KR100879636B1

KR100879636B1 - 세로토닌 ５―ｈｔ₃ａ 길항적 효과를 갖는 퀴나졸린유도체 함유 약제 조성물

Info

Publication number: KR100879636B1
Application number: KR1020070084322A
Authority: KR
Inventors: 남길수; 임혜원; 배애님; 추현아; 최경일; 나승렬
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2007-08-22
Filing date: 2007-08-22
Publication date: 2009-01-21
Anticipated expiration: 2027-08-22
Also published as: US20090054433A1; US8748422B2

Abstract

본 발명은 세로토닌 5-HT₃A에 대한 길항 활성 효과를 나타내어 중추신경계 질환 구토증(emesis), 메스꺼움증(nausea), 알콜중독증, 약물남용증, 우울증, 강박노이로제, 불안증(anxiety), 발작, 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 수면장애(sleep disorders), 식욕장애(appetite disorders) 및 편두통 등의 중추신경계 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

세로토닌 ５-ＨＴ₃Α 길항제, 퀴나졸린 유도체, 구토, 알콜 중독, 약물 남용, 강박증, 우울증

Description

세로토닌 ５―ＨＴ₃Ａ 길항적 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 함유 약제 조성물{Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist}

세로토닌(Serotonin)은 정신과 질환(예를 들면, 우울증, 공격성, 발작, 강박노이로제, 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 퇴행성 신경장애(예를 들면, 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea)), 거식증, 대식증, 불면증, 알코올 중독과 관련된 장애, 뇌혈관 사고(cerebral vascular accidants) 및 편두통과 같은 다양한 유형의 병리 상태에서 중요한 요소로 작용하는 것으로 알려져 있다[Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp. Neuropsychopharmacology, 38:1083-1152 (1999): Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35(1990)]. 세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)수용체는 사람 및 동물의 신체 전반에 결쳐 분포하여 생리학적 및 행동학적 기능에 있어 중요한 역할을 한다. 현재 유전적으로 상이한 5-HT 수용체 서브타입으로 약 15가지가 클로닝되어 있으며, 각각의 서브타입은 독특한 분포와 리간드에 대한 다양한 선호도 및 상관관계를 나타낸다.

세로토닌 5-HT₃ 수용체(recepter)는 양이온이 통과할 수 있는 이온 리간드 작용성 수용체(Ligand-gated ionotropic receptor)이다[Maricq et al, Science, 1991, 254,432-437]. 이러한, 5-HT₃ 수용체는 인체의 중추 신경계에서 주로 5-HT₃A 수용체 시스템으로 발견되어지고[Morales, M et al, J, Neurosci, 2002, 22, 6732-6741], 5-HT₃A 수용체 서브타입이 1991년 Maricq 등에 의해 처음 클론 되어졌으며[Maricq et al, Science, 1991, 254,432-437], 피질(cortex), 편도(amygdala), 해마상 융기(hippocampus) 등을 포함하는 뇌의 중추(Periphery) 및 변연계(limbic) 영역에 편재되어 있다[Tecott et al, Pro. Natl. Acad. Sci. U. S. A.1993, 90, 1430-1434].

이들은 5-HT₃A 호모 또는 5-HT₃A와 5-HT₃B 헤테로머로 존재하며 두 구조 모두 5-HT₃A 서브타입을 갖고 있어 그 기능은 주로 5-HT₃A에 의한 것으로 알려져 있다. 5-HT₃A 수용체의 생리학 연구에 따르면, 이 수용체의 효과적이고 선택적인 길항제로서 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 등이 보고되고 있다[Gaster et al, Med. Res. Rev. 1997, 17, 163-214]. 이러한 화합물들은 임상 연구결과, 화학요법에 의한 항암 치료 시 유도되는 구토증(emesis) 및 메스꺼움증(nausea) 등의 치료 및 완화에 탁월한 효과 있었고, 또한 5-HT₃A 수용체는 알콜중독증, 약물남용증, 우울증, 인지능력, 심리불안증 및 통증 등과 관련이 있다[Silverston et al, Exp.Opi. Ther. Patents 1996, 6, 471-481].

이에 본 발명자들은 문헌 [대한민국 특허 출원 제 2006-0065975호] 등에 공지된 퀴나졸린 유도체가 세로토닌 5-HT₃A에 대한 길항적 작용에 기인한 약리 작용에 효과를 보인다는 것을 확인하고, 상기 유도체가 상기 약리 작용과 관련된 중추신경계 질환에 우수한 예방 및 치료효과를 가진다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

다음 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 이의 염을 유효 성분으로 함유하는 세로토닌 5-HT₃A 수용체와 관련된 중추신경계 질환의 예방 및 치료용 약제 조성물에 그 특징이 있다.

상기 화학식 1에서,

R₁은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 나타내고, R₂는 몰포린, 피롤리딘 또는 피페리딘 중에서 선택된 헤테로싸이클릭기를 나타내고, 상기 페닐기 또는 벤질기는 할로겐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 치환될 수 있고, n은 1 내지 6의 정수이다.

보다 바람직하기로는 상기 R₁은 수소원자; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 싸이클로부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 싸이클로펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 싸이클로헥실기; 페닐기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 싸이클로부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 싸이클로펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 싸이클로헥실기, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이 오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 중에서 선택된 치환체가 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 싸이클로부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 싸이클로펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 싸이클로헥실기, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 중에서 선택된 치환체가 치환된 벤질기를 나타내고, R₂는 몰포린, 피롤리딘 또는 피페리딘을 나타내고, n은 1 내지 6의 정수를 사용하는 것이 좋다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체는 5-HT₃A에 대한 저해활성 및 결합활성이 우수하여 5-HT₃A 수용체에 대한 길항제로서 작용이 가능하여 현재 시판되고 있는 중추신경계 질환의 치료제로 사용 가능하다.

따라서, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체는 화학요법에 의한 항암 치료시 유도되는 구토증(emesis), 메스꺼움증(nausea), 알콜중독증, 약물남용증, 우울증, 강박노이로제, 불안증(anxiety), 발작, 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 수면장애(sleep disorders), 식욕장애(appetite disorders) 및 편두통 등의 중추신경계 질환의 치료 및 예방용 약제 조성물로서 의 약품, 건강식품으로도 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체를 구체적으로 예시하면 다음과 같다.

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-메톡시-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(2-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(3-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(2-메톡시-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(3-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실 릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-싸이클로헥실-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

(2-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (3-몰폴린-4-일-프로필)-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 [3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실 릭 산 [3-(2-에틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드, 및

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드.

상기 본 발명에서 사용된 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체는 당 분야에서 알려져 있는 공지의 유도체 화합물로 이의 제조방법 또한 다양하다[대한민국 특허 출원 제 2006-0065975호]. 본 발명은 상기 유도체 및 이의 제조방법에 특징이 있는 것이 아니라 이러한 유도체가 5-HT₃A 수용체에 우수한 저해효과를 나타낸다는 것에 기술구성상의 특징이 있는 것이다.

즉, 본 발명은 5-HT₃A 수용체에 길항제 작용으로 인한 질환, 구체적으로 구토증(emesis), 메스꺼움증(nausea), 알콜중독증, 약물남용증, 우울증, 강박노이로제, 불안증(anxiety), 발작, 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 수면장애(sleep disorders), 식욕장애(appetite disorders) 및 편두통 등의 치료 및 예방이 가능하다.

상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체는 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 형용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으 로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartaric acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 임상적으로 이용시에는 약학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제; 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사 시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제; 또는 연고제 등의 다양한 제제로 제형화할 수 있다. 통상적인 담체를 상용하여 제조된 약학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로 예를 들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소 적용할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체의 투여량은 환자의 나이, 상태 등에 따라 차이가 있으나, 일반적으로 성인에게 1일에 10 ∼ 500 mg, 바람직하게는 50 ∼ 300 mg의 양이 투여되도록 하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1회 내지는 6회 분할 투여할 수 있다.

또한, 건강식품이란, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체를 일반 식품에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다.

이들은 구체적으로 과자, 가공식품, 조합 유지, 유제품, 음료 등의 각종 식품을 들 수 있고, 형상·성상도 특별히 제한되지 않아 고체 형상, 반고체 형상, 겔 형상, 액체 형상, 분말 형상 등 어느 것이라도 된다.

상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 포함하는 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 일반적인 의약품, 의약외품 및 건강식품 등의 형태로 사용될 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

다만, 다음의 실시예에서 사용된 퀴나졸린 유도체는 [대한민국 특허 출원 제 2006-0065975호] 등의 공지문헌에서 예시된 화합물이다. 또한 이의 제조방법은 공지의 방법으로 제조가능하며, 이 화합물들에 대한 새로운 질병치료 용도로서의 활용을 위하여 해당 활성검색을 실시하였다.

[실시예]

실시예 1. 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 1)

디메틸 2-아미노테레프탈레이트(3.54 g, 16.9 mmol)를 용매 1,4-디옥산에 녹이고, 트리에틸아민(5.8 mL, 42.3 mmol)과 1-클로로-4-이소나토메틸벤젠(2.9 mL, 22.0 mmol)을 넣고, 90 ℃에서 3 ∼ 4일 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후, 생성된 고체를 에테르로 여과하여 2.38 g(41%)의 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실릭 산 메틸에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.73 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (bs, 4H), 5.06 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)

상기에서 얻어진 에스테르(2.54 g, 7.4 mmol)를 10% NaOH/1,4-디옥산(1/4 중량비)에 녹여 상온에서 1시간동안 교반하였고, 반응 종료 후, 진한 염산으로 산성화하여 생성된 흰색고체를 여과하여 2.22 g(91%)의 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.52 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (bs, 4H), 5.07 (s, 2H)

얻어진 산 (90 mg, 0.272mol)을 SOCl₂ (4 mL)에 녹인 후, 85 ℃에서 2시간 동안 환류 교반시켜주었다. 형성된 화합물을 감압농축 시켜 진공상태를 8시간 정도 유지시켜준 후, 정제된 CH₂Cl₂ (4 mL)에 녹이고, 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 (76 mL, 0.598 mmol)를 0 ℃에서 천천히 떨어뜨려 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 감압농축 시켜서 농축액을 실리카겔(CH₂Cl₂:MeOH=10:1)을 이용한 여과를 통하여 69 mg (59%)의 목적화합물을 얻었다

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.67 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.27 (bs, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.57 (bs, 6H), 1.66 (bs, 4H).

실시예 2. 3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 2)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(3.0 g, 14.3 mmol), 트리에틸아민(0.5 mL, 3.6 mmol)과 1-플루오로-4-이소사이나토-벤젠(3.0 mL, 26.4 mmol)을 사용하여 4.1 g(90%)의 3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.76 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.443-7.39 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(4.08 g, 13.0 mmol)를 사용하여 3.41 g(88%)의 3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.58 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 산(99 mg, 0.329 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(70 mL, 0.495 mmol)을 사용하여 45 mg(34%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 3.59 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 6H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.53-1.51 (m, 2H).

실시예 3. 3-(4-메톡시-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 3)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(3.0 g, 14.3 mmol), 트리에틸아민(0.20 mL, 1.4 mmol)과1-이소사이나토-4-메톡시-벤젠(3.0 mL, 23.7 mmol)을 사용하여 3.6 g(76%)의 3-(4-메톡시-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(3.56 g, 10.91 mmol)를 사용하여 3.40 g(99%)의 3-(4-메톡시-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.56 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 산(100 mg, 0.320 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(82 mL, 0.576 mmol)을 사용하여 45 mg(33%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.62 (s, 1H), 8.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.35 (t, 2H), 2.42 (bs, 2H), 2.40 (bs, 4H), 1.48 (bs, 4H), 1.38 (bs, 2H).

실시예 4. 3-(2-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 4)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(3.0 g, 14.3 mmol), 트리에틸아민(1.9 mL, 1.4 mmol)과 1-플루오로-2-이소사이나토메틸-벤젠(2.4 mL, 18.7 mmol)을 사용하여 3.17 g(67%)의 3-(2-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.78 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(3.12 g, 9.5 mmol)를 사용하여 2.84 g(98%)의 3-(2-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.56 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2 Hz, J= 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.23-7.08 (m, 3H), 5.14 (s, 2H)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 산(99 mg, 0.315 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(67 mL, 0.472 mmol)을 사용하여 35 mg(53%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.77 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.67 (bs, 2H), 3.49 (bs, 2H), 3.21 (bs, 2H), 1.78 (bs, 4H), 1.71-1.67 (m, 2H)

실시예 5. 3-(3-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 5)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(3.0 g, 14.3 mmol), 트리에틸아민(0.9 mL, 0.7 mmol)과 1-플루오로-3-이소사이나토메틸-벤젠 (3.2 mL, 22.0 mmol)을 사용하여 3.14 g(67%)의 3-(3-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.17-7.06 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(3.10 g, 9.4 mmol)를 사용하여 2.67 g(90%)의 3-(3-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.53 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 5.10 (s, 2H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 산(99 mg, 0.315 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(67 mL, 0.472 mmol)을 사용하여 35 mg(26%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.69 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.37 (bs, 2H), 2.40 (bs, 6H), 1.48 (bs, 4H), 1.36 (bs, 2H).

실시예 6. 3-(4-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 6)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(2.8g, 13.0 mmol), 트리에틸아민(0.9 mL, 0.7 mmol)과 1-플루오로-4-이소사이나토메틸-벤젠(2.6 mL, 20.0 mmol) 을 사용하여 3.26 g(74%)의 3-(4-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(3.22 g, 9.8 mmol)를 사용하여 3.05 g(97%)의 3-(4-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.53 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2 Hz, J= 1.4 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.06 (s, 2H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 산(99 mg, 0.315 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(67 mL, 0.472 mmol)을 사용하여 60 mg(45%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.66 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.34 (bs, 2H), 2.43-2.35 (m, 6H), 1.46 (bs, 4H), 1.35 (bs, 2H).

실시예 7. 3-(2-메톡시-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 7)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(3.0 g, 14.3 mmol), 트리에틸아민(0.6 ml, 4.3 mmol)과 1-(이소시아나토메틸)-2-메톡시벤젠(3.9 ml, 25.7 mmol) 을 사용하여 4.0 g(83%) 의 3-(2-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (bs, 1H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (bs, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(4.0 g, 11.84 mmol) 을 사용하여 2.9 mg(75%) 의 3-(2-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.56 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82-6.81 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)

상기 얻어진 산(90 mg, 0.276 mmol)를 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 옥사릴클로라이드(0.5 ml), 디메틸포름아미드 2방울을 첨가하여 상온에서 교반하였다. 상기 형성된 아실클로라이드를 감압농축 시켜준 후 진공상태를 8시간 정도 유지시켜준 후, 정제된 메틸렌클로라이드 4 mL에 녹이고, 2-피페리딘-1-일-에틸아민(78 μL, 0.552 mmol) 을 0 ℃ 에서 천천히 떨어뜨려 반응시켜준 후에 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결 된 후, 감압농축 시켜서 농축액을 실리카겔(CH₂Cl₂:MeOH=20:1)을 이용한 여과를 통하여 21 mg(18%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.70 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.1 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 6H), 1.49-1.47 (m, 4H), 1.38-1.36 (m, 2H)

실시예 8. 3-(3-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 8)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(2.0 g, 9.6 mmol), 트리에틸아민(0.6 ml, 4.8 mmol)과 1-(이소시아나토메틸)-3-메톡시벤 젠(1.7 ml, 11.47 mmol)을 사용하여 1.6 g(50%)의 3-(3-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.74 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(1.6 g, 4.7 mmol) 을 사용하여 1.2 g(79%)의 3-(3-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.55 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).

상기 실시예 7에서와 같은 방법으로 얻어진 산(90 mg, 0.276 mmol)와 2-피페리딘-1-일-에틸아민(78 μL, 0.552 mmol)을 사용하여 55 mg(46%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.50-1.46 (m, 4H), 1.38-1.36 (m, 2H).

실시예 9. 3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 9)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(4.0 g, 19.1 mmol), 트리에틸아민(1.5 ml, 9.5 mmol)과 1-(이소시아나토메틸)-4-메톡시벤젠(3.0 ml, 23.0 mmol) 을 사용하여 3.6 g(55%) 의 3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(3.6 g, 10.4 mmol) 를 사용하여 2.9 g(86%) 의 3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.71 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)

상기 실시예 7에서와 같은 방법으로 얻어진 산(90 mg, 0.276 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(78 μL, 0.552 mmol) 을 사용하여 83 mg(70%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 6H)

실시예 10. 3-싸이클로헥실-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 10)

디메틸 2-아미노테레프탈레이트(3.0 g, 14.34 mmol)와 트리포스겐(triphosgen)(5.1 g, 17.22 mmol)을 톨루엔 에 녹인 후에 110 ℃에서 6시간 환류 교반하여 2-이소사이나토-테레프탈릭 산 디메틸 에스테르를 형성하였다. 형성된화합물의 용매를 날려주고 진공상태를 만들어 준 후, 1,4-다이옥산과 트리에틸아민에 녹이고 싸이클로헥실아민(2.5 mL, 21.5 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 60시간동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후, 생성된 고체를 에테르로 여과하여 우레아 구조를 갖는 1.75 g(37%) 의 2-(3-시클러헥실-유레이도)-테레프탈릭 산 디메틸 에 스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.66 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 4.75 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.38 (bs, 2H), 1.82-1.54 (m, 4H), 1.29-1.11 (m, 4H).

상기에서 얻어진 에스테르(1.51 g, 5.23 mmol)를 10% NaOH/MeOH(1/3 중량비)에 녹여 70 ℃에서 3시간동안 교반하였고, 반응 진행과 완결은 TLC (CH₂Cl₂:MeOH=3:1)로 확인하였다. 반응 종료 후, 진한 염산으로 산성화하여 생성된 흰색고체를 여과하여 0.80 g(53%)의 3-싸이클로헥실-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.47 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2 Hz, J= 1.3 Hz, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.32-1.16 (m, 4H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 산(90 mg, 0.312 mmol)와 2-피페리딘-1-일-에틸아민(53 mL, 0.374 mmol)을 사용하여 25 mg(20%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.46 (s, 1H), 8.61 (bs, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 4.72 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.38 (bs, 2H), 2.50-2.32 (m, 6H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 4H), 1.49 (bs, 4H), 1.37-1.16 (m, 6H).

실시예 11. 2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 11)

상기 실시예 10에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(1.0 g, 5.0 mmol)와 트리포스진(1.7 g, 5.7 mmol), 프로필아민(0.82 mL, 10.0 mmol)을 사용하여 0.70 g(50%)의 2-(3-프로필-유레이도)-테레프탈릭 산 디메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

상기 실시예 10에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(0.70 g, 2.38 mmol)를 사용하여 0.41 g(70%)의 2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.76 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 산(90 mg, 0.362 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(73 mL, 0.434 mmol)을 사용하여 30 mg(23%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87-2.81 (m, 6H), 1.75-1.68 (m, 6H), 1.59-1.58 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 12. 3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드(화합물 12)

상기 실시예 10에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(1.0 g, 5.0 mmol)와 트리포스진(1.7 g, 5.7 mmol), 메틸아민(40% in water, 0.74 mL을 사용하여 0.78 g(61%)의 2-(3-메틸-유레이도)-테레프탈릭 산 디메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.75 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.65 (d, J= 4.4 Hz, 3H).

상기 실시예 10에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(0.78 g, 2.93 mmol)을 사용하여 0.64 g(98%)의 3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.50 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H).

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 산(90 mg, 0.362 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민(70 mL, 0.490 mmol)을 사용하여 70 mg(52%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.65 (s, 1H), 8.64 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.49 (bs, 6H), 1.52 (bs, 4H), 1.39 (bs, 2H).

실시예 13. (2-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 13)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(3.7 g, 17.9 mmol), 트리에틸아민(2.5 ml, 17.9 mmol)과 1-클로로-2-이소시아나토메틸벤젠(3.0 ml, 20.6 mmol)을 사용하여 2.8 g(45%) 의 3-(2-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 메틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.80 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 에스테르(2.0 g, 5.7 mmol)을 사용하여 1.9 g(99%)의 3-(2-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.55 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H)

상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 산(90 mg, 0.272 mmol)와 2-피페리딘-1-일-에틸아민(77 μL, 0.544 mmol) 을 사용하여 72 mg(60%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.79 (s, 1H), 9.03-8.93 (m, 1H), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.68-7.46 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H),7.02-7.04 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.63-3.42 (m, 2H), 2.90-2.61 (m, 6H), 1.71-1.21 (m, 6H)

실시예 14. 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 (화합물 14)

상기 실시예 1에서 얻어진 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소퀴나졸린-7-카르복실릭 산(90 mg, 0.272 mol)와 2-피페리딘-1-일-에틸아민(85 mL, 0.598 mmol)을 사용하여 65 mg(55%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.62 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.34 (bs, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 6H), 1.47 (bs, 4H), 1.35 (bs, 2H).

실시예 15. 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-아미드 (화합물 15)

상기 실시예 1에서 얻어진 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소퀴나졸린-7-카르복 실릭 산 (90 mg, 0.272 mol)와 2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸아민(77 mL, 0.544 mmol) 을 사용하여 실시예 1에서의 방법으로 15 mg(12%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.69 (s, 1H), 8.61 (bs, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.34 (bs, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.38 (bs, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.31 (bs, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 4H), 1.21-1.18 (m, 2H), 1.00 (bs, 3H).

실시예 16. 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (3-몰폴린-4-일-프로필)-아미드 (화합물 16)

상기 실시예 1에서 얻어진 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소퀴나졸린-7-카르복실릭 산(90 mg, 0.272 mol)와 3-몰폴린-4-일-프로필아민(87 mL, 0.598 mmol)을 사용하여 실시예 1에서의 방법으로 30 mg(25%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.72 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.34 (bs, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.55 (bs, 4H), 3.27 (bs, 2H), 2.32 (bs, 6H), 1.67 (bs, 2H)

실시예 17. 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 [3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드 (화합물 17)

상기 실시예 1에서 얻어진 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소퀴나졸린-7-카르복실릭 산(90 mg, 0.272 mol)와 3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아민(103 mL, 0.598 mmol)을 사용하여 실시예 1에서의 방법으로 65 mg(52%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.67 (s, 1H), 8.72 (bs, 1H), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.34 (bs, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.23 (bs, 2H), 2.04 (bs, 1H), 1.64-1.39 (m, 6H), 1.20 (bs, 2H), 0.96 (bs, 2H);

실시예 18. 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 [3-(2-에틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드 (화합물 18)

상기 실시예 1에서 얻어진 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소퀴나졸린-7-카르복실릭 산(90 mg, 0.272 mmol), 3-(2-에틸-피페리딘-1-일)-프로필아민(101 mL, 0.598 mmol)을 사용하여 실시예 1에서의 방법으로 55 mg(42%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.65 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.34 (bs,4H), 5.06 (s, 2H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.22 (bs, 1H), 2.12 (bs, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 6H), 1.24-1.22 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H).

실시예 19. 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드 (화합물 19)

상기 실시예 1에서 얻어진 3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소퀴나졸린-7-카르복실릭 산(90 mg, 0.272 mol)과 3-피페리딘-1-일-프로필아민(85 mL, 0.598 mmol)을 사용하여 실시예 1에서의 방법으로 55 mg(45%)의 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.63 (s, 1H), 8.72 (bs, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.34 (bs, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 2.27 (bs, 6H), 1.65 (bs, 2H), 1.45 (bs, 4H), 1.34 (bs, 2H)

[실험예]
실험예 1 : 5-HT₃A 수용체에 대한 에세이방법

다음의 실험예 1은 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 화합물에 대한 5-HT₃A 수용체의 길항활성을 확인한 실험예이다.

본 실험예에서는 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 중 다음 표 1로 나타낸 바와 같은 일부 화합물에 대한 활성을 확인한 결과만 예시하고 있으나 화학식 1로 표시되는 다른 화합물 역시 동일 또는 유사한 5-HT₃A 수용체의 길항활성을 나타낸 것으로 판단된다.

1) Xenopus oocytes 배양 분리 및 배양

얼음을 이용하여 Xenopus laevis 개구리(아프리카산 발톱개구리)를 마취시킨 후 측 복부를 절개하여 여포성의 난포세포(follicular oocytes)를 꺼내었다. 이들 여포성의 난포세포(follicular oocytes)는 Ca²⁺-free OR2 용액(82.5 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 5 mM HEPES 완충용액, 2.5 mM 소듐 파이루베이트(sodium pyruvate), 페니실린 100 units/mL 및 스트렙토마이신 100 μg/mL)에서 세척하였다. 이후, 이 용액에 교원질 분해효소(collagenase) 2 mg/mL를 첨가한 후 약 2시간 동안 서서히 흔들어 섞어서 의하여 소낭(follicle)이 제거된 난모세포(oocytes)에서 V단계 내지 VI단계에 해당하는 것들만 선택하였다. 이들 난모세포(oocytes)은 ND96 media[96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1.8 mM CaCl₂ 및 5 mM HEPES, 0.5 mM 테오필린(theophylline)와 50 μg/mL 겐타마이신(gentamycin)가 함유된 pH 7.5 용액]에서 여러 번 세척한 후 16 ∼ 18 ℃ 범위의 인큐베이터에서 배양하였다. 배지는 매일 한번씩 갈아주었으며, 모든 실험은 난모세포(oocyte) 분리 후 2 ∼ 6일 안에 행하였다.

2) 5-HT ₃ A 수용체 채널 활성 기록

난모세포(oocyte)는 작은 플랙시 유리 망상 챔버(Plexiglas net chamber) 0.5 mL에 놓은 후, 시험할 해당 화합물 유도체를 포함하거나 포함하지 않은 용액(ND96 medium)에서 일정하게 고도용해(superfusion) 시켰다. 미세전극(Microelectrodes)는 3 M KCl로 채우고 저항이 0.2 ∼ 0.7 ㏁ 정도 되도록 하였다. 대부분의 전기생리학적 실험은 보유 퍼텐셜(holding potential)이 -100 mV 가 되도록 난모세포(oocyte)를 보유(holding)하고 지속 시간은 2000 초가 되게 하였다. 전류와 전압 관계 실험에 있어서는 -100 mV에서 10 mV 증가시켜 +60 mV에 이르게 하였다. 시간 코스(Time course) 실험에 있어서는, Na+ 전류(currents)는 -100 mV에서 -10 mV로 20 ms동안 재현(evoke)하여 유도하였다. 이중-전극 전압-클램프 레코딩(Two-electrode voltage-clamp recordings)은 디지데이타(Digidata) 1200B가 연결된 난모세포(oocyte) 클램프(OC-725C, Warner Instrument)를 이용하여 기록하였다[Choi, S., Jung, S. Y., Lee, J. H., Sala, F., Criado, M., Mulet, J., Valor, L. M., Sala, S., Engel, A. G. and Nah, S. Y. (2002) Eur. J. Pharmacol. 442, 37-45].

3) 난모세포 주입(Oocyte injection)

신경계에 존재하는 5-HT₃A 수용체에 대한 cRNA(각각 3 ∼ 5 ng/난모세포)를 난모세포(oocytes)에 주입하였다. 난모세포 주입(Oocyte injection)은 Nanoject Automatic Oocyte Injector(Drummond Scientific, Broomall, PA)를 이용하여 40 ∼ 50 nL씩 주입하였으며, 난모세포의 부피는 약 1 ㎕로 가정하여 계산하였다.

4) Xenopus oocytes에서 5-HT ₃ A 수용체의 발현

신경계에 존재하는 5-HT₃A 수용체 채널을 포함하고 있는 플라스미 드(plasmid)를 대장균(E. coli)에 형질전환(transformation)시킨 뒤 미니프렙 키트(Miniprep kit) 프로메가(Promega)를 이용하여 5-HT₃A 수용체를 포함하는 cDNA를 준비하였다. 이를 다시 제한효소를 이용하여 선형회귀(linealization)을 실시한 후 in vitro 전사키트(Promega 혹은 Ambion)를 이용하여 5-HT₃A 수용체 채널에 대한 cRNA를 합성하였다.

상기와 같은 방법을 반복적으로 수행하여 본 발명에서 제조된 퀴나졸린 유도체의 세로토닌 5-HT₃A 수용체에 대한 50% 유효억제농도(IC₅₀), 최대 억제 능력(Vmax) 및 힐 계수(nH)는 다음 표 1에 나타내었다. 이때, 각 화합물에 대한 농도는 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 및 100 μM 또는 화합물의 효능에 따라 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 및 10 μM을 이용하였다. 이에 대한 농도-반응 곡선(concentration-response curves)을 작성하여 각각 화합물에 대한 IC₅₀, Vmax 및 Hill 계수를 얻었다.

구분	화합물	VMax	IC₅₀	nH
1		103.2 ± 12.8	7.5 ± 2.5	0.9 ± 0.1
2		107.9 ± 6.0	1.9 ± 0.4	0.9 ± 0.1
3		100.6 ± 3.6	1.6 ± 0.2	1.4 ± 0.2
4		100.2 ± 9.6	2.1 ± 0.6	1.4 ± 0.4
5		107.5 ± 11.5	2.4 ± 0.8	1.0 ± 0.2
6		104.6 ± 7.5	1.9 ± 0.4	1.0 ± 0.2
7		103.1 ± 5.1	1.4 ± 0.2	1.1 ± 0.2

(계속)

구분	화합물	VMax	IC₅₀	nH
8		107.4 ± 8.5	2.7 ± 0.6	1.3 ± 0.3
9		96.4 ± 2.9	0.8 ± 0.1	1.7 ± 0.2
10		98.8 ± 4.2	2.0 ± 0.3	1.1 ± 0.1
11		103.7 ± 3.6	2.2 ± 0.2	1.3 ± 0.1
12		103.2 ± 3.3	2.2 ± 0.2	1.4 ± 0.1
13		96.0 ± 3.9	2.1 ± 0.2	1.8 ± 0.3
14		106.4 ± 2.5	3.3 ± 0.5	1.2 ± 0.2

(계속)

구분	화합물	VMax	IC₅₀	nH
15		104.0 ± 2.5	2.8 ± 0.2	1.2 ± 0.1
16		52.5 ± 0.6	1.3 ± 0.1	5.3 ± 1.5
17		86.5 ± 11.5	5.9 ± 2.5	1.1 ± 0.4
18		99.5 ± 1.6	4.8 ± 0.2	1.4 ± 0.1
19		98.2 ± 4.5	5.7 ± 0.6	1.5 ± 0.2
대조약물	MDL72222	99.6 ± 7.7	0.77 ± 0.16	1.25 ± 0.2

상기 표 1에서 살펴본 바와 같이, 화합물을 2-전극 전압 클램 테크닉(Two-electrode voltage clamp techenique) 에세이 법으로 측정하였으며, 각각을 5-HT₃A 수용체가 발현(expression)된 Xenopus laevis oocytes에 처리할 경우 5-HT(1 μM)을 의하여 유발되는 내향전류(inward current) (I5-HT)를 현저하게 억제하는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 2 : 독성실험

본 발명의 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체에 대한 독성을 알아보기 위하여, 활성물질 1 ∼ 20 ㎎을 24 마리의 생쥐에게 복강 내 투여하여 행동 관찰 후 24시간 생존 여부를 확인하였다.

그 결과, 실시예 1에서 제조된 퀴나졸린 유도체는 독성에 대한 염려가 전혀 없었다. 20 ㎎을 투여한 6 마리 중 3 마리가 생존하고 나머지 3 마리는 희생당하였음을 알 수 있었다. 반면에, 20 ㎎ 미만의 용량을 투여한 생쥐의 경우는 모두 생존하였으며, 행동 관찰상 약물을 투여하지 않았던 생쥐와 비교하여 통계학상의 유의성 있는 차이를 보이지 않았다. 이상의 결과를 고려할 때, 생쥐에서 실시예 1에서 제조된 퀴나졸린 유도체의 대략적인 반수가 생존할 독성 용량(TD₅₀)은 20 mg(1 mg/g)으로 판단된다.

실험예 3 : 정제의 제조

본 발명의 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 이용하여 다음과 같은 조성으로 경구투여용 정제를 습식과립법 및 건식과립법을 이용하여 제조하였다.

[조성]

유효성분 200 mg, 경질 무수규산 10 mg, 스테아린산 마그네슘 2 mg, 미세결정 셀룰로오즈 50 mg, 전분 글리콜산 나트륨 25 mg, 옥수수 전분 113 mg, 무수에탄올 적량.

실험예 4 : 연고제의 제조

본 발명의 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 이용하여 다음과 같은 조성으로 연고제를 제조하였다.

[조성]

유효성분 5 g, 세틸팔미테이트 20 g, 세탄올 40 g, 미리스탄이소프로필 80 g, 모노스테아린산소르비탄 20 g, 폴리솔베이트 60 g, 파라옥시안식향산 프로필 1 g, 파라옥시안식향산 메틸 1 g, 인산 및 정제수 적량.

실험예 5 : 주사제의 제조

본 발명의 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.

[조성]

유효성분 100 mg, 만니톨 180 mg, 인산일수소나트륨 25 mg, 주사용 물 2974 mg

실험예 6 : 음료 제조

본 발명의 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 500 ㎎을 적당량의 물에 용해시킨 후에 보조성분으로서 비타민 C, 교미제로서 구연산, 구연산나트륨, 올리고당을 적당량 가하고, 보존제로서 적당량의 나트륨벤조에이트를 가한 후에 물을 가하여 전량을 100 ㎖로 만들어 음료용 조성물을 제조하였다. 이때, 타우린이나 마이오 이노시톨, 엽산, 판토텐산 등을 단독으로 혹은 함께 첨가할 수 있다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 이의 염을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 구토증(emesis), 메스꺼움증(nausea), 알콜중독증, 약물남용증, 우울증, 강박노이로제, 불안증(anxiety), 발작, 알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 수면장애(sleep disorders), 식욕장애(appetite disorders) 및 편두통 중에서 선택된 중추신경계 질환의 예방 및 치료용 약제 조성물 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 나타내고,

R₂는 몰포린, 피롤리딘 또는 피페리딘 중에서 선택된 헤테로싸이클릭기를 나타내고,

상기 페닐기 또는 벤질기는 할로겐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 치환될 수 있고,

n은 1 내지 6의 정수이다.
제 1 항에 있어서,

상기 R₁은 수소원자; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 싸이클로부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 싸이클로펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 싸이클로헥실기; 페닐기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 싸이클로부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 싸이클로펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 싸이클로헥실기, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 중에서 선택된 치환체가 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 싸이클로부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 싸이클로펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 싸이클로헥실기, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 중에서 선택된 치환체가 치환된 벤질기를 나타내고,

R₂는 몰포린, 피롤리딘 또는 피페리딘을 나타내고,

n은 1 내지 6의 정수인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 퀴나졸린 유도체가

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-플루오로-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복 실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-메톡시-페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(2-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(3-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(2-메톡시-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(3-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-싸이클로헥실-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산(2-피 페리딘-1-일-에틸)-아미드,

(2-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산(3-몰폴린-4-일-프로필)-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 [3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드,

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 [3-(2-에틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아미드, 및

3-(4-클로로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카르복실릭 산 (3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드

중에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
삭제
다음 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 이의 염을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 음료조성물 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁,R₂,및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의된 바와 같다.