함유한다. 이 카세트는 Srf I cut과 블런트 pXAdPan6-0-1, 9-100 로 서브클론된다. 이 최종 구조물은 일반적인 pShuttle pkGFP 벡터와 조합하여 직접 라이게이션과 녹색/흰색 선별에 의해 해당 유전자를 가지는 재조합체 E1-삭제된 Pan 6 분자 클론을 생성하는 데 유용한 pX-Pan6-pkGFP mu. 0-1,9-100로 불린다.
B. Pan-6 플라스미드의 생성을 위한 대안적 전략
1. 5' 말단 단편의 클로닝
Pan 6 바이러스는 상기 기술된 바와 같이 프로나제, 프로테아제 K 처리, 페놀 추출로 탈단백질화되고 합성된 12 bp Pme I 링커는 기술된 바와 같이 바이러스 DNA에 연결된다. AdPan6 5'XbaI 단편은 분리되고 pX로 연결하여 상기 A 부분에 기술된 바와 같이 pX-AdPan6-0-16.5 (9022 bp)를 형성한다.
2. 5'클론으로부터 E1의 삭제
El (m.u. 1.2-9)을 삭제하기 위해서, pX-AdPan6-0-16.5 를 SnaBI 와 NdeI로 소화하여 Ela 과 Elb 단백질(3442-6310 bp)을 암호화하는 영역 을 제거한다. 이 벡터는 후속하여 선택적인 마커를 가지는 미니유전자 카세트로 블런팅하기 위한 제제에서 BsiWI 로 소화한다.
3. 선택적인 마커의 도입
lac 프로모터하에서 GFP를 발현하고 제한 효소, PI-XceI 와 I-CeuI를 암호화하는 드문 인트론의 인식 부위의 측면에 위치하는 미니유전자 카세트는 상기 기술된 바와 같이 pShuttle -pkGFP에서 분리된다. DraIII-SapI 단편은 소화된 pX- AdPan6-0-16.5 와 연결되어 pX-AdPan6 MU0-16.5ΔEl(7749 bp)를 형성한다.
4. Pan-6 아데노바이러스 서열의 확장
pX-AdPan6 MU0-16.5ΔE1 을 XbaI 소화하여 XbaI-RsrII 링커가 삽입되게 한다. AdPan6 게놈으로부터 XbaI/RsrII 소화 단편을 분리하고 (mu 28-100,26240 bp) Xba/RsrII-소화된 pX-AdPan6 MU 0-16.5ΔEl로 연결하여 pX-AdPan6 MU0-1,9-16.5, 28-100을 제공한다. Pan6 게놈으로부터 두번째 XbaI 단편(mu 16.5-28, 4350 bp)을 플라스미드에 연결하여 pX-AdPan6 MU 0-1, 9-100(38551 bp)를 형성한다.
C. 재조합체 아데노바이러스의 생성
부분 A 또는b 에 기술된 바와 같이 제조된 El-삭제된 Pan6 플라스미드로부터 재조합체 아데노바이러스를 생성하기 위해, 플라스미드는 E1을 발현하는 헬퍼로동시-트랜스펙트되거나 293 세포주 또는 여기에 기술된 바와 같이 제조된 세포주와 같은 El-발현 패키징 세포주로부터 유래한다. 패키징 세포에서 El의 발현으로 Pan6-pkGFP mu. 0-1, 9-100 를 비리온 캡시드로 복제와 패키징을 허용한다. 대안적으로, pX-Pan6-pkGFP mu.0-1, 9-100 로 트랜스펙트된 패키징 세포는 해당하는 다른 트랜스유전자를 가지는 상기 기술된 바와 같은 아데노바이러스 벡터로 트랜스펙트된다.
실시예 6- 재조합체 E1-삭제된 Pan7 벡터의 생성
A. Pan7 플라스미드의 생성
제한 부위 PacI-SmaI-FseI-MIuI-EcoRV-PacI를 함유하는 합성 링커는 EcoRI 와 NdeI로 잘려진 pBR322로 클론되었다. Ad Pan7 의 왼쪽 말단(bp1 내지 3618)은 SmaI 과 FseI 부위 사이의 링커로 클론되었다. 아데노바이러스 El은 SnaBI 와 NdeI로 절단하고 원 위치에서 pShuttle (Clontech)로부터 I-CeuI-GFP-PI-SceI 카세트를 삽입하여 클론된 왼쪽 말단으로부터 절단한다. 형성된 플라스미드를 FseI 과 MluI 로 절단하고 왼쪽 말단을 연장하기 위해서 FseI (bp 3618) 부터 MluI(bp 155114)까지 Ad Pan7 단편은 삽입된다. 구조물(pPan7pGFP)은 MluI 부위(bp 15114)로부터 21421 bp Ad Pan7 오른쪽 말단 단편을 재조합체 아데노바이러스의 생성에 적절한 El 삭제된 아데노바이러스 Pan7의 완전한 분자 클론을 생성하기 위한 MluI 과 EcoRV 사이의 상기 플라스미드로 삽입하여 완결되었다. 선택적으로, 원하는 트랜스유전자 새로 생성된 pPan7 벡터 플라스미드의 1-CeuI 와 PI-SceI 부위로 삽입된다.
B. E1-삭제된 Pan7 바이러스 벡터의 제작
pPan7ΔE1로부터 재조합체 아데노바이러스를 생성하기 위해, 플라스미드는 E1을 발현하는 헬퍼로동시-트랜스펙트되거나 293 세포주 또는 여기에 기술된 바와 같이 제조된 세포주와 같은 E1-발현 패키징 세포주로부터 유래한다. 패키징 세포에서 E 1의 발현으로 Pan7ΔE1을 비리온 캡시드로 복제와 패키징되게 한다. 다른 구체예에서, pX'Pan7ΔE1 로 트랜스펙트된 패키징 세포는 상기 기술된 바와 같이 해당 트랜스유전자를 가지는 아데노바이러스 벡터로 트랜스펙트되었다. 벡터에서 아데노바이러스-트랜스유전자 서열이 비리온 캡시드로 복제되고 포장되게 하는 유사 재조합이 헬퍼와 플라스미드 간에 발생하고 결과적으로 재조합체 아데노바이러스를 생성한다. 트랜스펙션과 정제는 상기 기술된 바와 같다.
실시예 7- El 유전자를 발현하는 플라스미드 벡터의 생성
Pan5 El 영역 유전자를 암호화하는 플라스미드 벡터가 제작되었고, 이러한 플라스미드는 El 단백질을 발현하는 안정한 세포주를 생성하기 위해 사용된다.
본질적으로, 상기 실시예 4 에 기술된 바와 같이 pShuttle(Clontech)로부터 단편을 가진 이 영역 을 치환하기 전에 Pan5 의 E1 영역 은 pX'로 클론된다. 발현 플라스미드는 Pan5 게놈 서열에서 적어도 bp 1 내지 3959 에 해당하는 Pan5 아데노바이러스 게놈 서열을 함유한다. 따라서, 발현 플라스미드는 이종 프로모터의 조절하에 침팬지 Ad Pan5 의 Ela 와 Elb를 암호화하는 서열을 함유한다. 유사한 발현 플라스미드는 상기 표에서 확인된 Ad Pan6 과 AdPan 7 E1 영역 을 사용하여 생성될 수 있다.
실시예 8-침팬지 아데노바이러스El 단백질을 발현하는 세포주의 생성
바이러스 El 단백질을 발현하는 세포주는 실시예 6의 플라스미드로 HeLa (ATCC Acc. No. CCL2)를 트랜스펙트하여 생성된다. 이러한 세포주는 상기 기술된 게놈 바이러스 DNA 와 발현 플라스미드의 동시-트랜스펙션으로 El-삭제된 재조합체 침팬지 아데노바이러스의 생산에 유용하다. 이러한 세포주의 트랜스펙션과 그것으로부터 재조합체 침팬지 아데노바이러스의 분리와 정제는 다른 아데노바이러스즉, 인간 아데노바이러스 [예를 들면, 상기와 다른 표준 문헌에서 인용된 Horwitz 참조]에 대한 통상적인 방법으로 수행된다.
A. Pan5 EI 단백질을 발현하는 세포주
10cm 접시에 있는 HeL세포는 제조자의 프로토콜에 따라 CellphectTM kit(Pharmacia, Uppsala, Sweden)을 사용하여 10 ㎍의 pX-Pan51-E1 DNA 로 트랜스펙트된다. 22 시간동안 후-트랜스펙션을 한 후, 세포를 3분 글리세롤 쇼크(Hepes Buffered Saline에 있는 15% 글리세롤, pH 7.5) 시키고 10% FCS, 1% Pen-Strep로 보충된 DMEM(HeLa) 또는 F12K(A549; Life Technologies, Inc. , Grand Island, NY) 배지에서 한 번 세척한 후 상기 기술된 배지에서 37℃ 에서 6시간동안 배양한다. 트랜스펙트된 세포를 1: 20, 1 : 40, 1 : 80, 1 : 160, 1: 320 의 비율로 복사본 15cm 플레이트로 분리하였다. 밤새 37 ℃ 에서 배양한 후, 배지는 1 ㎍/㎖의 농도에서 G418 (Life Technologies, Inc.)로 보충된다. 배지는 5 일 간격으로 대체하고 클론을 트랜스펙션 후 20일에 분리한다.
하기 기술된 바와 같이 HeLa El 세포 클론을 분리하고 아데노-관련된 바이러스(AAV) 감염과 재조합체 LacZ 단백질의 발현을 증대시키는 능력에 대해 검정한다.
B. 세포주를 발현하는 E1을 스크린하기 위한 AAV 증대 검정
AAV 는 생활 주기를 종결하기 위해서 아데노바이러스-암호화된 단백질이 필요하다. 아데노바이러스 El 단백질과 E4 영역 -암호화된 ORF6 단백질은 AAV 감염의 증대를 위해 필요하다. AAV 증대에 기초한 El 발현에 대한 검정이 사용된다. 간략하게, 아데노바이러스 E1- 발현 세포를 확인하기 위한 방법은 개별 배양물에서 추정되는 아데노바이러스 El-발현 세포와 아데노바이러스 서열을 함유하지 않는 세포를 적절한 시간동안에 마커 유전자를 발현하는 아데노-관련된 바이러스(AAV)와 인간 아데노바이러스 E4 유전자의 ORF6 를 발현하는 AAV로 감염시키는 단계를 포함한다. 형성된 세포에서 마커 유전자 활성은 측정되고 대조군 세포보다 상당히 큰 측정가능한 마커 활성을 가지는 세포는 확인된 El-발현 세포로서 선택된다. 다음 실험에서, 마커 유전자는 lacZ 유전자이고 마커 활성은 푸른 색 염료의 출현이다.
예를 들어, 상기 기술된 세포주와 트랜스펙트되지 않은 대조군 세포(HeLa)는 마커 유전자 예를 들면, AV. LacZ[K. Fisher et al., J.Virol., 70: 520 (1996)]와 인간 5의 ORF6 영역 (AV. orf6)을 발현하는 AAV 벡터를 가지는 AAV 벡터의 세포 당 100 게놈으로 감염된다. 플라스미드의 DNA 서열은 LacZ 트랜스유전자와 AdE4 ORF 6를 함유하는 신규 재조합체 아데노-관련된 바이러스(rAAV)를 생성하며 이 바이러스는 발현 산물이 rAAV 게놈 DNA의 단일-가닥(ss)에서 2중 가닥(ds)으로 전환을 촉진하는 공개 판독 구조이다. 이러한 벡터는 2%FCS 와 1% Pen-Strep을 함유하는 배지에서 37 ℃에서 4 시간 동안 배양하고 이 지점에서 10%FCS 를 함유하는 배지의 동등한 부피가 첨가된다. 이 검정의 첫번째 AAV 벡터 예를 들면, 염기성 포스파타제, 루시퍼라아제, 다른 것들에서 마커 유전자(또는 리포터 유전자)가 사용됨을 당업계에 능숙한 이는 이해해야 한다. 마커가 항원을 발현하는 항체-효소 검정은 또한 항원의 수준을 정량화하는 데 사용될 수 있다. 검정은 마커 유전자의 동일성에 의해 제한되지 않는다. 20 내지 24 시간 후-감염 동안, 세포는 표준방법을 사용하여 LacZ활성에 대해 염색된다. 4 시간 후에, 세포를 현미경으로 관찰하고 A549 또는 HeL세포 대조군보다 상당히 더 푸른 세포를 가진 세포주는 양성으로 채점된다.
실시예 9- 트랜스유전자를 숙주 세포로 송달
상기 실시예 4,5 또는 6에 기술된 형성된 재조합체 침팬지 아데노바이러스는 트랜스 유전자를 포유동물, 바람직하게 인간, 세포에 송달하기 위해 사용된다. 예를 들어, 재조합체 바이러스의 정제 후에, 인간 배아 신장 293 세포는 세포 당 50 입자의 MOI에서 감염된다. GFP 발현은 24 시간 후-감염에서 보도되었다.
A. Pan-6, Pan-7,Pan-9 벡터를 경유하여 생쥐 모델에서 유전자 전달
재조합체 침팬지 아데노바이러스의 유전자 전달 효율성과 독성학적 프로필은 생쥐 간 지시된 유전자 전달, 생쥐 폐 지시된 유전자 전달, 생쥐 근육 지시된 유전자 전달에서 비교하였다.
CMV 프로모터의 조절하에 LacZ를 함유하는 El-삭제된 아데노바이러스 벡터는 인간 Ad5, 침팬지 Pan 6, 침팬지 Pan 7, 침팬지 Pan 9 (C68)에 대한 기술을 사용하여 제작된다. 벡터는 다음과 같이 면역-결핍 NCR 누드 생쥐(각 연구에 대해 80)에 전달된다. 간 연구에서, 100 ㎕(1×1011 입자)가 꼬리 정맥에 주사되었다. 폐 연구에서, 50㎕ (5×10l0 입자)가 기관내로 전달되었다. 근육 연구에서, 25 ㎕(5 ×1O10 입자)가 경골 앞에 주사되었다. 생쥐는 3,7,14,28 일 후-벡터 주사에서 희생되었다(각 시간 지점에서 집단 당 5 동물). 각 검시에서, 간/폐/근육 조직은 냉동블락과 파라핀 파묻음을 하기 위해 수거되었고 제조되었다. 냉동블락을 X-gal 염색에 대해 구분하고 파라핀 구획은 조직병리학 분석에 대해 H & E 염색한다. 각 시간 지점에서, 말단 출혈이 수행되었다. 혈청 샘플을 간 기능 검사하였다.
이 실험에서 침팬지 아데노바이러스 Pan-6, Pan-7, Pan-9 가 간과 폐로 유전자 전달에서 huAd5 보다 덜 효율적인 것이 관찰되었다. 하지만, 특정 경우에 huAd5에 대해 관찰된 간 독성을 감소시키는 것이 바람직하다. 근육에서 유전자 전달 효율은 혈청형 간에 덜 가변적이다.
B. Adhu5, Pan-6, Pan-7, Pan-9 벡터 간의 혈청형 교체에 의한 아데노바이러스 벡터의 재투여의 가능성에 대한 생쥐 연구
생쥐에 꼬리 정맥에 의해 huAd5, Pan-6, Pan-7, Pan-9 에 기초한 LacZ 벡터(H5.040CMVLacZ, Pan6.000CMVLacZ, Pan7.000CMVLacZ, Pan9.000CMVLacZ; 1011입자 /주사)가 투여되었다(C57/B16 ; 4/집단). 30일 후에 생쥐에 α1-항트립신(H5.040CMVhA1AT,Pan6.000CMVhA1AT,1×1011입자, Pan7.000CMVhAlAT, Pan9.000CMVhAlAT, 1011 입자/주사)을 발현하는 아데노바이러스 벡터가 재투여되었다. 재 투여된 벡터에 의한 성공적인 형질도입은 3 과 7 일에 혈청 α1-항 트립신을 측정하고 후에 재투여하여 조정한다.
다른 혈청형에 대한 중화 항체가 존재하면 각각 huAd5, Pan-6, Pan-7, Pan-9 에 기초한 아데노바이러스 벡터가 생쥐의 간을 형질도입하는 능력이 결정된다. 결과는 여기에 테이블화되어 있다.
Figure 112004021536757-pct00016
Figure 112004021536757-pct00017
다른 혈청형에 대한 중화 항체가 존재하면 쥐과 간을 형질도입하기 위한 벡터의 능력
따라서, huAd5 로 면역하면 침팬지 아데노바이러스 벡터 Pan-6, Pan-7, 또는 Pan-9 (C68) 중 하나로 재투여를 방지하지 않는다. 이 실험은 또한 항원의 관련성의 범위에서 Pan-7 은 Pan-6 과 Pan-9 사이에 있고 두 가지와 교차-반응한다는 것을 지시하는 것처럼 보인다; 하지만 Pan-6 과 Pan-9 은 서로 중화하지 않는다. 이것은 Pan-6 은 뚜렷이 Pan-7, Pan-9 과 구별됨을 지시하는 상동 관계 비교를 근거로 한 놀라운 결과이다. Pan-9 에 대해 생성된 항혈청의 평가는 Pan-6 에 대한 교차-중화가 없지만 Pan- 7에 대한 약간의 중화가 있음을 지시하지만 이는 Pan-6 은 다른 것과 뚜렷히 다름을 입증한다.
실시예 10- 재조합체 El-삭제된 SV-25 벡터의 생성
조작된 El 삭제를 제외한 완전한 SV-25 게놈을 함유하는 플라스미드가 제작되었다. 트랜스유전자 발현 카세트의 측면에 이러한 2개의 효소가 위치한 셔틀 플라스미드로부터 트랜스유전자의 삽입을 허용하는 제한 효소 I-CeuI 와 PI-SceI 에 대한 El 삭제 인식 부위에 인식 부위가 삽입되었다.
제한 부위 SwaI-SnaBI-SpeI-AflII-EcoRV- SwaI 를 함유하는 합성된 링커는 EcoRI 와 NdeI 로 절단된 pBR322 로 클론되었다. 두 개의 합성된 올리고머 SV25T (5'-AAT TTA AAT ACG TAG CGC ACT AGT CGC GCT AAG CGC GGA TAT CAT TTA AA-3', SEQ ID NO:38)와 SV25B (5'-TAT TTA AAT GAT ATC CGC GCT TAA GCG CGA CTA GTG CGC TAC GTA TTT A-3', SEQ ID NO : 39)를 함께 가열냉각하고 이것을 EcoRI 와 NdeI로 소화된 pBR322로 삽입하여 이를 시행하였다. Ad SV25 의 왼쪽 말단(bp 1 내지 1057, SEQ ID NO : 29)은 SnaBI 과 SpeI 부위 간의 상기 링커로 클론되었다. Ad SV25의 오른쪽 말단(bp28059 내지 31042, SEQ ID NO: 29)은 AfIII과 EcoRV 부위 간의 링커로 클론되었다.
아데노바이러스 E1은 그다음 다음과 같이 클론된 왼쪽 말단으로부터 EcoRI 부위(bp 547)부터 XhoI(bp2031) 간에 절단되었다. pShuttle(Clontech)로부터 PCR 생성된 I-CeuI-PI-SceI 카세트는 EcoRI 와 SpeI 부위간에 삽입되었다. Ad SV-25(bp2031 내지 12185, SEQ ID NO : 29)의 10154 bp XhoI 단편은 SpeI 부위로 삽입되었다. 재조합체 아데노바이러스의 생성에 적합한 E1 삭제된 아데노바이러스 SV25 의 완전한 분자 클론을 생성하기 위한 18344 bp Ad SV-25 HindIII 단편 (bp1 1984 to 30328, SEQ ID NO : 29)을 삽입하여 형성된 플라스미드는 HindIII로 소화되었고 구조물(pSV25)은 완결되었다. 선택적으로, 원하는 트랜스 유전자는 새로 생성된 pSV25 벡터 플라스미드의 I-CeuI 과 PI-SceI 부위로 삽입된다.
마커 유전자를 가지는 AdSV25를 생성하기 위해, 플라스미드 pShuttle(Clontech)에서 이전에 클론된 GFP(녹색 형광 단백질) 발현 카세트는 제한 효소 I-CeuI 와 PI-SceI 로 절단되고 같은 효소로 소화된 pSV25(또는 여기에 기술된 Ad 침팬지 플라스미드의 다른 것)로 연결되었다. 형성된 플라스미드 (pSV25GFP)를 Swal로 소화하여 세균 플라스미드 골격을 분리하고 세포주 HEK 293을 보완하는 E1으로 트랜스펙트되었다. 약 10 일 후에, 복제 바이러스의 존재를 나타내는 세포 독성 효과가 관찰되었다. GFP를 발현하는 Ad SV25 기초한 아데노바이러스 벡터의 성공적인 생성은 트랜스펙트된 배양물로부터 신선한 세포 배양물로 상청액을 적용하여 확인되었다. 2차적으로 감염된 세포의 존재는 세포 집단에서 녹색 형광을 관찰하여 결정된다.
실시예 11- E3 삭제된 Pan-5, Pan-6, Pan-7, C68 벡터의 제작
아데노바이러스 벡터의 클로닝 역량을 향상시키기 위해서, 이 영역 은 배양물에서 바이러스의 전파에 필요하지 않은 유전자를 암호화하기 때문에 E3 영역 은 삭제될 수 있다. 이 말단 쪽으로, Pan-5, Pan-6, Pan-7, C68 의 E3-삭제된 버전이 만들어졌다(E31-9 을 함유하는 3.5 kb Nru-AvrII 단편이 삭제되었다).
A. E3 삭제된 Pan5 기초한 벡터
E1-삭제된 pPan5-pkGFP 플라스미드를 E3 영역 을 함유하는 5.8 kb 단편을 분리하고 구조물 pPan5-pkGFP-E3-Avr II를 형성하기 위해 Avr II 삭제로 pPan5-pkGFP를 재순환하기 위해 Avr II 엔도뉴클레아제로 처리하였다. 후속하여, 5.8 kb Avr II 단편은 Nru I 소화에 의해 E3 영역 을 더 삭제하기 위한 pSL-Pan5-E3-AvrII로 서브클론되었다. 이로 인해 플라스미드 pSL-Pan5-E3-삭제가 생성되었다. 최종 구조물 pPan5- E3-pkGFP를 pSL-Pan5-E3-삭제 플라스미드로부터 4.3 kb AvrII/Spe I 단편을 제거하고 Avr II 부위에서 pPan5-pkGFP-E3-Avr II로 삽입하여 생성하였다. 이 최종 구조물에서, E3 영역 에서 3.1 kb 삭제가 달성되었다.
B. Pan6 기초한 벡터에서 E3 삭제
El-삭제된 pPan6-pkGFP 분자 클론은 19.3 kb 단편을 분리하기 위해 Sbf I 과 Not I으로 소화하고 Sbf I 부위에서 역으로 연결되었다. 형성된 구조물 pPan6-Sbf I-E3 를 Eco 47 III 과 SwaI로 처리하여 pPan6-E3를 생성한다. 최종적으로, pPan6-pkGFP의 Sbf I 소화로 21kb Sbf I 단편을 pPan6-E3 으로 써브클론하여 E3에 4 kb 삭제된 pPan6-E3-pkGFP를 생성한다.
C. E3 삭제된 Pan7 과 Pan9 벡터
양 벡터에서 E3 삭제를 달성하기 위해 같은 전략을 사용한다. 첫째로, E3 영역 에 해당하는 5.8 kb Avr II 단편이 pSL-1180로 써브 클론되고, NruI 소화에 의한 E3의 삭제가 후속한다. 형성된 플라스미드는 Spe I 와 Avr II로 처리하여 4.4 kb 단편을 획득하고 각각 Avr II 단편을 함유하는 원래 E3 를 치환하기 위한 Avr II 부위에서 pPan7-pkGFP 와 pPan9-pkGFP 로 클론한다. 최종 pPan7-E3-pkGFP 와 pPan9-E3-pkGFP 구조물은 3.5 kb E3-삭제를 가진다.
실시예 12- E3-와 E4-삭제된 Pan-7 벡터의 제작
아데노바이러스 E1 영역 (첫번째 생성 아데노바이러스 벡터)의 삭제로 아데노바이러스는 복제-항체 반응을 일으킬 수 없게 되지만, 아데노바이러스 벡터 골격 유전자의 발현은 완전히 파기되지 않는다. E4 영역의 삭제는 이 잔기 유전자 발현을 상당히 감쇄하고 안전 잇점을 제공한다. 2.5kb 삭제(E40RF1-ORF7를 함유하는 PvuII-AgeI 단편이 삭제됨)를 함유하는 E4-삭제된 Pan-7 벡터가 제작되었다. El에 추가로 필수적 E4 유전자(orf 6)를 발현하는 HEK 293-기초한 세포주를 사용하여 이 바이러스의 높은 적정양 스탁이 생성되었다.
1. Pan7 의 분자 클론에서 E4 삭제
2.5 kb E4 단편이 Age I 와 Pvu II 부분적 소화에 의해 삭제된 pPan7- Xba I을 생성하기 위한 pPan7-pkGFP로부터 19 kb Xba I 단편이 삭제되어 pPan7-Xba I-E4를 형성한다. pPan7-E4-pkGFP 플라스미드가 pPan7-pkGFP구조물로부터 유래한 19 kb Xba I 과 15 kb I-Ceu I/Mlu I 단편을 첨가하여 2개의 순차적인 클로닝 단계에 서 pPan7-Xba I-E4 로부터 생성되었다.
2. Pan9 벡터에서 E3 와 E4 삭제의 도입
EcoRI 소화와 셀프- 라이게이션 후에 pPan9 pkGFP으로부터 11 kb EcoRI 단편을 회수하여 E4 영역 을 함유하는 11 kb 플라스미드, pPan9-EcoRI 가 생성되었다. E4 영역 은 이 구조물로부터 Age I 소화/채워 넣음과 pPan9-EcoRI-E4를 생성하기 위한 Pvu II 부분 소화와 셀프-라이게이션으로 삭제된다. 23 kb EcoRI 단편은 pPan9-pkGFP으로부터 분리되었고 EcoRI 부위에서 pPan9-EcoRI-E4 로 삽입되었고 ,후속하여 pPan9-pkGFP로부터 5.8 kb Avr II 단편을 첨가하여 최종 산물 pPan9-E3-E4-pkGF를 형성하였다. 야생형 Pan9의 게놈 크기와 비교하여, 이 E1-E3-E4-삭제된 벡터는 8 kb 까지 트랜스 유전자 용량을 가질 수 있다.
3. 리포터 유전자, Ebo 의 글리코-와 핵 단백질을 포함한 해당 유전자를 가진 미니유전자 카세트를 Pan 벡터의 분자 클론으로 도입
재조합체 바이러스의 분자 클론을 생성하기 위해 고도로 효율적인 직접 클로닝과 녹색/흰색 선택 과정이 사용되었다. 간략하게, 해당 유전자는 재조합체에 대한 흰색 콜로니를 스크린하여 pShuttle pkGFP 로 클론되었다. 후속하여, I-Ceu I 와 PI-Sce I 부위에서 pkGFP 카세트와 쉽게 바꾸고 정확한 재조합체에 대한 소수의 흰색 콜로니를 스크린하여 미니유전자 카세트는 침팬지 아데노바이러스 골격 플라스미드 다양한 삭제를 가진 pPanX-pkGFP로 전달되었다.
4. 초기 영역 에서 다중 삭제와 바이러스 전파를 가진 Pan 벡터 분자 클론의 획득
침팬지 아데노바이러스 벡터의 E1-E3-삭제된 분자 클론을 획득하기 위해서, 클론은 적절한 제한 효소로 선형화되었고 보통 293 세포로 트랜스펙트되었다. 완전한 세포 독성 효과(CPE)가 트랜스펙트된 세포에서 관찰되면, 정제되지 않은 용해물을 수거하고 293 세포에서 대규모 감염까지 확장한다. 바이러스를 CsCl 침전 방법으로 정제한다.
E1-E4 과 EI-E3-E4-삭제된 Pan 벡터에 대해, 벡터를 획득하고 전파하기 위해 10-3 세포, 293-기초한 E1-E4-보완 세포주가 사용된다. 150 uM ZnS04를 배양 배지에 첨가하여 10-3 세포에서 E4 ORF6 유전자 발현이 유도되었다.
실시예 13- 야생형과 변이체 EboZ GP를 발현하는 아데노바이러스 벡터로 예방 접종
C57BL/6 생쥐에서 생체 내 면역 실험을 위해 Ebola 엔벨로프 키메라를 발현하는 AdHu5 또는 AdC7 벡터가 생산되었다. 미니유전자 카세트가 El-삭제의 위치로 삽입되는 분자 클로닝 방법으로 다른 바이러스 골격을 가진 재조합체 바이러스가 생성되었다. 모든 재조합체 바이러스의 분자 클론을 획득하고 대규모 정제를 위해 CsCl 침전 방법을 사용하여 293 세포에서 배양한다. 근육내 Ad 주사 후에 상대적 면역원성을 평가하기 위해 AdHu5 또는 AdPan7 (C7)에 의해 암호화된 5개의 EboZ 변형체가 선택되고 생산되었다. wt Ebo, 용해성 Ebo 변이체, EboΔl, EboΔ2, EboΔ3, EboΔ4, EboΔ5S, EboΔ6S, EboΔ7S , EboΔ8S를 초기 백신 연구에서 평가한다. 다음 표에 요약된 데이타에 대해, 감염된 293 세포로부터 생산되고 증폭된 바이러스 입자(㎖ 당 또는 전체)의 수는 분광측정기의 값을 읽어 확립된다.
표: EboZ변이체를 암호하는 Adhu5 또는 AdC7 아데노바이러스 벡터의 생산
HuAdS
 AdC7
유전자 적정양
(VP ×1012/ml)		 전체 수율
(VP ×1012/ml)		 적정양
(VP ×1012/ml)		 전체 수율
(VP ×1012/ml)
Ebowt 2.6
 12 4.3 43
EboS 4.9
 49 4.6 55
EboΔ2 2.1
 9 5.8 93
EboΔ3 1.7
 8 5.3 95
EboΔ4 3
 12 4.1 62
벡터는 C57BL/6생쥐에서 근육내로(1011 게놈 카피/세포)투여되고 바이러스 중화 항체(VNA)의 존재는 Ebola 엔벨로프 당단백질에 대해 생성된 면역반응의 첫번째 측정으로서 28 일 후에 측정되었다. VNA 는 여기에서 야생형 Ebola 엔벨로프로 의사분류된 HIV-기초한 벡터에 의해 중재된 HeLa세포의 형질도입을 억제할 수 있는 혈청 항체로 정의된다.
EboZ 의사 유형에 대한 VNA는 AdHu5 보다 더 높은 적정량을 내는 AdPan7(C7)로 검출되었다. EboZΔ3 는 유전자 표적의 관점에서 가장 높은 VNA를 유도한다. 다음 표에 요약된 데이타에 대해, HIV-EboZ-GFP 의사 유형에 대한 중화 항체 적정량(역 희석)이 제공된다(N=5동물/집단 ).
VNA 적정량
EboZ 야생형 EboZs EboZΔ3
AdHu5 12 16 12
AdC7 44 12 140
실시예 14- Eboa단백질의 Pan7-중재된 발현
Ebola 엔벨로프 단백질과 Ebola 핵 항원을 발현하는 Pan-7 벡터를 측정하기 위한 생쥐 연구가 시작되었다. 이 연구는 4 Ebola env 구조물 각각을 발현하는 Adhu5 또는 Pan-7로 근육내로(IM) 주사된 C57B1/6생쥐에서 중화 항체의 평가를 위한 것이다.
A. Ebola env 구조물을 발현하는 Adhu5 또는 Pan-7 로 IM 주사된 C57Bl/6생쥐로부터 CTL의 평가
1. 생쥐에서 Ebola 바이러스로 접종 실험
Ebola 엔벨로프 당단백질의 여러 구조물(eEbo, NTD2, NTD3, NTD4)로 의사분류된 렌티바이러스(HIV) 벡터의 면역화된 생쥐 혈청 중재된 중화를 관찰하여 Ebola 엔벨로프에 대한 중화 항체 (NAB) 반응을 분석하였다. C57BL/6 또는 BALB/c생쥐에 Ebola 엔벨로프 변이체를 암호화하는 C7 생쥐(Ad Pan-7) 당 5 × 1010 입자의 단일 근육내 주사하였다. 중화 항체는 30 일 후-예방 접종에서 측정되었다. 간략하게, β-갈락토시다아제(EboZ-HIV-LacZ)를 암호화하는 Ebola Zaire 의사분류된 HIV 벡터를 열로 비활성화된 생쥐 혈청의 다른 희석으로 2시간동안 37℃에서 배양한다. 혈청으로 배양한 후에, EboZ-HIV-LacZ 를 16시간동안 37℃에서 HeLa세포를 감염시키는데 사용한다. β-갈락토시다아제에 대해 양성인 형질도입된 HeLa세포를 X-gal 염색하여 감염성을 밝힌다. 중화 적정양은 β-갈락토시다아제 양성 푸른 세포의 수가 50% 감소된 것이 관찰된 혈청 역희석을 나타낸다. 혈청을 5 ×1010 입자/동물의 단일 근육내(I. M.)투여에 있는 30 일 후-면역에서 수거한다. Ebola 의사분류된 HIV에 대한 중화 항체는 Ad-EboZ(EboZ를 발현하는 Adhu5), Ad-NTD3(NTD3를 발현하는 Adhu5), C7-sEbo(용해성 EboZ를 발현하는 Ad Pan-7)에 대해 20 으로부터 C7-NTD3 (용해성 NTD3를 발현하는 Ad Pan-7)와 C7-NTD4 (용해성 NTD3를 발현하는 Ad Pan-7)에 대해 130 까지 범위의 항체 적정량을 가진 모든 집단으로부터 검출될 수 있다. BALB/c생쥐에서 같은 면역 전략으로 Ad-와 C7-NTD2, NTD4에 대해 낮은 중화 항체 적정량을 초래한다.
B. 세포의 면역반응
C57BL/6생쥐에서 Ebola 엔벨로프에 대한 세포 면역반응은 동물 당 C7-LacZ 또는 C7-Ebola 엔벨로프 변이체의 5 × 1010 입자를 단일 I. M. 투여한 지 8 일 후에 측정되었다. 생쥐를 LacZ 또는 Ebola 엔벨로프 변이체를 암호화하는 C7 의 5 × 1010 입자로 I. M. 예방접종한다. 면역화된 생쥐로부터 지라 림프구를 8 일 후 예방 접종하여 수집하고 피더 세포(야생형 Ebola 엔벨로프를 암호화하는 인간 아데노바이러스 혈청형 5 로 감염된 처리받지 않은 생쥐로부터 지라 림프구)로 시험관 내 자극하고 조사한다). 51Cr-라벨된 동질유전자적이고 EboZ의 발현제로 트랜스펙트된 C57 세포를 사용하여 표준 5-hr CTL 검정이 수행되었다
양성 MHC-제한된 세포독성 T 림프구(CTL) 반응이 NTD2, NTD3 또는 NTD4 면역화된 생쥐로부터 더 높은 반응을 가진 Ebola 엔벨로프 변형체를 암호화하는 모든 AdPan-7로부터 관찰되었다. 실제로, Ebola 엔벨로프 변이체 면역화된 생쥐를 암호화하는 C7로부터 효과기 세포 EboZ 트랜스펙트된 표적 세포를 인지하고 30% 특이적 용해까지 회수 CTL 반응을 나타낸다. 용해가 Ebola 엔벨로프 항원에 특이적임을 확인하는 실험되지 않은 또는 LacZ 면역화된 대조군 생쥐로부터 효과기 세포로 5% 이하의 용해가 관찰되었다.
C. 보호 연구
생쥐에서 성공적인 백신으로서 EboZ 변이체를 암호화하는 C7 (AdPan-7)를 평가하는 가장 직접적인 수단은 생쥐 변경된 Ebola Zaire 바이러스로 치사 접종 후에 체중 손실과 죽음에 대한 보호를 평가하는 것이다. BALB/c생쥐는 이전에 수행된 바와 같이 동물 당 5 × 1010 입자의 단일 투여량으로 면역되고 백신화된 동물은 21 일 후에 생쥐 변경된 Ebola Zaire의 200LD50 으로 접종되었다. 모든 대조군 생쥐 (매개체와 C7-LacZ)는 후-접종 5 일 내지 9 일 사이에 죽었다. 반면에, (C7-sEbo 집단으로부터)하나를 제외하고 모든 백신화된 생쥐는 Ebola Zaire로 접종한 후 생존하였다. 4 일부터 7일까지 C7-sEbo로 예방접종한 생쥐에서 체중 손실이 관찰되었다. pilo-erection과 같은 질병과 경미한 졸음증으로부터 심한 졸음증의 징후는 또한 4 일 내지 7일 사이에 C7-sEbo, NTD2 , NTD3 로 백신화된 생쥐에서 주목되었다. C7-EboZ 와 C7-NTD4 로 면역화된 생쥐는 질병의 징후를 보이지 않았다. 전체 적으로, C7-EboZ 와 C7-NTD4의 단일 투여량은 완전히 면역화된 생쥐를 질병과 현저한 T 세포 중재된 면역원성으로 인한 죽음으로부터 보호한다.
상기 인용된 모든 문서는 여기에 참고문헌으로 통합되어 있다. 많은 변경과 본 발명의 변형이 상기 확인된 명세서의 범주에 포함되며 당업계에 능숙한 자에게 명백할 것으로 예상된다. 다른 미니유전자의 선택 또는 벡터 또는 면역 조정자의 선택 또는 투여량과 같은 본 발명의 조성물과 공정에 대한 그러한 변형과 변경은 여기에 첨부된 청구항의 범위 내이다.


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ggggcgtagg cgtccgcgcc gcagctggcg cagacggtct cgcactccac 5520 gagccaggtg aggtctggcc ggtcggggtc aaaaacgagg tttcctccgt gctttttgat 5580 gcgtttctta cctctggtct ccatgagctc gtgtccccgc tgggtgacaa agaggctgtc 5640 cgtgtccccg tagaccgact ttatgggccg gtcctcgagc ggggtgccgc ggtcctcgtc 5700 gtagaggaac cccgcccact ccgagacgaa ggcccgggtc caggccagca cgaaggaggc 5760 cacgtgggag gggtagcggt cgttgtccac cagcgggtcc accttctcca gggtatgcaa 5820 gcacatgtcc ccctcgtcca catccaggaa ggtgattggc ttgtaagtgt aggccacgtg 5880 accgggggtc ccggccgggg gggtataaaa gggggcgggc ccctgctcgt cctcactgtc 5940 ttccggatcg ctgtccagga gcgccagctg ttggggtagg tattccctct cgaaggcggg 6000 catgacctcg gcactcaggt tgtcagtttc tagaaacgag gaggatttga tattgacggt 6060 gccgttggag acgcctttca tgagcccctc gtccatctgg tcagaaaaga cgatcttttt 6120 gttgtcgagc ttggtggcga aggagccgta gagggcgttg gagagcagct tggcgatgga 6180 gcgcatggtc tggttctttt ccttgtcggc gcgctccttg gcggcgatgt tgagctgcac 6240 gtactcgcgc gccacgcact tccattcggg gaagacggtg gtgagcttgt cgggcacgat 6300 tctgacccgc 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aac aac acc att tcc ctt aac atg 32337 Ala Ala Pro Leu Ser Phe Ser Asn Asn Thr Ile Ser Leu Asn Met 1550 1555 1560 gat acc cct ttt tac aac aac aat gga aag tta ggc atg aaa gtc 32382 Asp Thr Pro Phe Tyr Asn Asn Asn Gly Lys Leu Gly Met Lys Val 1565 1570 1575 act gct cca ctg aag ata cta gac aca gac ttg cta aaa aca ctt 32427 Thr Ala Pro Leu Lys Ile Leu Asp Thr Asp Leu Leu Lys Thr Leu 1580 1585 1590 gtt gta gct tat gga caa ggt tta gga aca aac acc act ggt gcc 32472 Val Val Ala Tyr Gly Gln Gly Leu Gly Thr Asn Thr Thr Gly Ala 1595 1600 1605 ctt gtt gcc caa cta gca tcc cca ctt gct ttt gat agc aat agc 32517 Leu Val Ala Gln Leu Ala Ser Pro Leu Ala Phe Asp Ser Asn Ser 1610 1615 1620 aaa att gcc ctt aat tta ggc aat gga cca ttg aaa gtg gat gca 32562 Lys Ile Ala Leu Asn Leu Gly Asn Gly Pro Leu Lys Val Asp Ala 1625 1630 1635 aat aga ctg aac atc aat tgc aat aga gga ctc tat gtt act acc 32607 Asn Arg Leu Asn Ile Asn Cys Asn Arg Gly Leu Tyr Val Thr Thr 1640 1645 1650 aca aaa gat gca ctg gaa gcc aat ata agt 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gag tac ctg 18359 Gln Trp Ala Tyr Met His Ile Ala Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu 540 545 550 555 agt ccg ggt ctg gtg cag ttc gcc cgc gcc aca gac acc tac ttc agt 18407 Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala Arg Ala Thr Asp Thr Tyr Phe Ser 560 565 570 ctg ggg aac aag ttt agg aac ccc acg gtg gcg ccc acg cac gat gtg 18455 Leu Gly Asn Lys Phe Arg Asn Pro Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val 575 580 585 acc acc gac cgc agc cag cgg ctg acg ctg cgc ttc gtg ccc gtg gac 18503 Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu Thr Leu Arg Phe Val Pro Val Asp 590 595 600 cgc gag gac aac acc tac tcg tac aaa gtg cgc tac acg ctg gcc gtg 18551 Arg Glu Asp Asn Thr Tyr Ser Tyr Lys Val Arg Tyr Thr Leu Ala Val 605 610 615 ggc gac aac cgc gtg ctg gac atg gcc agc acc tac ttt gac atc cgc 18599 Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg 620 625 630 635 ggc gtg ctg gat cgg ggg ccc agc ttc aaa ccc tac tcc ggc acc gcc 18647 Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Ser Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala 640 645 650 tac aac agc ctg gct ccc aag gga gcg ccc aac act tgc cag tgg aca 18695 Tyr Asn Ser Leu Ala Pro Lys Gly Ala Pro Asn Thr Cys Gln Trp Thr 655 660 665 tat aaa gct ggt gat act gat aca gaa aaa acc tat aca tat gga aat 18743 Tyr Lys Ala Gly Asp Thr Asp Thr Glu Lys Thr Tyr Thr Tyr Gly Asn 670 675 680 gca cct gtg caa ggc att agc att aca aag gat ggt att caa ctt gga 18791 Ala Pro Val Gln Gly Ile Ser Ile Thr Lys Asp Gly Ile Gln Leu Gly 685 690 695 act gac agc gat ggt cag gca atc tat gca gac gaa act tat caa cca 18839 Thr Asp Ser Asp Gly Gln Ala Ile Tyr Ala Asp Glu Thr Tyr Gln Pro 700 705 710 715 gag cct caa gtg ggt gat gct gaa tgg cat gac atc act ggt act gat 18887 Glu Pro Gln Val Gly Asp Ala Glu Trp His Asp Ile Thr Gly Thr Asp 720 725 730 gaa aaa tat gga ggc aga gct ctt aag cct gac acc aaa atg aag cct 18935 Glu Lys Tyr Gly Gly Arg Ala Leu Lys Pro Asp Thr Lys Met Lys Pro 735 740 745 tgc tat ggt tct ttt gcc aag cct acc aat aaa gaa gga ggc cag gca 18983 Cys Tyr Gly Ser Phe Ala Lys Pro Thr Asn Lys Glu Gly Gly Gln Ala 750 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Val His Gly Ser Val Ala Leu Lys Ala Leu Lys Gly Thr 2215 2220 2225 cta ttg agt cct acg gaa agc gcc att gtt att ata cta cat ttt 30514 Leu Leu Ser Pro Thr Glu Ser Ala Ile Val Ile Ile Leu His Phe 2230 2235 2240 gac aat tat gga gtg cga att ctc aat tat ccc act ttg ggc act 30559 Asp Asn Tyr Gly Val Arg Ile Leu Asn Tyr Pro Thr Leu Gly Thr 2245 2250 2255 caa ggc acg ttg gga aat aat gca act tgg ggt tat agg cag gga 30604 Gln Gly Thr Leu Gly Asn Asn Ala Thr Trp Gly Tyr Arg Gln Gly 2260 2265 2270 gaa tct gca gac act aat gta ctc aat gca cta gca ttt atg ccc 30649 Glu Ser Ala Asp Thr Asn Val Leu Asn Ala Leu Ala Phe Met Pro 2275 2280 2285 agt tca aaa agg tac cca aga ggg cgt gga agc gaa gtt cag aat 30694 Ser Ser Lys Arg Tyr Pro Arg Gly Arg Gly Ser Glu Val Gln Asn 2290 2295 2300 caa act gtg ggc tac act tgt ata cag ggt gac ttt tct atg ccc 30739 Gln Thr Val Gly Tyr Thr Cys Ile Gln Gly Asp Phe Ser Met Pro 2305 2310 2315 gta ccg tac caa ata cag tac aac tat gga cca act ggc tac tcc 30784 Val Pro Tyr Gln Ile Gln Tyr Asn Tyr Gly Pro Thr Gly Tyr Ser 2320 2325 2330 ttt aaa ttt att tgg aga act gtt tca aga caa cca ttt gac atc 30829 Phe Lys Phe Ile Trp Arg Thr Val Ser Arg Gln Pro Phe Asp Ile 2335 2340 2345 cca tgc tgt ttt ttc tct tac att acg gaa gaa taa aacaactttt 30875 Pro Cys Cys Phe Phe Ser Tyr Ile Thr Glu Glu 2350 2355 tctttttatt ttctttttat tttacacgca cagtaaggct tcctccaccc ttccatctca 30935 cagcatacac cagcctctcc cccttcatgg cagtaaactg ttgtgagtca gtccggtatt 30995 tgggagttaa gatccaaaca gtctctttgg tgatgaaaca tggatccgtg atggacacaa 31055 atccctggga caggttctcc aacgtttcgg taaaaaactg catgccgccc tacaaaacaa 31115 acaggttcag gctctccacg ggttatctcc ccgatcaaac tcagacagag taaaggtgcg 31175 atgatgttcc actaaaccac gcaggtggcg ctgtctgaac ctctcggtgc gactcctgtg 31235 aggctggtaa gaagttagat tgtccagcag cctcacagca tggatcatca gtctacgagt 31295 gcgtctggcg cagcagcgca tctgaatctc actgagattc cggcaagaat cgcacaccat 31355 cacaatcagg ttgttcatga tcccatagct gaacacgctc cagccaaagc tcattcgctc 31415 caacagcgcc accgcgtgtc cgtccaacct tactttaaca taaatcaggt gtctgccgcg 31475 tacaaacatg ctacccgcat acagaacctc ccggggcaaa cccctgttca ccacctgcct 31535 gtaccaggga aacctcacat ttatcaggga gccatagata gccattttaa accaattagc 31595 taacaccgcc ccaccagctc tacactgaag agaaccggga gagttacaat gacagtgaat 31655 aatccatctc tcataacccc taatggtctg atggaaatcc agatctaacg tggcacagca 31715 gatacacact ttcatataca ttttcatcac atgtttttcc caggccgtta aaatacaatc 31775 ccaatacacg ggccactcct gcagtacaat aaagctaata caagatggta tactcctcac 31835 ctcactaaca ttgtgcatgt tcatattttc acattctaag taccgagagt tctcctctac 31895 aacagcactg ccgcggtcct cacaaggtgg tagctggtga cgattgtaag gagccagtct 31955 gcagcgatac cgtctgtcgc gttgcatcgt agaccaggga ccgacgcact tcctcgtact 32015 tgtagtagca gaaccacgtc cgctgccagc acgtctccaa gtaacgccgg tccctgcgtc 32075 gctcacgctc cctcctcaac gcaaagtgca accactcttg taatccacac agatccctct 32135 cggcctccgg ggcgatgcac acctcaaacc tacagatgtc tcggtacagt tccaaacacg 32195 tagtgagggc gagttccaac caagacagac agcctgatct atcccgacac actggaggtg 32255 gaggaagaca cggaagaggc atgttattcc aagcgattca ccaacgggtc gaaatgaaga 32315 tcccgaagat gacaacggtc gcctccggag ccctgatgga atttaacagc cagatcaaac 32375 attatgcgat tttccaggct atcaatcgcg gcctccaaaa gagcctggac ccgcacttcc 32435 acaaacacca gcaaagcaaa agcgttatta tcaaactctt cgatcatcaa gctgcaggac 32495 tgtacaatgc ccaagtaatt ttcatttctc cactcgcgaa tgatgtcgcg gcaaatagtc 32555 tgaaggttca tgccgtgcat attaaaaagc tccgaaaggg cgccctctat agccatgcgt 32615 agacacacca tcatgactgc aagatatcgg gctcctgaga cacctgcagc agatttaaca 32675 gacccaggtc aggttgctct ccgcgatcgc gaatctccat ccgcaaagtc atttgcaaat 32735 aattaaatag atctgcgccg actaaatctg ttaactccgc gctaggaact aaatcaggtg 32795 tggctacgca gcacaaaagt tccagggatg gcgccaaact cactagaacc gctcccgagt 32855 agcaaaactg atgaatggga gtaacacagt gtaaaatgtt cagccaaaaa tcactaagct 32915 gctcctttaa aaagtccagt acttctatat tcagttcgtg caagtactga agcaactgtg 32975 cgggaatatg cacagcaaaa aaaatagggc ggctcagata catgttgacc taaaataaaa 33035 agaatcatta aactaaagaa gcctggcgaa cggtgggata tatgacacgc tccagcagca 33095 ggcaagcaac cggctgtccc cgggaaccgc ggtaaaattc atccgaatga ttaaaaagaa 33155 caacagagac ttcccaccat gtactcggtt ggatctcctg agcacagagc aatacccccc 33215 tcacattcat atccgctaca gaaaaaaaac gtcccagata cccagcggga atatccaacg 33275 acagctgcaa agacagcaaa acaatccctc tgggagcaat cacaaaatcc tccggtgaaa 33335 aaagcacata catattagaa taaccctgtt gctggggcaa aaaggcccgt cgtcccagca 33395 aatgcacata aatatgttca tcagccattg ccccgtctta ccgcgtaaac agccacgaaa 33455 aaatcgagct aaaatccacc caacagccta tagctatata tacactccac ccaatgacgc 33515 taataccgca ccacccacga ccaaagttca cccacaccca caaaacccgc gaaaatccag 33575 cgccgtcagc acttccgcaa tttcagtctc acaacgtcac ttccgcgcgc cttttcactt 33635 tcccacacac gcccttcgcc cgcccgccct cgcgccaccc cgcgtcaccc cacgtcaccg 33695 cacgtcaccc cggccccgcc tcgctcctcc ccgctcatta tcatattggc acgtttccag 33755 aataaggtat attattgatg cagcaaaaca atccctctgg gagcaatcac aaaatcctcc 33815 ggtgaaaaaa gcacatacat attagaataa ccctgttgct ggggcaaaaa ggcccgtcgt 33875 cccagcaaat gcacataaat atgttcatca gccattgccc cgtcttaccg cgtaaacagc 33935 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<223> Penton <220> <221> CDS <222> (16681)..(19446) <223> Hexon <220> <221> CDS <222> (25380)..(26423) <223> Fiber #2 <220> <221> CDS <222> (26457)..(28136) <223> Fiber #1 <400> 29 catcatcaat aatatacctt attctggaaa cgtgccaata tgataatgag cggggaggag 60 cgaggcgggg ccggggtgac gtgcggtgac gcggggtggc gcgagggcgg ggcgaagggc 120 gcgggtgtgt gtgtgggagg cgcttagttt ttacgtatgc ggaaggaggt tttataccgg 180 aagatgggta atttgggcgt atacttgtaa gttttgtgta atttggcgcg aaaactgggt 240 aatgaggaag ttgaggttaa tatgtacttt ttatgactgg gcggaatttc tgctgatcag 300 cagtgaactt tgggcgctga cggggaggtt tcgctacgtg acagtaccac gagaaggctc 360 aaaggtccca tttattgtac tcttcagcgt tttcgctggg tatttaaacg ctgtcagatc 420 atcaagaggc cactcttgag tgctggcgag aagagttttc tcctccgtgc tgccacgatg 480 aggctggtcc ccgagatgta cggtgttttt agcgacgaga cggtgcgtaa ctcagatgac 540 ctgctgaatt cagacgcgct ggaaatttcc aattcgcctg tgctttcgcc gccgtcactt 600 cacgacctgt ttgtgttttg gctcaacgct tagcaacgtg ttatataggg tcaagaagga 660 gcaggagacg cagtttgcta ggctgttggc cgatactcct ggagtttttg tggctctgga 720 tctaggccat cactctcttt tccaagagaa aattatcaaa aacttaactt ttacgtctcc 780 tggtcgcacg gttgcttccg ctgcctttat tacctatatt ttggatcaat ggagcaacag 840 cgacagccac ctgtcgtggg agtacatgct ggattacatg tcgatggcgc tgtggagggc 900 catgctgcgg aggagggttt gcatttactt gcgggcgcag cctccgcggc tggaccgagt 960 ggaggaggag gacgagccgg gggagaccga gaacctgagg gccgggctgg accctccaac 1020 ggaggactag gtgctgagga tgatcccgaa gaggggacta gtggggctag gaagaagcaa 1080 aagactgagt ctgaacctcg aaactttttg aatgagttga ctgtgagttt gatgaatcgt 1140 cagcgtccgg agacaatttt ctggtctgaa ttggaggagg aattcaggag gggggaactg 1200 aacctgctat acaagtatgg gtttgaacag ttaaaaactc actggttgga gccgtgggag 1260 gattttgaaa ccgccttgga cacttttgct aaagtggctc tgcggccgga taaggtttac 1320 actatccgcc gcactgttaa cataaagaag agtgtttatg ttataggcca tggagctctg 1380 gtgcaggtgc aaaccgtcga ccgggtggcc tttagttgcg gtatgcaaaa tctgggcccc 1440 ggggtgatag gcttaaatgg tgtaacattt cacaatgtaa ggtttactgg tgaaagtttt 1500 aacggctctg tgtttgcaaa taacacacag ctgacgctcc acggcgttta 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ccttgtggcc 3240 ccctaggttt tccatgcact catccataat gatggcaatg ggacccctgg cggccgcttt 3300 ggcaaacacg ttttgggggt tggaaacatc atagttttgc tctagagtga gctcatcata 3360 ggccatctta acaaagcggg gtaggagggt gcccgactgg gggatgatag ttccatctgg 3420 gcctggggcg tagttaccct cacagatctg catctcccag gccttaattt ccgagggggg 3480 tatcatgtcc acctgggggg caataaagaa cacggtttct ggcgggggat tgatgagctg 3540 ggtggaaagc aagttacgca gcagttgaga tttgccacag ccggtggggc cgtagatgac 3600 cccgatgacg ggttgcagct ggtagttgag agaggaacag ctgccgtcgg ggcgcaggag 3660 gggggctacc tcattcatca tgcttctaac atgtttattt tcactcacta agttttgcaa 3720 gagcctctcc ccacccaggg ataagagttc ttccaggctg ttgaagtgtt tcagcggttt 3780 taggccgtcg gccatgggca tcttttcgag cgactgacga agcaagtaca gtcggtccca 3840 gagctcggtg acgtgctcta tggaatctcg atccagcaga cttcttggtt gcgggggttg 3900 ggtcgacttt cgctgtaggg caccagccgg tgggcgtcca gggccgcgag ggttctgtcc 3960 ttccagggtc tcagcgtccg ggtgagggtg gtctcggtga cggtgaaggg atgagccccg 4020 ggctgggcgc ttgcgagggt gcgcttcagg ctcatcctgc tggtgctgaa gcggacgtcg 4080 tctccctgtg agtcggccag atagcaacga agcatgaggt cgtagctgag ggactcggcc 4140 gcgtgtccct tggcgcgcag ctttcccttg gaaacgtgct gacatttggt gcagtgcaga 4200 cattggaggg cgtagagttt gggggccagg aagaccgact cgggcgagta ggcgtcggct 4260 ccgcactgag cgcagacggt ctcgcactcc actagccacg tgagctcggg tttagcggga 4320 tcaaaaacca agttgcctcc attttttttg atgcgtttct taccttgcgt ttccatgagt 4380 ttgtggcccg cttccgtgac aaaaaggctg tcggtgtctc cgtagacaga cttgaggggg 4440 cgatcttcca aaggtgttcc gaggtcttcc gcgtacagga actgggacca ctccgagacg 4500 aaggctctgg tccaggctaa cacgaaggag gcaatctgcg aggggtatct gtcgttttca 4560 atgagggggt ccaccttttc cagggtgtgc agacacaggt cgtcctcctc cgcgtccacg 4620 aaggtgattg gcttgtaagt gtaggtcacg tgatctgcac cccccaaagg ggtataaaag 4680 ggggcgtgcc caccctctcc gtcactttct tccgcatcgc tgtggaccag agccagctgt 4740 tcgggtgagt aggccctctc aaaagccggc atgatctcgg cgctcaagtt gtcagtttct 4800 acaaacgagg tggatttgat attcacgtgc cccgcggcga tgcttttgat ggtggagggg 4860 tccatctgat cagaaaacac gatctttttg ttgtcaagtt tggtggcgaa 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ggtttctacg 6600 tcgtaggtga caaagagccg ctgggtgcgc gcgtgggagc cgatcggaaa gaagctgatc 6660 tcctgccacc agctggagga atgggtgtta atgtggtgga agtagaagtc ccgccggcgc 6720 acagagcatt cgtgctgatg tttgtaaaag cgaccgcagt agtcgcagcg ctgcacgctc 6780 tgtatctcct gaacgagatg cgcttttcgc ccgcgcacca gaaaccggag ggggaagttg 6840 agacgggggg ctggtggggc gacatcccct tcgccttggc ggtgggagtc tgcgtctgcg 6900 tcctccttct ctgggtggac gacggtgggg acgacgacgc cccgggtgcc gcaagtccag 6960 atctccgcca cggaggggtg caggcgctgc aggaggggac gcagctgccc gctgtccagg 7020 gagtcgaggg aagtcgcgct gaggtcggcg ggaagcgttt gcaagttcac tttcagaaga 7080 ccggtaagag cgtgagccag gtgcagatgg tacttgattt ccaggggggt gttggatgaa 7140 gcgtccacgg cgtagaggag tccgtgtccg cgcggggcca ccaccgtgcc ccgaggaggt 7200 tttatctcac tcgtcgaggg cgagcgccgg ggggtagagg cggctctgcg ccggggggca 7260 gcggaggcag aggcacgttt tcgtgaggat tcggcagcgg ttgatgacga gcccggagac 7320 tgctggcgtg ggcgacgacg cggcggttga ggtcctggat gtgccgtctc tgcgtgaaga 7380 ccaccggccc ccgggtcctg aacctaaaga gagttccaca gaatcaatgt 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Tyr Asn Tyr Gly Asp Pro Glu Lys Gly Val Arg Ser Trp 345 350 355 acc ata ctc acc acc acg gac gtg acc tgt ggc tcg cag caa gtg tac 13399 Thr Ile Leu Thr Thr Thr Asp Val Thr Cys Gly Ser Gln Gln Val Tyr 360 365 370 tgg tcc ctg ccg gat atg atg caa gac ccg gtc acc ttc cgc ccc tcc 13447 Trp Ser Leu Pro Asp Met Met Gln Asp Pro Val Thr Phe Arg Pro Ser 375 380 385 acc caa gtc agc aac ttc ccg gtg gtg ggc acc gag ctg ctg ccc gtc 13495 Thr Gln Val Ser Asn Phe Pro Val Val Gly Thr Glu Leu Leu Pro Val 390 395 400 cat gcc aag agc ttc tac aac gag cag gcc gtc tac tcg caa ctt att 13543 His Ala Lys Ser Phe Tyr Asn Glu Gln Ala Val Tyr Ser Gln Leu Ile 405 410 415 420 cgc cag tcc acc gcg ctt acc cac gtg ttc aat cgc ttt ccc gag aac 13591 Arg Gln Ser Thr Ala Leu Thr His Val Phe Asn Arg Phe Pro Glu Asn 425 430 435 cag att ctg gtg cgc cct ccc gct cct acc att acc acc gtc agt gaa 13639 Gln Ile Leu Val Arg Pro Pro Ala Pro Thr Ile Thr Thr Val Ser Glu 440 445 450 aac gtt ccc gcc ctc aca gat cac gga acc ctg ccg ctg cgc 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ctagcatggc cagacccagg agagggaacg tgtactgggt 14311 gcgtgattct gtgacgggag tccgagtgcc ggtgcgcagc cgacctcccc gaagttagaa 14371 gatccaagct gcgaagacgg cggtactgag tctccctgtt gttatcagcc caacatgagc 14431 aagcgcaagt ttaaagaaga actgctgcag acgctggtgc ctgagatcta tggccctccg 14491 gacgtgaagc cagacattaa gccccgcgat atcaagcgtg ttaaaaagcg ggaaaagaaa 14551 gaggaactcg cggtggtaga cgatggcgga gtggaattta ttaggagttt cgccccgcga 14611 cgcagggttc aatggaaagg gcggcgggta caacgcgttt tgaggccggg caccgcggta 14671 gtttttaccc cgggagagcg gtcggccgtt aggggtttca aaaggcagta cgacgaggtg 14731 tacggcgacg aggacatatt ggaacaggcg gctcaacaga tcggagaatt tgcctacgga 14791 aagcgttcgc gtcgcgaaga cctggccatc gccttagaca gcggcaaccc cacgcccagc 14851 ctcaaacccg tgacgctgca gcaggtgctt cccgtgagcg ccagcacgga cagcaagagg 14911 gggattaaga gagaaatgga agatctgcat cccaccatcc aactcatggt ccctaaacgg 14971 cagaggctgg aagaggtcct ggagaagatg aaagtggacc ccagcataga gccggatgta 15031 aaagtcagac ctattaagga agtggccccc ggtcttgggg tgcaaacggt ggacattcaa 15091 atccccgtca 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18687 Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Phe Asp Pro Tyr Phe Val 1160 1165 1170 tac tcc ggc tcc att ccc tac cta gat ggc acc ttt tac ctc aac 18732 Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn 1175 1180 1185 cac act ttc aaa aag gtg tct att atg ttt gac tcc tcg gtt agc 18777 His Thr Phe Lys Lys Val Ser Ile Met Phe Asp Ser Ser Val Ser 1190 1195 1200 tgg ccc ggc aac gac cgc ctg cta acg ccc aac gag ttc gaa att 18822 Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe Glu Ile 1205 1210 1215 aag cgt tcc gtg gac ggt gaa ggg tac aac gtg gcc cag agc aac 18867 Lys Arg Ser Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Ser Asn 1220 1225 1230 atg acc aag gac tgg ttt cta att caa atg ctc agt cac tat aat 18912 Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Ile Gln Met Leu Ser His Tyr Asn 1235 1240 1245 ata ggt tac cag ggc ttc tat gtg ccc gag aac tac aag gac cgc 18957 Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Val Pro Glu Asn Tyr Lys Asp Arg 1250 1255 1260 atg tac tcc ttc ttc cgc aac ttc caa cca atg agc cgg cag gtg 19002 Met Tyr 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taaccgcccc gtcccccgtc agcgacgaag aggtcatcgt cgaacaggac ccgggctacg 21616 ttacgccgcc cgaggatctg gaggggccct tagacgaccg gcgcgacgct agtgagcggc 21676 aggaaaatga gaaagaggag gaggagggct gctacctcct ggaaggcgac gttttgctaa 21736 agcatttcgc caggcagagc accatactca aggaggcctt gcaagaccgc tccgaggtgc 21796 ccttggacgt cgccgcgctc tcccaggcct acgaggcgaa ccttttctcg ccccgagtgc 21856 ctccgaagag acagcccaac ggcacctgcg agcccaaccc gcgactcaac ttctaccccg 21916 tgttcgccgt gcccgaggcg ctggccacct accacatctt tttcaaaaac cagcgcattc 21976 ccctttcctg ccgggccaac cgcaccgcgg ccgataggaa gctaacactc agaaacggag 22036 tcagcatacc tgatatcacg tcactggagg aagtgcctaa gatcttcgag ggtctgggtc 22096 gagatgagaa gcgggcggcg aacgctctgc agaaagaaca gaaagagagt cagaacgtgc 22156 tggtggagct ggagggggac aacgcgcgtc tgaccgtcct caaacgttgc atagaagttt 22216 cccacttcgc ctacccggcc ctcaacctgc cgcccaaagt tatgaaatcg gtcatggacc 22276 agctactcat caagagagct gagcccctga atcccgacca ccctgaggcg gaaaactcag 22336 aggacggaaa gcccgtcgtc agcgacgagg agctcgagcg gtggctggaa 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Leu Asn Leu His Ile Ala Lys Pro Leu Tyr Phe Thr Ile 1465 1470 1475 gaa aaa caa cta gcc ctt tca att gga aaa ggg tta aca att tct 25571 Glu Lys Gln Leu Ala Leu Ser Ile Gly Lys Gly Leu Thr Ile Ser 1480 1485 1490 gct aca gga cag ttg gaa agc aca gca agc gta cag gac agc gct 25616 Ala Thr Gly Gln Leu Glu Ser Thr Ala Ser Val Gln Asp Ser Ala 1495 1500 1505 aca cca ccc cta cgt ggt att tcc cct tta aag ctg aca gac aac 25661 Thr Pro Pro Leu Arg Gly Ile Ser Pro Leu Lys Leu Thr Asp Asn 1510 1515 1520 ggt tta aca tta agc tat tca gat ccc ctg cgt gtg gta ggt gac 25706 Gly Leu Thr Leu Ser Tyr Ser Asp Pro Leu Arg Val Val Gly Asp 1525 1530 1535 caa ctt acg ttt aat ttt act tct cca cta cgt tac gaa aat ggc 25751 Gln Leu Thr Phe Asn Phe Thr Ser Pro Leu Arg Tyr Glu Asn Gly 1540 1545 1550 agt ctt aca ttc aac tac act tct ccc atg aca cta ata aac aac 25796 Ser Leu Thr Phe Asn Tyr Thr Ser Pro Met Thr Leu Ile Asn Asn 1555 1560 1565 agt ctt gct att aac gtc aat acc tcc aaa ggc ctc agt agt gac 25841 Ser Leu Ala Ile Asn Val Asn Thr Ser Lys Gly Leu Ser Ser Asp 1570 1575 1580 aac ggc aca ctc gct gta aat gtt act cca gat ttt aga ttt aac 25886 Asn Gly Thr Leu Ala Val Asn Val Thr Pro Asp Phe Arg Phe Asn 1585 1590 1595 agc tct ggt gcc tta act ttt ggc ata caa agt cta tgg act ttt 25931 Ser Ser Gly Ala Leu Thr Phe Gly Ile Gln Ser Leu Trp Thr Phe 1600 1605 1610 cca acc aaa act cct aac tgt acc gtg ttt acc gaa agt gac tcc 25976 Pro Thr Lys Thr Pro Asn Cys Thr Val Phe Thr Glu Ser Asp Ser 1615 1620 1625 ctg ctg agt ctt tgc ttg act aaa tgc gga gct cac gta ctt gga 26021 Leu Leu Ser Leu Cys Leu Thr Lys Cys Gly Ala His Val Leu Gly 1630 1635 1640 agc gtg agt tta agc gga gtg gca gga acc atg cta aaa atg acc 26066 Ser Val Ser Leu Ser Gly Val Ala Gly Thr Met Leu Lys Met Thr 1645 1650 1655 cac act tct gtt acc gtt cag ttt tcg ttt gat gac agt ggt aaa 26111 His Thr Ser Val Thr Val Gln Phe Ser Phe Asp Asp Ser Gly Lys 1660 1665 1670 cta ata ttc tct cca ctt gcg aac aac act tgg ggt gtt cga caa 26156 Leu Ile Phe Ser Pro Leu Ala Asn Asn Thr Trp Gly Val Arg Gln 1675 1680 1685 agc gag agt ccg ttg ccc aac cca tcc ttc aac gct ctc acg ttt 26201 Ser Glu Ser Pro Leu Pro Asn Pro Ser Phe Asn Ala Leu Thr Phe 1690 1695 1700 atg cca aac agt acc att tat tct aga gga gca agt aac gaa cct 26246 Met Pro Asn Ser Thr Ile Tyr Ser Arg Gly Ala Ser Asn Glu Pro 1705 1710 1715 caa aac aat tat tat gtc cag acg tat ctt aga ggc aac gtg cga 26291 Gln Asn Asn Tyr Tyr Val Gln Thr Tyr Leu Arg Gly Asn Val Arg 1720 1725 1730 aag cca att cta cta act gtt acc tac aac tca gtt aat tca gga 26336 Lys Pro Ile Leu Leu Thr Val Thr Tyr Asn Ser Val Asn Ser Gly 1735 1740 1745 tat tcc tta act ttt aaa tgg gat gct gtc gcc aat gaa aaa ttt 26381 Tyr Ser Leu Thr Phe Lys Trp Asp Ala Val Ala Asn Glu Lys Phe 1750 1755 1760 gcc act cct aca tct tcg ttt tgc tat gtt gca gag caa taa 26423 Ala Thr Pro Thr Ser Ser Phe Cys Tyr Val Ala Glu Gln 1765 1770 aaccctgtta ccccaccgtc tcgttttttt cag atg aaa cga gcg aga gtt 26474 Met Lys Arg Ala Arg Val 1775 gat gaa gac ttc aac cca gtg tac cct tat gac ccc cca tac gct 26519 Asp Glu Asp Phe Asn Pro Val Tyr Pro Tyr Asp Pro Pro Tyr Ala 1780 1785 1790 ccc gtc atg ccc ttc att act ccg cct ttt acc tcc tcg gat ggg 26564 Pro Val Met Pro Phe Ile Thr Pro Pro Phe Thr Ser Ser Asp Gly 1795 1800 1805 ttg cag gaa aaa cca ctt gga gtg tta agt tta aac tac agg gat 26609 Leu Gln Glu Lys Pro Leu Gly Val Leu Ser Leu Asn Tyr Arg Asp 1810 1815 1820 ccc att act aca caa aat ggg tct ctc acg tta aaa cta gga aac 26654 Pro Ile Thr Thr Gln Asn Gly Ser Leu Thr Leu Lys Leu Gly Asn 1825 1830 1835 ggc ctc act cta aac aac cag gga cag tta aca tca act gct ggc 26699 Gly Leu Thr Leu Asn Asn Gln Gly Gln Leu Thr Ser Thr Ala Gly 1840 1845 1850 gaa gtg gag cct ccg ctc act aat gct aac aac aaa ctt gca cta 26744 Glu Val Glu Pro Pro Leu Thr Asn Ala Asn Asn Lys Leu Ala Leu 1855 1860 1865 gcc tat agc gaa cca tta gca gta aaa agc aac cgc cta act cta 26789 Ala Tyr Ser Glu Pro Leu Ala Val Lys Ser Asn Arg Leu Thr Leu 1870 1875 1880 tca cac acc gct ccc ctt gtc atc gct aat aat tct tta gcg ttg 26834 Ser His Thr Ala Pro Leu Val Ile Ala Asn Asn Ser Leu Ala Leu 1885 1890 1895 caa gtt tca gag cct att ttt gta aat gac gat gac aag cta gcc 26879 Gln Val Ser Glu Pro Ile Phe Val Asn Asp Asp Asp Lys Leu Ala 1900 1905 1910 ctg cag aca gcc gcc ccc ctt gta acc aac gct ggc acc ctt cgc 26924 Leu Gln Thr Ala Ala Pro Leu Val Thr Asn Ala Gly Thr Leu Arg 1915 1920 1925 tta cag agc gct gcc cct tta gga ttg gtt gaa aat act ctt aaa 26969 Leu Gln Ser Ala Ala Pro Leu Gly Leu Val Glu Asn Thr Leu Lys 1930 1935 1940 ctg ctg ttt tct aaa ccc ttg tat ttg caa aat gat ttt ctt gca 27014 Leu Leu Phe Ser Lys Pro Leu Tyr Leu Gln Asn Asp Phe Leu Ala 1945 1950 1955 tta gcc att gaa cgc ccc ctg gct gta gca gcc gca ggt act ctg 27059 Leu Ala Ile Glu Arg Pro Leu Ala Val Ala Ala Ala Gly Thr Leu 1960 1965 1970 acc cta caa ctt act cct cca tta aag act aac gat gac ggg cta 27104 Thr Leu Gln Leu Thr Pro Pro Leu Lys Thr Asn Asp Asp Gly Leu 1975 1980 1985 aca cta tcc aca gtc gag cca tta act gta aaa aac gga aac 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Lys Leu Gln Leu Asn Ile Gly Ala Gly Leu Arg Tyr Asn Gly 2095 2100 2105 gcc agc aga aaa cta gat gta aac att aac caa aat aaa ggc tta 27509 Ala Ser Arg Lys Leu Asp Val Asn Ile Asn Gln Asn Lys Gly Leu 2110 2115 2120 act tgg gac aac gat gca gtt att ccc aaa cta gga tcg ggc tta 27554 Thr Trp Asp Asn Asp Ala Val Ile Pro Lys Leu Gly Ser Gly Leu 2125 2130 2135 caa ttt gac cct aat ggc aac atc gct gtt atc cct gaa acc gtg 27599 Gln Phe Asp Pro Asn Gly Asn Ile Ala Val Ile Pro Glu Thr Val 2140 2145 2150 aag ccg caa acg tta tgg acg act gca gat ccc tcg cct aac tgc 27644 Lys Pro Gln Thr Leu Trp Thr Thr Ala Asp Pro Ser Pro Asn Cys 2155 2160 2165 tca gtg tac cag gac ttg gat gcc agg ctg tgg ctc gct ctt gtt 27689 Ser Val Tyr Gln Asp Leu Asp Ala Arg Leu Trp Leu Ala Leu Val 2170 2175 2180 aaa agt ggc gac atg gtg cat gga agc att gcc cta aaa gcc cta 27734 Lys Ser Gly Asp Met Val His Gly Ser Ile Ala Leu Lys Ala Leu 2185 2190 2195 aaa ggg acg ttg cta aat cct aca gcc agc tac att tcc att gtg 27779 Lys Gly Thr Leu Leu Asn Pro Thr Ala Ser Tyr Ile Ser Ile Val 2200 2205 2210 ata tat ttt tac agc aac gga gtc agg cgt acc aac tat cca acg 27824 Ile Tyr Phe Tyr Ser Asn Gly Val Arg Arg Thr Asn Tyr Pro Thr 2215 2220 2225 ttt gac aac gaa ggc acc tta gct aac agc gcc act tgg gga tac 27869 Phe Asp Asn Glu Gly Thr Leu Ala Asn Ser Ala Thr Trp Gly Tyr 2230 2235 2240 cga cag ggg caa tct gct aac act aat gtg acc aat gcc act gaa 27914 Arg Gln Gly Gln Ser Ala Asn Thr Asn Val Thr Asn Ala Thr Glu 2245 2250 2255 ttt atg ccc agc tca agc agg tac ccc gtg aat aaa gga gac aac 27959 Phe Met Pro Ser Ser Ser Arg Tyr Pro Val Asn Lys Gly Asp Asn 2260 2265 2270 att caa aat caa tct ttt tca tac acc tgt att aaa gga gat ttt 28004 Ile Gln Asn Gln Ser Phe Ser Tyr Thr Cys Ile Lys Gly Asp Phe 2275 2280 2285 gct atg cct gtc ccg ttc cgt gta aca tat aat cac gcc ctg gaa 28049 Ala Met Pro Val Pro Phe Arg Val Thr Tyr Asn His Ala Leu Glu 2290 2295 2300 ggg tat tcc ctt aag ttc acc tgg cgc gtt gta gcc aat cag gcc 28094 Gly Tyr Ser Leu Lys Phe Thr 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agc ttt tac aac gag cag gcc gtc tac 14689 Leu Met Pro Ile His Ser Lys Ser Phe Tyr Asn Glu Gln Ala Val Tyr 400 405 410 tca cag ctc att cgt cag acc acc gcc cta acg cac gtt ttc aac cgc 14737 Ser Gln Leu Ile Arg Gln Thr Thr Ala Leu Thr His Val Phe Asn Arg 415 420 425 430 ttc ccc gag aac caa atc cta gtg cga cct cca gcg ccc acc atc acc 14785 Phe Pro Glu Asn Gln Ile Leu Val Arg Pro Pro Ala Pro Thr Ile Thr 435 440 445 acc gtc agc gag aac gtg ccc gct cta acc gat cac ggg acg ctg cct 14833 Thr Val Ser Glu Asn Val Pro Ala Leu Thr Asp His Gly Thr Leu Pro 450 455 460 ttg cag aac agc atc cgc gga gtt cag cga gtt acc atc acg gac gcc 14881 Leu Gln Asn Ser Ile Arg Gly Val Gln Arg Val Thr Ile Thr Asp Ala 465 470 475 cgt cgt cgg acc tgt ccc tac gtc tac aaa gcc ttg gga atc gtg gcc 14929 Arg Arg Arg Thr Cys Pro Tyr Val Tyr Lys Ala Leu Gly Ile Val Ala 480 485 490 ccg cgc gtc ctg tcg agt cgc act ttc tag atgtccatcc tcatctctcc 14979 Pro Arg Val Leu Ser Ser Arg Thr Phe 495 500 cagcaacaat accggttggg gtctgggcgt gaccaaaatg tacggaggcg ccaaacgacg 15039 gtccccacaa catcccgtgc gagtgcgcgg gcactttaga gccccatggg ggtcgcacac 15099 gcgcgggcgc accggccgaa ccaccgtcga cgacgtgatc gatagcgtgg tggccgacgc 15159 ccgcaactac cagcccgctc gatccacggt ggacgaagtc atcgacggcg tggtggccga 15219 cgccagggcc tacgcccgca gaaagtctcg tctgcgccgc cgccgttcgc taaagcgccc 15279 cacggccgcc atgaaagccg ctcgctctct gctgcgtcgc gcacgtatcg tgggtcgccg 15339 cgccgccaga cgcgcagccg ccaacgccgc cgccggccga gtgcgccgcc gggccgccca 15399 gcaggccgcc gccgccatct ccagtctatc cgccccccga cgcgggaatg tgtactgggt 15459 cagggactcg gccaccggcg tgcgagttcc cgtgagaacc cgtcctcctc gtccctgaat 15519 aaaaagttct aagcccaatc ggtgttccgt tgtgtgttca gctcgtcatg accaaacgca 15579 agtttaaaga ggagctgctg caagcgctgg tccccgaaat ctatgcgccg gcgccggacg 15639 tgaaaccgcg tcgcgtgaaa cgcgtgaaga agcaggaaaa gctagagaca aaagaggagg 15699 cggtggcgtt gggagacggg gaggtggagt ttgtgcgctc gttcgcgccg cgtcggcgag 15759 tgaattggaa ggggcgcaag gtgcaacggg tgctgcgtcc cggcacggtg gtgtctttca 15819 ccccgggtga aaaatccgcc tggaagggca taaagcgcgt gtacgatgag gtgtacgggg 15879 acgaagacat tctggagcag gcgctggata gaagcgggga gtttgcttac ggcaagaggg 15939 cgaggacggg cgagatcgcc atcccgctgg acacttccaa ccccaccccc agtctgaaac 15999 ccgtgacgct gcaacaggtg ttgccggtga gcgccccctc gcgacgcggc ataaaacgcg 16059 agggcggcga gctgcagccc accatgcagc tcctggttcc caagaggcag aaactagagg 16119 acgtactgga catgataaaa atggagcccg acgtgcagcc cgatattaaa atccgtccca 16179 tcaaagaagt ggcgccggga atgggcgtgc agaccgtgga catccagatt cccatgacca 16239 gcgccgcaca ggcggtagag gccatgcaga ccgacgtggg gatgatgacg gacctgcccg 16299 cagctgctgc cgccgtggcc agcgccgcga cgcaaacgga agccggcatg cagaccgacc 16359 cgtggacgga ggcgcccgtg cagccggcca gaagacgcgt cagacggacg tacggccccg 16419 tttctggcat aatgccggag tacgcgctgc atccttccat catccccacc cccggctacc 16479 gggggcgcac ctaccgtccg cgacgcagca ccactcgccg ccgtcgccgc acggcacgag 16539 tcgccaccgc cagagtgaga cgcgtaacga cacgtcgcgg ccgccgcttg accctgcccg 16599 tggtgcgcta ccatcccagc attctttaaa aaaccgctcc tacgttgcag atgggcaagc 16659 ttacttgtcg 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Lys Gly Val Lys Pro Gln Asn Gly Gly Asn Gly 895 900 905 aac tgg gaa gca aac ggg gac cta tca aat gcc aat gag atc gct tta 19044 Asn Trp Glu Ala Asn Gly Asp Leu Ser Asn Ala Asn Glu Ile Ala Leu 910 915 920 gga aac att ttt gcc atg gaa att aac ctc cac gca aac ctg tgg cgc 19092 Gly Asn Ile Phe Ala Met Glu Ile Asn Leu His Ala Asn Leu Trp Arg 925 930 935 agc ttc ttg tac agc aat gtg gcg ctg tac ctg cca gac agc tat aaa 19140 Ser Phe Leu Tyr Ser Asn Val Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Ser Tyr Lys 940 945 950 955 ttc act ccc gct aac atc act ctg ccc gcc aac caa aac acc tac gag 19188 Phe Thr Pro Ala Asn Ile Thr Leu Pro Ala Asn Gln Asn Thr Tyr Glu 960 965 970 tat atc aac ggg cgc gtc act tct cca acc ctg gtg gac acc ttt gtt 19236 Tyr Ile Asn Gly Arg Val Thr Ser Pro Thr Leu Val Asp Thr Phe Val 975 980 985 aac att gga gcc cga tgg tcg ccg gat ccc atg gac aac gtc aac ccc 19284 Asn Ile Gly Ala Arg Trp Ser Pro Asp Pro Met Asp Asn Val Asn Pro 990 995 1000 ttt aac cat cac cgg aac gcg ggc ctc cgt tac cgc tcc atg ctg 19329 Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu 1005 1010 1015 ctg gga aat gga cgc gtg gtg cct ttc cac ata caa gtg ccg caa 19374 Leu Gly Asn Gly Arg Val Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln 1020 1025 1030 aaa ttt ttc gcg att aag aac ctc ctg ctt ttg ccc ggc tcc tac 19419 Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr 1035 1040 1045 act tac gag tgg agc ttc aga aaa gac gtg aac atg att ctg cag 19464 Thr Tyr Glu Trp Ser Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Ile Leu Gln 1050 1055 1060 agc acc ctg ggc aat gat ctt cga gtg gac ggg gcc agc gtc cgc 19509 Ser Thr Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser Val Arg 1065 1070 1075 att gac agc gtc aac ttg tac gcc aac ttt ttc ccc atg gcg cac 19554 Ile Asp Ser Val Asn Leu Tyr Ala Asn Phe Phe Pro Met Ala His 1080 1085 1090 aac acc gct tct acc ttg gaa gcc atg ctg cga aac gac acc aac 19599 Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn 1095 1100 1105 gac cag tcg ttt aac gac tac ctc agc gcg gcc aac atg ctt tat 19644 Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr 1110 1115 1120 ccc att ccg gcc aac gcc acc aac gtt ccc att tcc att ccc tcc 19689 Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser 1125 1130 1135 cgc aac tgg gcg gcc ttc cgg gga tgg agc ttc acc cgc ctt aaa 19734 Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ser Phe Thr Arg Leu Lys 1140 1145 1150 gcc aag gaa acg cct tcc ttg ggc tcc ggc ttt gac ccc tac ttt 19779 Ala Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Phe Asp Pro Tyr Phe 1155 1160 1165 gtg tac tca ggc acc att cct tac ctg gac ggc agc ttt tac ctc 19824 Val Tyr Ser Gly Thr Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Ser Phe Tyr Leu 1170 1175 1180 aac cac act ttc aaa cgt ctg tcc atc atg ttc gat tct tcc gta 19869 Asn His Thr Phe Lys Arg Leu Ser Ile Met Phe Asp Ser Ser Val 1185 1190 1195 agt tgg ccg ggc aac gac cgc ctc ctg acg ccg aac gag ttc gaa 19914 Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Thr Pro Asn Glu Phe Glu 1200 1205 1210 att aag cgc att gtg gac ggg gaa ggc tac aac gtg gct caa agt 19959 Ile Lys Arg Ile Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Ser 1215 1220 1225 aac atg acc aaa gac tgg ttt tta att caa atg ctc agc cac tac 20004 Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Ile Gln Met Leu Ser His Tyr 1230 1235 1240 aac atc ggc tac caa ggc ttc tat gtt ccc gag ggc tac aag gat 20049 Asn Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Val Pro Glu Gly Tyr Lys Asp 1245 1250 1255 cgg atg tat tct ttc ttc cga aac ttt cag ccc atg agc cgc cag 20094 Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser Arg Gln 1260 1265 1270 gtg ccg gat ccc acc gct gcc ggc tat caa gcc gtt ccc ctg ccc 20139 Val Pro Asp Pro Thr Ala Ala Gly Tyr Gln Ala Val Pro Leu Pro 1275 1280 1285 aga caa cac aac aac tcg ggc ttt gtg ggg tac atg ggc ccg acc 20184 Arg Gln His Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr Met Gly Pro Thr 1290 1295 1300 atg cgc gaa gga cag cca tac ccg gcc aac tac ccc tat ccc ctg 20229 Met Arg Glu Gly Gln Pro Tyr Pro Ala Asn Tyr Pro Tyr Pro Leu 1305 1310 1315 atc ggc gct acc gcc gtc ccc gcc att acc cag aaa aag ttt ttg 20274 Ile Gly Ala Thr Ala Val Pro Ala 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agcgggagaa acagcttctg gaggattttc catctccatc tccttcatca 31416 gttccaccat gtccaccgtg gtcatctggg acgagaacga cagttgtcat acacctcata 31476 agtcaccggt cgatgacgaa cgtacagatc tcgaagaatg tcctgtcgcc gcctttcggc 31536 agcactgggc cgaaggcgaa agcgcccatg tttaacaatg gccagcaccg cccgcttcat 31596 caggcgccta gttcttttag cgcaacagcg catgcgcagc tcgctaagac tggcgcaaga 31656 aacacagcac agaaccacca gattgttcat gatcccataa gcgtgctgac accagcccat 31716 actaacaaat tgtttcacta ttctagcatg aatgtcatat ctgatgttca agtaaattaa 31776 atggcgcccc cttatgtaaa cacttcccac gtacaacacc tcctttggca tctgataatt 31836 aaccacctcc cgataccaaa tacatctctg attaatagtc gccccgtaca ctacccgatt 31896 aaaccaagtt gccaacataa tcccccctgc catacactgc aaagaacctg gacggctaca 31956 atgacagtgc aaagtccaca cctcgttgcc atggataact gaggaacgcc ttaagtcaat 32016 agtggcacaa ctaatacaaa catgtaaata gtgtttcaac aagtgccact cgtatgaggt 32076 gagtatcatg tcccagggaa cgggccactc cataaacact gcaaaaccaa cacatcctac 32136 catcccccgc acggcactca catcgtgcat ggtgttcata tcacagtccg gaagctgagg 32196 acaaggaaaa gtctcgggag cattttcata gggcggtagt gggtactcct tgtaggggtt 32256 cagtcggcac cggtatctcc tcaccttctg ggccataaca cacaagttga gatctgattt 32316 caaggtactt tctgaatgaa aaccaagtgc tttcccaaca atgtatccga tgtcttcggt 32376 ccccgcgtcg gtagcgctcc ttgcagtaca cacggaacaa ccactcacgc aggcccagaa 32436 gacagttttc cgcggacggt gacaagttaa tccccctcag tctcagagcc aatatagttt 32496 cttccacagt agcataggcc aaacccaacc aggaaacaca agctggcacg tcccgttcaa 32556 cgggaggaca aggaagcaga ggcagaggca taggcaaagc aacagaattt ttattccaac 32616 tggtcacgta gcacttcaaa caccaggtca cgtaaatggc agcgatcttg ggtttcctga 32676 tggaacataa cagcaagatc aaacatgaga cgattctcaa ggtgattaac cacagctgga 32736 attaaatcct ccacgcgcac atttagaaac accagcaata caaaagcccg gttttctccg 32796 ggatctatca tagcagcaca gtcatcaatt agtcccaagt aattttcccg tttccaatct 32856 gttataattt gcagaataat gccctgtaaa tccaagccgg ccatggcgaa aagctcagat 32916 aatgcacttt ccacgtgcat tcgtaaacac accctcatct tgtcaatcca aaaagtcttc 32976 ttcttgagaa acctgtagta aattaagaat cgccaggtta ggctcgatgc ctacatcccg 33036 gagcttcatt ctcagcatgc actgcaaatg atccagcaga tcagaacagc aattagcagc 33096 cagctcatcc ccggtttcca gttccggagt tcccacggca attatcactc gaaacgtggg 33156 acaaatcgaa ataacatgag ctcccacgtg agcaaaagcc gtagggccag tgcaataatc 33216 acagaaccag cggaaaaaag attgcagctc atgtttcaaa aagctctgca gatcaaaatt 33276 cagctcatgc aaataacaca gtaaagtttg cggtatagta accgaaaacc acacgggtcg 33336 acgttcaaac atctcggctt acctaaaaaa gaagcacatt tttaaaccac agtcgcttcc 33396 tgaacaggag gaaatatggt gcggcgtaaa accagacgcg ccaccggatc tccggcagag 33456 ccctgataat acagccagct gtggttaaac agcaaaacct ttaattcggc aacggttgag 33516 gtctccacat aatcagcgcc cacaaaaatc ccatctcgaa cttgctcgcg tagggagcta 33576 aaatggccag tatagcccca tggcacccga acgctaatct gcaagtatat gagagccacc 33636 ccattcggcg ggatcacaaa atcagtcgga gaaaacaacg tatacacccc ggactgcaaa 33696 agctgttcag gcaaacgccc ctgcggtccc tctcggtaca ccagcaaagc ctcgggtaaa 33756 gcagccatgc caagcgctta ccgtgccaag agcgactcag acgaaaaagt gtactgaggc 33816 gctcagagca gcggctatat actctacctg tgacgtcaag aaccgaaagt caaaagttca 33876 cccggcgcgc ccgaaaaaac ccgcgaaaat ccacccaaaa agcccgcgaa aaacacttcc 33936 gtataaaatt tccgggttac cggcgcgtca ccgccgcgcg acacgcccgc cccgccccgc 33996 gctcctcccc gaaacccgcc gcgcccactt ccgcgttccc aagacaaagg tcgcgtaact 34056 ccgcccacct catttgcatg ttaactcggt cgccatcttg cggtgttata ttgatgatg 34115 <210> 35 <211> 503 <212> PRT <213> simian adenovirus SV-39 <400> 35 Met Arg Arg Ala Val Ala Val Pro Ser Ala Ala Met Ala Leu Gly Pro 1 5 10 15 Pro Pro Ser Tyr Glu Ser Val Met Ala Ala Ala Thr Leu Gln Ala Pro 20 25 30 Leu Glu Asn Pro Tyr Val Pro Pro Arg Tyr Leu Glu Pro Thr Gly Gly 35 40 45 Arg Asn Ser Ile Arg Tyr Ser Glu Leu Thr Pro Leu Tyr Asp Thr Thr 50 55 60 Arg Leu Tyr Leu Val Asp Asn Lys Ser Ala Asp Ile Ala Thr Leu Asn 65 70 75 80 Tyr Gln Asn Asp His Ser Asn Phe Leu Thr Ser Val Val Gln Asn Ser 85 90 95 Asp Tyr Thr Pro Ala Glu Ala Ser Thr Gln Thr Ile Asn Leu Asp Asp 100 105 110 Arg Ser Arg Trp Gly Gly Asp Leu Lys Thr Ile Leu His Thr Asn Met 115 120 125 Pro Asn Val Asn Glu Phe Met Phe Thr Asn Ser Phe Arg Ala Lys Leu 130 135 140 Met Val Ala His Glu Ala Asp Lys Asp Pro Val Tyr Glu Trp Val Gln 145 150 155 160 Leu Thr Leu Pro Glu Gly Asn Phe Ser Glu Ile Met Thr Ile Asp Leu 165 170 175 Met Asn Asn Ala Ile Ile Asp His Tyr Leu Ala Val Ala Arg Gln Gln 180 185 190 Gly Val Lys Glu Ser Glu Ile Gly Val Lys Phe Asp Thr Arg Asn Phe 195 200 205 Arg Leu Gly Trp Asp Pro Glu Thr Gly Leu Val Met Pro Gly Val Tyr 210 215 220 Thr Asn Glu Ala Phe His Pro Asp Val Val Leu Leu Pro Gly Cys Gly 225 230 235 240 Val Asp Phe Thr Tyr Ser Arg Leu Asn Asn Leu Leu Gly Ile Arg Lys 245 250 255 Arg Met Pro Phe Gln Glu Gly Phe Gln Ile Leu Tyr Glu Asp Leu Glu 260 265 270 Gly Gly Asn Ile Pro Ala Leu Leu Asp Val Pro Ala Tyr Glu Glu Ser 275 280 285 Ile Ala Asn Ala Arg Glu Ala Ala Ile Arg Gly Asp Asn Phe Ala Ala 290 295 300 Gln Pro Gln Ala Ala Pro Thr Ile Lys Pro Val Leu Glu Asp Ser Lys 305 310 315 320 Gly Arg Ser Tyr Asn Val Ile Ala Asn Thr Asn Asn Thr Ala Tyr Arg 325 330 335 Ser Trp Tyr Leu Ala Tyr Asn Tyr Gly Asp Pro Glu Lys Gly Val Arg 340 345 350 Ala Trp Thr Leu Leu Thr Thr Pro Asp Val Thr Cys Gly Ser Glu Gln 355 360 365 Val Tyr Trp Ser Leu Pro Asp Met Tyr Val Asp Pro Val Thr Phe Arg 370 375 380 Ser Thr Gln Gln Val Ser Asn Tyr Pro Val Val Gly Ala Glu Leu Met 385 390 395 400 Pro Ile His Ser Lys Ser Phe Tyr Asn Glu Gln Ala Val Tyr Ser Gln 405 410 415 Leu Ile Arg Gln Thr Thr Ala Leu Thr His Val Phe Asn Arg Phe Pro 420 425 430 Glu Asn Gln Ile Leu Val Arg Pro Pro Ala Pro Thr Ile Thr Thr Val 435 440 445 Ser Glu Asn Val Pro Ala Leu Thr Asp His Gly Thr Leu Pro Leu Gln 450 455 460 Asn Ser Ile Arg Gly Val Gln Arg Val Thr Ile Thr Asp Ala Arg Arg 465 470 475 480 Arg Thr Cys Pro Tyr Val Tyr Lys Ala Leu Gly Ile Val Ala Pro Arg 485 490 495 Val Leu Ser Ser Arg Thr Phe 500 <210> 36 <211> 917 <212> PRT <213> simian adenovirus SV-39 <400> 36 Met Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ser Tyr Met His Ile Ala 1 5 10 15 Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala 20 25 30 Arg Ala Thr Glu Thr Tyr Phe Ser Leu Gly Asn Lys Phe Arg Asn Pro 35 40 45 Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu 50 55 60 Thr Ile Arg Phe Val Pro Val Asp Lys Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Tyr 65 70 75 80 Lys Thr Arg Phe Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met 85 90 95 Ala Ser Thr Tyr Phe Asp Ile Arg Gly Val Ile Asp Arg Gly Pro Ser 100 105 110 Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Leu Ala Pro Lys Gly 115 120 125 Ala Pro Asn Asn Ser Gln Trp Asn Ala Thr Asp Asn Gly Asn Lys Pro 130 135 140 Val Cys Phe Ala Gln Ala Ala Phe Ile Gly Gln Ser Ile Thr Lys Asp 145 150 155 160 Gly Val Gln Ile Gln Asn Ser Glu Asn Gln Gln Ala Ala Ala Asp Lys 165 170 175 Thr Tyr Gln Pro Glu Pro Gln Ile Gly Val Ser Thr Trp Asp Thr Asn 180 185 190 Val Thr Ser Asn Ala Ala Gly Arg Val Leu Lys Ala Thr Thr Pro Met 195 200 205 Leu Pro Cys Tyr Gly Ser Tyr Ala Asn Pro Thr Asn Pro Asn Gly Gly 210 215 220 Gln Ala Lys Thr Glu Gly Asp Ile Ser Leu Asn Phe Phe Thr Thr Thr 225 230 235 240 Ala Ala Ala Asp Asn Asn Pro Lys Val Val Leu Tyr Ser Glu Asp Val 245 250 255 Asn Leu Gln Ala Pro Asp Thr His Leu Val Tyr Lys Pro Thr Val Gly 260 265 270 Glu Asn Val Ile Ala Ala Glu Ala Leu Leu Thr Gln Gln Ala Cys Pro 275 280 285 Asn Arg Ala Asn Tyr Ile Gly Phe Arg Asp Asn Phe Ile Gly Leu Met 290 295 300 Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser 305 310 315 320 Gln Leu Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp Arg Asn Thr Glu Leu Ser 325 330 335 Tyr Gln Leu Met Leu Asp Ala Leu Gly Asp Arg Thr Arg Tyr Phe Ser 340 345 350 Met Trp Asn Gln Ala Val Asp Ser Tyr Asp Pro Asp Val Arg Ile Ile 355 360 365 Glu Asn His Gly Val Glu Asp Glu Leu Pro Asn Tyr Cys Phe Pro Leu 370 375 380 Pro Gly Met Gly Ile Phe Asn Ser Tyr Lys Gly Val Lys Pro Gln Asn 385 390 395 400 Gly Gly Asn Gly Asn Trp Glu Ala Asn Gly Asp Leu Ser Asn Ala Asn 405 410 415 Glu Ile Ala Leu Gly Asn Ile Phe Ala Met Glu Ile Asn Leu His Ala 420 425 430 Asn Leu Trp Arg Ser Phe Leu Tyr Ser Asn Val Ala Leu Tyr Leu Pro 435 440 445 Asp Ser Tyr Lys Phe Thr Pro Ala Asn Ile Thr Leu Pro Ala Asn Gln 450 455 460 Asn Thr Tyr Glu Tyr Ile Asn Gly Arg Val Thr Ser Pro Thr Leu Val 465 470 475 480 Asp Thr Phe Val Asn Ile Gly Ala Arg Trp Ser Pro Asp Pro Met Asp 485 490 495 Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg 500 505 510 Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Val Val Pro Phe His Ile Gln Val 515 520 525 Pro Gln Lys Phe Phe Ala Ile Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser 530 535 540 Tyr Thr Tyr Glu Trp Ser Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Ile Leu Gln 545 550 555 560 Ser Thr Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser Val Arg Ile 565 570 575 Asp Ser Val Asn Leu Tyr Ala Asn Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr 580 585 590 Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser 595 600 605 Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala 610 615 620 Asn Ala Thr Asn Val Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala 625 630 635 640 Phe Arg Gly Trp Ser Phe Thr Arg Leu Lys Ala Lys Glu Thr Pro Ser 645 650 655 Leu Gly Ser Gly Phe Asp Pro Tyr Phe Val Tyr Ser Gly Thr Ile Pro 660 665 670 Tyr Leu Asp Gly Ser Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Arg Leu Ser 675 680 685 Ile Met Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu 690 695 700 Thr Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Ile Val Asp Gly Glu Gly Tyr 705 710 715 720 Asn Val Ala Gln Ser Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Ile Gln Met 725 730 735 Leu Ser His Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Val Pro Glu Gly 740 745 750 Tyr Lys Asp Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser 755 760 765 Arg Gln Val Pro Asp Pro Thr Ala Ala Gly Tyr Gln Ala Val Pro Leu 770 775 780 Pro Arg Gln His Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr Met Gly Pro Thr 785 790 795 800 Met Arg Glu Gly Gln Pro Tyr Pro Ala Asn Tyr Pro Tyr Pro Leu Ile 805 810 815 Gly Ala Thr Ala Val Pro Ala Ile Thr Gln Lys Lys Phe Leu Cys Asp 820 825 830 Arg Val Met Trp Arg Ile Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser Met Gly 835 840 845 Ala Leu Thr Asp Leu Gly Gln Asn Met Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His 850 855 860 Ala Leu Asp Met Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asn Glu Pro Thr Leu 865 870 875 880 Leu Tyr Met Leu Phe Glu Val Phe Asp Val Val Arg Val His Gln Pro 885 890 895 His Arg Gly Ile Ile Glu Ala Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala 900 905 910 Gly Asn Ala Thr Thr 915 <210> 37 <211> 533 <212> PRT <213> simian adenovirus SV-39 <400> 37 Met Lys Arg Ala Lys Val Glu Glu Gly Phe Asn Pro Val Tyr Pro Tyr 1 5 10 15 Gly Tyr Ser Thr Pro Thr Asp Val Ala Pro Pro Phe Val Ala Ser Asp 20 25 30 Gly Leu Gln Glu Asn Pro Pro Gly Val Leu Ser Leu Lys Ile Ser Lys 35 40 45 Pro Leu Thr Phe Asn Ala Ser Lys Ala Leu Ser Leu Ala Ile Gly Pro 50 55 60 Gly Leu Lys Ile Gln Asp Gly Lys Leu Val Gly Glu Gly Gln Ala Ile 65 70 75 80 Leu Ala Asn Leu Pro Leu Gln Ile Thr Asn Asn Thr Ile Ser Leu Arg 85 90 95 Phe Gly Asn Thr Leu Ala Leu Asn Asp Asn Asn Glu Leu Gln Thr Thr 100 105 110 Leu Lys Ser Ser Ser Pro Leu Lys Ile Thr Asp Gln Thr Leu Ser Leu 115 120 125 Asn Ile Gly Asp Ser Leu Ala Ile Lys Asp Asp Lys Leu Glu Ser Ala 130 135 140 Leu Gln Ala Thr Leu Pro Leu Ser Ile Ser Asn Asn Thr Ile Ser Leu 145 150 155 160 Asn Val Gly Thr Gly Leu Thr Ile Asn Gly Asn Val Leu Gln Ala Val 165 170 175 Pro Leu Asn Ala Leu Ser Pro Leu Thr Ile Ser Asn Asn Asn Ile Ser 180 185 190 Leu Arg Tyr Gly Ser Ser Leu Thr Val Leu Asn Asn Glu Leu Gln Ser 195 200 205 Asn Leu Thr Val His Ser Pro Leu Lys Leu Asn Ser Asn Asn Ser Ile 210 215 220 Ser Leu Asn Thr Leu Ser Pro Phe Arg Ile Glu Asn Gly Phe Leu Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Leu Gly Thr Lys Ser Gly Leu Leu Val Gln Asn Ser Gly Leu 245 250 255 Lys Val Gln Ala Gly Tyr Gly Leu Gln Val Thr Asp Thr Asn Ala Leu 260 265 270 Thr Leu Arg Tyr Leu Ala Pro Leu Thr Ile Pro Asp Ser Gly Ser Glu 275 280 285 Gln Gly Ile Leu Lys Val Asn Thr Gly Gln Gly Leu Ser Val Asn Gln 290 295 300 Ala Gly Ala Leu Glu Thr Ser Leu Gly Gly Gly Leu Lys Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Asn Lys Ile Thr Phe Asp Thr Gly Asn Gly Leu Thr Leu Ser Glu Asn 325 330 335 Lys Leu Ala Val Ala Ala Gly Ser Gly Leu Thr Phe Arg Asp Gly Ala 340 345 350 Leu Val Ala Thr Gly Thr Ala Phe Thr Gln Thr Leu Trp Thr Thr Ala 355 360 365 Asp Pro Ser Pro Asn Cys Thr Ile Ile Gln Asp Arg Asp Thr Lys Phe 370 375 380 Thr Leu Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ser Gln Val Leu Gly Thr Val Ser 385 390 395 400 Ile Ile Gly Val Lys Gly Pro Leu Ser Ser Ser Ile Pro Ser Ala Thr 405 410 415 Val Thr Val Gln Leu Asn Phe Asp Ser Asn Gly Ala Leu Leu Ser Ser 420 425 430 Ser Ser Leu Lys Gly Tyr Trp Gly Tyr Arg Gln Gly Pro Ser Ile Asp 435 440 445 Pro Tyr Pro Ile Ile Asn Ala Leu Asn Phe Met Pro Asn Ser Leu Ala 450 455 460 Tyr Pro Pro Gly Gln Glu Ile Gln Ala Lys Cys Asn Met Tyr Val Ser 465 470 475 480 Thr Phe Leu Arg Gly Asn Pro Gln Arg Pro Ile Val Leu Asn Ile Thr 485 490 495 Phe Asn Asn Gln Thr Ser Gly Phe Ser Ile Arg Phe Thr Trp Thr Asn 500 505 510 Leu Thr Thr Gly Glu Ala Phe Ala Met Pro Pro Cys Thr Phe Ser Tyr 515 520 525 Ile Ala Glu Gln Gln 530 <210> 38 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> oligomer SV25T <400> 38 aatttaaata cgtagcgcac tagtcgcgct aagcgcggat atcatttaaa 50 <210> 39 <211> 49 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> oligomer SV25B <400> 39 tatttaaatg atatccgcgc ttaagcgcga ctagtgcgct acgtattta 49

Claims (29)

  1. SEQ ID NO :11의 아미노산 서열을 갖는 AdPan7 헥손 단백질을 포함하는 캡시드를 가지는 재조합체 아데노바이러스에 있어서,
    상기 아데노바이러스는, E1 유전자의 모두 또는 일부가 결여된 아데노바이러스 서열, 복제와 캡시드화에 필요한 5'와 3' 아데노바이러스 시스-요소, 및 상기 아데노바이러스에 이종인 트랜스유전자로서 숙주 세포에서 상기 트랜스유전자의 발현을 지시하는 서열에 작동가능하게 연결된 트랜스유전자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  2. AdPan7 헥손 단백질의 단편을 함유하는 헥손을 포함하는 캡시드, E1 유전자의 모두 또는 일부가 결여된 아데노바이러스 서열, 및 AdPan7에 이종인 핵산 서열을 가지는 재조합체 아데노바이러스에 있어서,
    상기 AdPan7 헥손 단백질의 단편은, SEQ ID NO :11의 AdPan7 헥손 단백질 서열 길이에서 약 50 아미노산의 N-말단 또는 C-말단이 절단된 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 캡시드는 SEQ ID NO :20의 AdPan7 섬유 단백질 단편을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 캡시드는 SEQ ID NO :12의 AdPan7 섬유 단백질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 캡시드는 AdPan7 펜톤 단백질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 재조합체 아데노바이러스는 복제와 캡시드화에 필요한 5'와 3' 아데노바이러스 시스-요소를 포함하는 의사타입 아데노바이러스이고, 상기 시스-요소는 AdPan7에 이종인 아데노바이러스 유래의 아데노바이러스 5' 역반복된 말단 반복 및 아데노바이러스 3' 역반복된 말단 반복을 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 재조합체 아데노바이러스는하나 이상의 아데노바이러스 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 아데노바이러스는:
    Pan7 SEQ ID NO:9 또는 그것에 상보인 서열 중,
    5' 역반복된 말단 반복(ITR) 서열;
    E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8, E3 ORF9로 구성된 군에서 선택된 E3 영역 또는 그것의 단편;
    E4 ORF7, E4 ORF6, E4 ORF4, E4ORF3, E4 ORF2, E4 ORF1 로 구성된 군에서 선택된 E4 영역 또는 그것의 단편; 및
    3'ITR
    로 구성되는 군에서 선택된 아데노바이러스 핵산 서열을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  9. SEQ ID NO:11의 Pan7 헥손 단백질 및 이종 아데노바이러스 캡시드 단백질 서열을 포함하는 아데노바이러스 캡시드를 가지는 재조합체 아데노바이러스.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 이종 아데노바이러스 캡시드 단백질 서열은,
    SEQ ID NO:10의 Pan7 펜톤 단백질 또는 그 단편; 및
    SEQ ID NO:12의 Pan7 섬유 단백질 또는 그 단편
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 캡시드는 SEQ ID NO:10의 Pan7 펜톤 단백질의 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 캡시드는 SEQ ID NO:12의 Pan7 섬유 단백질의 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  13. ADPan7 헥손 단백질의 단편을 함유하는 헥손을 포함하는 캡시드와 ADPan7에 이종인 핵산 서열을 가지는 재조합체 아데노바이러스에 있어서,
    상기 ADPan7 헥손 단백질의 단편은:
    SEQ ID NO :11의 ADPan7 헥손 단백질 서열의 길이에서 약 50 아미노산의 N-말단 또는 C-말단이 절단된 것;
    SEQ ID NO :11에 있어서,
    아미노산 잔기 125 내지 443;
    아미노산 잔기 138 내지 441;
    아미노산 잔기 138 내지 163;
    아미노산 잔기 170 내지 176; 및
    아미노산 잔기 404 내지 430;
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  14. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 아데노바이러스는:
    Pan7 SEQ ID NO:9 또는 그것에 상보인 서열 중,
    5' 역반복된 말단 반복(ITR) 서열;
    E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8, E3 ORF9로 구성된 군으로부터 선택된 E3 영역 또는 그것의 단편;
    E4 ORF7, E4 ORF6, E4 ORF4, E4ORF3, E4 ORF2, E4 ORF1 로 구성된 군으로부터 선택된 E4 영역 또는 그것의 단편; 및
    3'ITR
    로 구성되는 군으로부터 하나 이상 선택된 아데노바이러스 핵산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 아데노바이러스는,
    SEQ ID NO:10의 Pan7 펜톤 단백질 또는 그 단편; 및
    SEQ ID NO:12의 Pan7 섬유 단백질 또는 그 단편
    으로부터 선택되는 적어도 하나의 원숭이 캡시드 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합체 아데노바이러스.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 재조합체 아데노바이러스를 포함하는 분리된 숙주 세포에 있어서,
    상기 숙주 세포는 HEK293, HELA 및 A549 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 분리된 숙주 세포.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 재조합체 아데노바이러스와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
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