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KR100890680B1 - 다핵세포와 단핵세포의 주화성 저해물질인ｒ-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드 - Google Patents

다핵세포와 단핵세포의 주화성 저해물질인ｒ-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드 Download PDF

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KR100890680B1
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리카르도 베르티니
발레리오 베르디니
신지아 비짜르리
마리아칸디다 체스타
비토 디클로치오
지안프란코 카셀리
프란세스코 콜로타
카멜로 간돌피
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돔페 파르마 에스.피.에이.
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Abstract

화학식 I의 (R)-2-아릴프로피온아마이드 화합물을 기술한다:
화학식 I
Figure 112003031687978-pct00035
이들의 제조 공정 및 제약학적 제제 역시 기술한다.
본원 발명의 2-아릴프로피온아마이드는 염증 부위에 다핵 백혈구(백혈구 PMN)와 단핵구의 지나친 동원으로 인한 조직 손상의 예방과 치료에 유용하다. 특히, 본원 발명은 보체의 C5a 단편 및 생물학적 활성이 7-TD 수용체의 활성화와 연관하는 다른 주화 단백질에 의해 유도된 호중구와 단핵구의 주화성의 저해에 사용되는 화학식 I의 2-아릴 프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드의 R 거울상이성질체에 관한다.
화학식 I의 선택된 화합물은 호중구와 단핵구의 C5a-유도된 주화성 및 PMN 백혈구의 IL-8-유도된 주화성의 이중 저해물질이다.
본원 발명의 화합물은 건선, 궤양성 대장염, 사구체 신염, 급성 호흡 곤란,특발성 섬유증, 류머티스 관절염의 치료 및 허혈과 재관류에 의해 초래된 손상의 예방과 치료에 사용된다.

Description

다핵세포와 단핵세포의 주화성 저해물질인 Ｒ-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드{OMEGA-AMINOALKYLAMIDES OF R-2-ARYL-PROPIONIC ACIDS AS INHIBITORS OF THE CHEMOTAXIS OF POLYMORPHONUCLEATE AND MONONUCLEATE CELLS}
본원 발명은 다핵세포와 단핵세포의 주화성(CHEMOTAXIS) 저해물질인 (R)-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드에 관한다. 특히, 본원 발명은 다핵 백혈구와 단핵구의 C5a-유도된 주화성의 저해물질에 관하는데, 이들 저해물질은 건선, 류머티스 관절염 및 허혈과 재관류에 의한 손상을 비롯한 여러 병리의 치료에 사용된다.
동물 연구에서 라셈체 이부프로펜과 나프록센의 일부 아미노알킬에스테르와 아마이드 프로드러그(prodrug), 특히 일부 N-(3-디에틸아미노프로필)아미이드가 "시험관내"에서는 프로스타글란딘 합성의 불량한 저해물질이긴 하지만 모 화합물보다 현저하게 뛰어난 진통과 항염증 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 글리신 아마이드를 제외한 이들 프로드러그 역시 선구물질 자유산보다 위점막에 대한 자극이 현저하게 적은 것으로 밝혀졌다(Shanbhag VR et al., J. Pharm. Sci., 81, 149, 19992).
피케토프로펜[(±)2-(3-벤조일페닐)-N-(4-메틸-2-피리디닐)프로피온아마이 드]와 암톨메틴 구아실(톨메틴글리신아마이드의 구아야콜 에스테르, Eufans)은 현재 치료에 사용중인 비-스테로이드성 항염증(NSAI) 프로드러그의 다른 예이다. 적절한 항염증 활성, 경미한 부작용, 우수한 위장 내약성이 일부 NSAI 약물의 일련의 N-[2-1-(1-피페리디닐)프로필]아마이드, 예를 들면 라셈체 이부프로펜, 인도메타신, p-클로로벤조산, 아세틸살리사이클산, 디아세틸젠티스산, 아다만탄-1-카복실산에서 보고되었다(Nawladonski F, and Reewuski, Pol. J. Chem., 52, 1805, 1978). 라셈체 2-아릴프로피온산의 다른 아마이드는 S. Biniecki et al.,[PL 114050(31. 01. 1981)], H, Akguen et al.,[Arzneim-Forsh., 46, 891, 1986], G. L. Levitt et al.,[Russ. J. Org Chem., 34, 346, 1998]에서 개시한다.
감소된 위 병변과 함께, 선구물질 유리산의 효능을 능가하는 "생체내" 항-염증과 진통 효능이 라셈체 케토프로펜과 플루비프로펜의 일부 N-3-[(3-피페리디닐)프로필]아마이드 및 이들 아마이드를 포름알데하이드 및 이차 아민, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘, 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디벤질아민, 디부틸아민과 반응시켜 수득된 특정 마니히(Mannich) 염기에서 보고되었다(N. Kawathekar et al., Indian J. Pharm. Sci., 60, 346, 1998).
최근 국제 특허 출원 WO 00/40088에서는 2-아릴아세트산 및/또는 2-아릴프로피온산의 아마이드 유도체로의 단순한 전환이 COX-1 선별적 저해물질의 COX-2 선별적 저해물질을 변화시키는데, 이런 변화는 오랫동안 NSAI 프로드러그로 간주되었던 상기 아마이드의 감소된 가스트로레시비티(gastrolesivity)를 설명한다.
과거에, 사이클로옥시게나제 효소의 저해는 "생체내"에서 생물전환(bioconversion)이 진행되는 R CoA-티오에스테르의 일부분과 결합된 2-아릴프로피온산 단독의 S 거울상이성질체의 특성으로 알려져 있었다. 따라서, 특정 R,S 2-아릴프로피온산에서 발견되는 "시험관내" 효소 저해와 "생체내" 진통 효과간 불량한 상관관계(Brune K. et al., Experientia, 47, 257, 1991)는 대체 기전, 예를 들면 kB-핵 전사 인자(NF-kB)의 전사 저해 및/또는 인터루킨 8(IL-8)에 의해 유도된 호중구 주화성 저해가 작동할 수 있음을 시사한다.
실제로, WO 00/40088에서는 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 티아프로펜, 페노프로펜의 R 거울상이성질체를 NF-kB 전사 인자 활성화의 저해물질로 개시하고 NF-kB 의존성 질환(천식, 종양, 쇼크, 크론병, 궤양성 대장염, 죽상경화증 등)의 치료에 효과를 주장한다.
IL-8은 염증의 중요한 매개물질이며 다핵 호중구와 호염기구(PMN) 및 T 림프구의 강력한 주화성/세포 활성물질로 밝혀졌다. IL-8의 세포원에는 리포폴리사카라이드, IL-1, TNF-α와 같은 인자에 의해 자극된 단핵구, PMN, 내피세포, 상피세포, 각화세포가 포함된다. 다른 한편, 보체 단편 C5a는 염증의 직접 매개물질일 뿐만 아니라, IL-8 합성 및 단핵구로부터 높은 수준의 IL-8 방출을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 말초혈 단핵 세포에서 C5a 활성화된 단핵구로부터 회수된 IL-8의 함량은 유사한 조건하에 유사한 개체수의 PMN으로부터 방출된 함량의 최대 1,000배이다. 따라서, C5a-활성화된 단핵구로부터 방출된 IL-8은 감염, 염증 또는 조직 손상의 부위에서 세포 침윤과 활성화를 확대하고 연장하는데 중요한 역할을 수행한다(Ember J. A. et al., Am. J. Pathol., 144, 393, 1994).
면역학적 감염 현상에 반응하여, 보체계의 활성화는 직접적인 막 작용 및 C3, C4, C5 보체 단편의 효소 절단에 의해 발생된 일련의 펩티드 단편(아나필라톡신)의 방출을 통하여 염증 반응의 증폭을 매개한다. 이들 펩티드에는 77개의 아미노산으로 구성되는 C3a, C4a가 포함된다; C5 전환효소는 C5 보체 단편을 절단하여 74개 아미노산의 당단백질 C5a를 제공한다.
아나필라톡신은 개별 세포 구성성분과의 상호작용으로 염증 과정 확산의 원인이 된다; 이들의 공통적 특성은 혈관작용 아민과 리소좀 효소의 세포 방출, 평활근의 수축, 증가된 혈관 투과성이다. 게다가, C5a는 호중구의 주화성과 응집을 유발하고 루코트리엔(leukotriene)과 산화된 산소종의 방출을 촉진하며 대식세포에서 IL-1 전사와 항체 생산을 유도한다.
보체의 C5a 펩티드 단편은 "완전" 친-염증성 매개물질로 정의되었다. 대조적으로, 선별된 사이토킨(예: IL-8, MCP-1, RANTES)과 같은 다른 염증성 매개물질은 자가-유인된 세포에 대하여 매우 선택적이고, 히스타민과 브래디키닌은 약한 주화성 작용제이다.
허혈/재관류, 자가면역 관절염, 막-증식성 특발성 사구체신염, 기도 무반응과 만성 염증성 질환, ARDS와 COPD, 알츠하이머병, 연소기 류머티스 관절염을 비롯한 여러 병리 질환에서 "생체내" C5a의 관여를 뒷받침하는 유력한 증거가 있다.(N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
C5a에 의해 직접 유도된 성상세포와 미세교세포 주화성 및 활성화와 연관된 국소 보체 생산과 아밀로이드 활성화에 의해 발생된 C5a/C5a-desArg의 신경-염증 가능성에 비추어, 알츠하이머병과 같은 신경 질환의 치료에 보체 저해물질이 제안되었다(McGeer&McGeer P.L., Drugs, 55, 738, 1998).
따라서, 보체 단편의 국소 합성 조절은 쇼크의 치료 및 거부반응(다발성 장기 부전과 아급성 이식편 거부반응)의 예방에 높은 치료요법적 잠재력을 갖는다(Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et al., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). 좀더 최근에, 만성 간질 손상과 급성 사구체 신장 손상의 병인에서 보체 연관을 고려하여 보체 단편의 저해가 천연과 이식된 신장 손상의 예방에 관여하는 것으로 보고되었다(sheerin N.S. & Sacks S.H. Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
유전자조작과 분자생물학 연구는 보체 수용체(CR)의 클로닝 및 CR 촉진물질과 길항물질의 생산을 결과하였다.
C3과 C5를 활성화시키는 효소를 차단하는 재조합 가용성 수용체 CR1(sCR1)은 허혈/재관류 손상에서 C 활성화의 억제를 위한 잠재적 작용제로 확인되었다(Weisman H.F. et al., Science, 239, 146, 1990; Pemberton M. et al., J. Immunol., 150, 5104, 1993).
환형 펩티드 F-[OPdChWR]은 PMN에서 CD38 수용체에 대한 C5a 결합을 길항하고 대식세포에 의한 C5a-의존성 주화성과 사이토킨 생산 및 C5a와 LPS 자극에 의해 유도된 쥐 중성구감소증(neutropenia)을 저해하는 것으로 보고되었다(Short A. et al., Br. J. Pharmacol., 126, 551, 1999; Hayness D.R. et al., Biochem. Pharmacol., 60, 729, 2000).
C5aR 길항물질(CGS 27913)과 이의 이합체(CGS 32359)는 쥐에서 호중구 막에 대한 C5a 결합, 세포내 Ca2+ 동원, 리소자임 방출, 호중구 주화성, 피부 부종을 "시험관내"에서 저해한다(Pellas T.C. et al., J. Immunol., 160, 5616, 1998).
최종적으로, "파이지 전시" 기술로 파아지 라이브러리로부터 선별은 면역-복합체에 의해 매개되는 질환 및 허혈과 재관류 손상에서 염증 반응을 감소시킬 수 있는 특이적인 C5aR 길항물질의 분리를 결과한다.
치료 잠재력에도 불구하고 전술한 C5a 길항물질중 2가지만 "생체내"활성을 보였고, 이들의 치료 용도는 펩티드 성질로 인하여 제한되었다(Pellas T.C., Wennogle P., Curr. Pharm. Des., 10, 737, 1999).
특징적인 호중구 축적은 일부 병리 질환, 예를 들면 건선 병변의 염증이 심하고 치료가 까다로운 부위에서 관찰될 수 있다. 호중구는 주화성이며 자극된 각화세포에 의해 방출된 케모킨, IL-8, Gro-a 및 대체 보체 경로 활성화를 통해 생성된 C5a/C5a-desArg 단편의 상승적 작용으로 활성화된다(T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). 따라서, 많은 경우에 C5a에 의해 유도되는 주화성의 저해 및 IL-8에 의해 유도되는 주화성의 저해를 단일 작용제로 통합하는 것이 바람직하다.
또한, 보체 단편의 비-펩티드 길항물질, 예를 들면 치환된-4,6-디아미노-퀴놀린이 만들어졌다. 특히, [N,N"-비스-(4-아미노-2-메틸-6-퀴놀릴)]우레아와 [6-N-2-클로로신나모일)-4,6-디아미노-2-메틸퀴놀린]은 선별적 C5R 길항물질로 확인되 었는데, 이들의 IC50은 3.3 내지 12 ㎍/㎖이었다(Lanza T.J. et al., J. Med. Chem., 35, 252, 1992).
최근에, 일부 세린-프로테아제 저해물질[나파모스타트 메실레이트(FUT 175)와 특정 유사체]은 보체 활성화와 C3a/C5a 생산의 저해물질로 보고되었다(Uda N. et al., Inflammation Res. 49, 42, 2000).
미국 특허 6,069,172에서는 IL-8에 의해 유도되는 호중구 주화성의 저해를 위한 R(-)케토프로펜 암모늄염의 제약학적 제제의 용도를 보고한다.
WO 00/24710에서는 IL-8 의존성 다핵 백혈구 주화성의 저해물질로 R(-) 2-아릴-프로피온산의 N-아실설폰아마이드를 개시한다.
2개의 최근 특허 출원[WO 01/58852와 WO 01/79189]에서는 IL-8에 의해 유도되는 백혈구 활성화를 예방하는 효과적인 특정 R-2-아릴-프로피온아마이드와 R-2-(아미노페닐)프로피온아마이드를 개시한다.
본 발명자들은 특정 R 2-아릴-N-(피리디닐)프로피온아마이드의 헤테로-방향족 고리의 간단한 기하학적 환원이 IL-8에 의해 유도되는 PMN 호중구 주화성을 저해하는 능력의 현저한 상실(1이나 2 로그 차수)을 유발한다는 것을 확인하였다. 예상치않게, 관련된 R 2-아릴-N-(피페리디닐)프로피온아마이드는 보체의 C5a 단편에 의해 유도되는 사람 PMN 백혈구와 단핵구의 주화성의 강력한 저해물질로 밝혀졌다.
이런 예상치 못한 발견에서 C5a 및 생물학적 활성이 C5a 수용체와 상동한 7 각형-도메인 수용체(7-TD)(예, C3a 수용체와 CXCR2 수용체; Neote K. et al., Cell, 72, 415, 1993; Tornetta M.A., J. Immunol., 158, 5277, 1997)의 활성화와 연관하는 다른 주화성 단백질에 의해 유도되는 주화성을 저해할 수 있는 신규한 계통의 R-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드가 유도되었다.
본원 발명의 간단한 설명
본원 발명의 목적은 신규한 계통의 R-2-아릴-프로피온산의 오메가-아미노알킬아마이드 및 이들을 함유하는 제약학적 조성물을 제공하는 것이다. 알킬 사슬에서 "오메가"위치는 알킬이 연결된 아마이드기의 N 원자로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자를 나타낸다. 이런 아마이드는 C5a 및 생물학적 활성이 C5a 수용체와 상동한 7각형-막통 도메인의 활성화와 연관하는 다른 주화성 단백질에 의해 유도되는 주화 활성화(chemotactic activation)의 저해에 효과적이다. 특히, 이런 아마이드는 보체의 C5a 단편으로 유도된 다핵 백혈구, 단핵구, 림프구 T의 주화 활성화의 저해 및 상기 활성화와 관련된 병인의 치료에 효과적이다.
다음의 단락에서는 본원 발명에 따른 화합물을 구성하고 달리 명시하지 않는 경우에 명세서와 특허청구범위에서 동일하게 적용되는 화학적 성분의 정의를 제시한다.
"알킬"은 주로 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 1가 알킬기를 의미한다. 바람직한 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등이다.
"아릴"은 단일 고리(예, 페닐) 또는 다중 응축된 고리(예, 나프틸)를 보유하는 6 내지 14개 탄소 원자의 불포화된 방향족 탄소환 작용기를 의미한다. 바람직한 아릴의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸, 펜안트레닐 등이다.
"알케닐"은 주로 2 내지 5개 탄소원자 및 1개 이상의 알케닐 불포화 부위를 보유하는 알케닐 작용기를 의미한다. 바람직한 알케닐의 예는 에테닐(-CH=CH2), n-2-프로페닐(알릴, -CH2=CH=CH2) 등이다.
"알킬렌", "알케닐렌", 알키닐렌"은 양 단부에서 이중치환된 작용기를 의미한다. 바람직한 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등이다.
"치환되거나 치환되지 않은": 개별 치환체의 정의에서 달리 명시되지 않는 경우에 "알킬", "알케닐", "아릴"작용기 등과 같은 전술한 작용기은 "C 1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐", 일차, 이차 혹은 3차 아미노 작용기 또는 4차 암모늄 성분, "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "아릴", "헤테로아릴", 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 멀캡토, 니트로, 설폭시, 설포닐, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등에서 선택되는 1 내지 5개 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 본원 발명에서 "치환"에는 특히 근접한 기능적 치환체가 참여하여 이웃한 치환체에서 고리 닫힘이 진행되고, 이런 고리 닫힘에 의해 예로써 락탐, 락톤, 환형 무수물이나 사이클로알칸, 아세탈, 티오아세탈, 아미날이 형성되고 보호기가 달성되는 치환 역시 포함된다.
"제약학적으로 수용가능한 염"은 원하는 생물학적 활성을 유지하는 하기 화학식 I 화합물의 염이나 복합물을 의미한다. 이런 염의 예에는 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등)으로 생성된 산첨가염 및 유기산(예, 아세트산, 옥살산, 벤조산, 탄산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 설폰산, 나프탈렌 디설폰산, 폴리-갈락투론산)으로 생성된 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
염의 예에는 무기염기(예, 수산화나트륨)로 생성된 염 및 유기염기(예, 트로메타민, L-리신, L-아르기닌 등)로 생성된 염 역시 포함된다.
본원 발명은 화학식 I의 (R)-2-아릴-프로피온아마이드 화합물을 제시한다:
Figure 112003031687978-pct00001
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이고;
R은 CO2R3 작용기로 선택적으로 치환되는 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 여기서 R3은 수소, 선형이나 분지된 C1-C6 알킬기 또는 선형이나 분지된 C2-C6 알케닐기이고;
X는
CO2R3이나 CONHR4 작용기로 선택적으로 치환되는 선형이나 분지된 C1 -C6 알킬렌, C4-C6 알케닐렌, C4-C6 알키닐렌, 여기서 R4는 수소, 선형이나 분지된 C2-C6 알킬 또는 OR3 작용기, R3은 전술한 바와 동일하고;
상기 정의된 CO2R3이나 CONHR4 작용기로 선택적으로 치환되는 (CH2 )m-B-(CH2)n 작용기, 여기서 B는 산소나 황 원자, m은 0이나 2 내지 3의 정수, n은 2 내지 3의 정수이거나, 또는 B는 CO, SO 혹은 CONH 작용기, m은 1 내지 3의 정수, n은 2 내지 3의 정수이고; 대안으로
X는 오메가-아미노기의 질소 원자 및 R1 작용기와 결합하여 비-방향족 질소를 보유하는 3-7각형 헤테로환, 단일환 혹은 다중환 고리를 형성하고, 여기서 질소 원자는 치환체 Rc를 보유하고, Rc는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 아실, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 디페닐메틸이고;
R1과 R2는 O나 S 원자에 의해 선택적으로 단절되는 선형이나 분지쇄 C1-C 6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 아릴-C1-C3-알킬, 하이드록시-C2-C3-알킬, 수소이거나; 또는
R1과 R2는 N 원자와 결합하여 화학식 Ⅱ의 3-7각형 질소 헤테로환 고리를 형성하거나:
Figure 112003031687978-pct00002
Y는 단일 결합, CH2, O, S 또는 상기 정의된 N-Rc 작용기, P는 0 내지 3의 정수이고; 또는
R1은 상기 정의한 바와 동일하고, R2는 화학식 Ⅲ의 작용기이고:
Figure 112003031687978-pct00003
Ra는 수소, Rb는 수소, 하이드록시, C1-C4-알킬 또는 NRdRe 작용기, 여기서 Rd와 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 페닐이고; 대안으로
Ra와 Rb는 질소 원자와 결합하여 5-7각형 헤테로환 고리나 단일환 고리를 형성하거나, 또는 벤젠, 피리딘 혹은 피리미딘 고리와 융합되고;
이때, Ar이 4-디페닐 잔기이고 X가 에틸렌이나 프로필렌 잔기이면 R1과 R2는 에틸이 아니고;
Ar이 4-(2-플루오르)디페닐 잔기이고 X가 CO2H기에 의해 치환되는 부틸렌이면 Ra와 Rb는 수소가 아니고;
Ar이 페닐이고 X가 부틸렌이면 R1과 R2는 N-(2-메톡시 페닐)피페라진이 아니다.
이에 더하여, 본원 발명은 다핵 백혈구와 단핵구의 C5a-유도된 주화성의 저해물질로 사용되는 화학식 I의 (R)-2-아릴-프로피온아마이드 화합물을 추가로 제시한다:
화학식 I
Figure 112003031687978-pct00004
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이고;
R은 CO2R3 작용기로 선택적으로 치환되는 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 여기서 R3은 수소, 선형이나 분지된 C1-C6 알킬기 또는 선형이나 분지된 C2-C6 알케닐기이고;
X는
CO2R3이나 CONHR4 작용기로 선택적으로 치환되는 선형이나 분지된 C1 -C6 알킬렌, C4-C6 알케닐렌, C4-C6 알키닐렌, 여기서 R4는 수소, 선형이나 분지된 C2-C6 알킬 또는 OR3 작용기, R3은 전술한 바와 동일하고;
상기 정의된 CO2R3이나 CONHR4 작용기로 선택적으로 치환되는 (CH2 )m-B-(CH2)n 작용기, 여기서 B는 산소나 황 원자, m은 0이나 2 내지 3의 정수, n은 2 내지 3의 정수이거나, 또는 B는 CO, SO 혹은 CONH 작용기, m은 1 내지 3의 정수, n은 2 내지 3의 정수이고; 대안으로
X는 오메가-아미노기의 질소 원자 및 R1 작용기와 결합하여 비-방향족 질소를 보유하는 3-7각형 헤테로환, 단일환 혹은 다중환 고리를 형성하고, 여기서 질소 원자는 치환체 Rc를 보유하고, Rc는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 아실, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 디페닐메틸이고;
R1과 R2는 O나 S 원자에 의해 선택적으로 단절되는 선형이나 분지쇄 C1-C 6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 아릴-C1-C3-알킬, 하이드록시-C2-C3-알킬기, 수소이거나; 또는
R1과 R2는 N 원자와 결합하여 화학식 Ⅱ의 3-7각형 질소 헤테로환 고리를 형성하거나:
화학식 Ⅱ
Figure 112003031687978-pct00005
Y는 단일 결합, CH2, O, S 또는 상기 정의된 N-Rc 작용기, P는 0 내지 3의 정수이고; 또는
R1은 상기 정의한 바와 동일하고, R2는 화학식 Ⅲ의 작용기이고:
화학식 Ⅲ
Figure 112003031687978-pct00006
Ra는 수소, Rb는 수소, 하이드록시, C1-C4-알킬 또는 NRdRe 작용기, 여기서 Rd와 Re는 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 페닐이고; 대안으로
Ra와 Rb는 질소 원자와 결합하여 5-7각형 헤테로환 고리나 단일환 고리를 형성하거나, 또는 벤젠, 피리딘 혹은 피리미딘 고리와 융합된다.
화학식 I 화합물의 제약학적으로 수용가능한 염 역시 본원 발명의 범주에 속한다.
아릴기의 예는 다음과 같다:
a) Ara 단일- 혹은 다중-치환된 아릴기, 또는 치료에 현재 사용중인 2-아릴 프로피온산에서 발견되는 가장 일반적인 헤테로환 고리: 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, R-나프록센, 피르프로펜 및 이의 데하이드로(dehydro)와 디하이드로(dihydro) 유도체, 프라노프로펜, 수르프로펜, 티아프로펜산, 잘토프로펜;
b) 2-아릴-프로피온산의 페논 카르보닐의 환원으로부터 유래되는 화학식 Ⅳa의 아릴-하이드록시메틸-아릴기: 단일 (S',R) 및/또는 (R',R) 부분입체이성질체 및 부분입체이성질성 혼합물로 케토프로펜, 수르프로펜, 티아프로펜산,
Figure 112003031687978-pct00007
Ar2가 페닐이면, Ar1은 페닐과 티엔-2-일에서 선택되고, 이때 Ar1이 페닐이면 Ar2는 페닐, 4-티에닐, 피리딜에서 선택되고;
c) 화학식 Ⅳb의 아릴:
Φ - Arb
Arb는 선택적으로 치환된 하이드록시, 멀캡토, C1-C3-알콕시, C1 -C3-알킬티오, 염소, 플루오르, 트리플루오르메틸, 니트로, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C7-아실아미노로 단일-과 다중-치환되는 페닐, Φ는 수소; C1-C3-알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 2-, 3- 혹은 4-피리딜, 퀴놀린-2-일에 의해 선택적으로 치환되는 선형이나 분지된 C1-C5-알킬, C2-C5-알케닐 또는 C 2-C5-알키닐 잔기; C3-C6 사이클로알킬기; 2-푸릴; 3-테트라하이드로푸릴; 2-티오페닐; 2-테트라하이드로티오페닐; 또는 화학식 Ⅳc의 잔기이고
A - (CH2)q -
A는 C1-C5-디알킬아미노기, C1-C8-(알카노일, 사이클로알카노일, 아릴알카노일)-C1-C5-알킬아미노기, 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-N-에틸-아미노, 아세틸-N-메틸-아미노, 피발로일-N-에틸-아미노; 한두개의 이중결합 및 N 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자에 의해 분리된 다른 헤테로원자를 선택적으로 보유하여 예로써 1-피롤리디노, 2,5-디하이드로-피롤릴-1-일, 1-피롤, 1-피페리디노, 1-피페라지노-4-치환되거나 치환되지 않은 (메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 벤질, 벤즈하이드릴 또는 페닐), 4-모르폴리노, 4-3,5-디메틸-모르폴리노, 4-티오모르폴리노기를 형성하는 5-7각형 질소 단일환 고리; 또는 화학식 Ⅳd의 잔기이고
Figure 112003031687978-pct00008
Rg는 수소, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알카노산의 잔기이고;
q는 0 또는 정수 1이고;
d) 화학식 Ⅳe의 2-(페닐아미노)-페닐:
Figure 112003031687978-pct00009
P1과 P2는 2개의 페닐기가 하나 또는 복수의 C1-C4-알킬기, C1-C3-알콕시기, 염소, 플루오르 및/또는 트리플루오르메틸로 독립적으로 치환될 수 있음을 나타낸다.
본원 발명의 바람직한 화합물은 다음의 화합물이다:
R은 수소이고;
X는
전술한 CO2R3 작용기에 의해 C1에서 선택적으로 치환되는 선형 알킬렌;
CONHR4 작용기에 의해 C1에서 선택적으로 치환되는 선형 알킬렌, 여기서 R4는 OH;
2-부티닐렌, 시스-2-부테닐렌, 트랜스-2-부테닐렌;
3-옥사-펜틸렌, 3티오-펜틸렌, 3-옥사-헥실렌, 3-티오-헥실렌;
(CH2)m-CO-(CH2)n 작용기, 여기서 m과 n은 독립적으로 2 내지 3의 정수;
(CHR')-CONH-(CH2)n, 여기서 n은 2 내지 3, R'은 절대 입체배열 R이나 S의 메틸; 대안으로
X는 오메가-아미노기의 N 원자와 결합하여 질소 환형지방족 고리, 바람직하게는 1-메틸-피페리딘-4-일 또는 1,5-트로판-3-일을 형성한다.
바람직한 화합물은 NR1R2가 NH2기, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 1-피페리디닐, 4-모르폴릴, 4-티오모르폴릴이거나, 또는 R1과 R2가 결합하여 구아니딘, 아미노구아니딘, 하이드록시구아니딘, 2-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로피리미딜, 2-아미노-3,5-디하이드로-이미다졸릴의 잔기를 형성하는 화합물이다.
특히 바람직한 아릴기의 예는 4-이소부틸페닐, 4-사이클로헥실메틸페닐, 4-(2-메틸)알릴-페닐, 3-페녹시페닐, 3-벤조일-페닐, 3-아세틸-페닐 및 3-C6H5-CH(OH)-페닐, 3-CH3-CH(OH)-페닐, 5-C6H5-CH(OH)-티에닐, 4-티에닐-CH(OH)-페닐, 3- (피리딜-3-일)-CH(OH)-페닐, 5-벤조일-티엔-2-일, 4-티에노일-페닐, 3-니코티노일-페닐, 2-플루오르-4-페닐, 6-메톡시-2-나프틸, 5-벤조일-2-아세톡시-페닐, 5-벤조일-2-하이드록시-페닐의 단일 부분입체이성질체(R)(S)와 부분입체이성질성 혼합물(R,S) 등이다.
화학식 Ⅳb의 특히 바람직한 아릴기는 이소프로프-1-엔-1-일, 이소프로필, 펜트-2-엔-3-일; 펜트-3-일; 1-페닐에틸렌-1-일; α-메틸벤질에 의해 3-치환된 페닐기이다.
화학식 Ⅳc의 특히 바람직한 아릴은 4-(피롤리딘-1-일)-메틸-페닐, 3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-메틸-페닐, 3-클로로-4-(2,5-디하이드로-1-H-피롤-1-일)-메틸-페닐, 3-클로로-4-(티오모르폴린-4-일)페닐; 3-클로로-4-(피페리딘-1-일)-페닐, 4-((N-에틸-N-퀴놀린-2-일-메틸아미노)-메틸)페닐, 3-클로로-4-(모르폴린-4-일)-페닐이다.
화학식 Ⅳe의 특히 바람직한 아릴은 2-(2,6-디클로로-페닐-아미노)-페닐; 2-(2,6-디클로로-페닐-아미노)-5-클로로-페닐; 2-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐-아미노)-페닐; 2-(3-트리플루오르메틸-페닐-아미노)-페닐이다.
본원 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(3-디메틸아미노프로필)프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(4-디메틸아미노부틸)프로피온아마이드 염산염;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(3-N-모르폴리닐프로필)프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(2-디메틸아미노에틸)프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐)-프로피오닐]-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)에틸]프로피온아마이드;
(R)-N-(엑소-8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-2-(4-이소부틸페닐)-프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(3-N-티오모르폴리닐프로필)프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(N'-메틸)피페리디닐]프로피온아마이드 염산염;
(R),(S')-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(1-카르복시-2-디메틸아미노에틸)-프로피온아마이드;
(R),(S')-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(1-카르복시-4-피페리딘-1-일)부틸]프로피온아마이드;
(R),(S')-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(1-카르복시-4-아미노부틸)프로피온아마이드;
(R)-2-(4-이소부틸)페닐-N-[2-(디메틸아미노에틸)아미노카르보닐메틸]프로피온아마이드 염산염;
2-(2,6-디클로로페닐아미노)-페닐-N-(3-디메틸아미노프로필)프로피온아마이드;
(R)(R',S')-3-[3-(α-메틸)벤질]페닐-N-(3-디메틸아미노프로필)-프로피온아마이드;
(R)-2-[(3-이소프로필)페닐]-N-(3-디메틸아미노프로필)프로피온아마이드;
(R)-2-[3-(펜트-3-일)페닐]-N-(3-디메틸아미노프로필)프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(3-구아니딜프로필)프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[(3-하이드록시-구아니딜)프로필]프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[(3-아미노-구아니딜)프로필]프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[(3-(2-아미노-2-이미다졸린)프로필]프로피온아마이드;
(R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)아미노에톡시]프로피온아마이드;
(R),(S')-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[1-카르복시-5-아미노펜틸]프로피온아마이드.
화학식 I 화합물의 제조는 공지된 방법, 예를 들면 비-라셈화 조건, 바람직하게는 과몰 염기의 존재하에 화학식 Ⅴ의 R-2-아릴프로피온산 활성형과 화학식 Ⅵ 아민의 반응으로 실시한다:
Figure 112003031687978-pct00010
Figure 112003031687978-pct00011
AT는 카르복시기를 활성화시키는 잔기이다. 화학식(V, AT=OH)의 2-아릴프로피온산 활성형의 예는 염화물(AT=Cl); 이미다졸(AT=1-이미다졸); 페놀 에스테르, 예를 들면 p-니트로페놀(AT=p-NO2-C6H4O-); 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBZ) 혹은 카르보디이미드, 예를 들면 디사이클로헥실카르보디이미드의 존재하에 반응으로 수득되는 활성형이다.
Ar, R, X, R1과 R2는 전술한 바와 동일하고, 필요한 경우 선택적으로 보호한다.
화학식 Ⅴ의 R-2-아릴프로피온산 활성형과 화학식 Ⅵ 아민의 반응은 일반적으로 통상적인 양성자성이나 비양성자성 용매 및/또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 무수성 용매, 예를 들면 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트와 같은 에스테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 에틸 에테르, 설폴란, 디옥산, 테트라하이드로푸란과 같은 선형이나 환형 에테르; 디메틸포름아마이드, 포름아마이드와 같은 아마이드; 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 용매; 톨루엔, 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 피리딘과 피콜린과 같은 헤테로방향족 탄화수소를 이용하여 실온에서 실행한다. 이런 반응은 염기의 존재하에 실시할 수도 있다; 바람직한 무기 염기는 알칼리와 알칼리-토류 탄산염과 중탄산염, 예를 들면 미세하게 분쇄된 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 마그네슘 및/또는 탄산칼슘이다.
수득된 보호 아마이드는 보호기와 임의의 에스테르기를 제거함으로써 화학식 I의 아마이드로 전환시킬 수 있다. 특히 바람직한 이런 종류의 에스테르는 알릴 에스테르인데, 이는 아릴기의 모르폴린 분자로의 전달을 통하여 높은 선택적 조건하에 제거가능하고, 상기 모르폴린 분자는 촉매인 Pd(O)의 존재하에 J. Org. Chem., 54, 751 1989에 개시된 과정에 따라 H 제공자 및 친핵체 수용체로 작용한다.
화학식 I의 아마이드(R2는 화학식 Ⅲ 작용기)는 화학식 I의 일차와 이차 아민을 이소티오우레이드(isothioureide) 또는 상응하는 화학식 Ⅲa 이소티오-우로늄 염과 반응시켜 만들 수 있다:
Figure 112003031687978-pct00012
Alk는 C1-C3-알킬, Ra와 Rb는 전술한 바와 동일하다.
화학식 Ⅲa의 하이드록시-이소티오우레아(Ra는 OH이고 Rb는 H)의 제조는 Bernd Clement, Arch. Pharm.(Wheineim) 319, 968(1986)에서 기술한다; 화학식 Ⅲa의 다른 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 염기성 매체에서 상응하는 선형이나 환형 티오우레아와 티오세미카바지드의 통상적인 알킬화 방법으로 만들 수 있다. 화학식 Ⅲa 화합물은 이소티오-우로늄 염으로 분리되고 Bodansky M. et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964에 개시된 방법에 따라 화학식 Ie의 아민과 반응시킬 수 있다. 대안으로, 에틸 아세테이트(AcOEt)와 같은 용매 과량은 화학식 Ⅲa 이소티오-우로늄 염의 수용액이나 현탁액에 첨가하고, 활발한 교반하에 염은 등가의 염 용액(NaOH N, 탄산칼륨 N) 첨가로 중화시켜 상응하는 이소티오우레이드를 산출한다.
Figure 112003031687978-pct00013
Arl, Ar2, X, R, R1, R2는 전술한 바와 동일하다
Figure 112003031687978-pct00014
화학식 Ia의 아마이드는 분획 결정화 및/또는 예비 크로마토그래피에 의해 선택적으로 분리되는 부분입체이성질성 R',S'쌍 알코올을 유도하는 페논 카르보닐기의 환원으로 화학식 Ib의 개별 부분입체이성질체를 얻는다.
이런 규칙은 대부분의 극성 부분입체이성질체에 절대 입체배열 S'를 표시하는데 적용된다.
화학식 I 화합물은 각각의 제약학적으로 수용가능한 산이나 염기를 이용하여 구조내에 존재하는 염기성이나 산성 작용기의 염화(salification)를 통하여 제약학적으로 수용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 염기와의 염의 예는 알칼리나 알칼리-토류 금속, 바람직하게는 리튬, 나트륨, 마그네슘과의 염, 또는 유기 염기, 예를 들면 트로메타민, D-글루코사민, 리신, 아르기닌과의 염이다.
일반적으로, 화학식 I 화합물은 제약학적으로 수용가능한 유기산과 무기산과의 첨가염 형태로 분리된다. 이들 산의 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, 말론산, 메탄설폰산, D와 L-주석산이다.
Figure 112003031687978-pct00015
Ar은 전술한 바와 동일하다.
화학식 Ⅴa의 2-아릴프로피온산의 R 거울상이성질체는 사이클로옥시게나제의 약한 저해물질로 공지된 화합물이다.
Figure 112003031687978-pct00016
Φ와 Arb은 전술한 바와 동일하다.
화학식 Ⅴb의 산(acid)은 후술한 바와 같이 오르쏘(ortho), 메타(meta) 또는 파라(para)로 퍼플루오르부탄설포네이트기를 보유하는 폴리치환체 2-페닐-프로피온산 스탄난(stannane)의 알킬화로 수득한다.
화학식 Ⅴb 화합물은 국제 특허 출원 WO 01/58852에서 개시한다. 특히, 2-[3'-이소프로필)페닐]-프로피온산, 2-[3'-(α-메틸벤질)페닐]-프로피온산, 2-[3'-(3-이소프로필)페닐]-프로피온산은 화학식 I 아마이드의 바람직한 선구물질이다.
각 2-아릴프로피온산은 Larse R.D. et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 및 Myers A.G., Ibidem, 119, 6496, 1997에서 밝힌 바와 같이 전체 입체특이적 합성으로, 또는 2-아릴-2-프로필-케텐으로의 전환이후 라셈체의 개별 거울상이성질체로의 전환으로 만들 수 있다. 2-아릴프로피온산의 입체선택적 합성은 주로 S 거울상이성질체를 지향하지만, 키랄성 보조제의 선택으로 R 거울상이성질체가 수득되도록 쉽게 변형될 수 있다.
α-아릴알카노산의 합성에서 반응물질로서 아릴알킬케톤의 사용은 B.M. Trost와 J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978에서 기술한다; 멜드룸(meldrum)산의 아실화는 J.T. Piney와 R.A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980에서 기술한다; 키랄 보조제로 주석산의 사용은 G. Castal야 et al., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987에서 기술한다; 키랄 반응물질로 α-하이드록시에스테르의 사용은 R.D. Larsen et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989와 US 4,940,813에서 기술한다.
2-(2-OH-페닐)-프로피온산과 이들의 에스테르의 제조 공정은 이탈리아 특허 1,283,649에서 개시한다. (R,S)-2-(5-벤조일-2-아세톡시)-프로피온산의 R 거울상이성질체 및 상기 개시된 화학식 Ⅴb 산의 제조에 효과적인 검증된 방법은 3가 아민, 예를 들면 디메틸-에틸-아민과의 반응 및 후속으로 케텐과 R(-)-판톨락톤의 반응으로 상기 프로프-1-케텐산의 전환에 있는데, 여기서 R-디하이드로-3-하이드록시-4,4-디메틸-2(3H)-푸란-2-원으로 상기 산의 R-거울상이성질체 에스테르를 얻는다. LiOH로 상기 에스테르의 후속적인 비누화로 상응하는 유리산을 산출한다.
화학식 Ⅴb의 R(-)-2-아릴프로피온산의 제조를 위한 전반적 과정에는 화학식 Ⅴd(n은 1 내지 9의 정수)의 퍼플루오르부탄설폰 에스테르를 산출하기 위한 퍼플루오르부탄설포닐플루오라이드로 단일 혹은 다중치환된 화학식 Vc 모노의 하이드록시아릴케톤의 반응이 포함된다:
Figure 112003031687978-pct00017
Figure 112003031687978-pct00018
화학식 Ⅴd 화합물은 Willgerodt 재-정렬하여 알파 탄소에서 에스테르화와 메틸화이후 화학식 Ⅴe의 아릴프로피온 유도체(n은 1 내지 9의 정수; R3은 C1-C4 알 킬 또는 C2-C4 알케닐)를 수득한다:
Figure 112003031687978-pct00019
화학식 Ⅴe 화합물은 치환되지 않거나 아릴기로 치환된 화학식 Bu3SnR5의 적절한 트리부틸스탄난(R5는 선형이나 분지된 C1-C6 알킬, 선형이나 분지된 C2-C6 알케닐 또는 선형이나 분지된 C2-C6 알키닐)과 반응시켜 화학식(Vf)의 상응하는 (R,S)-2-아릴프로피오네이트를 수득한다:
Figure 112003031687978-pct00020
알케닐이나 알키닐기는 촉매성 수소첨가 조건하에 수소첨가하여 상응하는 포화된 알킬기를 수득한다. 화학식 Ⅴf 화합물은 상응하는 산 염화물을 케텐으로 전환시키는 전술한 탈-라세미화 과정을 실시하고, 상기 케텐은 R(-)-판토놀락톤과의 반응 및 후속 가수분해로 순수한 R 거울상이성질체로 전환된다.
화학식 ⅤI 아민은 공지된 산물로, 상업적으로 구매가능하거나 공지된 방법으로 만들 수 있다. 4-디알킬아미노-2-부티닐-아민과 이로부터 시스-와 트랜스-4- 디알킬아미노-2-부티닐아민의 합성은 각각 R. Dalhome et al., J. Med. Chem., 9,843, 1966과 T. Sin호 et al. ididem, 12, 368, 1969에서 기술한다.
말단 탄소 원자에 결합된 화학식 -NR1'R'의 아미노기를 갖는 α-아미노산은 카르복시기와 아미노기가 용이하게 보호되는 ω-하이드록시-α-아미노산을 출발물질로 하는 공지된 방법으로 만든다. 알코올기는 트리페닐포스핀과 CBr4와의 반응을 통하여 브롬화물로 전환시키고(RG Weiss et al., J. Org. Chem. 36, 403, 1971과 M. Kang., ibidem, 64, 5528, 1966), 이렇게 수득된 할로겐 화합물은 적어도 2M 과량의 원하는 아민(즉, 디메틸아민, 피페리딘)과 반응시킨다. 이런 목적에 상업적으로 가용한 기질은 세린과 호모세린이다; 양질의 상동체는 C1과 아미노기에서 보호된 상업적으로 가용한 디카복실 α-아미노산을 출발물질로 하여 수득하고, 이의 유리 카르복시기는 실온에서 THF에 과량의 디보란으로 환원시켜 알코올로 선택적으로 환원시킨다.
본원 발명은 약물로 사용되는 화학식 I 화합물(2-아릴프로피온아마이드의 R 거울상이성질체)을 제시한다.
본원 발명의 화학식 I 화합물은 "시험관내"에서 보체 C5a와 C5a-desArg의 분획에 의해 유도된 다핵 백혈구(PMN)와 단핵구의 주화성을 저해하는 능력을 평가하였다. 이런 목적으로, 건강한 성인 자원자로부터 취한 헤파린처리된 사람 혈액으로부터 PMN을 분리하기 위하여 단핵구는 덱스트란에서 침강으로 제거하고(W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987), 적혈구는 저장액으로 제거한다. 세 포 생존율은 트립탄 블루 축출로 계산하고, PMN의 비율은 Diff Quick으로 염색후 세포원심분리에서 측정하였다.
분획 hr-C5a와 hrC5a-deaArg(Sigma)을 주화성 실험에서 촉진제로 사용하여 실질적으로 동일한 결과를 얻었다.
동결건조된 C5a는 0.2% BSA를 함유하는 HBSS에 용해시켜 10-5 M 농도를 갖는 원액을 얻고, 이는 주화성 분석을 위하여 HBSS에서 10-9 M 농도로 희석시킨다.
주화성 실험에서, PMN은 5% CO2를 보유하는 대기하에 37℃에서 15'동안 화학식 1 화합물과 함께 배양하였다.
C5a의 주화 활성은 ㎖당 1.5x106 PMN 농도로 HBSS에서 재현탁된 인체 순환 다핵구(PMN)에서 평가하였다.
주화성 분석(W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980)동안, 실험을 실시하는데 적합한 5 mcm의 다공성을 갖는 PVP-없음 필터와 마이크로쳄버가 사용되었다.
본원 발명의 화학식 I 화합물은 10-6 내지 10-10 M 농도로 평가하였다; 이를 위하여, 이들 화합물은 마이크로쳄버의 좀더 아래쪽 구멍과 좀더 위쪽 구멍 모두에 동일한 농도로 첨가되었다. 좀더 아래쪽 부분에서 웰은 C5a 또는 간단한 담체 용액을 보유하고, 좀더 위쪽 부분에서 웰은 PMN 현탁액을 보유한다.
본원 발명의 개별 화학식 I 화합물에 의한 C5a-유도된 주화 활성의 저해는 5% CO2를 보유하는 대기하에 37℃에서 60분동안 주화성 마이크로쳄버를 배양하여 평가하였다.
사람 단핵구의 C5a-유도된 주화성을 저해하는 본원 발명에 따른 화학식 I 화합물의 능력 평가는 전술한 방법(Van Damme J. et al., Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989)에 따라 실시하였다. 사람 단핵구에 대하여 본원 발명의 개별 화학식 I 화합물에 의한 C5a-유도된 주화 활성의 저해는 5% CO2를 보유하는 대기하에 37℃에서 120분동안 주화성 마이크로쳄버를 배양하여 10-6 내지 10-10 M 농도에서 평가하였다.
본원 발명의 화합물은 사람 PMN의 IL-8-유도된 주화성을 저해하는 능력을 또한 평가하였다. 이런 목적으로, 재조합 사람 인터루킨-8(rhIL-8, Ppero Tech)이 사용되었다: 동결건조된 단백질은 100 mcg/㎖ 농도로 HBSS(한크 균형 염 용액)에 용해시키고 주화성 실험동안 10 ng/㎖ 농도로 희석시켰다. WO 00/24710에서 밝힌 R(-)-2-[(4'-이소부틸)페닐]-프로피오닐 메탄설폰아마이드(ED50=10-9 M)는 참고 기준으로 사용되었다.
C5a와 IL-8에 의해 유도된 주화성의 저해에 대한 결과는 표 I에 기재한다. 이들 결과는 아마이드기의 상이한 구조가 본원 발명의 화합물에 별개의 선택성을 유도할 수 있다는 것을 보여준다.
선택된 숫자의 화합물은 C5a와 IL-8 모두에 의해 유도된 주화성을 저해하는 이중 저해물질이고, 다른 화합물은 C5a에 의해 유도된 주화성의 선택적 저해물질이다.
가령, 화학식 I의 N-(1-메틸-피리드-4-일)아마이드, β-트로필아마이드, N-(H2N-알킬)-아마이드 모두 10-6 내지 10-8 M 농도에서 PMN과 단핵구의 C5a-유도된 주화성의 선택적 저해물질이다. 이들 화합물 모두 동일한 농도 범위에서 인터루킨-8-유도된 주화성의 저해물질로서 불량한 활성을 보였다.
선택된 숫자의 본원 발명에 따른 화합물은 10-6 내지 10-8 M 농도에서 PMN 백혈구와 단핵구의 C5a-유도된 주화성이외에 PMN 백혈구 림프구 T의 인터루킨-8 유도된 주화성을 저해할 수 있다. 좀더 구체적으로, 화학식 I 화합물(R1과 R2는 수소가 아니다)은 C5a-유도된 주화성과 IL-8-유도된 주화성의 저해 활성을 모두 발휘한다. 양 활성은 말단 염기성 N과 아마이드 N의 거리가 2 내지 4개(최적으로는 3개)의 C 원자인 화합물에 나타난다. 이런 구조 골격에서, 본원 발명의 화합물은 C5a-유도된 주화성과 IL-8-유도된 주화성을 저해하는 이중 역할을 발휘한다.
Patrignani et al., in J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994에 개시된 과정에 따라 전체 혈액에서 ex vivo 평가된 화학식 I 화합물은 COX 효소의 저해물질로서 전혀 무효한 것으로 밝혀졌다.
거의 모든 경우에, 화학식 I 화합물은 10-5 내지 10-7 M 농도에서 리포폴리사카라이드 자극(LPS, 1 ㎍/㎖)에 의해 뮤린 대식세포에 유도된 PGE2 생산을 간섭하지 않는다. 기록되는 PGE2 생산의 저해는 대부분 통계학적 유의성의 한계에 존재하고, 좀더 빈번하게는 기준값의 15-20% 미만이다.
전술한 실험적 증거 및 허혈과 재관류에 의해 초래된 예방과 손상을 비롯하여 여러 병리, 건선(R.J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), 천포창과 유천포창, 류머티스 관절염(M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), 궤양성 대장염과 같은 장내 만성 염증 질환(Y. R. Mahida et al., Clin. Sci., 82, 273, 1992), 급성 호흡 곤란 증후군, 낭포성 섬유증과 특발성 섬유증(E. J. Miller and P. C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 사구체신염(T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994)에서 분획 C5a를 통한 보체 활성화의 역할에 비추어, 본원 발명의 화합물은 이들 치료 목적을 달성하는데 특히 유용하다.
따라서, 본원 발명은 건선, 천포창과 유천포창, 류머티스 관절염, 궤양성 대장염을 비롯한 장내 만성 염증 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신과 폐 특발성 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 사구체신염의 치료 및 허혈과 재관류에 의해 초래된 손상의 치료에 유용한 화학식 I 화합물을 제시한다.
따라서, 본원 발명은 이런 병리의 치료와 예방을 위한 약물의 제조에서 화학식 I 화합물의 용도를 제시한다.
본원 발명의 화합물은 통상적으로 사용되는 어쥬번트, 담체, 희석제 또는 부형제로 제약학적 조성물과 이의 단위 약형의 형태로 만들 수 있는데, 이런 형태에 는 경구 투여되는 정제나 충진된 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멸전, 엘릭시르 혹은 이들로 채워진 캡슐과 같은 액체; 또는 장관외(피하 포함) 투여되는 무균 주사용액 형태가 포함된다. 이런 제약학적 조성물과 이의 단위 약형은 추가적인 활성 화합물이나 원소의 존부하에 통상적인 비율로 여러 성분을 함유할 수 있고, 이런 단위 약형은 의도한 일일 용량에 상응하는 적절한 함량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
약물로 사용되는 본원 발명의 아마이드는 제약학적 조성물의 형태로 주로 투여된다. 이런 조성물은 제약학 분야에 공지된 방법으로 만들 수 있고 적어도 1가지 활성 화합물을 함유한다. 일반적으로, 본원 발명의 화합물은 제약학적 효과량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 함량은 치료 질환, 선택된 투여 루트, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중, 개별 환자의 반응, 환자 증상의 심각도 등을 비롯한 관련 여건에 맞추어 의사가 결정하게 된다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내 루트를 비롯한 다양한 루트로 투여될 수 있다. 의도한 전달 루트에 따라, 화합물은 주사 조성물이나 경구 조성물로 제조된다. 경구 투여용 조성물은 혼합 액체 용액이나 현탁액, 또는 혼합 분말의 형태를 취할 수 있다. 하지만, 좀더 일반적으로 조성물은 정확한 투약을 위하여 단위 약형으로 제공된다. "단위 약형"은 사람 개체와 다른 포유동물에서 통합 조제로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각 단위는 적절한 제약학적 부형제와 혼합되어 원하는 치료 효과를 유도하도록 계산된 함량의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 약형은 액체 조성물의 사전 충진되고 사전 측정된 앰풀이나 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에 알약, 정제, 캡슐 등이다. 이런 조성물에서, 아마이드 화합물은 일반적으로 소량 구성성분(대략 0.1 내지 50wt%, 바람직하게는 대략 1 내지 40 wt%)이고, 나머지는 원하는 약형을 만드는데 도움이 되는 다양한 부형제나 담체 및 가공 보조제이다.
경구 투여에 적합한 액형에는 완충제, 현탁과 분산제, 착색제, 향료 등을 함유하는 적절한 수성이나 비-수성 액체가 포함된다. 후술된 주사가능 조성물을 비롯한 액형은 항상 광이 없는 곳에 보관하여 광으로 인한 촉매 효과, 예를 들면 과산화수소 또는 과산화물 형성을 예방한다. 고형은 다음의 성분중 한가지, 또는 유사한 성격의 화합물: 미세결정 셀룰로오스, 검 트래커캔스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, Primogel 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화실리콘과 같은 활택제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미료; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향료를 함유한다.
전형적으로, 주사가능 조성물은 주사가능 무균 식염수, 인산염-완충 식염수 또는 당분야에 공지된 다른 주사가능 담체에 기초한다. 전술한 바와 같이, 이런 조성물에서 화학식 I의 아마이드 유도체는 전형적으로 0.05 내지 10wt%의 소량 성분이고, 나머지는 주사가능 담체이다. 평균 일일 용량은 다양한 인자, 예를 들면 질환의 심각도와 환자의 상태(연령, 성별, 중량)에 좌우된다. 1회 분량은 선택적으로 다중 투여로 분할되는 일일 1 ㎎이나 수 ㎎ 내지 1500 ㎎ 화합물이다. 본원 발명의 화합물은 장기간동안 낮은 독성을 유지하기 때문에 좀더 높은 용량 역시 투 여될 수 있다.
경구 투여되거나 또는 주사가능한 조성물의 전술한 구성성분은 단지 전형일 뿐이다. 다른 재료와 가공 기술 등은 "Remington's Pharmaceutical Science Handbook", 18th Edition, 1990, Mack Publishing Company, Eatson, Pennsylvania의 8장에서 제시한다.
본원 발명의 화합물은 서방 형태로 또는 서방 약물 전달 장치로부터 투여될 수 있다. 전형적인 서방 재료의 설명은 전술한 Remington 논문집에서 찾을 수 있다.
본원 발명은 다음의 실시예로 예증하는데, 상기 실시예는 본원 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본원 발명에 따른 화학식 I 화합물의 설명에서, 화합물의 구조에 존재하는 추가적인 키랄 치환체의 절대 입체배열은 기본적인 기호(예, R', S', S" 등)로 표시한다.
약어의 예는 다음과 같다: AcOH, 아세트산; AcOEt, 에틸 아세테이트; BOC, N-tert-부톡시카르보닐-; DCC, 디사이클로헥실카르보디이미드; DCU, 디사이클로헥실우레아; DMF, 디메틸포름아마이드; EtOH, 에탄올; Et2O, 디에틸 에테르; HOBZ, 1-하이드록시벤조티아졸; hr, 시간; MeOH, 메탄올; r.t., 실온; THF, 테트라하이드로푸란; Z, N-벤질옥시카르보닐.
제제:
하기 실시예에 사용되는 중간단계 화합물은 다음의 과정에 따라 준비한다.
1-아미노,4-디메틸아미노-부탄:
디메틸아민 염산염(1.2 g; 12.5 mmol) 및 1시간후 4-브로모부틸프탈리미드(3.5 g; 12.4 mmol)는 아세톤(5 ㎖)에 녹인 K2CO3(4.3 g; 31 mmol) 현탁액에 25℃에서 첨가한다; 이후 현탁액은 하룻밤동안 환류시킨다. 실온에서 냉각후, 혼합물은 여과하고 증발 건조시킨다; 잔류 오일의 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액 CHCl3/CH3OH 8:2)로 백색 고체로 N-(4-디메틸아미노-부틸)-프탈리미드(2.2 g; 8.94 mmol)를 얻는다.
EtOH에서 35% 수성 하이드라진(0.45 ㎖)으로 처리된 상기 화합물 용액은 모든 시제(reagent)가 소멸될 때까지(~2시간) 환류 온도에서 가열하고 여과하며 증발 건조시킨다. CH2Cl2/CH3OH(98:2)로부터 최종 결정화로 백색 고체로 0.85 g(7.32 mmol; 82% 수율) 1-아미노,4-디메틸아미노-부탄을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3):δ 7.75(m, 2H); 7.65(m, 2H); 2.72(m, 2H); 2.35(t, 2H, J=7Hz); 2.23(s, 6H); 1.75(m, 2H); 1.56(bs, 2H, NH2); 1.48(m, 2H).
1-아미노,4-메틸아미노-부탄
1-아미노,4-메틸아미노-부탄은 전술한 과정에서 디메틸아민 대신에 메틸아민을 사용하여 수득한다.
1-(3-아미노프로필)-티아모르폴린
CH2Cl2(25 ㎖)에 녹인 3-BOC-아미노프로필 브롬화물(3.07 g 12.9 mmol)과 티아모르폴린(2.6 ㎖; 25.8 mmol)의 용액은 환류 온도에서 24시간동안 가열한다. 혼합물은 실온에서 냉각하고 여과하며 물(2x50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키며 진공하에 증발 건조시킨다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액 CHCl3/CH3OH 9:1)로 정제하여 투명 오일로 1-(3-BOC-아미노프로필)-티아모르폴린(3.1 g; 11.96 mmol)을 얻는다.
보호기 절단은 실온에서 상기 화합물을 3N 수성 HCl(6 ㎖)에 용해시켜 실시한다; 18시간후, pH=8에 도달할 때까지 수성 2N NaOH를 첨가하여 알칼리화된 용액은 CH2Cl2(2x10 ㎖)로 추출한다. 모아진 추출물 Na2SO4에서 건조시키고 증발 건조시켜 투명 오일로 1-(3-아미노프로필)-티아모르폴린(0.63 g; 3.96 mmol)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3):δ 7.75(m, 2H); 7.65(m, 2H); 2.72(m, 2H); 2.35(t, 2H, J=7Hz); 2.23(s, 6H); 1.75(m, 2H); 1.56(bs, 2H, NH2); 1.48(m, 2H).
1-(3-아미노프로필),4-메틸-피페라진(염산염으로 분리)
1-(3-아미노프로필),4-메틸-피페라진은 동일한 과정에서 티아모르폴린 대신에 4-메틸-피페라진을 사용하여 수득한다.
1H-NMR(D2O):δ 3.75(m, 7H); 3.45(m, 3H); 3.15(m, 2H); 3.05(m, 4H); 2.20(m, 2H).
1-(3-아미노프로필)-피페리딘
1-(3-아미노프로필)-피페리딘은 동일한 과정에서 티아모르폴린 대신에 피페리딘을 사용하여 수득한다.
1H-NMR(CDCl3):δ 2.85(t, 2H, J=8Hz); 2.45(m, 6H); 1.90(bs, 2H, NH2); 1.8-1.62(m, 6H); 1.55(m, 2H).
1-BOC-프로판-1,3-디아민
NaN3(1.4 g; 21.5 mmol)과 2-3 방울의 Aliquat 336의 수용액(5 ㎖)은 톨루엔(10 ㎖)에 녹인 3-BOC-아미노-프로필 브롬화물(5 g; 21.5 mmol)의 교반 용액에 첨가한다; 혼합물은 환류 온도에서 4시간동안 가열한다. 실온에서 냉각후, 유기상은 분리하고 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 증발 건조시켜 투명 오일로 3-BOC-아미노-프로필 아지드(3.75 g; 18.3 mmol)(수율 85%)를 얻는다.
THF(15 ㎖)에 녹인 트리페닐포스핀(4.8 g; 18.3 mmol) 용액은 THF(30 ㎖)/H2O(0.3 ㎖; 18.3 mmol)에 녹인 상기 아지드의 교반 용액에 방울방울 첨가한다; 교반은 실온에서 24시간동안 지속한다. 진공하에 건조시켜 용매를 제거한 이후, 잔류물은 EtOH에 넣고 실온에서 6시간동안 교반하여 산화트리페닐포스핀의 백색 침전물을 분리한다. 최종적으로, 저압에서 건조로 EtOH을 제거하여 연한 황색 오일로 3.22 g(18 mmol) 1-BOC-프로판-1,3-디아민을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3):δ 4.90(bs, 1H, CONH); 3.25(m, 2H); 2.85(t, 2H, J=7Hz); 1.75(t, 2H, J=7Hz); 1.60(bs, 2H, NH2); 1.55(s, 9H).
3-(BOC-메틸아미노)-프로필아민
3-(BOC-메틸아미노)-프로필아민은 전술한 과정에서 3-(BOC-메틸아미노)-프로필 브롬화물을 사용하여 수득한다.
메틸(S)-2-아미노-3-디메틸아미노-프로피오네이트
THF(2.5 ㎖)에 녹인 디메틸아민의 2M 용액은 무수성 THF(10 ㎖)에 녹인 메틸(S) 2-BOC-아미노-3-브로모-프로피오네이트(0.45 g; 1.42 mmol)(Weiss R.G. et al., J. Org. Chem, 36, 403, 1971; Kang M. et al., ibidem, 61, 5528, 1996)의 교반 용액에 25℃에서 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 진공하에 증발 건조시킨다. 잔류물은 Et2O(30 ㎖)와 수성 0.5N NaOH(2x5 ㎖)간에 분할한다; 이더리얼(etheral) 추출물은 모으고 식염수로 세척하며 Na2SO4에서 건조시키고 증발 건조시켜 연한 황색 오일로 0.34 g(1.22 mmol) 메틸(S)-2-아미노-3-디메틸아미노-프로피오네이트를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3):δ 7.45(m, 5H); 5.73(bs, 1H, CONH); 5.15(s, 2H); 4.32(m, 1H); 3.82(s, 3H); 2.75(m, 2H); 2.22(s, 6H).
아세토니트릴(12 ㎖)에 녹인 메틸 에스테르(0.34 g; 1.22 mmol)의 교반 용액은 실온에서 트리메틸실릴 요오드화물(0.21 ㎖; 1.46 mmol)로 처리한다; 3시간후, 혼합물은 MeOH(0.24 ㎖; 5.9 mmol)로 냉각시키고 진공하에 증발 건조시킨다. 잔류물은 Et2O(2x10 ㎖)에 넣는다; 이더리얼 추출물은 30% 수성 AcOH(2x5 ㎖)로 재-추출하고 수거하며 pH=8까지 염기화시키고 CH2Cl2(2x10 ㎖)로 추출한다. 디클로로메탄 추출물은 모으고 Na2SO4에서 건조시키고 증발 건조시켜 0.16 g(1.1 mmol) 메틸(S) 2-아미노-3-디메틸아미노-프로피오네이트를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3):δ 4.32(m, 1H); 3.82(s, 3H); 3.24(bs, 2H, NH 2); 2.75(m, 2H); 2.22(s, 6H).
메틸(S)-2-아미노-5-(피페리딘-1-일)-펜타노에이트
교반하에 외부 냉각으로 반응 온도를 20-25℃를 유지하면서, THF에 녹인 0.03몰 당량의 1N B2H6(디보란) 용액은 THF(15 ㎖)에 녹인 (S) 2-BOC-아미노-1,5-펜타디오산 1-헤미-메틸 에스테르의 0.01M 용액에 첨가한다; 2시간후, 디보란 여분은 물을 조심스럽게 첨가하여 제거한다. 진공하에 적은 부피로 농축한 이후, 상기 용액은 AcOEt(25 ㎖)로 희석한다. 유기상은 5% 수성 NaHCO3, 식염수, 물로 중성으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 증발 건조시킨다.
메틸(S) 2-BOC-아미노-5-하이드록시-펜타노에이트의 정제되지 않은 잔류물은 트리페닐포스핀과 CBr4로 처리하여 메틸(S) 2-BOC-아미노-5-브로모-펜타노에이트의 정제되지 않은 시료를 얻는다.
THF에 녹인 피페리딘과 후자 화합물의 반응으로 메틸(S) 2-BOC-아미노-5-(피페리딘-1-일)-펜타노에이트를 얻고, 이는 디클로로메탄에 녹인 트리플루오르아세트산으로 처리하여 메틸(S)-2-아미노-5-(피페리딘-1-일)-펜타노에이트 비스-트리플루오르아세테이트 염을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3):δ 4.32(m, 1H); 3.82(s, 3H); 3.54(m, 1H); 2.85(t, 2H, J=7Hz); 2.45(m, 6H), δ 1.85(bs, 2H, NH2); δ 1.75-1.6(m, 6H), δ 1.5(m, 2H).
5-BOC-오르니틴-메틸 에스테르 염산염
외부 냉각으로 반응 온도를 대략 0-5℃로 유지하면서, 고체 2-Z,5-BOC-오르니틴(1 g, 2.7 mmol; 상용 시제) 및 15분후 메틸 요오드화물(0.34 ㎖, 5.4 mmol)은 건조 DMF(20 ㎖)에 녹인 미세하게 분쇄된 K2CO3(0.38 g; 2.7 mmol)의 교반 현탁액에 첨가한다. 혼합물은 0-5℃에서 1시간동안 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 EtOAc(40 ㎖)로 희석하고 여과한다. 투명 용액은 물(40 ㎖)과 식염수(3x30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액 CHCl3/CH3OH 8:2)로 정제하여 2-Z,5-BOC-오르니틴 메틸 에스테르(0.8 g; 2.1 mmol)를 얻는다.
Z 보호기의 가수분해 절단(Meienhofer J. et. al, Tetrahedron. Lett., 3259, 1974)으로 백색 고체로 5-BOC-오르니틴 메틸 에스테르 염산염(0.73 g; 2.0 mmol)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3):δ 9.25(bs, 3H, NH3 +); 5.40(bs, 1H, CONH ); 4.40(m, 1H); 3.8(s, 3H); 3.0(m, 2H); 1.8(m, 4H); 1.4(s, 9H).
엑소-8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥탄-3-아민(β-1H,5H-트로판아민)
시료는 Burks J.E. et al., Org. Proc. Res. Dev., 1, 198, 1997의 과정에 따라 트로피논을 출발물질로 하여 준비한다.
4-(N,N-디메틸아미노)아닐린
4-니트로아닐린(1.83 g; 13.24 mmol)은 냉각된(T=+4℃) 포름산(3 ㎖; 66.2 mmol)에 방울방울 첨가한다. 포름알데하이드(물에 녹인 37wt% 용액; 2.72 ㎖; 29.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물은 2시간동안 환류시킨다. 실온에서 냉각한 이후, 6N HCl(2.2 ㎖)을 첨가하고, 형성된 침전물은 여과한다. 여과액은 1N NaOH(5 ㎖)로 희석하고 CH2Cl2(3x20 ㎖)로 추출한다; 수거된 유기 추출물은 Na2 SO4에서 건조시키고 진공하에 증발 건조시켜 고체 잔류물을 얻고, 이는 디이소프로필 에테르/아세톤 1:1의 혼합물 처리와 여과이후 황색 분말로 4-니트로-N,N-디메틸아닐린(1.65 g; 9.93 mmol)을 얻는다. 철 분말(2.145 g; 38.3 mmol)과 37% HCl(28 ㎕)은 96% 에틸 알코올(35 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물은 30'동안 환류시킨다; 최종적으로 4-니트로-N,N-디메틸아닐린(0.64 g; 3.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 환류하에 방치하고 2시간동안 교반한다. 뜨거운 혼합물은 Celite 패드에 여과하고, 실온에서 냉각한 이후 여과액은 진공하에 증발시킨다. 오일 잔류물은 CH2Cl2(25 ㎖)로 희 석하고 1N NaOH(3x25 ㎖)로 세척하며 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 연한 황색 오일로 4-(N,N-디메틸아미노)아닐린(0.44 g; 3.26 mmol)을 수득한다. 1H-NMR(CDCl3):δ 7.10(d, 2H, J=8Hz); 6.60(d, 2H, J=8Hz); 3.55(bs, 2H, NH2 ); 2.25(s, 6H).
4-(N,N-디메틸아미노메틸)아닐린은 동일한 과정에 따라 연한 황색 오일로 준비한다.
1H-NMR(CDCl3):δ7.12(d, 2H, J=8Hz); 6.64(d, 2H, J=8Hz); 3.50(bs, 2H, NH2); 3.28(s, 2H); 2.25(s, 6H).
N,N-디메틸부틴-2-일 디아민
프로파르길 브롬화물(1.3 ㎖, 17.4 mmol)은 DMF(30 ㎖)에 용해시키고, 포타슘 프탈리미드(3.4 g; 18.4 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 5시간동안 환류시킨다. 실온에서 냉각한 이후, 혼합물은 디에틸 에테르로 희석하고 물(3x50 ㎖)로 세척하며 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 백색 고체로 N-프로파르길 프탈리미드(3.15 g; 17 mmol)를 얻는다.
N-프로파르길 프탈리미드(0.64 g; 3.4 mmol)는 1,4-디옥산(20 ㎖)에 용해시키고, 이후 디메틸아민(8.5 ㎖; 17 mmol), 염화구리(I)(0.35 g), 파라포름알데하이드(1 g)를 첨가한다. 용액은 3시간동안 환류시킨다. 실온에서 냉각한 이후, 형성된 침전물은 여과하고, 여과액은 진공하에 증발시켜 녹색 오일 잔류물을 얻고, 이 는 CH2Cl2에 용해시킨 이후 sat.sol. NaHCO3(2x30 ㎖)과 물(2x30 ㎖)로 세척한다. 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 디에틸 에테르 처리로 정제하여 연한 황색 고체로 N-프탈리미도-N',N'-디메틸부틴-2-일-1,4-디아민(0.5 g; 2.05 mmol)을 얻는다.
에틸 알코올(10 ㎖)에 녹인 N-프탈리미도-N',N'-디메틸부틴-2-일-1,4-디아민(0.5 g; 2.05 mmol) 현탁액은 하이드라진 수화물(98 ㎕; 2 mmol)로 처리하고, 혼합물은 하룻밤동안 환류시킨다. 실온에서 냉각한 이후, 침전물은 여과하고, 여과액은 진공하에 증발시킨다; 정제되지 않은 잔류물은 실온에서 아세톤으로 처리하고 형성된 침전물 제거이후 적색 오일로 순수한 산물 N,N-디메틸부틴-2-일-1,4-디아민(0.2 g; 1.78 mmol)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3):δ3.52(m, 2H); 3.27(m, 2H); 2.35(s, 6H); 1.90-1.65(bs, 2H, NH2).
2-(아민옥시)-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)에틸아민
a) (Z-아민옥시)-아세트산
외부 냉각으로 반응 온도를 대략 0-5℃로 유지하면서, 벤질클로로포름산염(1.41 ㎖, 10 mmol)과 수성 4N NaOH(2.23 ㎖)는 2N NaOH(5 ㎖)에 녹인 2.18 g(10 mmol) 카르복시메톡실아민 헤미염산염[(상용 시제), (아미노에톡시)아세트산염산염] 용액에 교대로 방울방울 첨가한다. 교반은 Et2O(2x15 ㎖)로 무기 불순물의 제거에 앞서 15분동안 지속한다; 이후, 분쇄된 얼음의 첨가 및 37% HCl로 pH=2까지 산성화로 고체를 얻고, 이는 여과하고 냉수로 세척하며 진공하에 T=40℃에서 건조시켜 2.62 g(8.2 mmol) (Z-아민옥시)-아세트산을 얻는다.
b) 2-(Z-아민옥시)-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이드
염화티오닐(0.78 ㎖, 9 mmol)은 MeOH(10 ㎖)에 녹인 (Z-아민옥시)-아세트산(2.62 g; 8.2 mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 유지시켜 높은-진공 조건하에 통상적인 용매 증발후 (Z-아민옥시)-아세틸 염화물의 정제되지 않은 시료를 얻는다. 추가적인 정제없이, CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 상기 화합물 용액(1.44 ㎖, 18 mmol)은 CH2Cl2(5 ㎖)에 녹인 2-메틸아미노에탄올(1.44 ㎖, 18 mmol)의 교반 용액에 실온에서 방울방울 첨가한다; 18 시간후, 반응 혼합물은 수성 1N HCl(15 ㎖)로 희석한다. 유기상은 분리하고 물(2x15 ㎖)로 세척하며 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켜 투명 오일로 2-(Z-아민옥시)-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이드(2.64 g, 7 mmol)를 수득한다.
c) 2-(Z-아민옥시)-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)에틸아민
Brown 과정(J. Am. Chem. Soc. 86, 3566, 1964와 J. Org. Chem., 38, 912, 1973)에 따라 디보란으로 2-(Z-아민옥시)-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이드의 선택적 환원으로 오일로 2.1 g(5.8 mmol) 2-(Z-아민옥시)-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)에틸아민을 수득한다.
d) 2-(아만옥시)-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)에틸아민
Makowski 과정(Liebigs Ann. Chem., 1457, 1985)에 따라 포름산암모늄의 존재하에 실시된 벤질옥시카르보닐 가수소분해 절단으로 투명 오일로 2-(아민옥시)-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)에틸아민(1.06 g, 4.64 mmol)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3):δ 5.28(bs, 2H, ONH 2); 4.67(t, 2H, J=7Hz); 3.40(m, 2H); 2.75(t, 2H, J=7Hz); 2.42(t, 2H, J=7Hz); 2.21(s, 3H); 1.8(bs, 1H, OH).
화학식 Ⅴ의 2-아릴-프로피오닐 염화염(일반적 과정)
염화티오닐(37.5 ㎖)에 녹인 화학식 Ⅴ의 72.8 mmol 2-아릴프로피온산 용액[예, (R)-2-(4-이소부틸페닐)프로피온산, (R)(-)-이부프로펜, 72.8 mmol]은 3시간동안 환류시킨다. 반응물은 실온에서 냉각한다; 과량의 시제는 진공하에 증발 건조시킨다; 이후, 2번 연속으로 소량의 무수성 디옥산을 첨가하고 높은 진공 조건하에 증발 건조시켜 남아있는 염화티오닐을 완전히 제거한다. 최종 오일 잔류물은 다음의 반응에 사용된다.
IR(필름)㎝-1: 1800(CIC=0)
(S)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-디메틸아미노프로필)-프로피온아마이드 염산염
전술한 과정을 이용하여, (S)(+)이부프로펜(Fluka 시제)은 프로피오닐 염화물로 전환시키고, 이는 실시예 1의 과정에서 3-디메틸아미노프로필아민으로 처리하여 (S)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-디메틸아미노프로필)-프로피온아마이드 염산염을 수득한다: m.p. 97-98℃; [α]D=+27(c=1; CH3OH).
1H-NMR(D2O): δ 7.45-7.21(m, 4H); 3.75(q, 1H, J1=7Hz, J2=7Hz); 3.45-3.15(m, 2H); 2.95(t, 2H, J=8Hz); 2.85(s, 6H); 2.52(d, 2H, J=7Hz); 1.98(m, 1H); 1.47(d, 3H, J=7Hz); 0.90(d, 6H, J=7Hz).
실시예 1
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-디메틸아미노프로필)프로피온아마이드 염산염
외부 냉각으로 반응 온도를 40℃미만으로 유지하면서, CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 (R) 2-(4-이소부틸페닐)-프로피오닐 염화물(16.35 g; 72.8 mmol) 용액은 3-디메틸아미노프로필아민(19 ㎖; 152 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가한다. 실온에서 하룻밤후, 반응 혼합물은 물(100 ㎖)로 희석하고, 유기상은 분리하고 물(50 ㎖)로 세척하며 Na2SO4에서 건조시킨다. 저압에서 용매 제거후, 연한 황색 오일로 20 g(68.8 mmol)의 정제되지 않은 (R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-디메틸아미노프로필)프로피온아마이드를 얻는다.
이소프로필 알코올(200 ㎖)에 녹인 상기 아마이드(58 mmol) 일부의 교반 용액은 수성 37% HCl(6 ㎖)을 실온에서 천천히 첨가하여 처리한다; 2시간후, 반응 혼합물은 저압에서 증발 건조시킨다. 잔류한 물은 진공하에 소량의 무수성 이소프로필 알코올의 첨가를 통하여 함께 끓는 제거로 소거한다. AcOEt(300 ㎖)로부터 최종 결정화로 백색 분말을 분리하고, 이는 여과하고 건조 AcOEt로 세척하며 진공 조건하에 T=40℃에서 24시간동안 건조시켜 18 g(55 mmol) (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드 염산염을 수득한다: m.p. 95-98℃; [α]D=-26(c=1.6; CH3OH).
1H-NMR(D2O): δ7.5-7.2(m, 4H); 3.75(q, 1H, J1=7Hz, J2=7Hz); 3.45-3.15(m, 2H); 3.05(t, 2H, J=8Hz); 2.80(d, 6H, J=4.5Hz); 2.55(d, 2H, J=7Hz); 1.95(m, 1H); 1.45(d, 3H, J=7Hz); 0.93(d, 6H, J=7Hz).
실시예 2
실시예 1의 과정에서 3-디메틸프로필아민 대신에 2-디메틸아미노에틸아민과 4-디메틸아미노부틸아민을 사용하여 다음의 화합물을 수득한다:
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(2-디메틸아미노에틸)프로피온아마이드ㆍHCl
m.p. 90-93℃; [α]D=-16(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ12.25(bs, 1H, NH+); 7.82(bs, 1H, CONH); 7.45(d, 2H, J=8Hz); 7.05(d, 2H, J=8Hz); 3.85(m, 2H); 3.70(m, 1H); 3.10(m, 2H); 2.80(s, 3H); 2.75(s, 3H); 2.55(d, 2H, J=7Hz); 1.97(m, 1H); 1.65(d, 3H, J=7Hz); 0.98(d, 6H, J=7Hz).
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(4-디메틸아미노부틸)프로피온아마이드ㆍHCl
m.p. 95-97℃; [α]D=-16(c=0.52; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.25(d, 2H, J=8Hz); 7.10(d, 2H, J=8Hz); 6.18(bs, 1H, CONH); 3.60(q, 1H, J1=7Hz, J2=7Hz); 3.25-3.15(m, 2H); 2.95(m, 2H); 2.75(s, 6H); 2.45(d, 2H, J=7Hz); 1.85(m 1H); 1.65(m, 4H); 1.48(d, 3H, J=7Hz); 0.93(d, 6H, J=7Hz).
실시예 3
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-2-(N-모르폴리닐 에틸)프로피온아마이드ㆍHCl
실시예 1의 과정에서 1-아미노에틸-모르폴린을 사용하여 정제되지 않은 (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-[2-(1-모르폴리닐)에틸]프로피온아마이드를 수득한다.
절대 EtOH(3 ㎖)에 녹인 4.2N 염화아세틸 용액은 절대 EtOH(5 ㎖)에 녹인 상기 아마이드(0.416 g, 1.3 mmol)의 교반용액에 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 추가로 2시간동안 교반하고, 이후 저압에서 용매를 제거한다. 잔류물은 에틸 에테르에 넣고 백색 고체로 0.39 g(1.1 mmol) (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-[2-(1-모르폴리닐)에틸]프로피온아마이드 염산염을 분리하고, 이는 여과하고 동일한 용매로 세척한다.
m.p. 123-125℃; [α]D=-36.3(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 12.25(bs, 1H, NH+); 7.80(bs, 1H, CONH); 7.45(d, 2H, J=8Hz); 7.05(d, 2H, J=8Hz); 4.25(m, 2H); 3.95(m, 1H); 3.70(m, 4H); 3.41(m, 1H); 3.05(m, 3H); 2.75(m, 2H); 2.45(d, 2H, J=7Hz); 1.97(m, 1H); 1.65(d, 3H, J=7Hz); 0.95(d, 6H, J=7Hz).
실시예 4
실시예 3의 과정에서 1-(3-아미노프로필)모르폴린 대신에 1-(3-아미노프로 필)모르폴린, 1-(3-아미노프로필)-4-티오모르폴린, 1-(2-아미노에틸)-피페라진-4-메틸, 1-(3-아미노프로필)-피페라진-4-메틸, 1-(3-아미노프로필)피페리딘, 엑소-8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥탄-3-아마이드를 사용하여 다음의 화합물을 수득한다:
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(N-모르폴리닐 프로필)프로피온아마이드ㆍHCl
m.p. 90-93℃; [α]D=-22.6(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 12.25(bs, 1H, NH+); 7.80(bs, 1H, CONH); 7.45(d, 2H, J=8Hz); 7.05(d, 2H, J=8Hz); 4.25(m, 2H); 3.95(m, 1H); 3.70(m, 4H); 3.41(m, 1H); 3.05(m, 3H); 2.75(m, 2H); 2.45(d, 2H, J=7Hz); 2.15(m, 2H); 1.97(m, 1H); 1.65(d, 3H, J=7Hz); 0.95(d, 6H, J=7Hz).
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(N-티오모르폴리닐 프로필)프로피온아마이드ㆍHCl
m.p. 70-73℃; [α]D=-23(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(D2O): δ 8.15(bs, 1H, CONH); 7.40(m, 4H); 3.82(q, 1H, J=7Hz); 3.65(m, 2H); 3.41(m, 1H); 3.25(m, 1H); 3.15-2.80(m, 8H); 2.45(d, 2H, J=7Hz); 1.95(m, 3H); 1.55(d, 3H, J=7Hz); 0.95(d, 6H, J=7Hz).
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)에틸]프로피온아마이드 염산염
m.p. 240℃이상; [α]D=-33.7(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.15(m, 4H); 4.45(m, 1H); 4.13(m, 2H); 3.02(m, 3H); 2.75(m, 4H); 2.38(d, 2H, J=7Hz); 1.85(m, 1H); 1.30(d, 3H, J=7Hz); 0.81(d, 6H, J=7Hz).
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)프로필]프로피온아마이드 비스염산염
m.p. 216-220℃; [α]D=-20.5(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(D2O): δ7.25(m, 4H); 3.75(m, 1H); 3.55(m, 8H); 3.25(m, 2H); 3.15(m, 1H); 3.00(s, 3H); 2.48(d, 2H, J=7Hz); 1.95(m, 3H); 1.45(d, 3H, J=7Hz); 0.90(d, 6H, J=7Hz).
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-[3-(1-피페리디닐)프로필)프로피온아마이드ㆍ염산염
m.p. 76-80℃; [α]D=-29(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(D2O): δ11.4(bs, 1H, NH + ); 7.45(d, 2H, J=8Hz); 7.35(bs, 1H, CONH); 7.05(d, 2H, J=8Hz); 3.85(q, 1H, J=7Hz); 3.45(m, 4H); 2.75(m, 2H); 2.52(m, 2H); 2.25(m, 2H); 2.05(m, 2H); 1.97(m, 3H); 1.60(d, 3H, J=7Hz); 0.97(d, 6H, J=7Hz).
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(엑소-8-메틸-8-아자-비시클로[3,2,1]옥트-3-일)프로피온아마이드 염산염
m.p. 72-75℃; [α]D=-3.3(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ7.15(d, 2H, J=8Hz); 7.05(d, 2H, J=8Hz); 6.15(bs, 1H, CONH); 4.34(m, 2H); 3.75(m, 2H); 3.47(q, 1H, J=7Hz); 2.72(s, 3H); 2.60-2.38(m, 4H); 2.30-1.98(m, 6H); 1.92(m, 2H); 1.45(d, 3H, J=7Hz); 0.9(d, 6H, J=7Hz).
실시예 5
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-아미노프로필)프로피온아마이드 염산염
CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 3-BOC-아미노프로필아민(3.22 g; 18 mmol) 용액은 CH2Cl2(50 ㎖)에 녹인 (R)(-)이부프로펜(3 g; 17.5 mmol), DCC(3.8 g; 18 mmol), HOBZ(2.8 g; 18 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 방울방울 첨가한다. 교반은 실온에서 18시간동안 지속한다; 여과에 의한 DCU 제거후, 반응 혼합물은 진공하에 증발 건조시킨다. 남아있는 오일은 아세토니트릴에 넣는다; 최종적으로, 수거된 추출물은 여과하고 증발 건조시켜 (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(BOC-아미노프로필)프로피온아마이드의 정제되지 않은 시료를 얻고, 이는 뜨거운 MeOH(50 ㎖)로부터 결정화시켜 18시간동안 T=+4℃에서 냉각으로 3.4 g(9.25 mmol, 53% 수율) 순수한 (R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(BOC-아미노프로필)프로피온아마이드를 얻는다.
10 ㎖ 수성 3N HCl에 녹인 상기 화합물의 현탁액은 실온에서 48시간동안 교반하여 (R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(아미노프로필)프로피온아마이드 염산염(1.9 g; 6.3 mmol)을 수득한다:
m.p. 160-163℃; [α]D=-31(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 8.2(bs, 1H, NH 3 +); 7.18(d, 2H, J=8Hz); 7.05(d, 2H, J=8Hz); 6.83(bs, 1H, CONH); 3.65(q, 1H, J=7Hz); 3.30(m, 2H); 3.00(m, 2H); 2.40(d, 2H, J=7Hz); 1.95-1.74(m, 3H); 1.45(d, 3H, J=7Hz); 0.92(d, 6H, J=7Hz).
실시예 6
(R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로피온아마이드 염산염
포름산암모늄(15.4 g; 240 mmol)과 10% Pd/C(3.14 g; 29 mmol)는 수성 메탄올(80 ㎖, CH3OH/H2O 9:1)에 녹인 1-메틸-4-피페리돈(3.26 ㎖; 26.5 mmol) 용액에 첨가한다; 혼합물은 실온에서 24시간동안 교반한다; Celite를 통한 여과로 촉매 제거 및 저압에서 용매 증발 건조로 1-메틸-4-아미노피페리딘의 연한 황색 잔류물을 얻는다. EtOH(50 ㎖)에 녹인 상기 아민의 교반 용액에 37% HCl(4.6 ㎖)를 방울방울 첨가하여 1-메틸-4-아미노피페리딘 염산염의 백색 침전물을 분리하고, 이는 18시간후 여과하고 T=+4℃에서 18시간동안 냉각한다. 최종적으로, 과량의 0.1N NaOH(
Figure 112003031687978-pct00021
10 ㎖)로 처리된 염산염의 수용액은 CH2Cl2(3x10 ㎖)로 추출한다. 통상적인 반응 완결후, 용매 증발 건조로 순수한 1-메틸-4-아미노피페리딘(1.4 g; 12.4 mmol)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.85(m, 2H); 2.58(m, 1H); 2.25(s, 3H); 2.01(m, 2H); 1.85(m, 2H); 1.63(bs, 2H, NH 2); 1.47(m, 2H).
실온에서, CH2Cl2(20 ㎖)에 녹인 (R)-2-(4-이소부틸페닐)-프로피오닐 염화물(1.12 g; 5 mmol) 용액은 CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 1-메틸-4-아미노피페리딘(1.1g; 10 mmol) 용액에 천천히 방울방울 첨가한다. 3시간후, 반응 혼합물은 CH2Cl2(10 ㎖)로 한번 더 희석하고 1N HCl(25 ㎖)과 식염수로 세척하며 Na2SO4에서 건조시켜 용매 건조 제거후 유리모양 고체로 (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로피온아마이드 염산염(1.2 g; 3.5 mmol)을 수득한다.
[α]D=-11(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(D2O): δ 7.28(m, 5H); 3.95(m, 1H); 3.75(q, 1H, J=7Hz); 3.54(m, 2H); 3.15(m, 2H); 2.90(s, 3H); 2.53(d, 2H, J=7Hz); 2.28-2.05(m, 2H); 1.95-1.65(m, 4H); 1.45(d, 3H, J=7Hz); 0.95(d, 6H, J=7Hz).
실시예 7
(R),(S)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(1-카르복시-2-디메틸아미노-에틸)프로피온아마이드 나트륨염
CH2Cl2(2 ㎖)에 녹인 (S) 메틸 3-디메틸아미노-2-아미노-프로파노에이트(0.16 g; 1.1 mmol) 용액은 CH2Cl2(5 ㎖)에 녹인 (R)(-)이부프로펜(0.23 g; 1.1 mmol), DCC(0.23 g; 1.1 mmol), HOBZ(0.17 g; 1.1 mmol)의 교반 용액에 실온에서 방울방울 첨가한다. 교반은 실온에서 18시간동안 지속한다; 여과에 의한 DCU 제거후, 반응 혼합물은 진공하에 증발 건조시킨다. 잔류물은 아세토니트릴에 여러 번 넣는다; 최종적으로, 수거된 추출물은 여과하고 진공하에 증발 건조시킨다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액 CH2Cl2/CH3 OH 95:5)로 정제후 투명 오일로 0.3 g(0.88 mmol) 메틸 (S),(R)-3-디메틸아미노-2-[2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐]아미노-프로파노에이트(80% 수율)를 얻는다.
디옥산(2 ㎖)에 녹인 상기 에스테르(0.3 g; 0.88 mmol)의 교반 용액은 조직단위 함량의 수성 N NaOH(0.88 ㎖)로 처리하고 실온에서 18시간동안 유지시키고, 이후 차가운 물(20 ㎖)로 희석한다. 동결된 용액은 해동하여 백색 고체로 0.307 g(0.88 mnol) (R),(S)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(1-카르복시-2-디메틸아미노-에틸)프로피온아마이드 나트륨염을 수득한다.
m.p. 240℃ 이상; [α]D=-25(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.35(m, 4H); 6.25(bs, 1H, CONH); 4.72(m, 1H); 3.60(m, 1H); 2.51(d, 2H, J=7Hz); 2.30(d, 2H, J=7Hz); 2.22(m, 6H); 1.55(d, 3H, J=7Hz); 0.95(d, 6H, J=7Hz).
실시예 8
(R),(S) 2-(4-이소부틸페닐)-N-(1-카르복시-2-피페리딘-1-일-부틸)프로피온아마이드 나트륨염과 (R),(S) 2-(4-이소부틸페닐)-N-(1-에톡시카르보닐-2-피페리딘-1-일-부틸)프로피온아마이드
이들 표제 화합물은 실시예의 7의 과정에서 (S) 메틸-3-디메틸아미노-2-아미노-프로파노에이트 대신에 (S) 메틸-5-(피페리딘-1-일)-2-아미노-펜타노에이트를 사용하여 수득한다.
실시예 9
R-2-[(4'-이소부틸페닐]-N-[2-(디메틸아미노에틸)아미노카르보닐메틸]-프로피온아마이드 염산염
HOBZ(0.607 g; 4.49 mmol)은 DMF(4 ㎖)에 녹인 (R)(-)이부프로펜(1.01 g; 4.9 mmol)의 교반 용액에 T=0℃에서 첨가하고 30분동안 교반한다. 이후, DMF(8 ㎖)에 녹인 N-(3-디메틸아미노프로필)글리신아마이드 염산염(0.64 g; 4.47 mmol)과 트리에틸아민(0.6 ㎖; 4.45 mmol)의 혼합물을 첨가하고, N,N-디사이클로헥실카르보디이미드(1 g; 4.85 mmol)를 소량 첨가한다. 혼합물은 T=0℃에서 2시간동안, 이후 실온에서 18시간동안 교반한다. DCU 여과후, 대부분의 DMF는 저압에서 증류로 제거한다. 잔류물은 물에 넣고 Et2O(3x25 ㎖)로 추출한다; 유기 추출물은 모으고 Na2SO4에서 건조시키고 저압에서 증발시켜 투명 오일(1 g; 3.43 mmol)을 얻는다. 이후, 디옥산(3.5 ㎖)에 녹인 상기 화합물 용액은 1N NaOH(3.5 ㎖)로 처리하고 실 온에서 24시간동안 교반하며 물(10 ㎖)로 희석하고, 이후 2N HCl로 산성화시키고 CH2Cl2(3x10 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 모으고 Na2SO4에서 건조시키고 저압에서 증발시켜 연한 황색 오일로 R-2-[(4'-이소부틸)페닐]-N-[2-(디메틸아미노에틸)아미노카르보닐메틸]-프로피온아마이드 염산염(0.68 g; 2.04 mmol)을 수득한다.
[α]D=-25(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.24(m, 2H); 7.10(m, 2H); 6.10(bs, 1H, CONH); 3.55(m, 1H); 3.30(m, 2H); 2.45(d, 2H, J=7Hz); 2.35(m, 2H); 2.18(s, 6H); 1.85(m, 1H); 1.52(d, 3H, J=7Hz); 0.90(d, 6H, J=7Hz).
실시예 10
(R)-2-[2-(2,6-디클로로페닐아미노)-페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필)프로피온아마이드
CH2Cl2(6 ㎖)에 녹인 (R) 2-[2-(2,6-디클로로페닐아미노)]페닐]프로피온산(0.15 g; 0.48 mmol), DCC(0.173 g; 0.84 mmol), HOBZ(0.075 g; 0.56 mmol)의 현탁액은 실온에서 4간동안 교반한다; 이후, CH2Cl2(5 ㎖)에 녹인 3-(디메틸아미노)프로필아민(0.06 ㎖; 0.48 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 교반은 실온에서 18시간동안 지속하고, 분리된 DCU는 여과하고, 용매는 저압에서 제거한다. 잔류물은 아세토니트릴에 2회 넣고, 추출물은 모으고 여과하여 DCU를 완전히 제거하며 저압에서 증발시킨다. 플래시 크로마토그 래피(용리액 CH2Cl2/CH3OH 95:5)로 정제하여 투명 오일로 (R) 2-[2-(2,6-디클로로페닐아미노)-페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필)프로피온아마이드(0.141 g; 0.36 mmol; 75% 수율)를 수득한다.
[α]D=-30(c=1; CH3OH).
1H-NMR(D2O): δ 7.38(m, 2H); 7.15(m, 1H); 7.05(m, 1H); 6.60(m, 1H + CONH); 4.25(dd, 2H, J1=7Hz, J2=3Hz); 3.30(m, 2H); 2.35(m, 2H); 2.10(s, 6H); 1.65(m, 2H); 1.65(d, 3H, J=7Hz).
실시예 11
다음의 아마이드는 실시예 10의 과정에서 (R) 2-[2-(2,6-디클로로페닐아미노)]페닐]프로피온산 대신에 (R),(R',S')-2-[3-(α-하이드록시벤질)페닐]프로피온산, 2-[3'-(α-하이드록시에틸)페닐]프로피온산, (R),(R',S') 2-[3'-(α-하이드록시, α-메틸벤질)페닐]프로피온산을 출발 물질로 하여 수득한다.
무색 오일의 (R),(R',S') 2-[3-(α-하이드록시벤질)페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필)프로피온아마이드
[α]D=-24(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.41-7.3(m, 3H); 7.31-7.14(m, 6H); 5.75(s, 1H); 4.02(bs, 1H, OH); 3.31(m, 2H); 2.38(t, 2H, J=8Hz); 2.15(s, 6H); 1.75(m, 2H); 3.68(q, 1H, J=7Hz); 1.4(d, 3H, J=7Hz).
무색 오일의 (R),(R',S') 2-[3'-(α-하이드록시,α-메틸벤질)페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필)프로피온아마이드
[α]D=-28(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.41-7.3(m, 3H); 7.31-7.14(m, 6H); 4.02(bs, 1H, OH); 3.31(m, 2H); 2.38(t, 2H, J=8Hz); 2.15(s, 6H); 1.75(m, 2H); 3.68(q, 1H, J=7Hz); 1.4(d, 3H, J=7Hz).
(R),(R',S') 2-[3-(α-하이드록시에틸)페닐]-(3-디메틸아미노프로필)프로피온아마이드
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.12(bs, 1H, CONH); 7.31(s, 1H); 7.25-7.10(m, 3H); 5.1(bs, 1H, OH); 4.7(m, 1H); 3.62(m, 1H); 3.10(m, 2H); 2.91(m, 2H); 3.65(s, 6H); 1.73(m, 2H); 1.30(m, 6H).
실시예 12
연한 황색 오일의 (R),(R',S') 2-[3'-(α-메틸벤질)페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필)프로피온아마이드(1.2 g; 3.52 mol)
표제 화합물은 실시예 11의 과정에서 (R) 2-(4-이소부틸페닐)-프로피오닐 염화물 대신에 (R),(R'S') 2-[3-(α-메틸벤질)페닐]프로피오닐 염화물을 사용하여 수득한다.
[α]D=-30(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.38-7.13(m, 9H); 6.60(bs, 1H, CONH); 4.20(m, 1H); 3.78(m, 1H); 3.27(m, 2H); 2.30(m, 2H); 2.12(s, 6H); 1.72(d, 3H, J=7Hz); 1.65(m, 2H); 1.55(d, 3H, J=7Hz).
실시예 1의 과정에서 (R) 2-(3-이소프로필페닐)프로피오닐 염화염, (R) 2-(3-이소부틸페닐), (R) 2-[3-(스티렌-1-일)페닐]프로피오닐 염화염, (R) 2-[3'-(펜트-3-일)페닐]프로피오닐 염화물의 대안적 사용으로 다음의 화합물을 수득한다:
(R) 2-(3-이소프로필페닐)-N-3-(디메틸아미노프로필)프로피온아마이드
1H-NMR(CDCl3): δ 7.21-7.13(m, 4H); 6.95(bs, 1H, CONH); 3.53(m, 1H); 3.30(m, 2H); 2.90(m, 1H); 2.37(m, 2H); 2.15(s, 6H); 1.65(d, 3H, J=7Hz); 1.23(d, 3H, J=7Hz).
(R) 2-(3-이소부틸페닐)-N-3-(디메틸아미노프로필)프로피온아마이드
[α]D=-30(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.21-7.13(m, 4H); 6.85(bs, 1H, CONH); 3.53(m, 1H); 3.25(m, 2H); 2.48(d, 2H, J=7Hz); 2.30(d, 2H, J=7Hz); 2.09(s, 6H); 1.9(m, 1H); 1.55(m, 2H); 1.65(d, 3H, J=7Hz); 0.95(d, 3H, J=7Hz).
(R) 2-[3-(스티렌-1-일)페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필)프로피온아마이드
[α]D=-31(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.8-7.13(m, 9H); 6.95(bs, 1H, CONH); 5.0(s, 2H); 3.53(m, 1H); 3.30(m, 2H); 2.37(m, 2H); 2.15(s, 6H).
(R) 2-[3'-(펜트-3-일)페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필)프로피온아마이드
[α]D=-28(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.25(m, 3H); 7.12(m, 1H); 7.08(bs, 1H, CONH); 3.65(m, 1H); 3.5-3.13(m, 2H); 2.75(m, 2H); 2.55(s, 6H); 2.35(m, 1H); 1.95(m, 2H); 1.70(m, 2H); 1.58(m, 2H); 1.50(d, 3H, J=7Hz); 0.76(t, 6H, J=7Hz).
(R) 2-[(3-벤조일)페닐]-N-(3-디에틸아미노프로필)프로피온아마이드
[α]D=-11.5(c=3; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.8(m, 3H); 7.70-7.55(m, 3H); 7.50-7.28(m, 3H); 7.25(bs, 1H, CONH); 3.75(m, 1H); 3.50-3.20(m, 2H); 3.15-2.80(m, 6H); 2.05(m, 2H); 1.65(d, 3H, J=7Hz); 1.70-1.53(m, 3H); 1.50-1.45(m, 3H).
(R) 2-[(3-벤조일)페닐]-N-(3-디메틸아미노프로필)프로피온아마이드
[α]D=-20(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.88-7.78(m, 3H); 7.75-7.58(m, 3H); 7.55-7.46(m, 3H); 7.25(bs, 1H, CONH); 3.62(m, 1H); 3.28(m, 2H); 2.35(m, 2H); 2.12(s, 6H); 1.68-1.53(m, 5H).
실시예 13
(R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(구아니디닐프로필)프로피온아마이드 염산염
실시예 5의 (R) 2-[(4-이소부틸페닐)-N-3-(아미노프로필)프로피온아마이드 염산염은 Bodansky M. et al.,(J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964)에 따라 유리 아민으로 전환시키고 염화이소티오우로늄으로 처리하여 (R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(구아니디닐프로필)프로피온아마이드 염산염을 수득한다.
m.p. 142-146℃; [α]D=-24(c=1; CH3OH).
1H-NMR(D2O): δ 7.2(d, 2H, J=8Hz); 7.1(d, 2H, J=8Hz); 6.8(bs, 1H, CONH); 3.6(q, 1H, J=7Hz); 3.55(m, 2H); 2.95(m, 2H); 2.4(d, 2H, J=7Hz); 2.0-1.8(m, 3H); 1.5(d, 3H, J=7Hz); 0.9(d, 6H, J=7Hz).
동일한 과정에서 N-하이드록시-카르바미도티오산 메틸에스테르 염산염과 N-아미노-카르바미도티오산 메틸에스테르의 대안적 사용으로 다음의 화합물을 수득한다:
(R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-[3-(하이드록시구아니디닐)프로필]프로피온아마이드ㆍHCl
(R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-[3-(아미노구아니디닐)프로필]프로피온아마이드ㆍHCl
실시예 14
(R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-[3-(이미다졸린-2-일)아미노프로필]프로피온아마이드
(R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(아미노프로필)프로피온아마이드 염산염(실시예 5)은 전술한 Bodansky 과정에 따라 유리 아민으로 전환시키고 2-메틸티오-2-이미다졸린 요오드수화물(상용 시제)로 처리하여 (R) 2-(4'-이소부틸페닐)-N-3-(이미다졸린-2-일)아미노프로필]프로피온아마이드를 수득한다.
m.p. 155-168℃; [α]D=-15(c=1; CH3OH).
1H-NMR(D2O): δ 7.2(d, 2H, J=8Hz); 7.1(d, 2H, J=8Hz); 6.8(bs, 1H, CONH); 3.6(q, 1H, J=7Hz); 3.55(m, 2H); 3.40(s, 4H); 2.90(m, 2H); 2.35(d, 2H, J=7Hz); 2.0-1.8(m, 3H); 1.55(d, 3H, J=7Hz); 1.0(d, 6H, J=7Hz).
상기 과정에서 2-메틸티오-테트라하이드로피리미딘의 사용으로 (R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-[3-(테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노프로필]프로피온아마이드를 수득한다.
1H-NMR(D2O): δ 7.2(d, 2H, J=8Hz); 7.1(d, 2H, J=8Hz); 6.8(bs, 1H, CONH); 3.6(q, 1H, J=7Hz); 3.55(m, 2H); 3.40(s, 4H); 2.90(m, 2H); 2.35(d, 2H, J=7Hz); 2.0-1.8(m, 5H); 1.55(d, 3H, J=7Hz); 1.0(d, 6H, J=7Hz).
실시예 15
(R),(S') 2-(4-이소부틸페닐)-N-[(1-카르복시-4-아미노)부틸]프로피온아마이드
CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 (R) 2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 염화물(0.54 g; 2.42 mmol) 용액은 CH2Cl2에 녹인 5-BOC-오르니틴 메틸 에스테르 염산염(0.69 g; 2.42 mmol)과 트리에틸아민(0.68 ㎖; 4.84 mmol)의 현탁액에 25℃에서 천천히 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 물(10 ㎖)로 희석한다. 유기상은 분리하고 NaHCO3(10 ㎖)의 포화 용액으로 세척하며 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켜 정제되지 않은 산물을 얻고, 이는 플래시 크로마토그래피(용리액 CHCl3/CH3OH 9:1)로 정제하여 투명 오일로 (R),(S) 2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐-(5-BOC)오르니틴 메틸 에스테르(0.6 g; 1.4 mmol)를 얻는다. 상기 화합물은 실온에서 18시간동안 HCl 3N(8 ㎖)으로 처리하고, 이후 용매 증발시켜 (R),(S') 2-(4-이소부틸페닐)-N-[(1-메톡시카르보닐-4-아미노)부틸]프로피온아마이드 염산염(0.41 g; 1.25 mmol)을 얻는다.
디옥산에 녹인 상기 염산염 용액에 4N NaOH(0.625 ㎖; 2.5 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물은 하룻밤동안 교반하고 저압에서 증발 건조시킨다. 잔류물은 EtOAc(15 ㎖)에 넣는다; 유기상은 포화된 NaCl 용액(2x15 ㎖)으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시킨다. AcOEt 증발로 백색 고체로 (R),(S') 2-(4-이소부틸페닐)-N-[(1-카르복시-4-아미노)부틸]프로피온아마이드를 수득한다.
m.p. 240℃ 이상; [α]D=-29(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.3(d, 2H); δ 7.1(d, 2H); 6.25(bs, 1H, CONH); 4.20(m, 1H); 3.70(m, 1H); 3.50(m, 2H); 2.5(d, 2H); 1.9(m, 1H); 1.8(m, 4H); 1.6(d, 3H); 0.95(d, 6H, J=7Hz).
(R),(S') 2-(4'-이소부틸페닐)-N-(1-카르복시-5-아미노펜틸)프로피온아마이드 염산염
표제 화합물은 오르니틴 유도체 대신에 상응하는 (L)-리신 유도체를 사용하여 수득한다.
[α]D=-28.3(c=1; CH3OH).
1H-NMR(DMSO-d6): δ 12.62(bs, 1H, COOH); 8.25(d, 1H, CONH, J=8Hz); 7.75(bs, 3H, NH3 +); 7.25(d, 2H, J=8Hz); 7.06(d, 2H, J=8Hz); 4.15(m, 1H); 3.70(m, 1H); 2.63(m, 2H); 2.38(d, 2H, J=7Hz); 1.92-2.78(m, 1H); 1,70-1.38(m, 4H); 1.35(d, 3H, J=7Hz); 1.20(m, 2H); 0.92(d, 6H, J=7Hz).
실시예 16
(R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-2-[(N'-메틸,N'2-하이드록시에틸)-아미노에톡시]프로피온아마이드
CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 (R) 2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 염화물(0.42 g; 1.875 mmol) 용액은 CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 0.85 g(3.75 mmol) 2-(아민옥시)-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)에틸아민 용액에 25℃에서 천천히 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석한다. 이후, 2가지 상은 흔들어 동요시키고, 유기상은 분리하고 물(5 ㎖)로 세척하며 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켜 오일로 0.59 g(1.43 mmol) (R) 2-(4-이소부틸페닐)-N-2-[(N'-메틸,N'2-하이드록시에틸)-아미노에톡시]프로피온아마이드를 수득한다.
[α]D=-35(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.25(m, 4H); 6.15(bs, 1H, CONH); 4.67(t, 2H, J=7Hz); 3.40(m, 2H); 2.75(t, 2H, J=7Hz); 2.55(d, 2H, J=7Hz); 2.35(bs, 1H, OH); 2.42(t, 2H, J=7Hz); 2.21(s, 3H); 1.95(m, 1H); 1.53(d, 3H, J=7Hz); 1.00(d, 6H, J=7Hz).
실시예 17
R-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노)-2-부티닐]프로피온아마이드
R(-)-이부프로펜(0.34 g; 1.65 mmol)은 건조 CH2Cl2에 용해시킨다; DCC(0.37 g; 1.8 mmol)과 HOBZ(0.24 g; 1.78 mmol)를 첨가하고, 용액은 실온에서 3시간동안 교반한다. 건조 CH2Cl2(2 ㎖)에 녹인 N,N-디메틸부틴-2-일-1,4-디아민(0.2 g; 1.78 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물은 하룻밤동안 교반한다. 18시간후, DCU은 여과하고, 여과액은 CH2Cl2로 희석하고 sat.sol. NaHCO3(2x10 ㎖), 물(2x10 ㎖), 식염수로 세척하며 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 정제되지 않은 적색 오일 잔류물을 얻는다. 이후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로 R(-)-2-[(4'-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노)-2-부티닐]프로피온아마이드를 수득한다.
[α]D=+4.4(c=0.5; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.15-7.10(m, 2H); 7.09-7.05(m, 2H); 5.45(bs, 1H, CONH); 4.05(m, 2H); 3.55(m, 1H); 3.15(s, 2H); 2.47(d, 2H, J=7Hz); 2.22(s, 6H); 1.85(m, 1H); 1.48(d, 3H, J=7Hz); 0.91(d, 6H, J=7Hz).
실시예 18
R-Z-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노)-2-부테닐]프로피온아마이드
실시예 17의 R-2-[(4'-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노)-2-부티닐]프로피온아마이드(0.08 g; 0.27 mmol)는 abs. EtOH(5 ㎖)에 용해시키고 탄산칼슘에서 5% 팔라듐(Lindlar 촉매; 0.08 g)을 첨가한다. 혼합물은 대기압하에 실온에서 2시간동안 수소첨가하고, 이후 Celite 패드에서 여과한다. 필터 덩어리는 EtOH로 철저하게 세척하고, 여과액은 진공하에 증발시켜 연한 황색 오일로 순수한 R-Z-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노)-2-부테닐]프로피온아마이드를 수득한다.
[α]D=-26.5(c=1.1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.20-7.12(d, 2H, J=8Hz); 7.10-7.05(d, 2H, J=8Hz); 5.95(bs, 1H, CONH); 5.67-5.55(m, 2H); 3.93-3.85(m, 2H); 5.02(m, 1H); 3.05(d, 2H, J=8Hz); 2.47(d, 2H, J=7Hz); 2.25(s, 6H); 1.93(m, 1H); 1.55(d, 3H, J=7Hz); 0.95(d, 6H, J=7Hz).
실시예 19
R-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]프로피온아마이드
R(-)이부프로펜(0.31 g; 1.5 mmol)은 염화티오닐(5 ㎖)에 용해시키고, 용액은 90'동안 환류시킨다. 출발 카르복실산의 완전한 제거는 IR로 모니터한다; 실온에서 냉각 및 1.4-디옥산 첨가에 의한 용매 제거후, 오일 잔류물은 건조 DMF(5 ㎖)로 희석하고 건조 DMF(3 ㎖)에 녹인 4-(N,N-디메틸아미노메틸)아닐린(0.27 g; 1.8 mmol)의 교반 용액에 실온에서 방울방울 첨가한다. 용액은 하룻밤동안 교반한다; 용매는 진공하에 증발시키고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일로 R-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]프로피온아마이드(0.406 g; 1.2 mmol)를 수득한다.
[α]D=-98(c=1; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.40-7.18(m, 9H); 3.75(m, 1H); 3.47(s, 2H); 2.50(d, 2H, J=7Hz); 2.17(s, 6H); 1.95(m, 1H); 1.56(d, 3H, J=7Hz); 0.94(d, 6H, J=7Hz).
동일한 과정으로 R-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노)페닐]프로피온아마이드를 수득한다.
[α]D=-131(c=0.25; CH3OH).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.28-7.25(m, 4H); 7.22-7.15(m, 2H); 6.83-6.79(bs, 1H, CONH); 6.73-6.65(m, 2H); 3.72(m, 1H); 2.80(s, 6H); 2.48(d, 2H, J=7Hz); 1.85(m, 1H); 1.52(d, 3H, J=7Hz); 0.97(d, 6H, J=7Hz).
Figure 112003031687978-pct00022

Claims (23)

  1. 화학식 I의 (R)-2-아릴-프로피온아마이드 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 712009000016006-pct00051
    Ar은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, C1-C6 아실옥시, 페녹시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6 아실아미노, 페닐아미노, α-메틸벤질, α-하이드록시벤질, α-하이드록시에틸, α-하이드록시프로필, α-하이드록시-α-메틸벤질, 벤조일에서 독립적으로 선택되는 하나이상의 기로 치환되는 페닐 기이고;
    R은 수소이고;
    X는 -CO2H에 의해 C1에서 선택적으로 치환되는 선형 C1-C6 알킬렌, C4-C6 알케닐렌, C4-C6 알키닐렌, 또는 (CH2)m-B-(CH2)n 작용기이고, 여기서 B는 CONH 작용기이고, m은 1 내지 3의 정수이고, n은 2 내지 3의 정수이고; 대안으로
    X는 오메가-아미노기의 질소 원자와 결합하여 1-메틸-피페리딘-4-일 또는 1,5-트로판-3-일에서 선택되는 질소-보유 환형지방족 고리를 형성하고;
    R1과 R2는 독립적으로, 수소, 선형 C1-C6 알킬, 또는 하이드록시-C2-C3-알킬기이고; 또는
    R1과 R2는 N 원자와 결합하여 화학식 Ⅱ의 6각형 질소-보유 헤테로환 고리를 형성하고:
    화학식 Ⅱ
    Figure 712009000016006-pct00052
    Y는 단일 결합, CH2, O, S 또는 N-Rc 작용기이고, 여기서 Rc는 CH3이고, P는 2이고; 또는
    R1은 앞서 정의된 바와 동일하고, R2는 화학식 Ⅲ의 작용기이고:
    화학식 Ⅲ
    Figure 712009000016006-pct00053
    Ra와 Rb는 수소이고; 대안으로
    Ra와 Rb는 질소 원자와 결합하여 5-6각형 헤테로환 고리를 형성한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, Ar은 이소부틸-페닐, 이소프로필-페닐, 페녹시-페닐, 벤조일-페닐, 아미노-페닐, 펜트-3-일-페닐, α-하이드록시-α-메틸벤질-페닐, 2-(2,6-디클로로-페닐-아미노-페닐, 2-(2,6-디클로로-페닐-아미노)-5-클로로-페닐, 2-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐-아미노)-페닐, 또는 2-(3-트리플루오르메틸-페닐-아미노)-페닐에서 선택되는 치환된 페닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서, NR1R2는 NH2 기, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(3-디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(1-피페리디닐프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(4-디메틸아미노부틸) 프로피온아마이드 염산염;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(3-N-모르폴리닐프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(2-디메틸아미노에틸) 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐)]-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)에틸] 프로피온아마이드;
    (R)-N-(엑소-8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-2-(4-이소부틸페닐)-프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(3-N-티오모르폴리닐프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(N'-메틸)피페리디닐]프로피온아마이드;
    (R),(S')-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(1-카르복시-2-디메틸아미노에틸)-프로피온아마이드;
    (R),(S')-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[(1-카르복시-4-피페리딘-1-일)부틸] 프로피온아마이드;
    (R),(S')-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(1-카르복시-4-아미노부틸) 프로피온아마이드;
    (R)-2-(4-이소부틸)페닐-N-[2-(디메틸아미노에틸)아미노카르보닐메틸] 프로피온아마이드;
    2-(2,6-디클로로페닐아미노)-페닐-N-(3-디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R)(R',S')-3-[3-(α-메틸)벤질]페닐-N-(3-디메틸아미노프로필)-프로피온아마이드;
    (R)-2-[(3-이소프로필)페닐]-N-(3-디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-[3-(펜트-3-일)페닐]-N-(3-디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-(3-구아니딜프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[(3-하이드록시-구아니딜)프로필] 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[(3-아미노-구아니딜)프로필] 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[(3-(2-아미노-2-이미다졸린)프로필] 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)아미노에톡시] 프로피온아마이드;
    (R),(S')-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[1-카르복시-5-아미노펜틸] 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(3-벤조일)페닐]-N-(3-디에틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-[(3-벤조일)페닐]-N-(3-디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-[3-(스티렌-1-일)페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-2-(N-모르폴리닐에틸) 프로피온아마이드;
    (R),(R',S')-2-[3-(α-하이드록시벤질)페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R),(R',S')-2-[3'-(α-하이드록시-α-메틸벤질)페닐]-N-3-(디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R),(R',S')-2-[3-(α-하이드록시에틸)페닐]-(3-디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드;
    (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-[3-(테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노프로필] 프로피온아마이드;
    R-2-[(4'-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노)-2-부티닐] 프로피온아마이드;
    R-Z-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노)-2-부테닐] 프로피온아마이드;
    R-2-[(4-이소부틸)페닐]-N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]프로피온아마이드; 또는
    이들의 제약학적으로 수용가능한 염.
  11. (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-디메틸아미노프로필) 프로피온아마이드 염산염.
  12. (R)-2-(4-이소부틸페닐)-N-3-(1-피페리디닐프로필) 프로피온아마이드 염산염.
  13. 제 1항에 있어서, R1과 R2는 수소이외의 작용기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, X는 선형 C2-C4 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 화학식 Ⅴ의 반응 화합물과 화학식 Ⅵ 아민의 반응으로 구성되는 제 1 항에 따른 화학식 I의 (R)-2-아릴 프로피온아마이드 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 712009000016006-pct00054
    화학식 Ⅴ
    Figure 712009000016006-pct00055
    화학식 Ⅵ
    Figure 712009000016006-pct00056
    Ar, X, R, R1, R2는 제 1항에 정의된 바와 동일하고, AT는 R-2-아릴프로피온산의 카르복시기를 활성화시키는 잔기이다.
  16. 제 1항에 있어서, 다핵 백혈구와 단핵구의 C5a-유도된 주화성의 저해활성을 갖는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 13항에 있어서, 다핵 백혈구와 단핵구의 C5a-유도된 주화성 및 다핵 백혈구의 인터루킨 8-유도된 주화성의 저해활성을 갖는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16항 또는 17항에 있어서, 건선, 천포창과 유천포창, 류머티스 관절염, 장내 만성 염증 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 특발성 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 또는 사구체신염의 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 16항 또는 17항에 있어서, 허혈과 재관류에 의해 유발된 손상의 예방과 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항, 4항, 9항, 10항, 11항, 12항, 13항, 14항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 통상적으로 이용되는 담체를 함유하고, 건선, 천포창과 유천포창, 류머티스 관절염, 장내 만성 염증 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 특발성 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 또는 사구체신염의 치료를 위한 제약학적 조성물.
  21. 제 18항에 있어서, 만성 염증 질환은 궤양성 대장염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 20항에 있어서, 만성 염증 질환은 궤양성 대장염인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  23. 제 1항에 있어서,
    R은 수소이고;
    X는 -CO2H에 의해 C1에서 선택적으로 치환되는 선형 C1-C6 알킬렌, 또는 (CH2)m-B-(CH2)n 작용기이고, 여기서 B는 CONH 작용기이고, m은 1이고, n은 2이고; 대안으로
    X는 오메가-아미노기의 질소 원자와 결합하여 1-메틸-피페리딘-4-일 또는 1,5-트로판-3-일에서 선택되는 질소-보유 환형지방족 고리를 형성하고;
    R1과 R2는 독립적으로, 수소, 또는 선형 C1-C6 알킬이고; 또는
    R1과 R2는 N 원자와 결합하여 화학식 Ⅱ의 6각형 질소-보유 헤테로환 고리를 형성하고:
    화학식 Ⅱ
    Figure 712009000016006-pct00057
    여기서 Y는 CH2 또는 O이고, P는 2이다.
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