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KR100979903B1 - 테르비나핀 유리염기의 신규한 제조방법 - Google Patents

테르비나핀 유리염기의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 순수한 테르비나핀 유리 염기 형태의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 테르비나핀 염산염으로부터 고상으로 고순도의 테르비나핀[화학식 1]을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112008049958715-pat00001
테르비나핀, 항진균제

Description

테르비나핀 유리염기의 신규한 제조방법 {New process for preparing Terbinafine free base}
테르비나핀은 항진균제에 속하며 그의 화학명은 (E)-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민이다. 테르비나핀은 곰팡이 스쿠알렌 에폭시다제 억제제(fungal squalene epoxidase inhibitor)로서, 광범위한 진균 감염에 국소 및 경구 투여 양쪽 모두에 있어 효과적이다. 테르비나핀은 피부 또는 그의 부속기, 예컨대 각질층, 손톱, 및 모발의 죽은 조직을 침입하는 접촉 진균, 피부진균에 대해 특히 유용하다. 테르비타핀은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 사용될 수 있다. 산 부가염 형태는 통상의 방식으로 유리염기 형태로부터 제조할 수 있고, 유리염기 형태는 통상의 방식으로 산 부가염으로부터 제조할 수 있다. 테르비나핀 염산염은 환부에 바르는 크림제 또는 경구 투여하는 정제에 사용되며, 테르비나핀 유리염기는 환부에 바르는 겔제 등에 사용된다.
테르비나핀 특히, 염산 부가염 형태의 테르비나핀은 유럽특허 제24,587호에 공지되어 있으며 1980년 Sandoz사에 의하여 처음 합성되었다. 지금까지 알려진 테르비나핀 및 그 염산염의 제조방법의 특허로서는 대한민국 등록특허공보 제10- 0293121호, 등록특허공보 제10-0459275호, 공개특허공보 제10-2005-0004925호, 공개특허공보 제10-2007-0030212호, 유럽특허 제 24,587호, 미국특허 제4,755,534호, 미국특허 제5,817,875호, 유럽특허 제421,302호 등이 있다.
특히, 유럽특허 제24,587호 및 미국특허 제4,755,534호 등에서 소개된 테르비나핀 염산염의 제조방법으로, N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 엔-인 구조(en-yne system)의 커플링에 의한 제조방법이 있다(반응식 1). 상기 방법은 출발물질의 제조가 매우 까다로우며, 트란스 또는 시스 형태의 생성을 조절할 수 없는 단점이 있다(트란스:시스=3:1 혼합물). 그러나 출발물질을 제외한 다른 원료들은 가격이 저렴하고 산업현장에서 다루기 용이할 뿐만 아니라 마지막 커플링 반응 후 순수한 (E)-형태의 테르비나핀 만을 쉽게 분리해낼 수 있어 테르비나핀 제조에 가장 많이 활용되고 있다.
Figure 112008049958715-pat00002
이들 특허들은 다양하게 테르비나핀 및 그 염산염을 제조하는 방법을 기술하고 있으나, 최종 물질로 테르비나핀 염산염을 제조하는데 초점을 맞추고 있으며 순 수한 유리염기 형태의 테르비나핀을 제조하는 방법은 기술되어 있지 않다.
공개특허공보 제 10-2006-0119892호(노바티스)에서는 조 테르비나핀 염기를 증류를 이용한 정제법에 의해 테르비나핀 유리염기를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 하지만 이 방법은 고온에서 증류 장치를 사용해야 함으로 인해 산업적으로 어려운 점이 있다.
본 발명은 순수한 테르비나핀 유리염기 형태의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 테르비나핀 염산염으로부터 고상으로 고순도의 테르비나핀 유리염기를 제조하는 방법을 제공한다.
일반적으로 테르비나핀 유리염기는 고상으로 제조하기가 대단히 어렵고 기존 알려져 있는 제조방법은 반응에서 제조된 액상의 테르비나핀을 박막증류장치에 의해 제조하는 까다로은 방법이 채택되고 있다. 그러나 이 방법은 박막증류장치를 설치하는데 많은 비용이 소요되고 또한 고온제조에 의해 제품의 순도가 현저히 떨어지는 단점이 있으며 고상이 아닌 액상의 제품이 얻어진다.
본 발명의 방법은 통상의 수단에 의해 손쉽게 수행할 수 있는 방법으로써 액상의 테르비나핀 유리염기가 아닌 고상의 테르비나핀 유리염기를 제조하는 것이 특징이다. 또한 작업이 간편한 건조 방법을 수행함으로써 고상의 제품을 제조하여 제품의 순도와 취급용이성을 높일 수 있어 산업적으로 대단히 유리하다. 고상의 테르비나핀 유리염기는 피부 또는 그의 부속기, 예컨대 각질층, 손톱, 및 모발의 죽은 조직을 침입하는 접촉 진균, 피부진균에 대해 겔 혹은 크림 형태로 특히 유용하다.
또한, 본 발명의 특징으로는 건조방법으로 저온 진공건조 혹은 Air dry, 스프레이 건조 등을 수행함으로써 박막 증류장치에 의해 제조된 제품보다 순도가 높고 취급이 용이한 고상의 테르비나핀 유리염기를 제조하는 것이다.
본 발명은 테르비나핀 염산염으로부터 취급이 간편한 고체상태의 테르비나핀 유리염기를 고순도로 제조함을 특징으로 한다.
본 발명에 의해 고순도 테르비나핀 유리염기를 만드는 공정은 다음과 같다.
a) 테르비나핀 염산염에 정제수와 적당한 용매를 가하고;
b) 적당한 무기 염기를 가한 후 교반하고 층분리한 후 진공 농축하고;
c) 농축액을 건조하여 고상의 테르비나핀 유리염기를 제조하는 방법.
본 발명에서 사용되는 적당한 용매는 디클로로메탄, 석유에테르, 펜탄, 초산에칠 등이며, 디클로로메탄이 가장 바람직하다.
정제수는 염산테르비나핀에 대해 3~5 배 용량을 사용하고, 유기용매는 염산테르비나핀에 대해 3~5배 용량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 무기 염기로는 NaOH, NaHCO3, Na2CO3 등이 있으며, 1당량을 사용한다.
단계 b)에서 교반은 20~25℃에서 0.5~1 시간 교반하며, 진공농축은 30~40℃ 에서 수행한다.
본 발명에 적합한 건조방법은 진공건조, 스프레이 건조 또는 Air dry 이며, 25 내지 30℃에서 12~24 시간 수행한다. 30℃보다 높은 온도에서의 건조는 제품이 용융하여 취급성이 떨어진다.
본 발명은 테르비나핀 염산염으로부터 고순도의 테르비나핀 유리염기를 고상으로 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 기존의 순도가 낮은 용액상의 테르비나핀 유리염기를 제조하는 방법을 개량하여 수득율이 높고 낮은 제조원가의 제조방법으로 고순도의 테르비나핀 유리염기를 고상으로 제조함으로써 산업상 대량 생산시 유리한 장점이 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
정제수 37.5mL와 디클로로메탄 32.5mL중에 염산테르비타핀 10.0g와 탄산나트륨 1.87g을 가하고 20~25℃에서 30분간 교반한다. 유기층을 분리한 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 진공 농축한 후 점성액을 25 내지 30℃ 에서 12 내지 24 시간 진공건조하여 테르비나핀 유리염기 8.6g(이론치의 96.7%)을 얻는다.
실시예 2
정제수 37.5mL와 디클로로메탄 32.5mL 중에 염산테르비나핀 10.0g과 탄산나 트륨 1.87g을 가하고 20~25℃에서 30분간 교반한다. 유기층을 분리한 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 25~30℃에서 12~24 시간 스프레이 건조하여 테르비나핀 유리염기 8.4g(이론치의 94.5%)을 얻는다.
실시예 3
정제수 37.5mL와 디클로로메탄 32.5mL 중에 염산테르비나핀 10.0g과 탄산나트륨 1.87g을 가하고 20~25℃에서 30분간 교반한다. 유기층을 분리한 후 진공 농축한다. 잔사에 정제수 75mL를 가하고 20~25℃에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 25 내지 30℃ 에서 12 ~24 시간 풍건(air drying)하면 테르비나핀 유리염기 8.5g(이론치의 95.6%)을 얻는다.

Claims (5)

  1. 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 [1]로 표시되는 테르비나핀 유리염기의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112008049958715-pat00003
    a) 정제수와 디클로로메탄, 석유에테르, 펜탄 또는 초산에칠 중에서 선택되는 유기용매 혼합물에 염산테르비나핀을 가하고;
    b) 무기 염기를 가한 후 교반하고 층분리한 후 진공 농축하고;
    c) 농축액을 진공건조, 스프레이 건조, 풍건(air dry) 중에서 선택되는 건조방법으로 건조하여 고상의 테르비나핀 유리염기를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 유기용매가 디클로로메탄 임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (b)에서 무기 염기가 NaOH, NaHCO3 또는 Na2CO3 임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (c)에서 건조 온도는 25 내지 30℃이며, 건조시간은 12 내지 24 시간 임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (c)에서 건조방법이 진공건조 임을 특징으로 하는 방법.
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