KR100957725B1

KR100957725B1 - 실라스타틴 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR100957725B1
Application number: KR1020090062543A
Authority: KR
Inventors: 오석; 이현국; 조명정
Original assignee: 디에이치씨 (주); 오석; 이현국
Priority date: 2009-07-09
Filing date: 2009-07-09
Publication date: 2010-05-12
Anticipated expiration: 2029-07-09
Also published as: CN102030674A

Abstract

본 발명은 에틸 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트에 알칼리 수용액을 첨가해서 가수분해하여, (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 알카리염 수용액을 얻는 단계; 상기 반응물에 제 1 유기 용매 및 산을 투입한 후 층 분리하여 제 1 유기 용매층을 추출하는 단계; 상기 추출된 제 1 유기 용매층에 아민 계열 물질을 첨가하여, (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염의 혼합 결정을 얻는 단계; 및 상기 혼합 결정을 제 2 유기 용매 하에서 재결정하여, (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염을 얻는 단계;를 포함하는 실라스타틴 중간체의 제조 방법을 제공한다.

(Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산, 실라스타틴

Description

실라스타틴 중간체의 제조 방법 {METHOD FOR PREPARING INTERMEDIATE OF CILASTATIN}

본 발명은 실라스타틴의 중간체인 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 또는 그 아민 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

이미페넴(imipenem)은 원형 카르바페넴 항세균제로서, 매우 넓은 항세균 활성의 스펙트럼을 가진다. 그런데, 이러한 이미페넴의 임상적 이용에서는, 이의 신장 대사를 막기 위하여 실라스타틴의 소듐염과 함께 투여되는 것이 일반적이다. 이러한 이미페넴/실라스타틴 배합물은 근육 내 투여되는 잠재적으로 넓은 스펙트럼을 가진 항세균제로서, 패혈증 또는 호중구 감소증 열이나, 복부 내, 저 호흡 경로, 비교 생식기, 부인과, 피부, 연조직, 뼈 또는 관절 등의 감염 치료를 위한 단일제 요법에 효과적으로 사용될 수 있다. 상기 이미페넴/실라스타틴 배합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 세팔로스포린 또는 다른 카르바페넴에 대해서도 유사한 효능을 나타낼 수 있다.

한편, 상기 실라스타틴은 시스테인 염산염과 하기 [화학식 1]로 표시되는 (Z)-7-할로-((S)-2,2-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 또는 그의 염을 반응시키는 단계를 포함하는 다단계의 제조 방법으로 제조하며, 이러한 제조 방법은 미국 특허 공보 제 5,147,868 호에 최초 개시된 바 있다.

여기서, X는 할로겐 원소이다.

상기 [화학식 1]을 제조하기 위한 종래의 제조방법은 유럽특허공보 제48301호에 알려져 있다. 유럽특허공보 제48301호에 기술된 바에 의하면 에틸 7-클로로-2-옥소-펩타노에이트와 (s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미드를 축합 반응시키면, 에틸 (E)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트체가 10 내지 13% 정도 포함된 에틸 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트가 생성된다. 그런 다음, 이들을 가수 분해(hydrolysis)하면 목적 화합물인 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산을 얻게 되는데, 이때 불순물로 이성질체인 (E)-7-클로로- 2-((s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산이 함유된다. 따라서, 결국 실라스타틴 제조에 있어서 수율 저하 및 새로운 불순물 생성의 원인이 된다.

이에 본 발명은 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산의 불순물이며, 이성질체인 (E)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 또는 그의 염을 효율적으로 제거하여, 고수율 및 고순도의 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 및 그의 염을 얻는 것을 그 목적으로 한다.

본 발명은, 에틸 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트에 알칼리 수용액을 첨가해서 가수분해하여, (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 알카리염 수용액을 얻는 단계; 상기 반응물에 제 1 유기 용매 및 산을 투입한 후 층 분리하여 제 1 유기 용매층을 추출하는 단계; 상기 추출된 제 1 유기 용매층에 아민 계열 물질을 첨가하여, (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염의 혼합 결정을 얻는 단계; 및 상기 혼합 결정을 제 2 유기 용매 하에서 재결정하여, (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염을 얻는 단계;를 포함하는 실라스타틴 중간체의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염에 산을 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 혼합 결정을 상기 제 2 유기 용매 하에서 재결정하여, (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염을 얻는 단계는 1회 이상 반복하여 수행될 수 있다.

본 발명에 따르면, 고순도의 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸시클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 또는 그의 염을 높은 수율로 얻을 수 있으며, 제조 공정이 간단하여 지고, 제조 시간을 감소시킬 수 있다.

본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징 들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

이하에서는 본 발명의 실시예들을 자세히 설명하도록 한다.

본 발명의 실라스타틴 제조 방법은 하기 [반응식 1]로 요약될 수 있다.

여기서, X는 불소, 염소 등의 할로겐 원소를 말한다.

상기 [반응식 1]의 1 단계를 참조하면, [반응식 1]의 (A),(B)로 표시되는 에틸 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트에 알칼리 수용액을 첨가한다.

여기서, 에틸 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트는 유럽특허 공보 제48301호에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있으며, 기재하지는 않았지만, 그 외의 방법으로도 가능하다.

여기서, 사용되는 알칼리로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 또는 수산화리튬 등을 사용할 수 있다. 알칼리의 첨가로 상기 [반응식 1]의 (A),(B)가 가수분해(hydrolysis)되어, (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 알카리염의 수용액이 생성된다.

다음으로, 이 반응물에 제 1 유기 용매와 산을 투입하여 반응물의 pH를 산성으로 유지한다. 이때, 유기 용매로는 비수용성 유기 용매를 사용할 수 있는데, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄등의 할로겐화 탄소류, 메틸 포메이트, 에틸 포메이트, 프로필 포메이트, 부틸 포메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로파네이트, 에틸 프로파네이트, 프로필 프로파네이트, 부틸 프로파네이트 등의 에스테르류 등을 사용할 수 있으며, 또는 이들 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.

여기서, 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산을 사용할 수 있으며, 초산 등과 같은 유기산을 사용할 수도 있다.

다음으로, 상기 반응물을 층 분리하면, 제 1 유기 용매 층으로 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 및 미지의 불순물이 추출된다.

그런 다음, 분리한 제 1 유기 용매층에 아민 계열 물질(NRR₁R₂)을 투입하여, [반응식 1]의 (C),(D)에 표시한 아민염을 얻는다.

여기서, 아민 계열 물질은 R, R₁, R₂가 각각 수소 원자, 탄소수 1에서 8까지의 알킬기이거나, 고리형 지방족 아민, 방향족 아민인 경우로 R,R₁,R₂중 하나가 탄소 수 3에서 8까지의 알킬기를 가지는 알킬 아민을 사용하는 것이 적당하다.

이때, 아민 계열 물질의 투입양은 에틸 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트 또는 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 1몰에 대하여 1몰 이상을 투입해야 한다. 바람직하게, 아민 계열 물질의 투입량은 에틸 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트 또는 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산의 몰수의 1 내지 2 배의 몰수일 수 있으며, 반응온도는 고온에서 제품이 분해되지 않는 한 제한은 없다.

본 단계에서, [반응식 1]의 (C)로 표시되는 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염과 [반응식 1]의 (D)로 표시되는 (E)- 7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염의 혼합 결정이 생성된다. 이 반응물을 여과 또는 증류하여 결정을 얻을 수 있다.

다음으로, 상기 [반응식 1]의 2단계를 참조하면, 본 단계는 [반응식 1]의 (C)와(D)로 표시되는 혼합 결정을 유기 용매로 재결정(recrystallization)하는 단계이다.

먼저, [반응식 1]의 (C)와(D)로 표시되는 혼합 결정을 제 2 유기 용매에 분산한다. 여기서, 제 2 유기 용매는 비수용성 또는 수용성 유기용매 또는 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류와 디클로로메탄, 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄등의 할로겐화 탄소류, 메틸 포메이트, 에틸 포메이트, 프로필 포메이트, 부틸 포메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로파네이트, 에틸 프로파네이트, 프로필 프로파네이트, 부틸 프로파네이트 등의 에스테르 류, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올등 알콜류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤류, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 등 또는 이들 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.

이때, [반응식 1]의 (C)인 Z 형태의 아민염과 [반응식 1]의 (D)인 E 형태의 아민염은 상기 제 2 유기 용매에 대하여, 서로 다른 용해도를 가진다. 즉, E 형태의 아민염은 상기 제 2 유기 용매에 용해되고, Z 형태의 아민염은 석출되어 재결정된다.

재결정의 온도는 제 2 유기 용매의 종류에 따라 달라지지만 -30도에서 50도 범위가 적당하다. 그리고, 재결정 횟수는 용매에 따라 불순물의 제거 효율이 다르기 때문에 1회에서 수회를 반복할 수 있다.

상기와 같은 재결정 단계를 통하여, [반응식 1]의 (D)가 제거되고, [반응식 1]의 (C)로 표시되는 고순도의 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염 결정을 얻을 수 있다.

상기 [반응식 1]의 3단계는 고순도의 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염 결정을 산으로 산성화(acidify)시키는 단계이다.

[반응식 1]의 (C)로 표시되는 고순도의 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염의 결정을 물에 녹이고, 산으로 pH를 3 이하로 조절한다. 이때, 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 초산, 개미산, 메틸 설폰산, 톨루엔 설폰산 등 무기산 또는 유기산을 사용할 수 있다.

다음으로 생성된 결정을 여과하여, [반응식 1]의 (E)로 표시되는(E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산을 얻을 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예들에 의해 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

참고예

에틸 (E,Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프로판카르복사미도 )-2- 헵테노에이트의 제조

유럽특허공보 제48301호에 기술된 방법을 참조하여 에틸 7-클로로-2-옥소-헵타노에이트 25.0g(0.1209mole), (s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미드 13.68g(0.1209mole), 톨루엔 125ml 그리고 톨루엔 설폰산 0.25g을 500ml 플라스크에 넣고 23시간 동안 환류시킨다. 그런 다음, 톨루엔을 증류 제거하여 에틸 (E,Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트를 얻는다.

실험예 1

1단계: 에틸 (E,Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프로판카르복사미도 )-2- 헵테노에이트의 가수분해 및 (E,Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프로판카르복사미도 )-2- 헵텐산 n-프로필 아민염 제조

참고예 1에서 얻은 에틸 (E,Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트에 물 50ml와 40% 수산화나트륨 수용액 15.1g을 상온에서 투입한 다음, 24시간 동안 동일 온도에서 교반하여 (E) 형태의 이성질체가 약 10 내지 13% 포함된 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미 도)-2-헵텐산 소듐염 수용액을 얻는다.

(E,Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 소듐염 수용액에 톨루엔 150ml을 가하고 염산 수용액으로 pH를 3으로 조절한다. 그런 다음, 층을 분리하여, 유기 용매 층에 무수 황산마그네슘을 가하고 여과한다. 여과한 반응액에 모노-n-프로필아민 8.93g을 넣고 1시간 교반 후 톨루엔을 갑압 증류하면 40g의 (E,Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 n-프로필 아민염을 얻는다.

2 단계: (Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프로판카르복사미도 )-2- 헵 텐산 n-프로필 아민염의 재결정

1 단계에서 얻은 (E,Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 n-프로필 아민염에 이소프로필 알콜 200ml를 넣고 가열하여 완전히 녹인 다음, -20도 이하로 냉각하여 결정화한다. 그런 다음, 이를 여과한 후 40도에서 진공 건조하여 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 n-프로필 아민염 32g(순도 94.1%)을 얻는다.

32g의 결정을 이소프로필 알콜 200ml씩 2회 재결정하여 25g(순도 99.3%)의 순수한 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 n-프로필 아민염을 얻는다.

3 단계: (Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프로판카르복사미도 )-2- 헵 텐산의 제조

2 단계에서 얻은 25g(순도 99.3%)의 순수한 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 n-프로필 아민염을 200ml의 물에 완전히 녹인 다음, 염산으로 pH를 3 이하로 조절한다. 그런 다음, 생성된 결정을 여과하고 진공 건조하여 20.1g(순도 99.3%) (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산을 얻는다.

실험예 2

1단계: 에틸 (E,Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프로판카르복사미도 )-2- 헵테노에이트의 가수분해 및 (E,Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프 로판카르복사미도)-2- 헵텐산 tert -부틸 아민염 제조

실험예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로, (E) 형태의 이성질체가 약 10 내지 13% 포함된 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 소듐염 수용액을 얻는다.

다음으로, (E,Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 소듐염 수용액에 에틸 아세테이트 250ml을 가하고 염산 수용액으로 PH를 3.0으로 조절한 다음 층을 분리한다. 그런 다음, 유기 용매 층에 무수 황산마그네슘을 가하고 여과한다. 여액에 tert-부틸 아민 10.61g을 넣고 가온하여 완전히 녹인다. 다음으로, 0도 이하 이하로 냉각하여 결정화하고 여과한 후 40도에서 진공 건조하여 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 tert-부틸 아민염 25g(순도 96.0%)을 얻는다.

2 단계: (Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프로판카르복사미도 )-2- 헵 텐산 tert -부틸 아민염 제조

1 단계에서 얻은 (E,Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 tert-부틸 아민염에 에틸 아세테이트 250ml를 넣고 가열하여 완전히 녹인 다음 0도 이하로 냉각하여 결정화하고 여과한 후 40도에서 진공 건조하여 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 tert-부틸 아민염 23.5g(순도 98.3%)을 얻는다.

23.5g(순도 98.3%)결정을 에틸 아세테이트 250ml로 다시 재결정하여 22.0g(순도 99.3%)의 순수한 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 tert-부틸 아민염을 얻는다.

2 단계에서 얻은 22.0g(순도 99.3%)결정을 200ml의 물에 완전히 녹이고 염산으로 pH를 3 이하로 조절한 후 생성된 결정을 여과하고 진공 건조하여 17.2g(순도 99.3%)의 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산을 얻는다.

실험예 3

1단계: 에틸 (E,Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프로판카르복사미도 )-2-헵테노에이트의 가수분해 및 (E,Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프 로판카르복사미도)-2- 헵텐산 tert -부틸 아민염의 제조

실험예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 얻은 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 소듐염 수용액에 1,2-디클로로에탄 150ml을 가하고 염산수용액으로 PH를 3.0으로 조절한 다음 층을 분리한다. 그런 다음, 유기 용매층에 무수 황산마그네슘을 가하고 여과한다. 여액에 tert-부틸 아민 10.61g을 넣고 1시간 교반 후 용매을 감압 증류하여 42g의 (E,Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 tert-부틸아민염을 얻는다.

2 단계: 고순도 (Z)-7- 클로로 -2-((s)-2,2'- 디메틸사이클로프로판카르복사미 도)-2- 헵텐산 tert - 부틸아민의 제조

1 단계에서 얻은 (E,Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 n-프로필아민염에 에틸 아세테이트 250ml를 넣고 가열하여 완전히 녹인 다음 0도 이하로 냉각하여 결정화하고 여과한다. 그런 다음, 40도에서 진공 건조하여 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 tert-부틸 아민염 25g(순도 95.8%)을 얻는다.

25g의 결정을 에틸 아세테이트 250ml씩 2회 재결정하여 21g(순도 99.4%)의 순수한 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 tert-부틸아민염을 얻는다.

2 단계에서 얻은 21g(순도 99.4%)의 순수한 (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 tert-부틸 아민염을 200ml의 물에 완전히 녹이고 염산으로 pH를 3 이하로 조절한다. 생성된 결정을 여과하고 진공 건조하여 17.1g(순도 99.4%) (Z)-7-클로로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산을 얻는다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따르면, 에틸 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트를 비선택적으로 알칼리로 가수분해하고, 아민염을 형성하여 재결정함으로써, 간단한 공정에 의하여, 고순도의 (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 또는 그의 염을 얻을 수 있음을 알 수 있다.

Claims

에틸 (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵테노에이트에 알칼리 수용액을 첨가하여 가수분해하여, (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 알카리염 수용액을 얻는 단계;

상기 반응물에 제 1 유기 용매 및 산을 투입한 후 층 분리하여 제 1 유기 용매층을 추출하는 단계;

상기 추출된 제 1 유기 용매층에 화학식 NRR₁R₂로 표시되는 아민 계열 물질(여기서 R,R₁ 및 R₂는 각각 수소, 탄소수 1에서 8까지의 알킬기이거나, 고리형 지방족 아민, 방향족 아민인 경우로 R,R₁,R₂중 하나가 탄소 수 3에서 8까지의 알킬기를 가지는 알킬 아민)을 첨가하여, (E,Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염의 혼합 결정을 얻는 단계; 및

상기 혼합 결정을 제 2 유기 용매 하에서 재결정하여, (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염을 얻는 단계;

를 포함하는 실라스타틴 중간체의 제조 방법.
제 1항에 있어서,

(Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염에 산을 첨가하는 단계를 더 포함하는 실라스타틴 중간체의 제조 방법.
제 1항에 있어서,

상기 제 1 유기 용매는 비수용성 유기 용매이며, 상기 제 2 유기용매는 비수용성 유기용매 또는 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서 선택된 어느 하나인 실라스타틴 중간체의 제조 방법.
제 1항에 있어서,

상기 알칼리는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 또는 수산화리튬인 실라스타틴 중간체의 제조 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

상기 산은 무기산 또는 유기산인 실라스타틴 중간체의 제조 방법.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 혼합 결정을 상기 제 2 유기 용매 하에서 재결정하여, (Z)-7-할로-2-((s)-2,2'-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 아민염을 얻는 단계는 1회 이상 반복하여 수행되는 실라스타틴 중간체의 제조 방법.