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KR100941197B1 - 염증, 당뇨병 및 관련된 다른 질환의 치료 화합물 - Google Patents

염증, 당뇨병 및 관련된 다른 질환의 치료 화합물 Download PDF

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KR100941197B1
KR100941197B1 KR1020047008107A KR20047008107A KR100941197B1 KR 100941197 B1 KR100941197 B1 KR 100941197B1 KR 1020047008107 A KR1020047008107 A KR 1020047008107A KR 20047008107 A KR20047008107 A KR 20047008107A KR 100941197 B1 KR100941197 B1 KR 100941197B1
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Abstract

배양된 세포에서 사이토킨-매개된 염증 반응을 저해하고 관절염의 동물 모델에서 골 파괴를 완화시키며 Ⅱ형 당뇨병의 동물 모델에서 혈당 수준을 강하시키는데 효과적인 신규한 아실 요소, 티오요소, 카바메이트, 티오카바메이트 및 관련된 화합물을 제시한다. 본원에 개시된 이들 화합물은 당뇨병, 인슐린 저항성, 염증, 염증 질환, 면역 질환, 암의 치료를 비롯한 여러 치료에 유용하다.

Description

염증, 당뇨병 및 관련된 다른 질환의 치료 화합물{COMPOUNDS FOR TREATMENT OF INFLAMMATION, DIABETES AND RELATED DISORDERS}
본원은 2001년 11월 29일에 제출된 미국 분할 출원 60/334,818에 우선권을 주장한다.
본 발명은 다양한 약리학적 효과를 제공하는 신규한 화합물, 예를 들면 아실 요소, 티오요소, 카바메이트, 티오카바메이트 화합물의 헤테로환형 유도체에 관한다. 이들 화합물은 예로써 고혈당 질환, 예를 들면 당뇨병에서 혈당 수준을 강하시키고 관련된 질환, 예를 들면 비만과 고지혈증을 치료하는데 효과적이다. 게다가, 이들 화합물은 인슐린 저항성과 연관된 질환, 예를 들면 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome) 및 염증, 염증 질환, 면역 질환, 특히 친-염증성 사이토킨(예, TNF-알파, IL-1 베타, IL-6), 4형과 3형 포스포디에스테라제(각각, PDE4와 PDE3), p44/42 유사분열인자-활성화된 단백질(MAP) 키나아제, 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 및/또는 유도성 산화질소 신타아제(iNOS)에 의해 매개되는 질환의 치료에도 효과적이다.
당뇨병의 원인은 아직 알려져 있지 않지만, 유전적 특질과 환경이 주요 인자로 생각된다. 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)으로 불리는 1형 당뇨병은 원인이 되는 자가항원이 아직 확인되지 않은 자가면역 질환이다. 인슐린-생산 체장 세포가 파괴되기 때문에, 1형 당뇨병은 생존을 위하여 인슐린의 장관외 섭취를 요한다. 다른 한편, 좀더 일반적인 형태이며 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로 불리는 2형 당뇨병은 신체가 충분한 양의 인슐린을 생산하지 못하거나 생산된 인슐린을 적절하게 사용하지 못하는 경우에 발생하는 대사 질환이다. 손상된 인슐린 분비 및 인슐린 저항성은 주요 결함이다; 하지만, 이런 기전에 관여하는 정확한 유전 인자는 아직 확인되지 않고 있다.
장관외 투여되는 인슐린을 제외하고, 현재 4가지 종류의 경구 혈당강하제가 당뇨병 치료에 사용되고 있다:
분류 승인된 약물 작용 기전 한계
설포닐요소 1세대 4종류 및 2세대 2종류 좀더 많은 인슐린을 분비하도록 췌장을 자극한다 저혈당증; 심혈관 위험을 증가시킬 수 있다; 간과 신장 부전에 사용을 금한다; 고인슐린혈증
비구아니드 메트포민 간에 의한 글루코오스 생산을 감소시킨다; 인슐린 감수성을 향상시킨다 락트산증; GI 부작용
알파-글루코시다제 저해물질 아카보스 장에 의한 글루코오스 흡수를 감소시킨다 GI 부작용; 빈번한 식후 투약
티아졸리딘디온 트로글리타존 (퇴출) 로시글리타존 피오글리타존 핵 PPAR-감마 수용체를 자극한다; 인슐린 저항성을 감소시킨다 부종; 심부전에 사용을 금한다; 긴 작용발현시간; 체중 증가; 빈번한 간 기능 검사
상기 표에 도시된 바와 같이, 당뇨병의 치료에 현재 가용한 치료제는 여러 단점을 안고 있다. 따라서, 당뇨병 및 다른 고혈당증의 치료를 위하여 경구 투여될 수 있는 새로운 작용제, 특히 수용성 작용제의 확인과 개발이 요구된다.
또한, 환자가 인슐린 효과에 적게 반응하는 "인슐린 저항성"을 억제하는 인슐린 감작제인 티아졸리딘디온 계통은 최근에 널리 사용되고 있긴 하지만, 환자에서 빈번한 간 검사를 요한다. 이에 더하여, 이런 계통의 약물로 FDA로부터 처음 승인된 트로글리타존은 간 독성 문제로 인하여 시장으로부터 퇴출되었다. 따라서, 비독성이면서 좀더 폭넓게 효과적인 인슐린 감작제가 요구된다.
앞서 밝힌 바와 같이, 본 발명은 면역 질환 또는 염증, 특히 사이토킨, COX-2, NOS에 의해 매개되는 질환의 치료에 관한다. 면역계의 주요 요소는 대식세포 또는 항원-제시 세포, T 세포와 B 세포이다. 대식세포는 염증의 중요한 매개인자이며, T 세포 자극과 증식에 필요한 "도움"을 제공한다. 가령, 대식세포는 사이토킨 IL-1, IL-12, TNF-알파를 생산하는데, 이들 모두 강력한 친-염증성 분자이다. 사이토킨 생산은 다른 사이토킨의 분비, 변화된 세포 기능, 세포 분열이나 분화를 유도할 수 있다. 이에 더하여, 대식세포의 활성화는 효소, 예를 들면 COX-2와 iNOS의 유도 및 정상 세포를 손상시킬 수 있는 자유 라디칼의 생산을 결과한다. 박테리아 산물, 초항원(superantigen), 인터페론 감마를 비롯한 많은 인자가 대식세포를 활성화시킨다. 포스포티로신 키나아제 및 다른 세포성 키나아제가 활성화 과정에 관여하는 것으로 생각된다. 대식세포는 면역 반응의 발생을 감시하기 때문에, 이들의 기능, 구체적으로 이들의 사이토킨 분비 프로필을 변화시키는 작용제는 면역 반응의 방향과 효력을 결정할 것으로 생각된다.
염증은 손상이나 감염에 대한 신체의 정상적인 반응이다. 하지만, 류머티스 관절염과 같은 염증 질환에서 병원성 염증 과정은 이환과 사망을 초래할 수 있다. 사이토킨 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파)는 염증 반응에서 중심적인 역할을 하고 염증 질환에서 개입 표적이 된다. TNF-알파는 활성화된 대식세포와 다른 세포에 의해 방출되는 폴리펩티드 호르몬이다. 낮은 농도에서 TNF-알파는 백혈구를 활성화시키고 이들의 혈관외 염증 부위로의 이동을 촉진함으로써 보호성 염증 반응에 참여한다(Moser et al., J Clin Invest, 83:444-55, 1989). 높은 농도에서 TNF-알파는 강력한 발열원으로 기능하고 다른 염증성 사이토킨의 생산을 유도할 수 있다(Haworth et al., Eur J Immunol, 21:2575-79, 1991; Brennan et al., Lancet, 2:244-7, 1989). 또한, TNF-알파는 급성상 단백질의 합성을 자극한다. 미국 성인 인구의 약 1%에서 발병하는 만성적인 진행성 염증 질환인 류머티스 관절염에서, TNF-알파는 관절 손상과 파괴를 초래하는 사이토킨 캐스케이드를 매개한다(Arend et al., Arthritis Rheum, 38:151-60, 1995). 가용성 TNF 수용체(에타너셉트)를 비롯한 TNF-알파의 저해물질(Goldenberg, Clin Ther, 21:75-87, 1999) 및 항-TNF-알파 항체(인프릭시맙)(Luong et al., Ann Pharmacother, 34:743-60, 2000)는 류머티스 관절염의 치료를 위한 작용제로서 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.
상승된 수준의 TNF-알파는 악액질(Fong et al., Am J Physiol, 256:R659-65, 1989), 패혈성 쇼크 증후군(Tracey et al., Proc Soc Exp Biol Med, 200:233-9, 1992), 골관절염(Venn et al., Arthritis Rheum, 36:819-26, 1993), 염증성 장 지로한, 예를 들면 크론병과 궤양성 대장염(Murch et al., Gut, 32:913-7, 1991), 베쳇병(Akoglu et al., J Rheumatol, 17:1107-8, 1990), 가와사키병(Matsubara et al., Clin Immunol Immunopathol, 56:29-36, 1990), 뇌 말라리아(Grau et al.,N Engl J Med, 320:1586-91, 1989), 성인성 호흡 곤란 증후군(Millar et al., Lancet 2:712-4, 1989), 석면 침착증과 규폐증(Bissonnette et al., Inflammation, 13:329-39, 1989), 폐 유사육종증(Baughman et al., J Lab Clin Med, 115:36-42,1990), 천식(Shah et al., Clin Exp Allergy, 25:1038-44, 1995), AIDS(Dezube et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 5:1099-104, 1992), 수막염(Waage et al., Lancet, 1:355-7, 1987), 건선(Oh et al., J Am Acad Dermatol, 42:829-30, 2000), 척추관절염, 예를 들면 강직성 척추염(Braun et al., Curr Opin Rheumatol 13:245-9, 2001; MarzoOrtega et al., Arthritis Rheum 44:2112-7, 2001), 이식편-숙주 반응(Nestel et al., J Exp Med, 175:405-13, 1992), 다발성 경화증(Sharief et al., N Engl J Med, 325:467-72, 1991), 전신성 홍반성 낭창(Maury et al., Int J Tissue React, 11:189-93; 1989), 당뇨병(Hotamisligil et al., Science, 259:87-91, 1993), 죽상동맥경화증(Bruunsgaard et al., Clin Exp Immunol, 121:255-60, 2000)을 비롯한 많은 다른 장애와 질환에도 관여한다.
인터루킨-6(IL-6)은 다양한 다면작용(pleiotropy)을 보이는 다른 친-염증성 사이토킨이다. IL-6은 면역 반응, 염증, 조혈에 참여한다. 이는 간 급성상 반응의 강력한 유도인자이며 글루코코르티코이드에 의한 네거티브 조절을 받는 시상하부 뇌하수체의 아드레날린 중추(hypothalamic-pituitary-adrenal axis)의 강력한 자극인자이다. IL-6은 성장 호르몬의 분비를 촉진하지만 갑상선 자극 호르몬의 방출을 저해한다. 여러 염증 질환에서 상승된 수준의 IL-6이 관찰되는데, IL-6 사이토킨 아과(subfamily)의 저해는 류머티스 관절염의 치료를 개선하는 전략으로 제안 되었다(Carroll et al., Inflamm Res, 47:1-7, 1998). 이에 더하여, IL-6은 죽상동맥경화증의 진행 및 관상동맥성 심장 질환의 진행에 관여한다(Yudkin et al., Atherosclerosis, 148:209-14, 1999). IL-6의 과다생산은 스테로이드 금단 증상, 무절제한 바소프레신 분비와 관련된 질환 및 증가된 골 흡수와 관련된 골다공증, 예를 들면 부갑상선기능항진증과 성-스테로이드 결핍에서도 관찰된다(Papanicolaou et al., Ann Intern Med, 128:127-37, 1998). IL-6의 과다생산이 여러 질환에 관여하기 때문에, IL-6 분비를 저해하는 화합물을 개발하는 것이 매우 바람직하다.
사이토킨 IL-1 베타 역시 염증 반응에 참여한다. 이는 흉선 세포(thymocyte) 증식, 섬유아세포 성장 인자 활성 및 활막 세포로부터 프로스타글란딘의 방출을 자극한다. 상승되거나 조절되지 않은 수준의 사이토킨 IL-1 베타는 성인성 호흡 곤란 증후군(Meduri et al, Chest 107:1062-73, 1995), 알레르기(Hastie et al, Cytokine 8:730-8, 1996), 알츠하이머병(O'Barr et al, J Neuroimmunol 109:87-94, 2000), 식욕 부진(Laye et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279:R93-8, 2000), 천식(Sousa et al, Thorax 52: 407-10, 1997), 죽상동맥경화증(Dewberry et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: 2394-400, 2000), 뇌종양(Ilyin et al, Mol Chem Neuropathol 33: 125-37, 1998), 악액질(Nakatani et al, Res Commun Mol Pathol Pharmacol 102: 241-9, 1998), 암종(Ikemoto et al, Anticancer Res 20:317-21, 2000), 만성 관절염(van den Berg et al, Clin Exp Rheumatol 17:S105-14,1999), 만성 피로 증후군(Cannon et al, J Clin Immunol 17:253-61, 1997), CNS 외상(Herx et al, J Immunol 165:2232-9, 2000), 간질(De Simoni et al, Eur J Neurosci 12:2623-33, 2000), 섬유성 폐 질환(Pan et al, Pathol Int 46:91-9,1996), 극발성 간부전(Sekiyama et al, Clin Exp Immunol 98:71-7, 1994), 치은염(Biesbrock et al, Monogr Oral Sci 17: 20-31, 2000), 사구체신염(Kluth et al, J Nephrol 12: 66-75,1999), 귈리안-바레 증후군(Zhu et al, Clin ImmunolImmunopathol 84:85-94, 1997), 열 통각과민(Opree et al, J Neurosci 20:6289-93, 2000), 출혈과 내독혈증(Parsey et al, J Immunol 160:1007-13, 1998), 염증성 장 질환(Olson et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 16:241-6, 1993), 백혈병(Estrov et al, Leuk Lymphoma 24:379-91, 1997), 백혈병성 관절염(Rudwaleit et al, Arthritis Rheum 41:1695-700, 1998), 전신성 홍반성 낭창(Mao et al, Autoimmunity 24:71-9, 1996), 다발성 경화증(Martin et al, J Neuroimmunol 61:241-5, 1995), 골관절염(Hernvann et al, Osteoarthritis Cartilage 4:139-42, 1996), 골다공증(Zheng et al, Maturitas 26:63-71, 1997), 파킨슨병(Bessler et al, Biomed Pharmacother 53:141-5, 1999), POEMS 증후군(Gherardi et al, Blood 83:2587-93, 1994), 조기 진통(Dudley, J Reprod Immunol 36:93-109, 1997), 건선(Bonifati et al, J Biol Regul Homeost Agents 11:133-6, 1997), 재관류 손상(Clark et al, J Surg Res 58:675-81, 1995), 류머티스 관절염(Seitz et al, J Rheumatol 23:1512-6, 1996), 패혈성 쇼크(van Deuren et al, Blood 90:1101-8, 1997), 전신성 맥관염(Brooks et al, Clin Exp Immunol 106:273-9, 1996), 턱관절 질환(Nordahl et al, Eur J Oral Sci 106:559-63, 1998), 결핵(Tsao et al, Tuber Lung Dis 79:279-85, 1999), 바이러스성 비염(Roseleretal, EurArch Otorhinolaryngol Suppl 1:S61-3, 1995), 접질림, 뒤틀림, 외상, 수술, 감염 또는 다른 질환 과정으로 인한 통증이나 염증을 비롯한 다양한 염증 질환 및 다른 질환과 연관한다. IL-1 베타의 과다생산이 여러 질환과 연관하기 때문에, IL-1 베타의 생산이나 활성을 저해하는 화합물을 개발하는 것이 바람직하다.
사이클로옥시게나제는 염증과 통증의 중요한 매개인자인 프로스타글란딘의 생합성에서 속도-결정 단계를 촉매하는 효소이다. 상기 효소는 적어도 2가지 상이한 이성질체, 사이클로옥시게나제-1((COX-1)과 사이클로옥시게나제-2(COX-2)로 생성된다. COX-1 이성질체는 위 점막, 혈소판 및 다른 세포에서 구조적으로 발현되고, 소화관의 완전성 보호를 비롯하여 포유동물의 항상성 유지에 관여한다. 다른 한편, COX-2 이성질체는 구조적으로 발현되지 않고 다양한 동인(動因), 예를 들면 사이토킨, 유사분열인자, 호르몬, 성장 인자에 의해 유도된다. 특히, COX-2는 염증 반응동안 유도된다(DeWitt DL, Biochim Biophys Acta, 1083:121-34, 1991; Seibert et al., Receptor, 4:17-23, 1994). 아스피린 및 다른 전통적인 비-스테로이드성 소염제(NSAID)는 COX-1과 COX-2 모두의 비-선택적 저해물질이다. 이들은 염증성 통증과 종기를 감소시키는데 효과적이긴 하지만, COX-1의 보호 작용을 방해하여 위장관 병리의 원치않는 부작용을 유발한다. 따라서, COX-2를 선택적으로 저해하지만 COX-1을 저해하지 않는 작용제가 염증 질환의 치료에 바람직하다. 최근에, COX-2를 선택적으로 저해하는 디아릴피라졸 설폰아마이드(셀레콕시브)가 골관절염과 성인성 류머티스 관절염의 치료제로 FDA의 승인을 받았다(Luong et al., Ann Pharmacother, 34:743-60, 2000; Penning et al., J Med Chem, 40:1347-65, 1997). 다른 선택적 COX-2 저해물질인 로펙콕시브가 골관절염, 급성 통증, 원발성 월경곤란증의 치료제로 FDA의 승인을 받았다(Scott and Lamb, Drugs, 58:499-505, 1999; Morrison et al., Obstet Gynecol, 94:504-8, 1999; Saag et al, Arch Fam Med, 9:1124-34, 2000). COX-2는 여러 암과 전암 병소에서도 발현되는데, 선택적 COX-2 저해물질은 결장직장암, 유방암 및 다른 암을 치료하고 예방하는데 효과적인 것으로 입증되었다(Taketo MM, J Natl Cancer Inst, 90:1609-20, 1998; Fournier et al., J Cell Biochem Suppl, 34:97-102, 2000; Masferrer et al., Cancer Res, 60:1306-11, 2000). 1999년에 셀레콕시브가 치료를 받지 않고 방치하는 경우에 결장직장암을 유발할 수 있는 질환인 가족성 선종성 용종증을 앓는 환자를 위한 일반 치료의 어쥬번트로 FDA의 승인을 받았다.
iNOS에 의한 산화질소의 생산은 염증, 염증 질환, 관련된 질환에서 유익한 효과 및 유해한 효과와 모두 연관한다. 가령, 유해한 효과는 복부 대동맥 맥동류(Johanning et al, J Vasc Surg 33:579-86, 2001), 급성 내독혈증(Henningsson et al, Am J Physiol Cell Physiol 280:C1242-54, 2001), 근위축성 축삭 경화증(Sasaki et al, Neurosci Left 291:44-8, 2000), 죽상동맥경화증(Behr-Roussel et al, Circulation 102:1033-8, 2000), 방광암(Wolf et al, Virchows Arch 437:662-6, 2000), 결장암(Watanabe et al, Biofactors 12:129-33, 2000), 방광염(Alfieri et al, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 363:353-7, 2001), HIV-1 뇌염(Zhao et al, J Neuroimmunol 5:182-91, 2001), 염증성 장 질환(Singer et al, Gastroenterology 11 1:871-85, 1996), 다발성 경화증(Pozza et al, Brain Res 855:39-46, 2000), 골관절염(Pelletier et al, Osteoarthritis Cartilage 7:416-8, 1999), 골다공증(Armour et al, J Bone Miner Res 14:2137-42, 1999), 문맥 고혈압(Schroeder et al, Dig Dis Sci Dec 45:2405-10, 2000), 내독소 쇼크동안 폐 부종(Lee et al, Clin Exp Pharmacol Physiol 28:315-20, 2001), 류머티스 관절염(van't Hof et al, Rheurnatology (Oxford) 39:1004-8, 2000), 패혈증(Nishina et al, Anesth Analg 92:959-66, 2001), 심한 화상/연기 흡입 손상(Soejima et al, Am J Respir Crit Care Med 163:745-52, 2001), 궤양성 대장염(Ikeda et al, Am J Gastroenterol 92:1339-41, 1997)의 병인에 관여한다. iNOS에 의한 산화질소의 생산이 염증 및 관련된 면역 질환의 병인에 관여하기 때문에, iNOS의 활성이나 발현을 저해하는 화합물을 개발하는 것이 바람직하다.
포스포디에스테라제(PDE)는 세포내 환형 아데노신과 구아노신 모노포스페이트(각각, cAMP과 cGMP)의 가수분해를 담당하는데, 가수분해된 이들 2차 메신저는 불활성 형태로 전환된다. 11가지 종류의 주요 PDE, PDE1 내지 PDE11이 존재한다. 4형 포스포디에스테라제(PDE4)는 기도 평활근 세포 및 면역과 염증 세포에서 발견된다. PDE4 활성은 다양한 염증 질환과 자가면역 질환에 연관하는데, PDE4 저해물질은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 2형 당뇨병과 같은 질환의 잠재적 치료제로 연구되었다(Burnouf and Pruniaux, Current Pharm Des, 8:1255-96, 2002; Dal Piaz and Giovannoni, Eur J Med Chem, 35:463-80, 2000). 3형 포스포디에스테라제(PDE3)는 혈소판 및 심장과 혈관 평활근 세포에 위치한다. PDE3의 저해물질은 급성 호흡 곤란 증후군(Schermuly et al, J Pharmacol Exp Ther, 292:512-20, 2000), 암(Shimizu et al, Anticancer Drugs, 13:875-80, 2002; Murata et al, Anticancer Drugs, 12:79-83, 2001), 심근증(Alharethi and Movsesian, Expert Opin Investig Drugs, 11:1529-36, 2002), 울혈성 심부전(Movsesian, J Am Coll Cardiol, 34:318-24, 1999), 발기 장애(Kuthe et al., Curr Opin Investig Drugs, 3:1489-95, 2002), T-세포 매개된 자가면역 질환(Bielekova et al, J Immunol 164:1117-24, 2000)에 유효한 치료제로 제안되었다.
병원균에 대한 림프구와 대식세포 면역 반응의 활성화는 사이토킨 생산과 세포 아폽토시스를 궁극적으로 조절하는 키나아제인 다양한 인산화 효소의 캐스케이드를 포함한 복잡한 세포내 신호전달 경로를 수반한다. 핵심 키나아제는 p44/42 MAP 키나아제(또는 ERK1/ERK2), P38 MAP 키나아제, MEK, IRAK/NFkB 등이다. 서로 다른 과정에는 경로의 상이한 부분이 이용되지만, 박테리아 외피-유래된 단백질 LPS는 세포외 신호-조절된 수용체 키나아제 ERK1과 ERK2를 비롯한 여러 유사분열인자-활성화 단백질 키나아제를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 사람 단핵구에 의한 LPS-유도된 TNF-알파 생산은 ERK1/ERK2의 활성화를 수반한다(van der Bruggen et al, Infect Immun, 67:3824-9, 1999). TNF-알파는 자가면역 질환의 핵심 매개인자이기 때문에, ERK 경로 차단은 염증 질환과 면역 질환, 예를 들면 낭창(Yi et al, J Immunol, 165:6627-34, 2000), 류머티스 관절염(Neff et al, Cell Microbiol, 3:703-12, 2001; Schett et al, Arthritis Rheum, 43:2501-12, 2000), 건선(van der Bruggen et al, Infect Immun, 67:3824-9, 1999), I형 당뇨병에서 췌장 베타 세포의 파괴(Pavlovic et al, Eur Cytokine Netw 11:267-74, 2000)를 치료하는데 잠재적으로 유효하다.
염증이나 염증 질환, 예를 들면 관절염의 원인으로 간주되는 TNF-알파, IL-1 베타, IL-6, COX-2, PDE4, 또는 다른 동인(動因)을 저해할 수 있는 화합물을 제공하려는 많은 노력에도 불구하고, 이런 질환을 효과적으로 치료하거나 저해할 수 있는 신규하고 개선된 화합물이 여전히 요구되고 있다. 본 발명의 주목적은 이런 치료뿐만 아니라 예로써 당뇨병, 관상동맥성 심장 질환, 인슐린 저항성 및 관련된 질환의 치료에 효과적인 화합물을 제시하는 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 다양한 약리학적 효과를 제공하는 신규한 화합물, 예를 들면 아실 요소, 티오요소, 카바메이트, 티오카바메이트 화합물의 헤테로환형 유도체에 관한다. 이들 화합물은 예로써 고혈당 질환, 예를 들면 당뇨병에서 혈당 수준을 강하시키고 관련된 질환, 예를 들면 비만과 고지혈증을 치료하는데 효과적이다. 게다가, 이들 화합물은 인슐린 저항성과 연관된 질환, 예를 들면 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome) 및 염증과 면역 질환, 특히 친-염증성 사이토킨(예, TNF-알파, IL-1 베타, IL-6), 4형 포스포디에스테라제(PDE4), 3형 포스포디에스테라제(PDE3), p44/42 유사분열인자-활성화된 단백질(MAP) 키나아제, 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 및/또는 유도성 산화질소 신타아제(iNOS)에 의해 매개되는 질환의 치료에도 효과적이다. 특히, 본 발명은 화학식 Ⅰ-ⅩⅢ 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염과 용매화합물을 개시한다:
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여기서, 별표(*)로 표시된 입체중심은 R- 또는 S-이고;
점선 + 실선으로 표시되는 결합은 이중 결합 또는 단일 결합이고, 이때 결합이 이중 결합이면 결합이 E 또는 Z 배열로 존재하고, 결합이 단일 결합이면 입체중심이 R- 또는 S-배열을 보유하고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 20 아릴, 선형이나 분지형 알킬아릴, 선형이나 분지형 알케닐아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; 임의로 치환된 C1-C6 아미도알킬; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비스(알킬아미노), 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; 트리플루오르메톡시 등을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 알콕시; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; 임의로 치환된 C1-C20 아실옥시; 할로; 임의로 치환된 C1-C20 알킬카르복실아미노; 시아노; 니트로; SO2NR'''R'''', 여기서 R'''과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''은 H, C1 -C20 알킬 또는 아릴이다; 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리딜, 인돌릴 등과 같은 C4-C8 헤테로환; 이때, 개별 방향족 고리는 인접 치환체를 보유하고, 이들 치환체는 서로 결합하여 락톤과 락탐을 비롯하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 등과 같은 고리를 형성할 수 있고;
R8과 R9는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 알콕시, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임으로 치 환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴, 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 하이드록시피페리딘, 이미다졸, 피페라진, 메틸피페라진 등과 같은 환형 부분이다; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비스(알킬아미노), 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; C1-C20 알콕시; C1-C20 알카노일; C1 -C20 아실옥시; 할로; C1-C20 알킬카르복실아미노; 시아노; 니트로; S02NR'''R'''', 여기서 R'''과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1 -C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 테트라졸릴; 이때, R8과 R9는 서로 결합하여 락톤 또는 락탐을 비롯하여 C4-C8 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R10과 R11은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으 로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''은 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비스(알킬아미노), 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; C1-C20 알콕시; C1-C20 알카노일; C1 -C20 아실옥시; 할로; C1-C20 알킬카르복실아미노; 시아노; 니트로; SO2NR'''R'''', 여기서 R'''과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1 -C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 테트라졸릴; 이때, R10과 R11은 서로 결합하여 락톤 또는 락탐을 비롯하여 C4-C8 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R12, R13, R18, R19, R20은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; C1-C20 알카노일; C1-C20 알킬아미도; C6-C 20 아로일이나 헤테로아로일; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 모르폴리노카르보닐메틸; 피페라지노카르보닐메틸; 피페라디노카르보닐메틸;
R12와 R13은 부재하거나, 또는 서로 결합하여 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페리딘 등과 같은 임의로 치환된 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R14는 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; 시아노; 테트라졸릴;
R15, R16, R17은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비스(알킬아미노), 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; C1-C20 알콕시; C1-C 20 알카노일; C1-C20 아실옥시; 할로; C1-C20 알킬카르복실아미노; 시아노; 니트로; SO2NR'''R'''', 여기서 R'''과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''는 H, C1 -C20 알킬 또는 아릴이다; 테트라졸릴;
X는 아래의 작용기에서 선택되고:
O; N; S; S=O; SO2; NR''''', 여기서 R'''''는 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 아실, 임의로 치환된 C1-C20 아실옥시 또는 임의로 치환된 C1-C20 알콕시카르보닐이다;
Y는 O, S, NH에서 선택되고;
Z는 아래의 작용기에서 선택되고:
ORa, 여기서 Ra는 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C 2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다;
NRbRc, 여기서 Rb와 Rc는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐; COOZ1 , 여기서 Z1은 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; S02R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 이때, Rb와 Rc는 서로 결합하여 아지리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 3-6각형 고 리를 형성할 수 있다;
CRdReRf, 여기서 Rd, Re, Rf는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비스(알킬아미노); 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; 트리플루오르메톡시 등을 비롯한 C1-C20 알콕시; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; 임의로 치환된 C1-C20 아실옥시; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 할로; 시아노; 니트로; 임의로 치환된 C1-C20 알킬카르복실아미노; SO2NR'''R'''', 여기서 R''' 과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C 1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; R d와 Re는 서로 결합하여 아지리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 3-6각형 고리를 형성하고; 결과의 입체중심은 R- 또는 S-배열을 보유할 수 있다; 또는,
대안으로 -C(=Y)Z는 수소 또는 R12이거나 부재하고;
Q는 아래의 작용기에서 선택되고:
ORa, 여기서 Ra는 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C 2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다;
NRbRc, 여기서 Rb와 Rc는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐; COOZ1 , 여기서 Z1은 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; S02R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 이때, Rb와 Rc는 서로 결합하여 아지리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 3-6각형 고리를 형성할 수 있다;
SRg, SORg 또는 SO2Rg, 여기서 Rg는 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C1-C20 아실; 임의로 치환된 C1-C20 알콕시카르보닐; C2-C20 알콕시; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C6-C10 아로일이나 헤테로아로일.
작용기 A는 아래에서 선택되고:
임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C20 아릴, 선형이나 분지형 알킬아릴, 선형이나 분지형 알케닐아릴; 피리딘, 인돌, 모르폴린, 피페리딘, 테트라졸릴, 피페라진, 테트라졸 등과 같은 임의로 치환된 헤테로아릴; COR, 여기서 R은 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬이다; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C20 아릴, 선형이나 분지형 알킬아릴, 선형이나 분지형 알케닐아릴; 피리딘, 인돌, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 테트라졸릴 등과 같은 임의로 치환된 헤테로아릴;
작용기 B는 OH, C1-C20 알콕시, S02R(여기서, R은 H 또는 선형이나 분지형C 1-C20 알킬)에서 선택되고;
작용기 Het는 피리딜, 인돌릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 모르포닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오페닐 등과 같은 헤테로환형 고리이다.
이들 화합물은 당뇨병 및 인슐린 저항성에 연계된 다른 질환, 예를 들면 관상동맥성 동맥 질환과 말초혈 질환을 치료하고, 예로써 TNF-알파, IL-1, IL-6, iNOS 및/또는 COX-2와 같은 사이토킨 또는 유도성 효소에 의해 유발되는 염증이나 염증 질환, 예를 들면 염증성 관절염과 콜라겐 혈관 질환을 치료하거나 저해하는데 유용하다. 이들 화합물은 사이토킨, iNOS 및/또는 COX-2에 의해 매개되는 다른 질환, 예를 들면 암을 치료하거나 예방하는 데에도 유용하다.
본 발명의 다른 측면은 당뇨병 및 관련된 질환을 치료하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 당뇨병 또는 관련된 질환으로 고생하는 개체에 화학식 I-XⅢ 화합물의 치료요법적 효과량을 투여하는 단계로 구성된다. 이에 더하여, 본 발명은 사이토킨, iNOS, PDE4, PDE3, p44/42 MAP 키나아제 및/또는 COX-2에 의해 매개되는 염증이나 염증 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 이런 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 I-XⅢ 화합물의 치료요법적 효과량을 투여하는 단계로 구성된다. 더 나아가, 이런 치료에 사용되는 화학식 I-XⅢ에 따른 하나이상 화합물의 치료요법적 효과량 및 생리학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다.
도 1에서는 본 발명에 따른 가변 농도의 화합물로 처리된 3T3-L1 지방세포에서 글루코오스 흡수의 용량-의존성 증가의 그래프를 도시한다.
도 2에서는 가변 농도의 인슐린에 더하여 본 발명에 따른 화합물로 처리된 3T3-L1 지방세포에서 글루코오스 흡수 강화의 그래프를 도시한다.
도 3에서는 본 발명에 따른 화합물로 처리된 ob/ob 생쥐에서 혈당 수준 강하의 그래프를 도시한다.
도 4A와 4B에서는 본 발명에 따른 화합물로 처리된 ob/ob 생쥐에서 각각 혈청 트리글리세리드와 유리지방산 수준 강하의 그래프를 도시한다.
도 5에서는 본 발명에 따른 가변 농도의 화합물로 처리된 생쥐 RAW264.7 세포에서 LPS-유도된 TNF-알파 생산의 저해 그래프를 도시한다.
도 6에서는 본 발명에 따른 가변 농도의 화합물로 처리된 생쥐 RAW264.7 세포에서 LPS-유도된 IL-1 베타 생산의 저해 그래프를 도시한다.
도 7에서는 본 발명에 따른 가변 농도의 화합물로 처리된 생쥐 RAW264.7 세포에서 LPS-유도된 IL-6 생산의 저해 그래프를 도시한다.
도 8에서는 본 발명에 따른 가변 농도의 화합물로 처리된 생쥐 RAW264.7 세포에서 LPS-유도된 iNOS와 COX-2 생산의 저해를 입증하는 웨스턴 블랏 사진을 도시한다.
도 9에서는 본 발명에 따른 가변 농도의 화합물을 이용하여 생쥐에서 콜라겐 유도된 관절염의 향상을 입증하는 시간에 따른 평균 임상 스코어의 그래프를 도시한다.
본 발명은 본원에 개시된 화합물이 당뇨병 및 인슐린 저항성에 연계된 다른 질환, 예를 들면 관상동맥성 동맥 질환과 말초혈 질환을 치료하고, 예로써 TNF-알파, IL-1, IL-6, PDE4, PDE3, p44/42 MAP 키나아제, iNOS 및/또는 COX-2와 같은 사 이토킨 또는 유도성 효소에 의해 유발되는 염증이나 염증 질환, 예를 들면 염증성 관절염과 콜라겐 혈관 질환을 치료하거나 저해하는데 유용하다는 조사 결과에 기초한다.
정의
본원에서 아래의 용어는 달리 명시하지 않는 경우, 아래의 의미로 이해한다:
단독으로 또는 공동으로 "알킬"은 1-20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-10개의 탄소 원자, 좀더 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬 라디칼에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소-아밀, 헥실 등이 포함된다.
단독으로 또는 공동으로 "알케닐"은 하나이상의 이중 결합, 바람직하게는 1-2개의 이중 결합, 좀더 바람직하게는 1개의 이중 결합을 보유하고, 2-20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자, 좀더 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알케닐 라디칼에는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐 및 1,3-부타디엔과 1,4-부타디에닐 등과 같은 다중의 불포화 부위를 보유하는 작용기 등이 포함된다.
단독으로 또는 공동으로 "알콕시"는 "R-O-"형 라디칼을 의미하는데, 여기서 R은 앞서 정의된 바와 같이 수소, 선형이나 분지형 알킬 또는 선형이나 분지형 알케닐이고, "O"는 산소 원자이다. 전형적인 알콕시 라디칼에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다.
단독으로 또는 공동으로 "알콕시카르보닐"은 "R-O-C(O)-"형 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R-O-"은 앞서 정의된 알콕시 라디칼이고, "C(O)-"는 카르보닐 라디칼이다. 전형적인 알콕시카르보닐기에는 메톡시카르보닐과 에톡시카르보닐 등이 포함된다.
"알킬카르복실아미노"는 작용기 RCON(R)-을 의미하는데, 여기서 R은 앞서 정의된 바와 같이 수소, 선형이나 분지형 알킬 또는 선형이나 분지형 알케닐이다.
단독으로 또는 공동으로 "알카노일"은 "R-C(O)-"형 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R"은 앞서 정의된 알킬 라디칼이고, "-C(O)-"는 카르보닐 라디칼이다. 전형적인 알카노일 라디칼에는 아세틸, 트리플루오르아세틸, 하이드록시아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등이 포함된다.
단독으로 또는 공동으로 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오르 또는 요오드 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 공동으로 "아릴"은 대략 6개 내지 10개의 탄소 원자를 보유하는 방향족 탄소환 라디칼을 의미하는데, 이는 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아지도, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 사이클로알킬, 알카노일아미노, 아미도, 아미디노, 알콕시카르보닐아미노, N-알킬아미디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 아르알콕시카르보닐아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 옥소 등에서 선택되는 하나이상의 치환체로 임의로 치환된다. 전형적 인 아릴 라디칼에는 페닐, o-톨릴, 4-메톡시페닐, 2-(tert-부톡시)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 2-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-아세트아미도페닐, 2-아미노-3-(아미노메틸)페닐, 6-메틸-2-아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 4,6-디메틸-2-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 3-메틸-4-하이드록시페닐, 4-(2-메톡시페닐)페닐, 2-아미노-1-나프틸, 2-나프틸, 1-메틸-3-아미노-2-나프틸, 2,3-디아미노-1-나프틸, 4,8-디메톡시-2-나프틸 등이 포함된다.
"아실옥시" 또는 "아실아미노"는 아실 작용기(RCO)에 결합된 산소 또는 아미노 작용기를 의미하는데, 여기서 R은 수소, 선형이나 분지형 알킬 또는 선형이나 분지형 알케닐이다.
"알킬아미도"는 작용기 RN(H)CO-를 의미하는데, 여기서 R은 앞서 정의된 바와 같이 수소, 선형이나 분지형 알킬 또는 선형이나 분지형 알케닐이다.
본 명세서 전체에서 화합물의 정의에서 "임의로 치환된"은 화합물의 활성에 부정적인 영향을 주지 않는 임의의 치환체가 포함됨을 의도한다. 전형적인 치환에는 예로써 저급(C1-C6) 알킬; 할로겐, 예를 들면 플루오르, 클로로, 브로모; 니트로; 아미노; 저급 알킬아미노; 카르복실레이트, 저급 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 알콕시, 설폰아마이드, 시아노 등이 포함된다.
본 발명은 다양한 약리학적 효과를 제공하는 신규한 화합물, 예를 들면 아실 요소, 티오요소, 카바메이트, 티오카바메이트 화합물의 헤테로환형 유도체에 관한다. 이들 화합물은 예로써 고혈당 질환, 예를 들면 당뇨병에서 혈당 수준을 강하 시키고 관련된 질환, 예를 들면 비만과 고지혈증을 치료하는데 효과적이다. 게다가, 이들 화합물은 인슐린 저항성과 연관된 질환, 예를 들면 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome) 및 염증과 면역 질환, 특히 친-염증성 사이토킨(예, TNF-알파, IL-1 베타, IL-6), 4형 포스포디에스테라제(PDE4), 3형 포스포디에스테라제(PDE3), p44/42 유사분열인자-활성화된 단백질(MAP) 키나아제, 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 및/또는 유도성 산화질소 신타아제(iNOS)에 의해 매개되는 질환의 치료에도 효과적이다. 특히, 본 발명은 화학식 Ⅰ-ⅩⅢ 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염과 용매화합물을 개시한다:
화학식 I
Figure 112004022641991-pct00014
화학식 Ⅱ
Figure 112004022641991-pct00015
화학식 Ⅲ
Figure 112004022641991-pct00016
화학식 Ⅳ
Figure 112004022641991-pct00017
화학식 Ⅴ
Figure 112004022641991-pct00018
화학식 Ⅵ
Figure 112004022641991-pct00019
화학식 Ⅶ
Figure 112004022641991-pct00020
화학식 Ⅷ
Figure 112004022641991-pct00021
화학식 Ⅸ
Figure 112004022641991-pct00022
화학식 Ⅹ
Figure 112004022641991-pct00023
화학식 ⅩI
Figure 112004022641991-pct00024
화학식 ⅩⅡ
Figure 112004022641991-pct00025
화학식 ⅩⅢ
Figure 112004022641991-pct00026
여기서, 별표(*)로 표시된 입체중심은 R- 또는 S-이고;
점선 + 실선으로 표시되는 결합은 이중 결합 또는 단일 결합이고, 이때 결합이 이중 결합이면 결합이 E 또는 Z 배열로 존재하고, 결합이 단일 결합이면 입체중심이 R- 또는 S-배열을 보유하고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 20 아릴, 선형이나 분지형 알킬아릴, 선형이나 분지형 알케닐아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; 임의로 치환된 C1-C6 아미도알킬; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비스(알킬아미노), 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; 트리플루오르메톡시 등을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 알콕시; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; 임의로 치환된 C1-C20 아실옥시; 할로; 임의로 치환된 C1-C20 알킬카르복실아미노; 시아노; 니트로; SO2NR'''R'''', 여기서 R'''과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''은 H, C1 -C20 알킬 또는 아릴이다; 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리딜, 인돌릴 등과 같은 C4-C8 헤테로환; 이때, 개별 방향족 고리는 인접 치환체를 보유하고, 이들 치환체는 서로 결합하여 락톤과 락탐을 비롯하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 등과 같은 고리를 형성할 수 있고;
R8과 R9는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 알콕시, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴, 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 하이드록시피페리딘, 이미다졸, 피페라진, 메틸피페라진 등과 같은 환형 부분이다; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비스(알킬아미노), 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; C1-C20 알콕시; C1-C20 알카노일; C1 -C20 아실옥시; 할로; C1-C20 알킬카르복실아미노; 시아노; 니트로; S02NR'''R'''', 여기서 R'''과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1 -C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 테트라졸릴; 이때, R8 과 R9는 서로 결합하여 락톤 또는 락탐을 비롯하여 C4-C8 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R10과 R11은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''은 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비스(알킬아미노), 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; C1-C20 알콕시; C1-C20 알카노일; C1 -C20 아실옥시; 할로; C1-C20 알킬카르복실아미노; 시아노; 니트로; SO2NR'''R'''', 여기서 R'''과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1 -C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 테트라졸릴; 이때, R10과 R11은 서로 결합하여 락톤 또는 락탐을 비롯하여 C4-C8 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R12, R13, R18, R19, R20은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; C1-C20 알카노일; C1-C20 알킬아미도; C6-C 20 아로일이나 헤테로아로일; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 모르폴리노카르보닐메틸; 피페라지노카르보닐메틸; 피페라디노카르보닐메틸;
R12와 R13은 부재하거나, 또는 서로 결합하여 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페리딘 등과 같은 임의로 치환된 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R14는 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지 형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; 시아노; 테트라졸릴;
R15, R16, R17은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 환형 부분이다; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비스(알킬아 미노), 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; C1-C20 알콕시; C1-C 20 알카노일; C1-C20 아실옥시; 할로; C1-C20 알킬카르복실아미노; 시아노; 니트로; SO2NR'''R'''', 여기서 R'''과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''는 H, C1 -C20 알킬 또는 아릴이다; 테트라졸릴;
X는 아래의 작용기에서 선택되고:
O; N; S; S=O; SO2; NR''''', 여기서 R'''''는 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 아실, 임의로 치환된 C1-C20 아실옥시 또는 임의로 치환된 C1-C20 알콕시카르보닐이다;
Y는 O, S, NH에서 선택되고;
Z는 아래의 작용기에서 선택되고:
ORa, 여기서 Ra는 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C 2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다;
NRbRc, 여기서 Rb와 Rc는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐; COOZ1 , 여기서 Z1은 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; S02R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 이때, Rb와 Rc는 서로 결합하여 아지리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 3-6각형 고리를 형성할 수 있다;
CRdReRf, 여기서 Rd, Re, Rf는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐; COOR, 여기서 R은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 상대 이온, 예를 들면 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 트로메타민 등이다; NH2; C1-C20 알킬아미노, 비 스(알킬아미노); 사이클로알킬아미노 또는 환형 아미노; OH; 트리플루오르메톡시 등을 비롯한 C1-C20 알콕시; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; 임의로 치환된 C1-C20 아실옥시; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 할로; 시아노; 니트로; 임의로 치환된 C1-C20 알킬카르복실아미노; SO2NR'''R'''', 여기서 R''' 과 R''''는 독립적으로 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C 1-C20 알킬 또는 아릴이다; SO3R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; R d와 Re는 서로 결합하여 아지리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 3-6각형 고리를 형성하고; 결과의 입체중심은 R- 또는 S-배열을 보유할 수 있다; 또는,
대안으로 -C(=Y)Z는 수소 또는 R12이거나 부재하고;
Q는 아래의 작용기에서 선택되고:
ORa, 여기서 Ra는 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C 2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다;
NRbRc, 여기서 Rb와 Rc는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C 10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐; COOZ1 , 여기서 Z1은 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 알케닐 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다; 임의로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 임의로 치환된 C1-C20 알카노일; S02R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 이때, Rb와 Rc는 서로 결합하여 아지리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등과 같은 3-6각형 고리를 형성할 수 있다;
SRg, SORg 또는 SO2Rg, 여기서 Rg는 아래의 작용기에서 선택된다: H; 클로로알킬과 플루오르알킬을 비롯한 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C1-C20 아실; 임의로 치환된 C1-C20 알콕시카르보닐; C2-C20 알콕시; 임의로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; 임의로 치환된 C6-C10 아로일이나 헤테로아로일.
작용기 A는 아래에서 선택되고:
임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C20 아릴, 선형이나 분지형 알킬아릴, 선형이나 분지형 알케닐아릴; 피리딘, 인돌, 모르폴린, 피페리딘, 테트라졸릴, 피페라진, 테트라졸 등과 같은 임의로 치환된 헤테로아릴; COR, 여기서 R은 임의로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬이다; 임의로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 임의로 치환된 C6-C20 아릴, 선형이나 분지형 알킬아릴, 선형이나 분지형 알케닐아릴; 피리딘, 인돌, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 테트라졸릴 등과 같은 임의로 치환된 헤테로아릴;
작용기 B는 OH, C1-C20 알콕시, S02R(여기서, R은 H 또는 선형이나 분지형C 1-C20 알킬)에서 선택되고;
작용기 Het는 피리딜, 인돌릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 모르포닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오페닐 등과 같은 헤테로환형 고리이다.
이들 화합물은 당뇨병 및 인슐린 저항성에 연계된 다른 질환, 예를 들면 관상동맥성 동맥 질환과 말초혈 질환을 치료하고, 예로써 사이토킨, 또는 유도성 효소, 예를 들면 TNF-알파, IL-1, IL-6, PDE4, PDE3, p44/42 MAP 키나아제, iNOS 및/또는 COX-2에 의해 유발되는 염증이나 염증 질환, 예를 들면 염증성 관절염과 콜라겐 혈관 질환을 치료하거나 저해하는데 유용하다. 이들 화합물은 사이토킨, iNOS, PDE4, PDE3, p44/42 MAP 키나아제 및/또는 COX-2에 의해 매개되는 다른 질환, 예를 들면 암을 치료하거나 예방하는 데에도 유용하다.
앞서 밝힌 바와 같이, 본 발명의 화합물은 화학식 I-IⅢ에서 점선 + 실선으로 표시되는 이중 결합 또는 단일 결합을 보유한다. 이런 결합이 이중 결합이면, 이는 E 또는 Z 배열을 보유한다. 다른 한편, 이런 결합이 단일 결합이면, 결과의 입체중심은 R- 또는 S-배열로 존재한다. 유사하게, 화학식 I-IⅢ에서 별표로 표시되는 다른 입체중심을 보유하는 본 발명의 화합물은 R- 또는 S-입체이성질체일 수 있다. 본 발명에서는 이런 입체이성질체의 라세미 혼합물 및 별개의 분리된 입체이성질체를 포섭한다. 분리된 입체이성질체는 광학적으로 활성 분할제(resolving agent)를 사용하여 수득할 수 있다. 대안으로, 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용한 입체특이적 합성으로 원하는 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
일반적으로, R- 또는 S-는 입체이성질체의 배열을 의미한다. 배열이 R-(rectus, 우) 또는 S-(sinister, 좌)인 지의 결정은 화합물에서 원자의 우선순위에 기초한다. 유사하게, E- 또는 Z-배열은 이중 결합을 보유하는 화합물을 기술할 때 이용되고, 이의 결정은 이중 결합의 각 탄소에서 원자의 우선순위에 기초한다.
아래의 화합물은 화학식 I의 바람직한 화합물을 대표한다:
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르(1);
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산(6);
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-에톡시카르보닐아미노-3-옥소-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르(8);
2-{4-[4-(3-벤조일옥시카르보닐아미노-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(9);
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-프로피온산(10);
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로페닐)-페녹시]-페닐}-아크릴산(11);
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르(12);
3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드(13);
2-(4-{4-[3-(3-사이클로헥실우레이도)-3-옥소프로필]-페녹시}-페닐)-3-(3, 5-디메톡시페닐)-아크릴산(14).
아래는 화학식 Ⅱ에 따른 바람직한 화합물이다:
[3-(4-페녹시페닐]-프로피오닐}-요소(15)
{3-[4-(4-메톡시페녹시)-페닐]-아크릴로일}-요소(16).
아래는 화학식 Ⅲ에 따른 바람직한 화합물이다:
2-{4-[4-(3-아세틸우레이도메틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(17);
2-{4-[4-(3-아세틸티오우레이도메틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴산(18).
아래는 화학식 Ⅳ에 따른 바람직한 화합물이다:
1-아세틸-3-[4-(4-메톡시페녹시)-벤질]-요소(24);
1-아세틸-3-[4-(3,4-디메톡시페녹시)-벤질]-요소(25).
아래는 소염 특성을 보유하는 좀더 바람직한 화합물이다:
3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드(13);
2-{4-[4-(2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드(31);
3-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(37);
N-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페닐}-3-하이드록시벤즈아마이드(44);
N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로페닐)-페녹시]-페닐}-3-피리딘-3-일아크릴아마이드(47);
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드 (49);
[3-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-비닐]-페녹시}-페닐)-프로피오닐]-요소(51);
2-{4-[4-(3-아세틸아미노-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-3-(4-플루오르페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드(56);
2-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-벤질)-말론산 (58);
2-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-벤질)-말론아마이드(59);
3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-[4-(피리딘-2-일옥시)-페닐]-아크릴아마이드(66);
N-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일-비닐]-페닐}-벤즈아마이드(67);
3-{4-[4-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-디메틸카바모일-비닐)-페녹시]-페닐}- 프로피온산 에틸 에스테르(69);
2-{4-[4-(1-디메틸카바모일-2-피리딘-3-일-비닐)-페녹시]-벤질}-말론아마이드(71);
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-{4-[4-(2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-N,N-디메틸-아크릴아마이드(72);
N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-3-피리딘-3-일-아크릴아마이드(73).
아래는 항당뇨병 특성을 보유하는 좀더 바람직한 화합물이다:
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-에톡시카르보닐아미노-3-옥소-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르(8);
(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일-비닐]-페녹시}-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르(29);
2-{4-[4-(2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸 아크릴아마이드(31);
3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드(40);
[3-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-비닐]-페녹시}-페닐)-프로피오닐]-요소(51);
2-{4-[4-(3-아세틸아미노-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-3-(4-플루오르페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드(56);
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-N- 피리딘-4-일아크릴아마이드(60);
N-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드(61);
3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-(4-{4-[2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸카바모일)-에틸]-페녹시}-페닐)-아크릴아마이드(63);
3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-(4-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]-페녹시}-페닐)-아크릴아마이드(64).
하지만, 본 발명에서는 화학식 I-ⅩⅢ에 따른 다른 화합물의 제공과 사용을 또한 포섭한다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적으로 수용가능한 담체 또는 운반제와 결합시켜 제약학적 조성물, 예를 들면 다양한 충진제와 접합제를 함유하는 정제 또는 캡슐 형태의 동결건조된 분말을 제공할 수 있다. 유사하게, 상기 화합물은 다른 작용제와 동시-투여될 수 있다. 동시-투여는 적어도 2가지 작용제를 개체에 투여하여 양 작용제의 유익한 상승적 효과를 제공하는 것을 의미한다. 가령, 작용제는 일정 기간동안 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 조성물에서 화합물의 효과량은 당업자에게 의해 가변적으로 선택되고 경험적으로 결정될 수 있다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 처방 및 원하는 치료 효과에 적합하도록 단독으로, 또는 하나이상의 추가 작용제와 공동으로 사용될 수 있다. 가령, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 비만과 고지혈증을 비롯한 연관된 질환이나 합병증의 경우에 이런 추가 작용제는 아래에서 선택될 수 있다: 인슐린 또는 인슐린 모방약;, 설포닐요소(예, 아세토헥사마이드, 클로르프로파마이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리부라이드, 톨부타마이드 등) 또는 다른 인슐린 분비촉진제(예, 나테글리나이드, 레파글리나이드 등); 티아졸리딘디온(예, 피오글리타존, 로시글리타존 등) 또는 다른 페록시솜 증식인자-활성화된 수용체(PPAR)-감마 항진제; 피브레이트(예, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 젬피브라졸 등) 또는 다른 PPAR-알파 항진제; PPAR-델타 항진제; 비구아니드(예, 메트포민); 스타틴(예, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 등) 또는 다른 하이드록시메틸글루타릴(HMG) CoA 환원효소 저해물질; 알파-글루코시다제 저해물질(예, 아카보스, 미글리톨, 보글리보스 등); 담즙산-결합 수지(예, 콜레스티라민, 셀레스티폴 등); 고밀도 지단백(HDL)-강하제(예, 아포지단백 A-1(apoAl), 니아신 등); 프로부콜; 니코틴산.
염증, 염증 질환, 자가면역 질환 및 사이토킨 매개된 다른 장애의 경우에, 추가 작용제는 아래에서 선택될 수 있다: 비-스테로이드성 소염제(NSAID)(예, 디클 로페낙, 디플루니살, 이부프로펜, 나프록센 등); 사이클로옥시게나제-2 저해물질(예, 셀레콕시브, 로페콕시브 등); 코르티코스테로이드(예, 프레드니손, 메틸프레드니손 등) 또는 다른 면역억제제(예, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린 등), 항류마티스제(disease-modifying antirheumatic drug)(DMARD)(예, 금제제(injectable gold), 페니실라민, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진 등), TNF-알파 저해물질(예, 에타너셉트, 인프릭시맙 등); 다른 사이토킨 저해물질(예, 가용성 사이토킨 수용체, 항-사이토킨 항체 등); 다른 면역조절제(예, 사이클로스포린, 타클로리무스, 라파마이신 등); 마취제(예, 하이드로코돈, 모르핀, 코데인, 트라마돌 등). 본 발명에 포섭되는 복합 요법에는 단일 제약학적 제형으로 본 발명의 화합물과 추가 작용제의 투여 및 개별 제약학적 제형으로 본 발명의 화합물과 추가 작용제의 투여가 포함된다.
본 발명의 다른 측면은 당뇨병 및 관련된 질환을 치료하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 당뇨병 또는 관련된 질환으로 고생하는 개체에 화학식 I-XⅢ 화합물의 치료요법적 효과량을 투여하는 단계로 구성된다. 이에 더하여, 본 발명은 사이토킨, iNOS, PDE4, PDE3, p44/42 MAP 키나아제 및/또는 COX-2에 의해 매개되는 염증이나 염증 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 이런 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 I-XⅢ 화합물의 치료요법적 효과량을 투여하는 단계로 구성된다. 더 나아가, 이런 치료에 사용되는 화학식 I-XⅢ에 따른 하나이상 화합물의 치료요법적 효과량 및 생리학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 화합물은 상승된 혈당 수준의 존재로 특성화되는 당뇨병, 다시 말하면, 고혈당 질환(예, 1형과 2형 당뇨병을 비롯한 당뇨병) 및 다른 고혈당 관련된 질환(예, 비만), 증가된 콜레스테롤, 고지혈증(예, 고중성지방혈증), 신장 관련된 질환 등의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 당뇨병 이외에 고안드로겐성 질환, 다낭성 난소 증후군(Ibanez et al., J. Clin Endocrinol Metab, 85:3526-30, 2000; Taylor A. E., Obstet Gynecol Clin North Am, 27:583-95, 2000), 관상동맥성 동맥 질환(예, 죽상경화증과 혈관 재협착), 말초혈 질환을 포함하는 인슐린 저항성 및/또는 고인슐린혈증에 연계된 질환의 치료에도 유용하다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 친-염증성 사이토킨에 연계된 신호전달 경로에 의해 매개되는 질환, 예를 들면 류머티스 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 건선, 접촉성 피부염과 아토피성 피부염을 포함하는 염증과 면역 질환의 치료에도 유용하다.
본원에서 "치료"는 본 발명의 화합물이 예로써 고혈당 질환으로 고생하는 환자에서 혈당 수준을 감소시키거나 염증 질환이나 면역 질환으로 고생하는 환자에서 친-염증성 사이토킨 반응이나 유사 반응의 발생을 저해하거나 예방할 수 있을 만큼 충분한 함량으로 투여됨을 의미한다. 당뇨병의 경우에, 화합물은 혈당, 유리지방산, 트리글리세리드 등의 상승된 수준과 연관된 증상을 개선 또는 완화시키거나 이런 합병증의 위험을 감소시킬 만큼 충분한 함량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 다양한 개체, 예를 들면 가축, 야생 동물이나 희귀 동물, 애완 동물, 사람에서 혈당 수준을 감소시키는데 사용할 수 있다. 이들 화합물은 정맥내, 피내, 근육내, 피하, 경구 투여 등을 비롯한 통상적인 투여 기술을 이용하여 고혈당 질환으로 고생하는 개체에 투여할 수 있다. 하지만, 일일 경구 투약이 바람직하다. 숙주에 전달되는 용량은 화합물의 전달 루트에 좌우되긴 하지만, 일반적으로 사람 체중 ㎏당 대략 0.1 내지 500 ㎎, 전형적으로 사람 체중 ㎏당 대략 0.1 내지 50 ㎎이다. 본 발명의 화합물이 염증 질환 또는 면역 질환을 치료하는데 사용되는 경우에도 전반적으로 유사한 유형의 투여 방법과 용량이 고려된다.
본 발명의 화합물은 소화관내 또는 장관외 투여용의 제약학적으로 수용가능한 운반제, 예를 들면 물, 알코올, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오스, 아밀라아제, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 이용한 제제화에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 고체 형태, 예를 들면 정제, 캡슐, 당의정, 좌약, 또는 액체 형태, 예를 들면 용액, 현탁액, 에멀젼으로 제조될 수 있다. 이들 제제는 경피 또는 국소 도포로 전달될 수도 있다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물의 합성은 반응식 Ⅰ과 Ⅱ에 예시한다. 본 발명에 따른 다른 화합물의 합성을 예시하는 추가 실시예 역시 아래에 기술한다.
Figure 112004022641991-pct00027
반응식 Ⅰ에서는 화합물 1-6의 합성을 상술한다. 반응식 Ⅱ에서는 화합물 17의 합성을 상술한다. 반응식 I과 Ⅱ는 대표적인 반응식이며 여기에 개시된 화합물에 한정되지 않는다.
Figure 112004022641991-pct00028
아래의 실시예는 본 발명을 좀더 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-우레이도프로필)-페녹시]페닐}-아크릴산 메틸 에스테르(1)의 합성[반응식 I 참조]
단계 1: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-아크릴산(2)의 합성.
3,5-디메톡시벤즈알데하이드(120 g, 0.72 mol)와 p-하이드록시페닐 아세트산(110 g, 0.72 mol)의 혼합물에 아세트산 무수물(240 ㎖)과 트리에틸아민(161 ㎖, 1.6 당량)을 첨가하였다. 균질하지 않은 혼합물은 가열하여 ~70℃에서 균질화시켰다. 130℃에서 4시간동안 교반한 이후, 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 반응 혼 합물은 온도를 5-10℃ 미만으로 유지하면서 HCl(15%, 500 ㎖)를 30분동안 천천히 첨가하였다. 고체는 3N 수성 NaOH(1.2 ℓ)에 용해시키고 0.5 시간동안 교반하였다. 여과액은 온도를 25-30℃로 유지하면서 conc. HCl(~700 ㎖)로 pH 1로 산성화시켰다. 침전된 산물은 여과하고 물로 세척하여 가공되지 않은 산물(~300 g, 축축한 덩어리)을 얻었다. 상기 가공되지 않은 산물은 에탄올에서 가열하여 용해시키고 동부피의 물을 첨가하여 재결정화시켰다. 산물은 40℃, 건조 오븐에서 하룻밤동안 건조시켰다. 수율: 161 g, 74%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.48(br, 1H), 9.42(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.95(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.35(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.2 Hz, 2H), 3.56(s, 6H).
(b) 단계 2: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-[4-(4-포밀페녹시)-페닐]-아크릴산(3)의 합성.
화합물 2(64.0 g, 0.21 mol)는 질소하에 320 ㎖ 무수성 DMSO에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(48.0 g, 0.43 mol)를 첨가하였다. 용액이 균질해지면, p-플루오르벤즈알데하이드(27 ㎖, 0.22 mol)를 첨가하고, 혼합물은 1OO℃에서 5시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 용액은 1ℓ 물에 부어넣고 에테르(2 x 500 ㎖)로 추출하였다. 수상은 5% HCl로 ~pH 4로 산성화시키고, 침전된 산물은 흡입 여과로 수집하였다. 축축한 필터 덩어리는 최소의 끓는 아세톤에 용해시키고 물 첨가로 재결정화시켰다. 3시간동안 4℃로 냉각한 이후, 고체는 진공 여과로 수집 하였다. 산물은 40℃, 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조시켰다. 수율: 62.g, 73%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.87(s, 1H), 9.94(s, 1H), 7.95(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 7.27(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.42(t, J=1.6 Hz, 1H), 6.29(d, J=2.0 Hz, 2H), 3.60(s, 6H).
(c) 단계 3: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2-에톡시카르보닐-비닐)-페녹시]-페닐}-아크릴산(4)의 합성.
트리에틸포스포노아세테이트(7.14 ㎖, 36 mmol)는 질소하에 0℃에서, 무수성 THF(100 ㎖)에 녹인 NaH(미네랄 오일에서 60%, 2.64 g, 66 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물은 15분동안 교반하였다. THF(100 ㎖)에 녹인 알데하이드 3(12.12 g, 30 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 1시간동안 교반하였다. 혼합물은 포화된 수성 염화암모늄 용액(5 ㎖)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하며 5% 수성 HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 무수성 MgSO4에서 건조시키며 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 클로로포름/메탄올의 혼합물로부터 재결정화로 정제하였다. 이들 화합물은 고온 메탄올(200 ㎖)에 현탁시키고 최소 부피(~30-40 ㎖)의 클로로포름을 첨가하여 화합물 4를 수득하였다. 수율: 12.39 g, 87.1%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.69(s, I H), 7.65(d, J=16 Hz, 2H), 7.23(d, 8.8 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57(d, J=16 Hz, 2H), 6.41(t, J=2 Hz, 1H), 6.28 (d, J=1.6 Hz, 2H), 4.18(q; J=7.2 Hz, 2H), 3.59(s, 6H), 1.26(t, J= 7.2 Hz, 3H).
(d) 단계 4: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2-에톡시카르보닐-에틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산(5)의 합성.
에탄올-디옥산(2:1, 50 ㎖)에 녹인 Raney Ni(10.0 g, 수분 활성 촉매에서 Raney 2800 니켈) 현탁액에 에탄올-디옥산(2:1, 400 ㎖) 혼합물에 녹인 화합물 4(13.0 g, 27.4 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물은 대기압에서 수소하에 15시간동안 활발하게 교반하였다. 반응 완결은 HPLC로 모니터하였다(시간은 교반 속도에 따라 변한다). 촉매는 Celite® 규조토 층을 통하여 여과하고, 상기 층은 에탄올-디옥산(2:1, 200 ㎖)으로 세척하고 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻은 고체는 고온 톨루엔(150 ㎖)에 용해시키고 4℃에서 하룻밤동안 냉각시켰다. 분리된 고체는 여과하고 차가운 톨루엔(50 ㎖)으로 세척하며 55℃에서 6시간동안 건조시켰다. 수율: 11.61 g, 90.5%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.75 (s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.26(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.39(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.27(d, J=1.6 Hz, 2H), 4.06(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.57(s, 6H), 2.84(t, J=8 Hz, 2H), 2.60(t, J=8 Hz, 2H), 1.15(t, J=8 Hz, 3H).
(e) 단계 5: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-우레이도-프로필)-페녹 시]-페닐}-아크릴산(6)의 합성.
아르곤하에, 에탄올(21% w/w, 65 ㎖)에 녹인 소디움 에톡사이드 용액에 에틸 아세테이트(3.12 ㎖)를 첨가하고, 이후 20분동안 환류시켰다. 요소(18 g, 0.3 mol)를 75℃에서, 에탄올 용액에 녹인 상기 소디움 에톡사이드에 용해시켰다. 상기 용액에 화합물 5(13 g, 0.027 mol)를 첨가하였다. 완전히 용해된 이후, 생성된 혼합물은 75℃에서 추가로 5분동안 교반하고 15분동안 15-20℃로 빠르게 냉각시키며 TFA(13 ㎖)를 첨가하고, 이후 5% HCl로 pH 4-5로 조정하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 혼합물은 물(520 ㎖)에 천천히 첨가하였다. 분리된 고체는 여과하고 에틸아세트(150 ㎖)에 녹인 10% 이소프로판올에서 20분동안 환류시켰다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 이후 4℃에서 하룻밤동안 배양하였다. 혼합물은 여과하고, 고체는 건조시켰다. 수율: 8.5 g.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.35(br, 1 H), 10.20(s, 1H), 7.75(br, 1H), 7.68(s, 1H), 7.26(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.39 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.57(s, 6H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.54(t, J=7.2 Hz, 2H).
(f) 단계 6: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-우레이도-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르(1)의 합성.
아르곤하에, 건조 DMF(35 ㎖)에 녹인 화합물 6(5 g, 0.01 mol)의 교반 용액에 K2CO3(1.38 g, 0.01 mol)을 첨가하였다. 여기에, 디메틸 설페이트(3.8 g, 0.03 mol)를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 5% 수성 HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 유성 잔류물은 교반하면서 헥산/에틸 아세테이트(2:3, 30 ㎖)에 용해시키고 결정화를 위하여 4℃에서 하룻밤동안 배양하였다. 고체는 진공 여과로 수집하고 건조시켰다. 수율: 3.3 g, 65%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.17(br, 1H), 7.72(br, 2H), 7.72(s,1H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18(d, J=6-8 Hz, 2H), 7.21 (s overlapped, 1 H), 7.01(d, J=6.8 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.2 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.57(s, 6H), 2.84(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.61(t, J=7.2 Hz, 2H).
실시예 2: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-에톡시카르보닐아미노-3-옥소-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르(8)의 합성
2-{4-[4-(2-카바모일-에틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(7)는 PCT/US99/09982(WO 99/58127)에 도시된 바와 같이, 3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르의 합성에서 부산물로 얻었다. 화합물 7(460 ㎎, 1.0 mmol)은 건조 THF(6 ㎖)에 넣고 -78℃로 냉각하였다. 상기 용액에 리튬 디이소프로필 아마이드(LDA)(2M, 0.55 ㎖, 1.1 mmol)를 첨가하고 1O분동안 교반하였다. 에틸 클로로포름산염(0.11 ㎖, 1.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하였다. 유기층은 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산-에틸 아세테이트(7:3)로 용리하였다. 수율: 264 ㎎, 49.8%.
Figure 112004022641991-pct00029
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.52(s, 1H), 7.70(s, 1 H), 7.24(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.40(t, J=2.1 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.1 Hz, 2H), 4.07(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.56(s, 6H), 2.76(m, 4H), 1. 19(t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 3: 2-{4-[4-(3-벤조일옥시카르보닐아미노-3-옥소-프로필)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(9)의 합성
실시예 2에서 제조된 화합물 7(1.38, 3.0 mmol)은 건조 THF(20 ㎖)에 넣고 -78℃로 냉각하였다. 상기 용액에 LDA(2M, 1.8 ㎖, 3.6 mmol)를 첨가하고 1O분동안 교반하였다. 벤질 클로로포름산염(0.67 g, 1.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(150 ㎖)를 첨가하였다. 유기층은 염수(2 x 25 ㎖)로 세척하고 무수성 황 산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산-에틸 아세테이트(7:3)로 용리하였다. 수율: 0.68g, 37.3%.
Figure 112004022641991-pct00030
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.65(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.38-7.39(m, 5H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.0 Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.57(s, 6H), 2.79(m, 4H).
실시예 4: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]페닐}-프로피온산(10)의 합성
3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2-에톡시카르보닐비닐)-페녹시]-페닐}-아크릴산(4, 2.37 g, 5.0 mmol)은 에탄올-디옥산 혼합물(2:1, 150 ㎖)에 용해시키고, 팔라듐 목탄(10%, 500 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물은 수소하에 15시간동안 교반하였다. 이후, 촉매를 여과로 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-페녹시]-페닐}-프로피온산(18)을 정량적으로 얻었다. 요소(0.21 g, 3.58 mmol)는 아르곤하에 80℃에서, 소디움 에톡사이드 (2.7M, 2.2 ㎖, 5.92 mmol)에 용해시키고 무수성 에탄올(15 ㎖)에 녹인 화합물 18(1.13 g, 2.37 mmol)을 여기에 첨가하며 상기 온도에서 13시간동안 가열하였다. 감압하에 에탄올을 증발시키고 물(20 ㎖)을 첨가하며 5% 수성 HCl로 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층은 물(2 x 25 ㎖), 염수(2 x 20 ㎖)의 순서로 세척하고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 아세트산(1%)을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(3:7)로 용리하며, 이후 에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율: 256 ㎎, 22.8%.
Figure 112004022641991-pct00031
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.37(s, 1H), 10.17(s, 1H), 7.74(br, 1H), 7.31 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.21(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.91(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.33(d, J=2.0 Hz, 2H), 6.29(t, J=2.0 Hz, 1H), 3.83(t, J=8.0 Hz, 1H), 3.68(s, 6H), 3.19(dd, J= 14.4 & 8.4 Hz, 1H), 2.88-2.80(m, 3H), 2.59(t, J=8.0 Hz, 2H).
실시예 5: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로페닐)-페녹시]-페닐}-아크릴산(11)의 합성
요소(0.21 g, 3.58 mmol)는 아르곤하에 80℃에서 소디움 에톡사이드(2.7 M, 2.2 ㎖, 5.92 mmol)에 용해시키고 무수성 에탄올(15 ㎖)에 녹인 화합물 4(1.14 g, 2.37 mmol) 용액을 여기에 첨가하며 상기 온도에서 13시간동안 가열하였다. 감압하에 에탄올을 증발시키고 물(20 ㎖)을 첨가하며 5% 수성 HCl로 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층은 물(2 x 25 ㎖), 염수(2 x 20 ㎖)의 순서로 세척하고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 아세트산(1%)을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(3:7)로 용리하며, 이후 에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율: 167 ㎎, 14.4%.
Figure 112004022641991-pct00032
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.51(br, 1H), 10.30(s, 1H), 7.92(br, 1 H), 7 .77(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.65(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.30(br, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.73(d, J=16.0 Hz, 1H), 6.40(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.28(d, J=2 Hz, 2H), 3.59(s, 6H).
실시예 6: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르(12)의 합성
건조 DMSO(3 ㎖)에 녹인 화합물 6(0.40 g, 0.81 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.14 g, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 여기에, 디에틸 설페이트(0.115 g, 0.91 mmol)를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(30 ㎖)에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 용리하였다. 수율: 0.39 g, 92.2%.
Figure 112004022641991-pct00033
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.17(s, 1H), 7.74(br, 1H), 7.70(s, 1H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24(overlapped, 1H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41(t, J=1.6 Hz, 1H), 6.28(d, J=1.6 Hz, 2H), 4.19(q, J=8.0 Hz, 2H), 3.57(s, 6H), 2.83(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.60(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.25(t, J=8.0 Hz, 3H).
실시예 7: 3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드(13)의 합성
건조 DMF(30 ㎖)에 녹인 화합물 6(1.68 g, 3.43 mmol)의 교반 용액에 카르보닐디이미다졸(1.1 g, 6.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 1시간동안 60℃로 가 열하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 THF(2 M, 8.6 ㎖, 17.2 mmol)에 녹인 디메틸아민 용액을 첨가하며 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 이후, 유기상은 10% 구연산(2 X 5O ㎖), 물(2 X 5O ㎖), 염수(20 ㎖)로 순차적으로 세척하고, 이후 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 1% 아세트산을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(3:7)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.77 g, 100%.
Figure 112004022641991-pct00034
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.17(br, 1H), 7.74(br, 1H), 7.27(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23(br, 1H), 6.79(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 6.34(t, J=2 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 6.28(s, 1H), 3.58(s, 6H), 3.05(br, 3H), 2.90(br, 3H), 2.82(t, J=7.2 Hz, J=8.0 Hz, 2H), 2.59(t; J=8.0 Hz, J=7.2 Hz, 2H).
실시예 8: 2-(4-{4-[3-(3-사이클로헥실우레이도)-3-옥소프로필]-페녹시}-페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-아크릴산(14)의 합성
사이클로헥실요소(1.3 g, 9 mmol)는 75℃에서, 에탄올(21% w/w, 3 ㎖)에 녹 인 소디움 에톡사이드에 용해시켰다. 생성된 혼합물은 75℃에서 5분동안 교반하고, 이후 40-50℃로 빠르게 냉각시켰다. TFA(0.5 ㎖)를 첨가하고, 이후 5% 수성 HCl(1N, 0.6 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 혼합물은 4℃에서 하룻밤동안 방치하였다. 분리된 고체는 여과하고 에틸 아세테이트(4 ㎖)에서 20분동안 환류시켰다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고 여과하며, 가공되지 않은 산물은 헥산-에틸 아세테이트(1:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.27 g, 45%.
Figure 112004022641991-pct00035
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.74(s, 1H), 10.30(s, 1H), 8.32(br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 2.83(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.78(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.51(m, 1H), 1.32-1.16(m, 5H).
실시예 9: [3-(4-페녹시페닐)-프로피오닐]-요소(15)의 합성
4-페녹시-벤즈알데하이드는 트리에틸 포스포노아세테이트와 반응시켜 3-(4-페녹시페닐)-아크릴산 에틸 에스테르를 얻고, 이후 팔라듐-탄소 촉매를 이용하여 H2 로 환원시켜 3-(4-페녹시페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(19)를 얻었다. 요소(1.20 g, 19.99 mmol)는 아르곤하에 80℃에서 소디움 에톡사이드(2M, 6.7 ㎖, 13.4 mmol)에 용해시키고 무수성 에탄올(8 ㎖)에 녹인 화합물 19(1.71 g, 6.67 mmol) 용액을 여기에 첨가하며 상기 온도에서 1시간동안 가열하였다. 감압하에 에탄올을 증발시키고 물(20 ㎖)을 첨가하며 5% 수성 HCl로 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층은 물(2 x 25 ㎖), 염수(2 x 20 ㎖)의 순서로 세척하고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 1% 아세트산을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용리하며, 이후 에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율: 113 ㎎, 5.6%.
Figure 112004022641991-pct00036
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.18(s, 1H), 7.74(br, 1H), 7.38(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.97(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 2.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.59(t, J=7.2 Hz, 2H).
실시예 10: 2-{4-[4-(3-아세틸우레이도메틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(17)의 합성[반응식 Ⅱ 참조]
단계 1: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-[4-(4-하이드록시메틸-페녹시)-페닐]-아크릴산메틸 에스테르(22)의 합성.
3-(3,5-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-포밀페녹시)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르(21)는 상기 실시예 1(f)에서와 유사한 방식으로 DMF, K2CO3, 디메틸 설페이트의 첨가로 상응하는 유리산(3)을 메틸 에스테르로 전환시켜 준비하였다. 소디움 보로하이드라이드(0.125 g, 3.3 mmol)를 에탄올(20 ㎖)에 녹인 화합물 21(1.26 g, 3 mmol)의 현탁액에 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물은 5% 수성 HCl로 급냉시키고 감압하에 에탄올을 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 넣고 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하며 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용리하였다. 수율: 1.14 g, 95.0%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.72(s, 1H), 7.36(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.4 Hz, 2H), 5.18(t, J=6.4 Hz, 1H), 4.49(d, J=4.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57(s, 6H).
(b) 단계 2: 2-[4-(4-브로모메틸페녹시)-페닐]-3-(3,5-디메톡시페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(23)의 합성.
10℃에서, 디클로로메탄(10 ㎖)에 녹인 화합물 22(1.05 g, 2.5 mmol)의 교반 용액에 PBr3(1M, 3.75 ㎖)을 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 반응물은 포화된 수 성 중탄산나트륨 용액으로 급냉시켰다. 유기층은 물(20 ㎖), 염수(2 x 30 ㎖)의 순서로 세척하고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헥산-에틸 아세테이트(4:1)로 용리하였다. 수율: 0.85 g, 70.4%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.73(s, 1H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.42(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.4 Hz, 2H), 4.74(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.58 (s, 6H).
(c) 2-{4-[4-(3-아세틸우레이도메틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(17)의 합성.
디메틸포름아마이드(2 ㎖)에 녹인 수산화나트륨(오일에서 60%, 0.11 g, 2.8 mmol)의 교반 현탁액에 N-아실요소(0.11 g, 1.12 mmol)를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 디메틸포름아마이드(3 ㎖)에 녹인 화합물 23(0.54 g, 1.12 mmol) 용액을 첨가하고 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물은 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수(2 x 25 ㎖)로 세척하고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 1% 아세트산을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(3:7)로 용리하였다. 수율: 0.16 g, 28.4%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α8.34(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.42(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.4 Hz, 2H), 4.24(d, J=5.2 Hz), 3.73(s, 3H), 3.57(s, 6H), 1.87(s, 3H).
카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정
DMF(20 ㎖)에 녹인 카르복실산(1.1 mmol)과 카르보닐디이미다졸(1.3 mmol)의 혼합물은 60℃에서 30분동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각된 이후, 아민(2M, 1 ㎖, 2.0 mmol) 용액을 첨가하고 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 유기상은 10% 구연산(20 ㎖), 물(2 x 50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 이후 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 11: N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아세트아마이드(26)의 합성
요소(0.78 g, 13 mmol)와 3-[4-(4-카르복시메틸페녹시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(24)(0.5 g, 1.5 mmol)는 아르곤하에 80℃에서, 에탄올(2M, 6.5 ㎖, 13 mmol)에 녹인 소디움 에톡사이드에 용해시키고, 반응 혼합물은 상기 온도에서 1시간동안 가열하였다. 이후, 반응물은 5℃로 냉각한 이후 TFA(0.5 ㎖)로 급냉시켰다. 물(40 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 가공되지 않은 산물은 여과하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하며 아세트산(1%)을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용리하고, 이후 톨루엔으로부터 재결정화로 화합물 25(0.28 g, 54%)를 수 득하였다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.28(br, 1H), 7.73(br, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23(br, 1 H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.58(t, J=7.2 Hz, 2H).
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 디메틸아민을 아민으로 사용하여 화합물 25는 97% 수율로 화합물 26으로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.17(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.21(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.0 Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 3.00(s, 3H), 2.81(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J=8.0 Hz, 2H).
Figure 112004022641991-pct00037
실시예 12: (4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일-비닐]-페녹시}-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르(29)의 합성.
메탄올(19 ㎖)에 녹인 5% LiOH(2 ㎖)와 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2,4- 디옥소티아졸리딘-3-일메틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산(27)(0.4 g, 0.77 mmol)의 반응은 실온에서 18시간동안 실시하였다. 반응 혼합물은 5% 수성 HCl로 pH 3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기층은 물(2 x 50 ㎖), 염수(2 x 20 ㎖)의 순서로 세척하고 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 아세트산(1%)을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용리하였다. 수율(28): 0.31 g, 83%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.75(br, 1H), 7.68(t, J=4.6 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.39(t, J=2.8 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.4 Hz, 2H), 4.17(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 3.55(s, 3H).
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 디메틸아민을 아민으로 사용하여 화합물 28은 96% 수율로 화합물 29로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.68(t, J=4.6 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.98(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57(s, 1H), 6.35(t, J=2.8 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.4 Hz, 2H), 4.16(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.59(s, 6H), 3.55(s, 3H), 3.05(br, 3H), 2.91(br, 3H).
Figure 112004022641991-pct00038
실시예 13: 2-{4-[4-(2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드(31)의 합성
요소(0.78 g, 13 mmol)와 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-페녹시]-페닐}-아크릴산(5)(0.45 g, 1.5 mmol)은 아르곤하에 80℃에서, 에탄올(2M, 6.5 ㎖, 13 mmol)에 녹인 소디움 에톡사이드에 용해시키고, 반응 혼합물은 상기 온도에서 5시간동안 가열하였다. 이후, 반응물은 5℃로 냉각한 이후 TFA(0.5 ㎖)로 급냉시켰다. 물(40 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 가공되지 않은 산물은 여과하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하며 아세트산(1%)을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용리하였다. 수율(30): 0.39 g, 93%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.73(br, 1H), 7.68(s, 1H), 7.29(br, 1H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78(br, 1H), 6.39(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.27(d, J=2 Hz, 2H), 3.57(s, 6H), 2.79(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.35(t, J=8.0 Hz, 2H).
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 디메틸아민을 아민으로 사용하여 화합물 30은 98% 수율로 화합물 31로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.30(br, 1H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79(br, 1H), 6.56(s, 1H), 6.34(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2 Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 3.05(br, 3H), 2.90(br, 3H), 2.77(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.34(t, J=8.0 Hz, 2H).
Figure 112004022641991-pct00039
실시예 14: 2-[4-(4-아세틸아미노페녹시)-페닐]-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-메틸아크릴아마이드(34)의 합성
화합물 2는 DMF에 녹인 NaH의 존재하에 1-플루오르-4-니트로벤젠과 반응시켜 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-[4-(4-니트로페녹시)-페닐]-아크릴산(32)을 얻었다. 화합물 32(10 g, 24 mmol)는 아세트산(100 ㎖)에 녹인 아연말(15 g, 230 mmol)로 120℃에서 15시간동안 환원시키고, 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 물(250 ㎖)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 침전된 산물은 여과하고 물(70 ㎖)로 세척하여 가공되지 않은 산물을 수득하였다. 상기 산물은 톨루엔으로부터 재결정화시켰다. 수율(33): 9.7 g, 94%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.35(br, 1H), 9.96(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.34(t, J=2.8 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 2.03(s, 3H).
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 디메틸아민을 아민으로 사용하여 화합물 33은 98% 수율로 화합물 34로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α9.96(s, 1H), 7.60(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.8Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 6.34(t, J=2.8 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 3.04(br, 3H), 2.90(br, 3H), 2.03(s, 3H).
Figure 112004022641991-pct00040
실시예 15: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-[4-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐]-N,N-디메틸아크릴아마이드(36)의 합성
화합물 2(3 g, 10 mmol)는 질소하에 무수성 DMF(70 ㎖)에 용해시키고 탄산칼륨(1.4 g, 10 mol)을 첨가하였다. 용액이 균질해지면, 4-플루오르페닐 메틸 설폰(1.74 g, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 15O℃에서 2시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 용액은 물(150 ㎖)에 부어넣었다. 혼합물은 5% HCl로 ~pH 4로 산성화시키고, 고체화된 산물은 흡입 여과로 수집하였다. 가공되지 않은 산물은 톨루엔으로부터 재결정화시켰다. 수율(35): 4.3 g, 96%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.72(br, 1H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72(s, 1 H), 7.80(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.42 (t, J=2.8 Hz, 1 H), 6.28(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.59(S, 6H), 3.21(s, 3H).
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 디메틸아민을 아민으로 사용하여 화합물 35는 96% 수율로 화합물 36으로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.93(d, J=8.8Hz,2H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.62(s, 1H), 6.36(t, J=2.8 Hz, 1H), 6.29(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.59(S, 6H), 3.20(s, 3H), 3.08(br, 3H), 2.92(br, 3H).
Figure 112004022641991-pct00041
실시예 16: 3-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(37)의 합성
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 디메틸아민을 아민으로 사용하여 화합물 5는 97% 수율로 화합물 37로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95(d7 J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 6.34(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2 Hz, 2H), 4.04(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 3.05(br, 3H), 2.90(br, 3H), 2.84(t, J=8.4 Hz, 2H), 2.61(t, J=8.4 Hz, 2H), 1.15(t, J=6.4 Hz, 3H).
Figure 112004022641991-pct00042
실시예 17: 2-{4-[4-(N-우레이도-2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드(39)의 합성
1N NaOH로 화합물 13을 가수분해하여 화합물 38을 얻었다. 1,1-카르보닐-디이미다졸(CDI) 유도체는 앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정으로 만들었다. 화합물 38의 CDI 중간물질은 세미카르바지드와 반응시켜 73% 수율로 화합물 39로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α9.48(br, 1H), 7.72(br, 1 H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 6.34(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2 Hz, 2H), 5.86(s, 2H), 3.58(s, 6H), 3.05(br, 3H), 2.90(br, 3H), 2.77(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.39(t, J=8.0 Hz, 2H).
Figure 112004022641991-pct00043
실시예 18: 3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드(40)의 합성
화합물 38의 CDI 중간물질은 모르폴린과 반응시켜 94% 수율로 화합물 40으로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 6.34(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2 Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 3.49(m, 4H), 3.41(m, 4H), 3.05(br, 3H), 2.90(br, 3H), 2.77(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.39(t, J=8.0 Hz, 2H).
Figure 112004022641991-pct00044
실시예 19: 2-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-벤질)-말론산 디메틸 에스테르(43)의 합성
염기로서 수산화나트륨의 존재하에 말론산 디메틸 에스테르로 화합물 3을 응축하여 화합물 41을 얻고, 이는 아연/아세트산으로 환원시켜 화합물 42를 얻었다. 화합물 42의 화합물 43의 전환은 앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정으로 94% 수율로 달성하였다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.29(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57(s, 1H), 6.34(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2 Hz, 2H), 3.87(t, J=8 Hz, 1H), 3.61(s, 6H), 3.58(s, 6H), 3.08(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.05(br, 3H), 2.91(br, 3H).
Figure 112004022641991-pct00045
실시예 20: N-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페닐}-3-하 이드록시벤즈아마이드(44)의 합성
DMF(8.0 ㎖)에 녹인 2-(4-아미노페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드(43)(0.59 g, 1.5 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르포스페이트(BOP, 0.88 g, 2.0 mmol), 3-하이드록시벤조산(0.28 g, 2.0 mmol), 트리에틸아민(0.2 g, 2.0 mmol)의 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(5O㎖)에 부어넣고, 분리된 고체는 여과하고 건조시키며 HPLC로 순도(97.6%)를 검사하였다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.29(s, 1H), 9.81(s, 1H), 7.79(d, J=6.8 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.O Hz, 1H), 7.37(t, J=7.6 Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02(m, 1H), 6.60(s, 1H), 6.40(t, J=2.O Hz, 1H), 6.36(d, J=2.O Hz, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.08(brs, 3H), 2.96(brs, 3H).
Figure 112004022641991-pct00046
실시예 21: N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로페닐)-페녹시]-페닐}-3-피리딘-3-일아크릴아마이드(47)의 합성
3-피리딘카르복스알데하이드로부터 화합물 45의 합성은 반응식 I에 따라 실시하였다. 요소(0.78 g, 13 mmol)와 2-{4-[4-(2-에톡시카르보닐-비닐)-페녹시]-페 닐}-3-피리딘-3-일아크릴산(45)(0.5 g, 1.2 mmol)은 아르곤하에 80℃에서, 에탄올(2M, 6.5 ㎖, 13 mmol)에 녹인 소디움 에톡사이드에 용해시키고, 반응 혼합물은 상기 온도에서 1시간동안 가열하였다. 이후, 반응물은 5℃로 냉각한 이후 TFA(0.5 ㎖)로 급냉시켰다. 물(40 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 가공되지 않은 산물은 여과하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하며 아세트산(1%)을 함유하는 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용리하고, 이후 톨루엔으로부터 재결정화시켰다. 수율(46): 0.33 g, 63%.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.78(br, 1H), 10.29(s, 1H), 8.42(dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.35(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.92(br, 1H), 7.66(d, J= 16 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36(tt, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30(br, 1H), 7.28(m, 1H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73(d, J=16 Hz, 1H).
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 화합물 46은 화합물 47로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.30(s, 1H), 8.39(dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.34(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.92(br, 1H), 7.66(d, J=16 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45(tt, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32(br, 1H), 7.29(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26(m, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73(d, J=16 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 3.07(br, 3H), 2.93(br, 3H).
Figure 112004022641991-pct00047
실시예 22: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드(49)의 합성
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 디메틸아민을 아민으로 사용하여 화합물 2는 화합물 49로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α9.59(s, 1H), 7.07(d, J=8.8, 2H), 6.73 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.43(s, 1H), 6.23(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.29(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.57(s, 6H), 2.99(brs, 3H), 2.89(brs, 3H).
Figure 112004022641991-pct00048
실시예 23: [3-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-비닐]-페녹시}-페닐)-프로피오닐]-요소(51)의 합성
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 피페리딘을 아민으로 사용하여 화합물 6은 화합물 51로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.16(s, 1H), 7.73(brs, 1H), 7.26(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.98(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 6.34(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.29(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 3.50(br, 4H), 2.82(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.58(br, 2H), 1.40-1.45(br, 4H).
Figure 112004022641991-pct00049
실시예 24: 3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디에틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드(53)의 합성
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 디에틸아민을 아민으로 사용하여 화합물 6은 화합물 53으로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.17(s, 1H), 7.70(brs, 1H), 7.26(overlapped d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23(overlapped d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.54(s, 1H), 6.34(t, J=2.O Hz, 1H), 6.29(d, J=2.O Hz, 2H), 3.32-3.37(br, 4H), 3.59(s, 6H), 2.82(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.03(br, 3H), 0.92(br, 3H).
Figure 112004022641991-pct00050
실시예 25: 2-{4-[4-(3-아세틸아미노-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-3-(4-플루오르페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드(56)의 합성
아세트산 무수물(15 ㎖)에 녹인 {4-[4-(2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-아세트산(54)(0.45 g, 1.5 mmol) 용액에 4-플루오르벤즈알데하이드(0.17 ㎖, 1.6 mmol)와 칼륨 아세테이트(0.17 g, 1.8 mmol)를 첨가하고 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 물(50 ㎖)에 부어넣고 에틸 아세테이트(2 x 5O ㎖)로 추출하였다. 가공되지 않은 산물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 55를 수득하였다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α12.50(br, 1H), 10.64(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10-7.15(m, 6H), 6.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 2.81(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.76(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.15(s, 3H).
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 디메틸아민을 아민으로 사용하여 화합물 55는 화합물 56으로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.62(s, 1H), 7.26(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.O Hz, 2H), 6.94(d, J=8.O Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 2.81(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.76(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.15(s, 3H).
Figure 112004022641991-pct00051
실시예 26: 2-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-벤질)-말론산(58)과 2-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-벤질)-말론아마이드(59)의 합성
DMF(6 ㎖)와 에탄올(10 ㎖)에 녹인 2-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-벤질)-말론산 디메틸 에스테르(43)(0.40 g, 0.73 mmol) 용액에 수산화암모늄(20 ㎖, 28%)과 IN NaOH(0.36 ㎖, 0.36 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, 가공되지 않은 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 58과 59를 수득하였다.
분석: 화합물 58의 1HNMR(DMSO-d6 + D20): α7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 6.29(t, J=2.O Hz, 1H), 6.21(d, J=2.O Hz, 2H), 3.53(s, 6H), 3.13(br, 1H), 3.01(brs, 3H), 2.92(br, 2H), 2.86(brs, 3H).
분석: 화합물 59의 1HNMR(DMSO-d6): α7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26(br, 2H), 7.22(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03(br, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 6.34(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=2 Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 3.29(t, J=8 Hz, 1H), 3.05(br, 3H), 2.95(d, J=7.6 Hz, 2H), 2.91(br, 3H).
Figure 112004022641991-pct00052
실시예 27: 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-N-피리딘-4-일아크릴아마이드(60)의 합성
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 4-아미노피리딘을 아민으로 사용하여 화합물 6은 화합물 60으로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.17 (s, 1H), 8.24 (brs, 1H), 7.71 (br, 2H)7 7.53 (d,J=8.8Hz, 2H), 7.44 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22 (br, 1 H)7 7.03 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.47 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.43 (t, J=2.4Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.83 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.6Hz, 2H).
Figure 112004022641991-pct00053
실시예 28: N-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드(61)의 합성
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 4-클로로아닐린을 아민으로 사용하여 화합물 6은 화합물 61로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.16(s, 1H), 8.24(brs, 1H), 7.65(brs, 1H), 7.53(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.25(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22(br, 1H), 7.03(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47(d, J=2.4 Hz, 2H), 6.43(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.66(s, 6H), 2.83(t, J=8.O Hz, 2H), 2.60(t, J=8.O Hz, 2H).
Figure 112004022641991-pct00054
실시예 29: 3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-(4-{4-[2-(2-모르폴린-4-일- 2-옥소에틸카바모일)-에틸]-페녹시}-페닐)-아크릴아마이드(63)의 합성
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 2-아미노-1-모르폴린-4-일-에타논을 아민으로 사용하여 3-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-페닐)-프로피온산(38)은 화합물 63으로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.99(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 6.34(t, J=2.O Hz, 1H), 6.28(d, J=2.O Hz, 2H), 3.93(d, J=5.6 Hz, 2H), 3.56(s, 6H), 3.52-3.56(m, 4H), 3.40-3.42(m, 4H), 3.05(brs, 3H), 2.91(brs, 3H), 2.80(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.46(t, J=7.6 Hz, 2H).
Figure 112004022641991-pct00055
실시예 30: 3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-(4-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]-페녹시}-페닐)-아크릴아마이드(64)의 합성
앞서 언급된 카르복실산의 아마이드로의 전환을 위한 일반적인 과정에 따라, 4-메틸피페라진을 아민으로 사용하여 3-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-페닐)-프로피온산(38)은 화합물 64로 전환시켰다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.28(d, J=2.8 Hz, 2H), 7.25(d, J=2.8 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 6.34 (t, J=2.O Hz, 1H), 6.28(d, J=2.O Hz, 2H), 6.19(s, 6H), 3.40(dt, 2=18.0과 4.8 Hz), 3.04(brs, 3H), 2.90(brs, 3H), 2.79(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.60(t, J=8.O Hz, 2H), 2.20(t, J=5.2 Hz, 2H), 2.14(s, 3H).
Figure 112004022641991-pct00056
실시예 31: 3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-[4-(피리딘-2-일옥시)-페닐]아크릴아마이드(66)의 합성
디메틸 아세트아마이드(4.0 ㎖)에 녹인 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-아크릴산(2)(0.6 g, 2.0 mmol)과 2-플루오르피리딘(0.19 g, 2.0 mmol)의 용액은 탄산칼륨(0.28 g, 2.0 mmol)의 존재하에 175℃에서 2시간동안 가열하고, 이후 물(25 ㎖)로 급냉시키고 희석 HCl로 중화시키며 에틸 아세테이트(2 x 5O ㎖)로 추출하였다. 유기층은 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 65(0.15 g, 19.9%)를 수득하였다.
DMF(6.0 ㎖)에 녹인 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-[4-(피리딘-2-일옥시)-페닐]-아크릴산(65)(0.11 g, 0.3 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스 포늄 헥사플루오르포스페이트(B0P, 0.15 g, 0.35 mmol), THF에서 디메틸아민(2M, 0.5 ㎖, 1.0 mmol), 트리에틸아민(0.035 g, 0.35 mmol)의 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(50.0 ㎖)에 부어넣고 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 66을 수득하였다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α8.14(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.33(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.14(m, 3H), 7.05(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.59(s, 1H), 6.34(t, J=2.O Hz, 1H), 6.31(d, J=2.O Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 3.10(brs, 3H), 2.92(brs, 3H).
Figure 112004022641991-pct00057
실시예 32: 본 발명의 화합물로 처리된 3T3-L1 지방세포에서 증가된 글루코오스 흡수의 측정
글루코오스 흡수에 대한 화합물 1의 처리 효과는 3T3-L1 분화된 지방세포에서 측정하였다. 분석은 Tafuri SR, Endocrinology, 137, 4706-4712(1996)의 방법에 따라 실시하였다. 지방세포는 10% 우 태아 혈청(FBS)을 함유하는 Dulbecco's modified Eagle's 배지(DMEM)에서 48시간동안 서로 다른 농도의 검사 화합물과 함께 배양하고 세척하며 37℃에서 60분동안 글루코오스-없음, 혈청-없음 배지에 배양 하였다. 이후, 14C-디옥시글루코오스를 첨가하고, 실온에서 30분동안 세포를 배양하였다. 세척이후, 세포를 용해시키고(0.1% SDS) 방사능을 측정하여 글루코오스 흡수량을 사정하였다. 글루코오스 흡수는 약물로 처리되지 않은 세포에서 관찰되는 기저 수준의 백분율로 계산하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 화합물 1 처리는 글루코오스 흡수에서 용량-의존성 증가를 결과하였다.
실시예 33: 본 발명의 화합물과 함께 인슐린으로 처리된 3T3-L1 지방세포에서 강화된 글루코오스 흡수의 측정
인슐린-자극된 글루코오스 흡수를 강화시키는 화합물 1의 능력은 실시예 32에서 전술한 바와 같이 3T3-L1 지방세포에서 평가하였다. 지방세포는 DMEM + 10% FBS에서 48시간동안 운반제(0.1% DMSO) 또는 검사 화합물(5μM, 화합물 1)과 함께 배양하였다. 이후, 세포는 혈청-기아시키고 서로 다른 농도의 인슐린과 함께 30분동안 배양하며, 이후 실온에서 10분동안 글루코오스 흡수를 실시하였다. 운반제 처리와 비교하여, 화합물 1 처리는 인슐린에 의한 글루코오스 흡수의 자극을 강화시켰다(도 2 참조).
실시예 34: 본 발명의 화합물로 처리된 ob/ob 생쥐에서 글루코오스-강하 효과의 측정
화합물 1의 글루코오스-강하 효과를 2형 당뇨병 동물 모델인 ob/ob 생쥐에서 측정하였다. 당뇨병의 발병 시점에서, 7주령 수컷 ob/ob 생쥐는 7일동안 위관영양법으로 운반제(0.5% CMC) 또는 화합물 1(10 ㎎/㎏)을 매일 경구 섭취하였다. 혈당 수준은 0일(첫 투약에서 24시간전), 1일(첫 투약 직전) 및 2일, 4일, 6일, 8일(선행 투약에서 24시간후)에 측정하였다. 운반제-처리된 동물과 비교하여 약물-처리된 동물에서 6일(36% 감소, p < 0.05)과 8일(23% 감소, p < 0.05)에 혈당 수준에서 현저한 감소가 기록되었다(도 3 참조).
실시예 35: 본 발명의 화합물로 처리된 ob/ob 생쥐에서 지질-강하 효과의 측정
처리 1주일후 ob/ob 생쥐에서 화합물 1의 지질-강하 효과 역시 측정하였다. 실시예 34에서 앞서 기술된 실험동안, 혈청 트리글리세리드와 유리지방산의 농도를 8일에 측정하였다. 운반제-처리된 동물과 비교하여 약물-처리된 동물에서 혈청 트리글리세리드(49% 강하, p < 0.05)와 유리지방산(19% 강하, p < 0.05)의 수준에서 현저한 감소가 관찰되었다(도 4 참조).
실시예 36
본 발명의 화합물로 처리된 RAW264.7 세포에서 LPS-유도된 TNF-알파 생산의 저해 측정
LPS-유도된 TNF-알파 생산을 저해하는 화합물 1의 능력을 생쥐 대식세포 세포주 RAW264.7에서 평가하였다. 이들 RAW 세포는 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640에서 1 μM 덱사메타손(Dex), 또는 10, 30, 100 μM 화합물 1과 함께 37℃에서 1시간동안 사전배양하였다. 1시간후, LPS(0.1 ㎍/㎖)를 첨가하고 추가로 6시간동안 세포를 배양하였다. 이후, 세포 상층액을 수집하고 분량하며 -70℃에서 동결시키고, 일 분량을 사용하여 ELISA로 TNF-알파의 농도를 측정하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 1 처리는 TNF-알파의 LPS-유도된 생산을 현저하게 저해하였다. 이런 저해 효과는 덱사메타손에서 관찰되는 효과에 근접하였다.
실시예 37: 본 발명의 화합물로 처리된 RAW264.7 세포에서 LPS-유도된 IL-1 베타 생산의 저해 측정
LPS-유도된 IL-1 베타 생산을 저해하는 화합물 1의 능력 역시 RAW264.7에서 검사하였다. 이들 RAW 세포는 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640에서 1 μM 덱사메타손(Dex), 또는 10, 30, 100 μM 화합물 1과 함께 37℃에서 1시간동안 사전배양하였다. 1시간후, LPS(0.1 ㎍/㎖)를 첨가하고 추가로 6시간동안 세포를 배양하였다. 이후, 세포 상층액을 수집하고 분량하며 -70℃에서 동결시키고, 일 분량을 사용하여 ELISA로 IL-1 베타의 농도를 측정하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, 화합물 1 처리는 IL-1 베타의 LPS-유도된 생산을 현저하게 저해하였다. 화합물 1에서 관찰되는 저해는 덱사메타손에서 관찰되는 효과에 근접하였다.
실시예 38: 본 발명의 화합물로 처리된 RAW264.7 세포에서 LPS-유도된 IL-6 생산의 저해 측정
LPS-유도된 IL-6 생산을 저해하는 화합물 1의 능력 역시 RAW264.7에서 검사하였다. 이들 RAW 세포는 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640에서 1 μM 덱사메타손(Dex), 또는 10, 30, 100 μM 화합물 1과 함께 37℃에서 1시간동안 사전배양하였다. 1시간후, LPS(0.1 ㎍/㎖)를 첨가하고 추가로 6시간동안 세포를 배양하였다. 이후, 세포 상층액을 수집하고 분량하며 -70℃에서 동결시키고, 일 분량을 사용하여 ELISA로 IL-6의 농도를 측정하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, 화합물 1 처리 는 IL-6의 LPS-유도된 생산을 현저하게 저해하였다. 이런 저해 효과는 덱사메타손에서 관찰되는 효과 이상이었다.
실시예 39: 본 발명의 화합물로 처리된 RAW264.7 세포에서 LPS-유도된 iNOS 와 COX-2 생산의 저해 측정
iNOS와 COX-2의 LPS-유도된 생산을 저해하는 화합물 1의 능력 역시 RAW264.7 세포에서 측정하였다. 이들 RAW 세포는 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640에서 1 μM 덱사메타손(Dex), 또는 10, 30, 100 μM 화합물 1(검사 Cpd)이나 다른 참고 화합물(Ref Cpd A 또는 Ref Cpd B)과 함께 37℃에서 1시간동안 사전배양하였다. 1시간후, LPS(0.1 ㎍/㎖)를 첨가하고 추가로 6시간동안 세포를 배양하였다. 약물 처리를 받지 않으며 LPS와 함께 또는 LPS 없이 배양된 세포는 대조로 하였다. 세포는 용해시키고, 25 ㎍/웰의 전체 단백질은 4-20% Tris-글리신 SDS 겔에서 전기영동하였다. 단백질은 니트로셀룰로오스 막으로 이전하고, 결과의 블랏은 iNOS에 대한 항체로 탐침하고, 이후 벗겨내고 COX-2에 대한 항체로 재탐침하며, 다시 벗겨내고 COX-1에 대한 항체로 재탐침하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 화합물 1 처리는 LPS-유도된 iNOS 생산의 용량-의존성 저해를 보였다. 이에 더하여, 화합물 1 처리는 LPS-자극된 세포에서 COX-2의 생산을 선택적으로 저해하지만 COX-1의 생산을 저해하지는 않았다.
실시예 40: 본 발명의 화합물로 사람 단핵구에 의한 LPS-유도된 TNF-알파 방출의 저해
동결된 사람 단핵구(Advanced Biotechnologies Incorporated)는 해동하고, 각 1 ㎖ 바이알은 ~12 ㎖의 10% FBS 완전 배지(100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 50 μM 2-멀캡토에탄올로 보충된 RPMI 1640 배지에서 10% 열-불활화된 우 태아 혈청)와 혼합하였다. 세포는 GH 8 로터가 달린 Beckman GS-6 원심분리기를 이용하여 실온에서 10분동안 800 rpm으로 원심분리하고, 세포 펠렛은 20% FBS 완전 배지(100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 50 μM 2-멀캡토에탄올로 보충된 RPMI 1640 배지에서 20% 열-불활화된 FBS)에 재현탁시키고 실온에서 10분동안 800 rpm에서 다시 원심분리하였다. 세포 펠렛은 20% FBS 완전 배지에 재현탁시키고, 세포 현탁액은 합치고 70-마이크론 세포 여과기에 통과시켜 응집체 또는 덩어리를 제거하였다. 세포 현탁액은 20% FBS 완전 배지에서 2.5 x 106 세포/㎖로 조정하였다. 세포 현탁액(160 ㎕, 4 x 105 세포)은 96-웰 조직-배양 처리된 폴리스티렌 평판의 각 웰에 첨가하고 37℃에서 1-2.5시간동안 배양하였다. 세포는 20% FBS 완전 배지에서 37℃에서 1시간동안 운반제(DMSO) 또는 검사 화합물(0.3, 1.0, 3.0, 10 또는 30 μM)로 사전처리하였다. 사전처리이후, 20% FBS 완전 배지에서 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)으로부터 유래된 리포폴리사카라이드(LPS)를 세포에 첨가하였다. 최종 농도는 200 ㎕/웰의 최종 부피에서 0.1 % DMSO와 10 ng/㎖ LPS이었다. 세포는 37℃에서 20시간동안 배양하고, 이후 상층액을 수거하고 후속 분석을 위하여 상기 상층액의 분량을 -80℃에 동결시켰다. 평판에서 세포는 MTS/PMS 분석법(Cory AH et al., Cancer Commun 3:207-212, 1991)을 이용하여 세포 생존능을 분석하였다. 세포 상층액에서 TNF-알파의 농도는 사람 TNF-알파 에 대한 정량적 샌드위치 효소 면역분석법(R&D Systems)으로 측정하였다. 운반제에 상대적인 TNF-알파 방출의 평균 저해%는 검사 화합물의 각 농도에서 복수의 측정 결과로부터 산정하였다. 표 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 사람 단핵구에 의한 LPS-유도된 TNF-알파 방출의 현저한 저해를 결과하였다.
검사 화합물 TNF-알파 방출의 저해 %
0.3 μM 1.0 μM 3.0 μM 10 μM 30 μM
49 - - 14% 47% 54%
31 - 51% 73% 83% 86%
37 - 17% 38% 65% 78%
13 15% 40% 70% 78% 78%
51 - - 25% 57% *
56 1% - 6% - 54%
66 27% - 53% - 84%
67 40% - 62% - 89%
44 32% - 67% - 91%
71 20% - 47% - 65%
69 1% - 22% - 50%
58 6% - 13% - 53%
59 27% - 69% - 80%

* 세포 생존능 < 70%
실시예 41: 본 발명의 화합물로 3T3-L1 지방세포에서 글루코오스 흡수의 자극
생쥐 3T3-L1 지방세포의 분화는 Greenberg AS, et al., J Biol Chem 276:45456-61, 2001의 방법으로 실시하였다. 간단히 말하면, 3T3-L1 섬유아세포는 10% FBS, 72 ㎍/㎖ 돼지 인슐린, 0.5 mM 3-이소부틸메틸잔틴(IBMX), 400 ng/㎖ 덱사메타손을 함유하는 DMEM에서 37℃, 2 x 48 시간 배양으로 지방세포로 분화시켰 다. 분화된 세포는 실험에 사용할 때까지 인슐린, IBMX 또는 덱사메타손 없이 10% FBS를 함유하는 배지에 유지시켰다. 분화된 지방세포에 의한 글루코오스 흡수에 대한 본 발명에 따른 화합물의 처리 효과는 Tafuri SR, Endocrinology 137:4706-12, 1996의 방법에 따라 평가하였다. 지방세포는 10% FBS를 함유하는 DMEM에서 48시간동안 운반제(0.1% DMSO) 또는 검사 화합물(0.1, 1.0 또는 10 μM)과 함께 배양하고 세척하며 높은-글루코오스, 혈청-없음 배지에서 37℃, 3시간 배양하였다. 이후, 세포는 세척하고 100 nM 인슐린을 함유하는 글루코오스-없음, 혈청-없음 배지에서 20분동안 배양하며 0.1 mM 차가운 디옥시글루코오스에 녹인 2.5 μCi/㎖ 14C-디옥시글루코오스로 보충하고 실온에서 추가로 10분동안 배양하였다. 세척이후, 세포는 0.5% SDS로 용해시키고 신틸레이션 계수기에서 방사능을 측정하여 글루코오스 흡수량을 사정하였다. 운반제(100%로 설정)에 상대적인 글루코오스 흡수의 평균 자극%는 검사 화합물의 각 농도에서 삼중 측정결과로부터 산정하였다. 표 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 분화된 지방세포에서 글루코오스 흡수의 현저한 자극을 결과하였다.
검사 화합물 글루코오스 흡수의 자극%
0.1 μM 1.0 μM 10 μM
31 107% 119% 161%
8 115% 132% 171%
60 93% 120% 229%
61 93% 120% 229%
51 93% 107% 136%
29 106% 124% 120%
40 126% 117% 126%
63 107% 112% 139%
64 108% 113% 127%
56 83% 100% 126%

실시예 42: 본 발명의 화합물로 PDE4와 PDE3 활성의 저해
화합물 13은 PDE4와 PDE3 효소의 활성을 저해하는 능력을 검사하였다. U-937 전단구 세포로부터 부분적으로 정제된 PDE4 및 사람 혈소판으로부터 부분적으로 정제된 PDE3을 사용하였다. 검사 화합물(1, 10 또는 30 μM) 또는 운반제(0.1% DMSO)는 37℃에서 20분동안 Tris 완충액(pH 7.5)에서 0.2 ㎍ PDE4 효소 또는 1 ㎍ PDE3 효소 및 0.01 ㎍ [3H]cAMP를 포함하는 1 μM cAMP와 함께 배양하였다. 반응은 2분동안 끓임으로 종결시키고, 결과의 AMP는 10 ㎎/㎖ 뱀 독액 뉴클레오티드 분해효소의 첨가 및 30℃에서 10분동안 추가 배양으로 아데노신으로 전환시켰다. 가수분해되지 않은 cAMP는 AGI-X2 수지에 결합시키고, 수상에 남아있는 [3H]아데노신은 신틸레이션 계산으로 정량하였다. PDE4 또는 PDE3 활성의 평균 저해%는 이중 측정결과로부터 산정하였다(표 4). 화합물 13은 PDE4(IC50 < 1 μM)와 PDE3(IC50 = 13.6 μM) 효소 활성 모두를 현저하게 저해하였다.
효소 분석 효소 활성의 저해%
1 μM 10 μM 30 μM
PDE4 85% 98% 102%
PDE3 20% 52% 55%

실시예 43: 본 발명의 화합물로 p44/42 MAP 키나아제의 LPS-유도된 인산화의 저해
화합물 13은 p44/42 MAP 키나아제의 LPS-유도된 인산화와 LPS/IFN-감마 유도된 인산화를 저해하는 능력을 검사하였다. RAW 264.7 감마 NO(-) 세포는 실험 하루전 6-웰 조직 배양 평판에 1 x 106/웰(2 ㎖/웰)로 접종하였다. 실험을 시작하기 위하여, 세포는 RPMI 1640 배지, 0.5% FBS, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 1 mM 소디움 피루베이트로 2X 세척하고, 이후 37℃에서 1시간동안 운반제(0.1% DMSO) 또는 검사 화합물(10 또는 30 μM)로 사전처리하였다. 사전처리후, 세포는 37℃에서 15분동안 10 ng/㎖ LPS 또는 LPS(10 ng/㎖)/IFN-감마(10 U/㎖)를 함유하는 RPMI 1640 배지, 10% FBS, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 1 mM 소디움 피루베이트에서 배양하였다. 이후, 세포는 차가운 PBS(pH 7.4)로 2X 세척하고 얼음에서 10분동안 20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton, 2.5 mM 소디움 피로포스페이트, 1 mM 베타-글리세로포스페이트, 1 mM Na3VO4, 1 ㎍/㎖ 레우펩틴, 1 mM PMSF에 용해시켰다. 용해된 세포는 수집하고 4℃에서 10분동안 ~20,800 x g로 원심분리하였다. 상층액(용해 질)은 수집하고 분량하며 사용 때까지 -80℃에 동결 보관하였다. 용해질(시료당 29 ㎍의 전체 단백질)은 SDS-폴리아크릴아마이드(4-20%) 겔 전기영동을 실시하고, 분리된 단백질은 니트로셀룰로오스 막으로 이전하였다. 막은 실온에서 1시간동안 5% 탈지(non-fat dry milk), 10 mM Tris-HCl(pH 8.0), 150 mM NaCl, 0.1% Tween®-20으로 차단하고, 이후 실온에서 1시간동안 포스포-p44/42 MAP 키나아제(Thr 202/Tyr 204)에 대한 mAb로 블랏하였다. 그 다음, 막은 세척하고 실온에서 1시간동안 양고추냉이 과산화효소-결합된 항-생쥐 2차 항체와 함께 배양하였다. 신호는 ECL Western 블랏팅 탐지 시약으로 탐지하였다. 이의 결과는 화합물 13이 p44/42 MAP 키나아제의 LPS-유도된 인산화를 30 μM에서는 저해하지만 10 μM에서는 저해하지 못하고, p44/42의 LPS/IFN-감마 유도된 인산화를 30 μM과 10 μM에서용량-의존성 방식으로 저해한다는 것을 보여준다(데이터는 제시하지 않음).
실시예 44: 본 발명의 화합물로 항-CD3/항-CD28 자극된 림프구 증식의 저해
화합물은 13은 항-CD3/항-CD28 자극된 림프구 증식을 저해하는 능력을 검사하였다. CD3/CD28에 항원 또는 항체의 결합은 T-림프구의 활성화와 증식을 촉발하는데, 이는 면역 반응을 개시하는데 관여하는 핵심 단계이다(Abbas, Lichtman and Pober, Cellular and Molecular Immunology, 3rd edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1997). 장간막 림프절은 BALB/c 생쥐(암컷, ~8주령)로부터 수집하고, 세포는 PBS(pH 7.4)에서 분리하고 배양 배지(RPMI 1640 배지, 10% FBS, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 50 μM 2-멀캡토에탄올)와 혼합하였다. 세포 현탁액은 GH 8 로터가 달린 Beckman GS-6 원심분리기로 실온에서 10분동안 900 rpm으로 원심분리하였다. 원심분리후, 세포 펠렛은 배양 배지에 재현탁시키고 실온에서 10분동안 900 rpm으로 다시 원심분리하였다. 세포 펠렛은 배양 배지에 재현탁시키고 세포수를 계산하였다. 웰당 2 x 105 림프절 세포를 96-웰 세포 배양 평판에 첨가하였다. 처리(n=4)를 위하여, 운반제(DMSO) 또는 검사 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포는 정제된 햄스터 항-생쥐 CD3ε(2 ㎍/㎖)과 항-생쥐 CD28(0.2 ㎍/㎖) 단클론 항체 또는 배양 배지로 처리하였다. 최종 농도는 웰당 200 ㎕의 최종 부피에서 0.1% DMSO와 10 μM 검사 화합물이었다. 세포는 37℃에서 67시간동안 배양하고, 이후 평판에서 세포는 GH-3.8 로터가 달린 Beckman GS-6 원심분리기로 실온에서 10분동안 900 rpm으로 원심분리하였다. 그 다음, 각 웰로부터 150 ㎕ 상층액을 수집하고 추가 분석(ELISA)을 위하여 -80℃에 동결시켰다. 평판에서 이들 세포에 대하여, 150 ㎕ 배양 배지를 각 웰에 첨가하여 수거된 상층액을 대체하고 40 ㎕ MTS/PMS 용액을 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 140분동안 추가 배양후, 평판은 마이크로평판 분광광도계에서 505nm에서 판독하였다. O.D.값(블랭크 웰의 평균 O.D.를 삭감한 이후의 값)을 이용하여 처리된 세포의 증식을 비교하였다. 표 5에 도시된 바와 같이, 10 μM의 화합물 13은 항-CD3/항-CD28 단클론 항체에 의해 자극된 생쥐 장간막 림프절의 증식을 대략 50% 저해하였다. CD3/CD28 매개된 T-세포 증식의 저해는 화합물 13이 아마도 신호 전달 캐스케이드에서 한 단계와 상호작용하여 면역학적으로 유관한 세포성 반응을 차단할 수 있음을 입증한다. 이는 화합물 13이 면역조절 활성을 보유한다는 것을 시사하는데, 이런 활성은 면역증식성 질환의 치료에 유용하다.
처리 O.D.(평균 ± SD)
DMSO 0.020 ± 0.006
DMSO + 항-CD3/항-CD28 mAb 1.372 ± 0.125
검사 화합물 + 항-CD3/항-CD28 mAb 0.578 ± 0.012

실시예 45: 본 발명의 화합물을 이용하여 생쥐에서 콜라겐 유도된 관절염의개선
콜라겐-유도된 관절염(CIA)은 닭 콜라겐 Ⅱ형 면역화로 45 DBA/1J 생쥐에서 유도하였다. 유도 일정은 아래와 같다: 0일에 완전 Freund's Adjuvant(CFA)에서 100 ㎍/100 ㎕, 피내; 21일에 불완전 Freund's Adjuvant에서 100 ㎍/100 ㎕, 피하; 31일에, CFA에서 100 ㎍/100 ㎕, 피하; 이들 모두 꼬리의 기부에 제공되었다. 35일에, 리포폴리사카라이드(대장균(E. coli) 혈청형 0111:B4로부터 해독됨; 40 ㎍/㎖)를 동물의 복강내에 제공하였다. 관절염의 징후가 나타나면, 생쥐는 4가지 처리군으로 지정하였다: 운반제 대조(0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)); 화합물 31(CMC에서 40 ㎎/㎏ 현탁액); 화합물 31(CMC에서 100 ㎎/㎏); 양성 대조(덱사메타손; 5 ㎎/㎏). 이들 동물은 1회 분량으로 생쥐당 250 ㎕의 용량 체적에서 14일동안 일일 2회 위관영양법으로 경구 투약하였다. 연구는 서로 다른 처리군에 맹검으로 기록하였다. 생쥐는 칭량하고, 관절염은 주 3회 기록하였다. 관절염은 병든 발과 발가락의 개수로 기록하고 아래와 같이 평가하였다: 족근의 홍반과 종기, 발목에서 중족 관절까지 홍반과 종기, 움직임의 제한과 관절의 기형.
혈장은 순환 약물 수준을 측정하기 위하여, 최종 투약으로부터 4시간후에 동물로부터 수집하였다. 종결 시점에서, 동물은 안락사시키고 조직 검사를 위하여 뒷다리를 떼어내고, 이들 뒷다리는 포르말린에 모아두었다. 탈회된 조직은 뼈에 평행하게 세로로 절단하고, 헤마톡실린과 에오신 염색된 절편은 처리군에 맹검한 수의 조직병리학자가 표준 류머티스 관절염 기록 체계에 따라 기록하였다. 모든 군에서 동물은 도 9에 도시된 바와 같이 투약에 앞서(0일) 중등도 관절염을 보였다. 운반제 군은 대략 10일부터 고원기(plateau)로의 성향으로 연구 과정동안 심각도에서 상승을 보였다. 낮은 용량의 화합물 13은 운반제 대조와 비교하여 동물에서 분명한 효과를 나타내지 않았다. 높은 용량의 화합물 13은 덱사메타손에서와 거의 유사한 수준으로 심각도 증가를 예방하였다. 조직학적 성상은 운반제 군과 저용량 화합물 31 군이 판누스(pannus) 형성 및 골과 연골의 파괴로 활액막(synovium)의 현저한 만성적 염증을 보이는 반면, 덱사메타손 군이 정상 범위의 관절을 보인다는 것을 입증한다. 고용량의 화합물 31에서 판누스 형성, 염증 세포 증식, 골/연골 손상의 발생 빈도와 심각도가 감소하였다. 따라서, 화합물 31의 용량-의존성 효과는 연조직 및 골과 연골 모두에서 관찰되는데, 이런 결과는 생쥐 모델에서 상기 화합물의 질환-변화 활성(disease-modifying activity)과 일치한다.
앞서 밝힌 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 당뇨성 질환에서 혈당 수준, 트리글리세리드 수준, 유리지방산 수준을 강하시킬 뿐만 아니라 염증에서 TNF-알파, IL-6, IL-1 베타, COX-2, iNOS 생산을 저해하고, 또한 PDE4와 PDE3 활성, p44/42 MAP 키나아제의 인산화, 림프구 증식을 저해한다. 앞서 입증된 특성은 본 발명의 화합물이 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 관상동맥성 동맥 질환, 말초혈 질환과 연관하는 질환의 치료 및 염증, 염증 질환, 면역 질환, 증식성 질환, 암의 치료, 특히 사이토킨, 사이클로옥시게나제, 포스포디에스테라제 및/또는 MAP 키나아제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용함을 시사한다.
실시예 46: N-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페닐}-벤즈아마이드(67)의 합성
무수성 벤젠(18.0 ㎖)에 녹인 2-(4-아미노페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드(43)(0.49 g, 1.2 mmol)와 염화벤조일(0.26 g, 1.8 mmol)의 혼합물은 90℃에서 2시간동안 가열하였다. 용매는 증발시키고, 가공되지 않은 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α10.33(s, 1H), 7.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51-7.62(m, 3H), 7.26(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 6.35(t, J=2.O Hz, 1H), 6.31(d, J=2.O Hz, 2H), 3.58(s, 6H), 3.03(brs, 3H), 2.91(brs, 3H).
Figure 112004022641991-pct00058
실시예 47: 3-{4-[4-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-디메틸카바모일비닐)-페녹 시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르(69)의 합성
3-{4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-페녹시]-페닐}-2-옥소프로피온산(24)(1.0 g, 3.0 mmol), 피페로날(0.67 g, 0.45 mmol), 트리에틸아민(5.12 ㎖), 아세트산 무수물(5 ㎖)의 혼합물은 80℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물은 물(50 ㎖)에 부어넣었다. 분리된 고체는 여과하고 톨루엔에서 끓이며 냉각하고 여과하였다. 가공되지 않은 고체는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 68, 0.35g(수율, 25.0%)을 수득하였다.
DMF(2.0 ㎖)에 녹인 4-벤조[l,3]디옥솔-5-일-3-{4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-페녹시]-페닐}-2-옥소부트-3-에논산(68)(0.08 g, 0.17 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르포스페이트(BOP, 0.09 g, 0.21 mmol), 트리에틸아민(36 ㎕, 0.25 mmol), THF에서 디메틸아민(2M, 0.25 ㎖, 0.5 mmol)의 혼합물은 실온에서 10분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(20 ㎖)에 부어넣었다. 분리된 고체는 여과하고 톨루엔에서 끓이며 냉각하고 여과하였다. 가공되지 않은 고체는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 69를 수득하였다.
분석: 1HNMR(DMSO-d6): α7.24(d, J=8.8 Hz, 4H), 6.95(overlapped d, J=8.8 Hz, 4H), 6.80(d, J=8.O Hz, 1H), 6.68(d, J=8.O Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.96(s, 2H), 4.05(q, J=4.O Hz, 2H), 3.05(brs, 3H), 2.85(brs, 3H), 2.80 (t, J=6.O Hz, 2H), 2.60(t, J=6.O Hz, 2H), 1.15(t, J=4.O Hz, 3H).
Figure 112004022641991-pct00059
실시예 48: 2-{4-[4-(1-디메틸카바모일-2-피리딘-3-일비닐)-페녹시]-벤질}-말론아마이드(71)의 합성
DMF(5 ㎖)에 녹인 2-{4-[4-(1-디메틸카바모일-2-피리딘-3-일비닐)-페녹시]-벤질}-말론산 디메틸 에스테르(70)(0.49 g, 1.0 mmol) 용액에 수산화암모늄(물에서 28%, 12 ㎖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(30 ㎖)에 부어넣고 클로로포름(5 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층은 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 71, 0.23g(수율, 24.5%)을 수득하였다.
분석: 1HNMR(CDCl3 + CD30D): α8.32(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.18(overlapped d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.20(overlapped d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12(m, 1H), 6.92(d, J=8.O Hz, 2H), 6.84(d, J=8.O Hz, 2H), 6.60(s, 1H), 3.22(d, J=12.0 Hz), 3.12(brd, J=12.0 Hz), 2.98(brs, 3H), 2.96(brs, 3H).
Figure 112004022641991-pct00060
앞서 기술된 본 발명은 다양한 개변이 가능하며 아래의 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (37)

  1. 화학식 Ⅰ또는 VII에서 선택되는 구조를 갖는 화합물:
    화학식 I
    Figure 112009059132014-pct00102
    화학식 Ⅶ
    Figure 112009059132014-pct00103
    여기서, 별표(*)로 표시된 입체중심은 R- 또는 S-이고;
    점선 + 실선으로 표시되는 결합은 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6과 R7은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
    H; 저급(C1-C6) 알킬, 플루오로, 클로로, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬, 클로로알킬 또는 플루오르알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C20 아릴, 선형이나 분지형 알킬아릴, 또는 선형이나 분지형 알케닐아릴; COOR, 여기서 R은 H, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 또는 트로메타민; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 또는 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이다; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C6 아미도알킬; NH2; C1-C20 알킬아미노; OH; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알콕시; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알카노일; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 아실옥시; 할로; 또는 니트로; 이때, 개별 방향족 고리는 인접 치환체를 보유하고, 이들 치환체는 서로 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시에서 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
    R8과 R9는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
    H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 또는 트로메타민; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H; 알콕시; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐; 또는 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴이고, 또는 NR'R''는 모르폴린, 피페리딘, 하이드록시피페리딘, 이미다졸, 피페라진, 또는 메틸피페라진에서 선택되는 환형 부분이다; NH2; C1-C20 알킬아미노; OH; C1-C20 알콕시; C1-C20 알카노일; C1-C20 아실옥시; 또는 할로;
    R10과 R11은 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
    H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 H, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 또는 트로메타민; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 또는 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이다; NH2; OH; C1-C20 알콕시; C1-C20 알카노일; 또는 C1-C20 아실옥시;
    R12는 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
    H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 트로메타민; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 또는 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이다; C1-C20 알카노일; C1-C20 알킬아미도; C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 또는 모르폴리노카르보닐메틸;
    R13은 독립적으로 아래의 작용기에서 선택되고:
    H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; COOR, 여기서 R은 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 트로메타민이다; CONR'R'', 여기서 R'과 R''는 독립적으로 H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 또는 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이다; C1-C20 알카노일; C1-C20 알킬아미도; C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다; 또는 모르폴리노카르보닐메틸; 또는
    R12와 R13은 서로 결합하여 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 또는 N-메틸피페리딘에서 선택되고 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
    X는 N이고;
    X1은 아래의 작용기에서 선택되고:
    O; N; 또는 NR''''', 여기서 R'''''는 H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 아실; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 아실옥시; 또는 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알콕시카르보닐이다;
    Y는 O이고;
    Z는 아래의 작용기에서 선택되고:
    ORa, 여기서 Ra는 아래의 작용기에서 선택된다: H; 저급(C1-C6) 알킬, 플루오로, 클로로, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬, 클로로알킬 또는 플루오르알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C20 아로일이나 헤테로아로일; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알카노일; 또는 SO2R''', 여기서 R'''은 H, C1-C20 알킬 또는 아릴이다;
    NRbRc, 여기서 Rb와 Rc는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택된다: H; 저급(C1-C6) 알킬, 플루오로, 클로로, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬, 클로로알킬 또는 플루오르알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴; 또는 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐;
    CRdReRf, 여기서 Rd, Re와 Rf는 각각 독립적으로 아래의 작용기에서 선택된다: H; 저급(C1-C6) 알킬, 플루오로, 클로로, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 선형이나 분지형 알킬, 클로로알킬 또는 플루오르알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 선형이나 분지형 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴이나 헤테로아릴; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이나 사이클로알케닐; COOR, 여기서 R은 H; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-C20 알킬; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C2-C20 알케닐; 저급(C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 (C1-C6) 알킬아미노, 카르복실레이트, 저급 (C1-C6) 알킬 카르복실레이트, 하이드록시, 저급 (C1-C4) 알콕시, 설폰아마이드 또는 시아노에서 선택되는 치환체로 치환된 C6-C10 아릴, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 트로메타민이다; 또는 NH2; 또는,
    대안으로 -C(=Y)Z는 수소이다.
  2. 제 1항에 있어서, 점선 + 실선으로 표시되는 결합은 이중 결합이고 E 또는 Z 배열로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 점선 + 실선으로 표시되는 결합은 단일 결합이고 결과의 입체중심은 R- 또는 S-배열을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 최소한 하나의 방향족 고리는 하나이상의 인접 치환체를 보유하고, 이들 치환체는 서로 결합하여 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R8과 R9는 서로 결합하여 C4-C8 헤테로환형 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R10과 R11은 서로 결합하여 C4-C8 헤테로환형 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, Rd와 Re은 서로 결합하여 3-6각형 고리를 형성하고, 결과의 입체중심은 R- 또는 S-배열을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 화학식 Ⅰ인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르;
    3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산;
    3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-에톡시카르보닐아미노-3-옥소-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르;
    2-{4-[4-(3-벤조일옥시카르보닐아미노-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-아크릴산 메틸 에스테르;
    3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-프로피온산;
    3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로페닐)-페녹시]-페닐}-아크릴산;
    3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르;
    3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도-프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드;
    2-(4-{4-[3-(3-사이클로헥실우레이도)-3-옥소프로필]-페녹시}-페닐)-3-(3, 5-디메톡시페닐)-아크릴산;
    2-{4-[4-(2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드;
    [3-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-비닐]-페녹시}-페닐)-프로피오닐]-요소;
    3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디에틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드;
    2-{4-[4-(3-아세틸아미노-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-3-(4-플루오르페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드;
    2-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-벤질)-말론산;
    3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-N-피리딘-4-일아크릴아마이드; 또는
    N-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 아래 화학식 화합물:
    Figure 112009000679094-pct00100
    여기서, 상기 화합물은 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르이다.
  19. 아래 화학식 화합물:
    Figure 112009000679094-pct00101
    여기서, 상기 화합물은 3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드이다.
  20. 2-{4-[4-(2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드.
  21. 제 1항에 있어서, 화학식 VII인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, 3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드(40)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1항 내지 제 9항 및 제 18항 내지 제 22항중 어느 한 항에 있어서, TNF-알파, IL-1, IL-6, PDE4, PDE3, p44/42 MAP 키나아제, iNOS 또는 COX-2의 활성을 저해하거나, 또는 사이토킨, 포스포디에스테라제, MAP 키나아제 또는 사이클로옥시게나제의 원치않는 작용을 저해하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제 23항의 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는, 염증 질환 또는 면역 질환 치료를 위한 제약학적 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 아래에서 선택되는 작용제를 더욱 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    비스테로이드성 소염제(NSAID),
    사이클로옥시게나제-2 저해물질,
    코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제,
    항류머티스제(DMARD),
    TNF-알파 저해물질,
    다른 사이토킨 저해물질,
    다른 면역조절제, 또는
    마취제.
  30. 제 29항에 있어서, 작용제는 코르티코스테로이드 또는 메토트렉세이트인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  31. 제 28항에 있어서, 염증 질환 또는 면역 질환은 류머티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 다발성 경화증에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  32. 제 23항의 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는, 암 또는 증식성 질환 치료를 위한 제약학적 조성물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제 28항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸-2-{4-[4-(3-옥소-3-우레이도프로필)-페녹시]-페닐}-아크릴아마이드;
    2-{4-[4-(2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-3-(3,5-디메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드;
    [3-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-비닐]-페녹시}-페닐)-프로피오닐]-요소;
    2-{4-[4-(3-아세틸아미노-3-옥소프로필)-페녹시]-페닐}-3-(4-플루오르페닐)-N,N-디메틸아크릴아마이드;
    2-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-벤질)-말론산;
    2-(4-{4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-1-디메틸카바모일비닐]-페녹시}-벤질)-말론아마이드; 또는
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-{4-[4-(2-카바모일에틸)-페녹시]-페닐}-N,N-디메틸-아크릴아마이드.
  37. 삭제
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