KR100898037B1

KR100898037B1 - 금속촉매의 커플링반응에 의한 트리알킬피라진 유도체의제조방법

Info

Publication number: KR100898037B1
Application number: KR1020070100618A
Authority: KR
Inventors: 이기인; 안민동
Original assignee: 한국화학연구원; (주)국보싸이언스
Priority date: 2007-10-05
Filing date: 2007-10-05
Publication date: 2009-06-01
Anticipated expiration: 2027-10-05
Also published as: KR20090035369A

Abstract

본 발명은 금속촉매의 커플링반응에 의하여 5번 위치가 다양하게 치환된 2,3-다이메틸-5-알킬피라진 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 글리신아마이드와 2,3-부탄다이온을 고리화 반응으로 결합시켜 2,3-다이메틸피라진 -5-올 화합물을 얻는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 얻은 화합물을 트라이플루오로메탄설포닉 언하이드라이드와 N,N-다이이소프로필에틸아민과 반응시켜, 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 얻는 화합물에 금속촉매 존재하에 다이알킬징크 또는 알킬징크 할라이드를 크로스커플링시켜 2,3,5-트리알킬피라진 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 구성되는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 의하면, 유테트라모리엄 모퀴에리시(Eutetramorium mocquerysi)에서 방출하는 길잡이 페로몬(trail pheromone)의 주요성분인 하기 화학식 1의 2,3,5-트리알킬피라진을 높은 수율로 제조할 수 있어, 개미를 효과적으로 또는 선택적으로 유인하는 유인제와 관련된 가정용, 방역용 살충제의 기술경쟁력을 강화할 수 있으며 독성이 적은 생물 농약제품의 경쟁력 강화 및 친환경적 제품개발에 유용하게 이용될 수 있다.

금속촉매, 커플링반응, 피라진 트리플레이트, 그리냐드 시약, 다이알키징크, 알킬징크 할라이드, 2,3,5-트리알키피라진, 길잡이 페로몬, 해충방제

Description

금속촉매의 커플링반응에 의한 트리알킬피라진 유도체의 제조방법{Preparation of trialkylpyrazine derivatives by coupling reaction using metal catalyst}

본 발명은 금속 촉매를 이용한 커플링 반응에 의해 2,3,5-트리알킬피라진 유도체 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

페로몬은 곤충이나 동물들의 개체간에 교신을 위해 감각기관을 자극하는 물질이다. 곤충이나 동물들은 이 물질의 냄새를 통하여 수태의 짝을 찾으며, 또 음식이나 적을 쉽게 분간하기도 한다. 페로몬은 그 작용에 따라 생리변화 페로몬과 행동유기 페로몬으로 크게 구분된다. 생리변화 페로몬은 한 개체가 후각기관을 통해 받으면 벌, 개미, 메뚜기 같은 사회성 곤충에서 볼 수 있는 계급의 분화 현상이나 생식능력의 억제 같은 복잡한 생리적 변화를 일으키고, 행동유기 페로몬은 이를 받는 개체의 어떤 행동이 곧바로 변하도록 하는데, 군집 형성, 먹이 찾기, 길 안내, 경보, 교미의 자극, 억제 및 성 유인 등에 관여한다. 이를 더욱 세분화하여 구분하 면 성 유인 페로몬(sex pheromone), 집합페로몬(aggregation pheromone), 경보페로몬(alarm pheromone), 길잡이 페로몬(trail pheromone) 등이 있으며, 이러한 페로몬은 매우 종 특이적이다. 대부분 극소량이 여러 화합물질들이 특정조합으로 섞여 방출된다.

트리알킬피라진 유도체는 신선할 때 구운 커피나 땅콩의 방향족 향기, 개미의 길잡이 페로몬의 주성분 및 북해박테리아(North Sea bacteria)의 추출물에 존재하는 휘발성 물질 등으로 알려져 있다. 이들 대부분의 구조는 2, 3, 및 5번 위치가 각각의 알킬기로 치환된 피라진의 특징적 구조로, 생물학적으로 매우 흥미로운 미각, 촉각, 후각, 기호 등의 감각적 기능을 함유하고 있다. 감각적 기능을 함유하는 성분으로 알려진 대부분의 2,3,5-트리알킬피라진에서, 5번 위치가 다양하게 치환된 2,3-다이메틸-5-알킬피라진과 3번 위치가 다양하게 치환된 2,5-다이메틸-3-알킬피라진로 구분할 수 있다.

이러한 페로몬에 대한 연구는 생태계의 해충밀도 조사, 대량포획, 교미교란 등의 응용적 측면으로 인해 많은 주목을 받고 있다. 아직도 해충 방제를 위해서는 농약을 사용할 수 밖에 없는 실정인데, 성페로몬을 이용한 해충방제 시스템은 곤충의 통신과정을 이해하고 거꾸로 이를 이용하여 유인하고 통신을 교란시켜 해충을 포획하는 것으로, 효율적이며 자연 친화적인 해충방제 수단으로 등장하게 되었다. 2,3-다이메틸-5-알킬피라진 유도체는 개미에서 방출하는 길잡이 페로몬의 주요 성분으로, 유테트라모리엄 모퀴에리시(Eutetramorium mocquerysi)로부터 분리, 정제되었다 (J. Tentschert, et. al, Naturwissenschaften, 2000, 87, 377-380).

상기 2,3-다이메틸-5-알킬피라진 유도체는 개미를 효과적으로 또는 선택적으로 유인하는 유인제와 관련된 가정용, 방역용 살충제의 기술경쟁력을 강화할 수 있으며, 독성이 적은 생물농약제품의 경쟁력 강화 및 친환경적 제품개발에 따른 살충제의 사용 절감에 의한 자연환경보호 및 생태계보존을 위해 유용하게 이용될 수 있다.

그러나, 현재까지 2,3-다이메틸-5-알킬피라진 유도체의 합성방법은 거의 알려져 있지 않다. 유일하게 보고되어 있는 합성밥법으로, 2,3-다이메틸피라진으로부터 그리냐드시약(Grignard reagent)을 사용하여 2,3-다이메틸-5-알킬피라진 유도체를 합성하는 방법이 있다(J. Tentschert, et. al, Naturwissenschaften, 2000, 87, 377-380). 그러나 이 반응은 과량의 그리냐드시약(Grignard reagent)을 사용하여도 반응이 완결되지 않아, 출발물질인 2,3-다이메틸피라진과 목적물인 2,3-다이메틸-5-트리알킬피라진 등이 반응용액에 혼재하는 문제점이 있다. 또한, 이 반응에서 생성되는 다른 부산물과 목적물의 정확한 수율도 기록되어 있지 않다.

통상적으로 사용되는 방법으로, 다이메틸피라진에 그리냐드시약(Grignard reagent)이나 알킬리튬을 가하면 6-30% 정도의 수율로 2,3,5-트리알킬피라진이 반응용액에 혼재하는 것으로 알려져 있다. 2,6-다이메틸피라진에 비닐마그네슘 브로마이드를 가하면 5 %의 수율로 2-에텐일-3,5-다이메틸피라진이 얻어진다(반응식 a)(M. Czerney, et. al, J. Agric. Food Chem. 1996, 44, 3268).

<반응식 a>

또한 1,5-다이메틸피라진에 과량의 메틸리튬을 가하면 미반응의 출발물질(18 %)과 트리알킬피라진(31 %) 및 테트라알킬피라진(5 %)의 혼합 생성물이 얻어지나, 상기 혼합물로부터 통상적인 방법으로 원하는 목적물인 2,3,5-트리알킬피라진을 분리하는 것은 매우 어렵다(반응식 b)(G. P. Rizzi, et. al, J. Org. Chem., 1968, 33, 1333-1337).

<반응식 b>

이에, 본 발명자들은 종래의 2,3-다이메틸-5-알킬피라진 유도체를 합성하는 방법이 갖고 있는 반응이 완결되지 않는 문제점을 개선하기 위하여 연구하여 오던 중, 글리신아마이드와 2,3-부탄다이온을 고리화 반응을 통해 결합시키는 단계를 포함하여 금속촉매 하에서 다양한 2,3-다이메틸-5-알킬피라진 유도체를 합성하는 방법을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 금속촉매를 이용한 크로스커플링반응을 통해 수율이 높은 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 글리신아마이드와 2,3-부탄다이온을 출발물질로 금속촉매의 커플링반응에 의해 2,3,5-트리알킬피라진 유도체를 합성하는 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 화학식 2로 표시되는 2,3-부탄다이온과 화학식 3으로 표시되는 글리신아마이드의 고리화 반응을 통하여 결합시키는 단계를 포함하여, 금속촉매하에서 화학식 1로 표시되는 2,3,5-트리알킬피라진을 제조하여 가정용, 방역용 살충제 및 친환경적 생물농약의 제조에 유용하게 이용될 수 있다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2의 2,3-부탄다이온을 수산화나트륨으로 전처리한 화학식 3의 글리신아마이드와 고리화 반응을 통해 결합시켜 2,3-다이메틸피라진-5-올을 제조하는 단계;

상기 2,3-다이메틸피라진-5-올에 트라이플루오로메탄설포닉 언하이드라이드와 N,N-디이소프로필 에틸아민을 가하여 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진을 제조하는 단계; 및

상기 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진에 금속촉매하에서 알킬징크할라이드 또는 다이알킬징크를 가하여 2,3,5-트리알킬피라진을 제조하는 단계를 거쳐 다양한 5번 알킬기를 갖는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체를 합성하는 제조방법을 제공한다.

<반응식 1>

상기 반응식 1에서 R은 C₁ ~ C₅의 직쇄, 또는 측쇄 알킬기이다.

이하, 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 단계 1은 출발물질로서 화학식 2의 2,3-부탄다이온을 화학식 3의 2,3-글리신아마이드와 고리화반응시켜 화학식 4의 2,3-다이메틸피라진-5-올 화합물을 얻는 단계이다.

글리신아마이드 하이드로클로라이드는 수율 향상을 위하여 수산화나트륨으로 전처리시켜 화학식 3의 글리신아마이드의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 만약, 전처리 과정 없이 직접 화학식 2의 2,3-부탄다이온과 반응시킬 경우 화학식 4의 2,3-다이메틸피라진-5-올의 수율이 저하되는 문제가 있다.

본 발명에 따른 상기 단계 1에서 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용하는 것이 바람직하고, 메탄올인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 상기 단계 1의 반응은 -30 ~ -40 ℃ 범위에서 수행되는 것이 바람직하고, 2 ~ 3 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4의 화합물을 트라이플루오로메탄설포닉 언하이드라이드와 N,N-디이소프로필에틸아민과 반응시켜 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물을 합성하는 단계이다.

본 발명에 따른 상기 단계 2에서 사용되는 용매로는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등을 사용하는 것이 바람직하고, 다이클로로메탄인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 상기 단계 2의 반응은 -70 ~ -80 ℃ 범위에서 수행되는 것이 바람직하고, 2 ~ 3 시간 동안 수행되는 것이 바람직하며, -78 ℃ 이하에서 1시간 내지 3시간 동안 수행됨이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따른 단계 3은 금속 촉매 하에서 상기 단계 2에서 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진과 알킬징크할라이드 또는 다이알킬징크를 크로스커플링을 통해 결합시켜 화합물 1의 2,3,5-트리알킬피라진 화합물을 합성하는 단계이다.

본 발명에 따른 상기 단계 3에서 사용되는 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메틸폼아마이드 등을 사용하는 것이 바람직하고, 테트라하이드로퓨란인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 상기 단계 3의 반응은 20 ~ 60 ℃ 범위에서 수행되는 것이 바람직하고, 3 시간 내지 18 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.

이하 본 발명을 실시예에 의해서 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 2,3,5- 트리메틸피라진의 제조

단계 1: 2,3- 다이메틸피라진 -5-올의 제조

글리신아마이드 하이드로클로라이드(110mg, 1mmol)를 -30℃이하에서 15N 수산화나트륨(0.17ml, 2.5mmol)과 반응시켜 글리신아마이드를 얻은 후 메탄올 1mL 용매중에서 2,3-부탄다이온(103mg, 1.2mmol)과 반응시켰다. 실온에서 3 시간 동안 교 반시킨 후, 생성된 염화나트륨을 여과하여 걸러내었다. 무수황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올=15:1)를 수행한 후 2-메틸-1-프로판올로 재결정하여 목적 화합물(100 mg, 수율 80 %)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 2.31(3H, s), 2.34(3H, s), 8.03(1H, s), 13.80(1H, s);

EIMS(70eV) m/z(rel intensity) 124(M+, 78), 95(100), 81(36), 69(12), 54(23).

단계 2: 2,3- 다이메틸 -5-( 트리플루오로메탄설포닐옥시 ) 피라진의 제조

상기 단계 1에서 얻은 화학식 4의 2,3-다이메틸피라진-5-올(124mg, 1mmol)을 다이클로로메탄(4mL)의 용매 중에서 -78℃이하에서 트라이플루오로메탄설포닉 언하이드라이드(0.177mL, 1.05mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.209mL, 1.2mmol)과 2 시간 동안 반응시켰다. 온도를 실온으로 올린 후, 얼음물 4mL를 넣고, 다이클로로메탄으로 추출하였고 유기층을 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 목적 화합물(256 mg, crude 수율 99 %)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ2.56(3H, s), 2.61(3H, s), 8.28(1H, s);

EIMS(70eV) m/z(rel intensity) 256(M+, 100), 228(42), 95(11), 82(56), 69(47).

단계 3: 2,3,5- 트리메틸피라진의 제조

상기 단계 1 및 단계 2를 수행하여 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플 루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물(1 mmol, crude)을 테트라하이드로퓨란 용매(3 mL)중에서 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판다이클로로니켈(II) 촉매(54 mg, 0.1 mmol)하에 실온에서 18 시간 동안 다이메틸징크(헵탄 내 1.0 M 용액, 5.4 mL, 5.4 mmol)와 반응시켰다. 감압 증류하여 농축시킨 후, 탄산수소나트륨(5 %)으로 중화시켰다. 생성된 2,3,5-트리메틸피라진 고체는 여과하여 걸러낸 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(헥산/다이에틸에테르 = 1:1)를 수행하여 목적 화합물(43 mg, 수율 35 %)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ 2.46(3H, s), 2.49(3H, s), 2.51(3H, s), 8.15 (1H, s);

¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃) δ 20.9, 21.5, 21.9, 140.7, 149.0, 149.9, 151.2;

EIMS(70eV) m/z(rel intensity) 122(M+, 21), 111(22), 97(29), 69(47), 57 (83).

< 실시예 2> 5-에틸-2,3- 다이메틸피라진의 제조

단계 1 및 단계 2 : 2,3- 다이메틸 -5-( 트리플루오로메탄설포닐옥시 ) 피라진의 제조

실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.

단계 3: 5-에틸-2,3- 다이메틸피라진의 제조

상기 단계 1 및 단계 2를 수행하여 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물(1 mmol, crude)을 테트라하이드로퓨란 용매(3 mL)중에서 3-비스(다이페닐포스피노)프로판다이클로로니켈(II) 촉매(54 mg, 0.1 mmol)하에 실온에서 4 시간 동안 다이에틸징크(헥산 내 1.0 M 용액, 2.4 mL, 2.4 mmol)와 반응시켰다. 감압 증류하여 농축시킨 후, 탄산수소나트륨(5 %)으로 중화시켰다. 생성된 5-에틸-2,3-다이메틸피라진 고체는 여과하여 걸러낸 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(헥산/다이에틸에테르 = 1:1)를 수행하여 목적 화합물(57.2 mg, 수율 42 %)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ 1.29(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.48(3H, s), 2.50(3H, s), 2.77(2H, q, J = 7.6 Hz), 8.16(1H, s);

¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) δ 13.9, 21.6, 22.0, 28.2, 139.8, 149.2, 151.2, 154.9;

EIMS(70eV) m/z(rel intensity) 136(M+, 18), 121(20), 111(27), 97(39), 85(44), 71(63), 57(87).

< 실시예 3> 5-에틸-2,3- 다이메틸피라진의 제조

실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.

단계 3 : 5-에틸-2,3- 다이메틸피라진의 제조

상기 단계 1 및 단계 2를 수행하여 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물(1 mmol, crude)을 테트라하이드로퓨란 용매(3 mL)중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매(115 mg, 0.1 mmol)하에 실온에서 4 시간 동안 다이에틸징크(헥산 내 1.0 M 용액, 2.4 mL, 2.4 mmol)와 반응시켰다. 감압 증류하여 농축시킨 후, 탄산수소나트륨(5 %)으로 중화시켰다. 생성된 5-에틸-2,3-다이메틸피라진 고체는 여과하여 걸러낸 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(헥산/다이에틸에테르 = 1:1)를 수행하여 목적 화합물(57.2 mg, 수율 42 %)을 얻었다.

< 실시예 4> 5-프로필-2,3- 다이메틸피라진의 제조

실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.

단계 3 : 5-프로필-2,3- 다이메틸피라진의 제조

상기 단계 1 및 단계 2를 수행하여 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물(1 mmol, crude)을 테트라하이드로퓨란 용매(1 mL)중에서 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판다이클로로니켈(II) 촉매(54 mg, 0.1 mmol)하에 실온에서 12 시간 동안 2-프로필징크브로마이드(테트라하이드로퓨란 내 0.5 M 용액, 9.6 mL, 4.8 mmol)와 반응시켰다. 감압 증류하여 농축시킨 후, 탄산수소나트륨(5 %)으로 중화시켰다. 생성된 5-프로필-2,3-다이메틸피라진 고체는 여과하여 걸러낸 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(헥산/다이에틸에테르 = 1:1)를 수행하여 목적 화합물(63.1 mg, 수율 42 %)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ0.95(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.72(2H, m), 2.48(3H, s), 2.50(3H, s), 2.75(2H, t, J = 7.4 Hz), 8.13(1H, s).

< 실시예 5> 5-부틸-2,3- 다이메틸피라진의 제조

실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.

단계 3 : 5-부틸-2,3- 다이메틸피라진의 제조

상기 단계 1 및 단계 2를 수행하여 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플 루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물(1 mmol, crude)을 테트라하이드로퓨란 용매(1 mL)중에서 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판다이클로로니켈(II) 촉매(54 mg, 0.1 mmol) 하에 실온에서 3 시간 동안 부틸징크브로마이드(테트라하이드로퓨란 내 0.5 M 용액, 9.6 mL, 4.8 mmol)와 반응시켰다. 감압 증류하여 농축시킨 후, 탄산수소나트륨(5 %)으로 중화시켰다. 생성된 5-부틸-2,3-다이메틸피라진 고체는 여과하여 걸러낸 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(헥산/다이에틸에테르 = 1:1)를 수행하여 목적 화합물(49.3 mg, 수율 30 %)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ0.93(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.43(2H, m), 1.63-1.73(2H, m), 2.49(3H, s), 2.51(3H, s), 2.72(2H, t, J = 7.7 Hz), 8.13 (1H, s);

¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃) 13.8, 21.5, 22.0, 22.4, 22.6, 29.6, 31.8, 34.8, 140.3, 149.1, 151.3, 153.9 ;

EIMS(70eV) m/z(rel intensity) 164(M+, 8) 149(54) 135(18) 122(100) 105(14) 97(14).

< 실시예 6> 5- 아이소부틸 -2,3- 다이메틸피라진의 제조

실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.

단계 3 : 5- 아이소부틸 -2,3- 다이메틸피라진의 제조

상기 단계 1 및 단계 2를 수행하여 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물(1 mmol, crude)을 테트라하이드로퓨란 용매(1 mL)중에서 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판다이클로로니켈(II) 촉매(54 mg, 0.1 mmol)하에 실온에서 12 시간 동안 아이소부틸징크브로마이드(테트라하이드로퓨란 내 0.5 M 용액, 9.6 mL, 4.8 mmol)와 반응시켰다. 감압 증류하여 농축시킨 후, 탄산수소나트륨(5 %)으로 중화시켰다. 생성된 5-아이소부틸-2,3-다이메틸피라진 고체는 여과하여 걸러낸 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(헥산/다이에틸에테르 = 1:1)를 수행하여 목적 화합물(65.7 mg, 수율 40 %)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 0.93(6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.11(1H, m) 2.50(3H, s), 2.51(3H, s), 2.58(2H, d, J=7.2 Hz), 8.10(1H, s);

¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃) δ 21.5, 21.9, 22.2, 28.9, 44.0, 140.9, 149.1, 151.4, 153.0;

EIMS(70eV) m/z(rel intensity) 164(M+, 7), 149(100), 122(43), 91(31), 71(31) .

< 실시예 7> 5- 아이소부틸 -2,3- 다이메틸피라진의 제조

실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.

단계 3 : 5- 아이소부틸 -2,3- 다이메틸피라진의 제조

상기 단계 1 및 단계 2를 수행하여 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물(1 mmol, crude)을 테트라하이드로퓨란 용매(1 mL)중에서 테트리키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매(115 mg, 0.1 mmol)하에 실온에서 3 시간 동안 아이소부틸징크브로마이드(테트라하이드로퓨란 내 0.5 M 용액, 9.6 mL, 4.8 mmol)와 반응시켰다. 감압 증류하여 농축시킨 후, 탄산수소나트륨(5 %)으로 중화시켰다. 생성된 5-아이소부틸-2,3-다이메틸피라진 고체는 여과하여 걸러낸 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(헥산/다이에틸에테르 = 1:1)를 수행하여 목적 화합물(69 mg, 수율 42 %)을 얻었다.

< 실시예 8> 2,3- 다이메틸 -5-( 펜틸 ) 피라진의 제조

실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.

단계 3 : 2,3- 다이메틸 -5-( 펜틸 ) 피라진의 제조

상기 단계 1 및 단계 2를 수행하여 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물(1 mmol, crude)을 테트라하이드로퓨란 용매(1 mL)중에서 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판다이클로로니켈(II) 촉매(54 mg, 0.1 mmol)하에 실온에서 15 시간 동안 펜틸징크브로마이드(테트라하이드로퓨란 내 0.5 M 용액, 9.6 mL, 4.8 mmol)와 반응시켰다. 감압 증류하여 농축시킨 후, 탄산수소나트륨(5 %)으로 중화시켰다. 생성된 2,3-다이메틸-5-(펜틸)피라진 고체는 여과하여 걸러낸 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(헥산/다이에틸에테르 = 1:1)를 수행하여 목적 화합물(62.4 mg, 수율 35 %)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ0.96(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29-1.35(4H, m), 1.67-1.59(2H, m), 2.49(3H, s), 2.51(3H, s), 2.75(2H, t, J = 7.6 Hz), 8.14 (1H, s).

< 실시예 9> 2,3- 다이메틸 -5-(3- 메틸부틸 ) 피라진의 제조

실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.

단계 3 : 2,3- 다이메틸 -5-(3- 메틸부틸 ) 피라진의 제조

상기 단계 1 및 단계 2를 수행하여 얻은 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물(1 mmol, crude)을 테트라하이드로퓨란 용매(1 mL)중에서 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판다이클로로니켈(II) 촉매(54 mg, 0.1 mmol)하에 실온에서 15 시간 동안 3-메틸부틸징크브로마이드(테트라하이드로퓨란 내 0.5 M 용액, 9.6 mL, 4.8 mmol)와 반응시켰다. 감압 증류하여 농축시킨 후, 탄산수소나트륨(5 %)으로 중화시켰다. 생성된 2,3-다이메틸-5-(펜틸)피라진 고체는 여과하여 걸러낸 후, 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 물을 제거하여 여과한 뒤, 컬럼크로마토그래피(헥산/다이에틸에테르 = 1:1)를 수행하여 목적 화합물(64.2 mg, 수율 36 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.95 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.54-1.65(3H, m), 2.49 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.70-2.75 (2H, m), 8.14 (1H, s);

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 21.5, 22.0, 22.4, 27.9, 30.0, 33.0, 39.0, 140.2, 149.1, 151.2, 154.2;

EIMS (70eV) m/z (rel intensity) 177(M+, 6), 149(41), 122(100), 97(36), 83(40), 69(55), 57(55).

Claims

하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,

화학식 2의 2,3-부탄다이온과 수산화나트륨으로 전처리된 화학식 3의 글리신아마이드를 유기용매 중에서 고리화 반응으로 결합시켜 화학식 4의 2,3-다이메틸피라진-5-올 화합물을 얻는 단계(단계 1);

상기 단계 1에서 얻은 화학식 4의 2,3-다이메틸피라진-5-올 화합물을 유기용매 중에서 트라이플루오로메탄설포닉 언하이드라이드와 N,N-다이이소프로필에틸아민과 반응시켜, 화학식 5의 2,3-다이메틸-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)피라진 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및

1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판다이클로로니켈(II) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 금속촉매 하에 상기 단계 2에서 얻은 화학식 5의 화합물을 유기용매 중에서 다이알킬징크 또는 알킬징크 할라이드와 크로스커플링시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 구성되는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법.

<반응식 1>

(상기 반응식 1에서 R은 C₁~ C₅ 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.)
제1항에 있어서, 상기 단계 1의 유기용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 1의 수산화나트륨에 의한 전처리는 -30 ~ -40 ℃에서 수행되고, 상기 단계 1의 고리화반응은 2 ~ 3 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2의 유기용매는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2는 -70 ~ -80 ℃에서 2 ~ 3 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3의 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 다이메틸폼아마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3은 20 ~ 60 ℃에서 3 ~ 18시간 동안 수행되어지는 것을 특징으로 하는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3의 다이알킬징크는 다이메틸징크 또는 다이에틸징크인 것을 특징으로하는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3의 알킬징크 할라이드는 2-프로필징크브로마이드, 부틸징크브로마이드, 아이소부틸징크브로마이드, 펜틸징크브로마이드 및 3-메틸부틸징크브로마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 2,3,5-트리알킬피라진 유도체의 제조방법.
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