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KR100876036B1 - 에포틸론 및 유도체의 합성을 위한 보호3,5-디히드록시-2,2-디메틸-발레로니트릴 및 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

에포틸론 및 유도체의 합성을 위한 보호3,5-디히드록시-2,2-디메틸-발레로니트릴 및 그의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 합성을 위한 3,5-디히드록시-2,2-디메틸-발레로니트릴 및 합성에 있어서 상기 신규한 중간체 생성물의 제조 방법 및 에포틸론 또는 에포틸론 유도체의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
에포틸론, 에포틸론 유도체, 3,5-디히드록시-2,2-디메틸-발레로니트릴

Description

에포틸론 및 유도체의 합성을 위한 보호 3,5-디히드록시-2,2-디메틸-발레로니트릴 및 그의 제조 방법 및 용도{PROTECTED 3,5-DIHYDROXY-2,2-DIMETHYL-VALERONITRILES FOR THE SYNTHESIS OF EPOTHILONES AND DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF}
본 발명은 청구범위에서 특성화되는 주제, 즉, 신규한 중간체 생성물 및 그들의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
신규한 중간체 생성물의 제조 방법은 경제적인 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 생성물을 높은 거울상이성체 순도, 높은 화학적 순도, 우수한 수율로 얻고, 산업적 규모의 제조를 가능케 한다.
본 발명은 천연 및 합성 개질된 에포틸론 또는 유도체로부터 성분 A를 합성하는 데에 사용된다. 에포틸론은 믹소박테리움 소란기움 셀로숨(Myxobacterium Sorangium Cellosum)의 배양물로부터 단리된 16원 마크로리드(macrolide) 고리이고, 수많은 암종(cancer line)에 효과적인 것으로 시험되고 밝혀진 유망한 항종양제 군 중 대표적인 것이다. 합성에 대한 고찰은 문헌[J. Mulzer et al. in J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467]에 기재되어 있다.
Figure 112004004461137-pct00001
문헌에서는, 천연 에포틸론 이외에도, 주로 라디칼 M 및 T 내에서 변화하는수많은 합성 에포틸론 유도체를 기재하고 있다. 대부분의 경우, 여기서 M은 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다. 천연 에포틸론 및 합성 에포틸론 유도체의 대부분의 합성은 마크로리드 중의 탄소 원자 C5-C10을 나타내는 A-성분 단편을 사용한다. 이 성분 A(하기 참조) 내에서, C1은 마크로리드 중 C5이고, C6은 마크로리드 중 C10, 등이다.
Figure 112004004461137-pct00002
이와 관련하여, T는 C1-C4 알킬 또는 알케닐 라디칼을 나타내고, Sgl 및 Sg2는 당업자에게 친숙한 보호기, 예를 들면 TBDMS기를 나타낸다.
A-성분의 실행가능한 제조는 예를 들면, WO00/58254에 기재되어 있다. 여기에 는 다단계 순서에 걸쳐서 성분 A로 전환될 수 있는 β-케토 에스테르의 합성이 개시되어 있다. 키랄성은 노요리(Noyori)에 따라 β-케토 에스테르의 비대칭 수소화 에 의해 도입된다.
Figure 112004004461137-pct00003
이와 관련하여, 에스테르기의 케톤으로의 전환은 오직 다단계 순서에 의해서만 행해질 수 있다. 이 경우, 1- 및 3-히드록시기의 보호 후, 에스테르기(C-5 원자)는 환원되어 알콜을 형성하고, 알데히드로의 산화가 수행되고, 알킬마그네슘 또는 알킬리튬 화합물과 알킬 라디칼의 그리나드 첨가로써 2차 알콜을 얻은 다음, 산화된다. 에스테르로부터 케톤을 얻기 위해서는, 총 8 단계가 필요하다. 중간에 생성되는 생성물이 추가 반응하므로, 에스테르의 직접 반응은 선택성이 없다. 하기 도표는 전체 합성 경로를 나타낸다.
Figure 112004004461137-pct00004
성분 A를 생성하기 위한 방법이 문헌[B. Paniker et al. in Tetrahedron 2000, 56, 78-59-7868]에 기재되어 있다. 여기서는 키랄 성분과의 알돌 반응이 선택성이 적은 반응이 됨을 기재하고 있다. N-메틸티오아세틸-옥사졸리디논의 포괄적인 방법으로써, 보론 에놀레이트를 사용하여 개선된 부분입체선택성을 갖는 다단계 순서에 걸쳐 키랄 C3 원자를 합성함을 기재하고 있다. 사용가능한 부분입체선택성을 얻기 위해서는, 메틸티오 치환이 필요하며, 티오 에테르가 알돌 반응 후에 분절된다.
또한, 순서는 선행 기술(문헌[R. E. Taylor, Y. Chen, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224] 참조)에서 찾을 수 있고, 여기서는 페닐 에스테르가 그리나드 반응에 사용된다. 이 경우 달성되는 수율은 77 %로 나타난다. 문헌[A. Fuerstner in Chem. Comm. 2001, 1057-1059]에 기재된 예에서는, 67 % 수율이 달성된다. 선행 기술로부터의 이러한 그리나드 반응 수율은 본 발명의 수율보다 상당히 낮다.
또한, 문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467]에서는, β-케토 에스테르의 비대칭 합성을 기재하고 있고, 이에 의해, 알돌 반응으로서 비대칭 형태에서의 변형이 수행된다. 이 방법에서는, D-Ts-발린이 촉매로서 사용되고, 이는 고가의 아미노산 D-발린으로부터 제조될 수 있다. 이 방법으로 90 %의 ee값을 얻는다. 이와 관련한 또다른 예는 문헌[R. E. Taylor, Y. Chen, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221-2224]에 비대칭 알돌 반응으로서 기재되어 있고, 여기서 수율은 71 %이다.
마지막으로, 이중 TBDMS-보호 A-성분-에틸 케톤의 또다른 제조 방법은 문헌[Nicolaou in Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800]에 기재되어 있다.
본 발명은 에포틸론 총 합성을 위한 A-성분 단편을 제조하기 위하여, 하기 화학식 I의 널리 사용가능한 출발 중간체 화합물, 뿐만 아니라 하기 화학식 Ia, Ib의 광학적 순수 이성체를 제조할 수 있는 물질을 포함한다.
Figure 112004004461137-pct00005
Figure 112004004461137-pct00006
Figure 112004004461137-pct00007
상기 식 중, R1, R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 당업자에게 친숙한 알콜 보호기, 예를 들면 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, 알릴, 또는 트리틸을 나타내거나, 또는, R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기, 예를 들면
Figure 112007053032318-pct00104
을 나타낸다.
이를 위해서, 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 반응한다.
Figure 112004004461137-pct00009
당업자에게 공지된 표준 방법에 따라, 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그들의 이성체 Ia, Ib의 케톤 AK를 형성하기 위한 반응을 메틸리튬 또는 메틸-그리나드 화합물과 함께 수행하고, 이어서 수성 워크업으로 케톤을 얻는다. 염기의 첨가와 함께 화학식 T-Hal(Hal = Cl, Br, I 또는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등)의 알킬 또는 알케닐-할리드를 사용한 후속 알킬화로 A-성분 단편들을 얻는다.
그러나, A는 화학식 I의 아미드를 유기금속 화합물, 예를 들면 리튬 화합물 Li-CH2-T과 직접 반응시킨 다음, 수성 형태로 워크업함으로써 직접 얻을 수 있다.
대개, 상기 반응은 원활하게 진행되고, A 성분을 높은 수율로 생성한다.
따라서, 에포틸론 총 합성에 있어서, A 성분의 제조를 위하여 널리 사용가능한 중간체 화합물을 제조하도록 하는 산업적 규모의 방법이 요구된다.
A 성분으로 전환시의 높은 수율이외에도, 비교적 저렴한 출발 물질로부터 화학식 I의 화합물로의 비교적 용이한 접근성이 강조될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 문헌에 공지되어 있는 에스테르 및 케톤과는 대조적으로 저장시 안정하고, 연속적인 합성 공정 동안 필요에 따라 반응할 수 있다. 대개, 화학식 I의 화합물은 결정성 고체이고, 결정화에 의해 정제될 수 있다. 이 경우, 높은 화학적 및 광학적 수율(e.e. > 98 %)이 달성될 수 있다.
본 발명의 목적은 신규한 하기 화학식 I, Ia, Ib의 화합물의 제조에 의해 달성된다.
<화학식 I>
Figure 112004004461137-pct00010
<화학식 Ia>
Figure 112004004461137-pct00011
<화학식 Ib>
Figure 112004004461137-pct00012
상기 식 중, R1, R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 알콜 보호기, 예를 들면 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, 알릴, 또는 트리틸을 나타내거나, 또는, R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기, 예를 들면
Figure 112007053032318-pct00105
을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위하여, 하기 총 4 개의 변형을 나타낼 수 있다.
변형 I(알돌 반응을 통한 일반적 접근)
a) Rl 및 R2가 케탈 보호기를 나타내거나 또는 Rl = R2인 경우, 당업자에게 공지된 보호기 화학 방법에 따라 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 2,2-디메틸-3,5-디히드록시-발레로-니트릴로부터 제조될 수 있고, 예를 들면, 그들 의 제조 및 분절은 피. 제이. 코키엔스키(P. J. Kocienski)에 의한 문헌[ Protecting Groups," Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994], 뿐만 아니라 문헌[Houben Weyl, 4th Edition, Volume VI/lb, p. 737, Thieme Stuttgart 1984]에 기재되어 있다.
Figure 112004004461137-pct00014
b) Rl 및 R2가 케탈 보호기를 나타내지 않지만, 같거나 다를 수 있는 경우, 화학식 I의 화합물의 제조는 문헌에 공지된 방법에 따라, 도입된 보호기 R2에 의하여해 하기 화학식 III의 화합물로부터 직접 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 당업자에게 공지된 알콜의 보호기 분절 방법(피. 제이. 코키엔스키에 의한 문헌["Protecting Groups," Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994/Houben Weyl, 4th Edition Volume VPlb p. 737, Thieme Stuttgart 1984] 참조)에 따라, 보호기 R1의 분절에 의하여 하기 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112004004461137-pct00015
상기 식 중, R1은 상기 의미의 보호기를 나타낸다.
화학식 III의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 알돌 축합 기술에 의하여 하기 화학식 V의 화합물, 2-메틸프로피오니트릴과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112004004461137-pct00016
Figure 112004004461137-pct00017
상기 식 중, R1은 상기 의미를 갖는다.
그러나, 화학식 IV의 화합물의 제조는 당업자에게 공지되어 있다:
R1 = THP(문헌[JOC, 1984, 49, 2301-2309])
R1 = 벤질(문헌[J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 2000, 2429-2454]),
R1 = TBDMS(문헌[JOC, 2000, 65, 7456-7467])
화학식 V의 화합물, 2-메틸프로피오니트릴은 상업적으로 입수가능한 생성물이다.
변형 II (화학식 Ia의 광학적 활성 중간체 생성물 제조)
하기 화학식 Ia의 광학적 활성 화합물의 제조 과정은 변형 I에 기재된 과정과 유사하다. 광학적 활성 중간체 단계의 하기 화학식 IIa 및 IIIa로부터 출발하여 화학식 Ia의 화합물이 제조된다.
<화학식 Ia>
Figure 112004004461137-pct00018
Figure 112004004461137-pct00019
화학식 IIa의 화합물은 화학식 IIIa의 광학적 활성 전구체로부터 유사하게 제조된다.
Figure 112004004461137-pct00020
화학식 IIIa의 광학적 활성 화합물은 다음과 같이 얻을 수 있다.
1. 주로 SMB 기술(문헌[A. Seidel-Morgenstem et al., Chromat. A. 1998, 827/2, 175-191] 참조)에 의한 키랄상 중의 화학식 III의 라세미 화합물의 분리(문헌[G. Roussel, P. Piras, Chirabase, Pure and Applied Chemistry, 1993, 65, 235-244] 참조).
2. 당업자에게 공지된 에스테르화 방법에 따라, 화학식 III의 라세미 알콜로부터 출발함으로써, 하기 화학식 VI의 에스테르가 제조된다.
Figure 112004004461137-pct00021
상기 식 중, R3은 C1-C6 알킬기 또는 알릴, 페닐 또는 벤질기를 나타낸다.
그 다음, 후자의 생성물은 효소적 또는 미생물학적 방법에 의해 거울상선택적으로 비누화된다. 제조되는 알콜은 사용되는 에스테르와 Rf값이 명확히 구별되어, 이 둘은 예를 들면, 칼럼 크로마토그래피에 의하여 서로 용이하게 분리될 수 있다.
3. 촉매량 또는 화학량적 양의 키랄 알돌 촉매를 사용하여 화학식 IV 및 V의 화합물을 반응시킴으로써, 키랄 촉매로 매개되는 알돌 축합에 의함: 예를 들면, 문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467] 참조.
Figure 112004004461137-pct00022
4. 당업자에게 공지된 방법(문헌[ Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 5850; Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,629, R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, pages 540-548] 참조)에 따라 수행되는 하기 화학식 VII의 케톤의 키랄 환원에 의함.
Figure 112004004461137-pct00023
R1이 상기 의미를 갖는 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물의 반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure 112004004461137-pct00024
상기 식 중, Nu는 이탈기, 예를 들면 Cl, Br, 이미다졸, -OPh, -0-C6H4NO2, -0-Cl-C4 알킬, 등을 나타낸다.
반응은 기본적으로 당업자에게 공지된 방법으로 수행된다.
화학식 VIII의 화합물의 제조는 문헌[J. Med. Chem. 1999, 706-721]에 기재되어 있다.
일부 경우에서, 당업자에게 공지된 산화 방법(예를 들면, 스웬(Swern) 산화, PDC, PCC, 등)에 따라 화학식 VII의 화합물이 화학식 II의 라세미 알콜로부터 산화됨으로써 제조되는 것이 유리하다고 증명되었다.
일부 경우에서, 화학식 V의 화합물이 프로피오락톤과 반응하여 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것이 유리하다고 증명되었다.
Figure 112004004461137-pct00025
당업자에게 공지된 방법(코키엔스키에 의한 문헌["Protecting Groups," Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994], 뿐만 아니라 문헌[Houben Weyl, 4th Edition, Volume VI/lb, p. 737, Thieme Stuttgart 1984] 참조)에 따라, 보호기를 도입시킴으로써 화학식 IX의 화합물은 화학식 VII의 화합물로 매우 용이하게 전환될 수 있다.
그러나, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 IX의 화합물로부터 출발하여, 화학적 또는 미생물학적 방법을 사용하여 키랄적으로 환원되는 케토기에 의해 얻을 수 있다(예를 들면, 문헌[JOC1985, 50, 127/J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1368]에 따름).
<화학식 IIa>
Figure 112004004461137-pct00026
변형 III
또한, 하기 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물로부터 알콜 보호기 도입에 대해 문헌에 공지된 방법에 따라 보호기를 도입함으로써 제조될 수 있다(보호기 도입에 대해서는 상기에 인용된 문헌 참조).
<화학식 Ia>
Figure 112004004461137-pct00027
Figure 112004004461137-pct00028
화학식 X의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 에스테르 환원에 의하여 하기 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112004004461137-pct00029
상기 식 중, R4는 메틸, 에틸 또는 벤질기를 나타낸다.
화학식 XI의 화합물은 당업자에게 공지된 방법(상기 참조)에 따라 보호기 R2를 도입함으로써 하기 화학식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112004004461137-pct00030
상기 식 중, R4는 C1-C6 알킬, 메틸, 에틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질기를 나타낸다.
화학식 XII의 화합물은 키랄 환원 방법(화학적 또는 효소적)에 의하여 하기 화학식 XIII의 β-케토 에스테르로부터 얻을 수 있다.
Figure 112004004461137-pct00031
화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시킴으로써 얻어진다.
Figure 112004004461137-pct00032
<화학식 V>
Figure 112004004461137-pct00033
화학식 XIV의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 화학식 XIIIa 및 XIIIb의 화합물을 반응시켜서 얻을 수도 있다.
Figure 112004004461137-pct00034
여기서, Nu는 이미 앞서 언급된 이탈기의 의미를 갖고, Q는 수소 원자 또는 COOH기를 나타낸다. Q가 수소 원자인 경우, 당업자에게 친숙한 방법에 따라, 화학식 XIIIa는 유기 염기, 예를 들면, LDA로 양자제거된 다음, 활성화된 산 유도체와 반응한다.
Q가 COOH인 경우, 과정은 예를 들면, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7050-7062, Synth. Commun. 1997, 27, 3227-3234]에 기재된 바와 같이, 말론산-세미-에스테르 축합 방법으로 수행된다.
화학식 XIIIa의 화합물은 상업적으로 입수가능하다(예를 들면, 알드리치 (Aldrich)).
화학식 XIIIb의 화합물은 문헌[R. C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, pages 963-964]에 기재된 바와 같이 제조된다.
일부 경우에서, 앞서 언급된 방법에 따라 에스테르기를 환원시킴으로써, 직접 하기 화학식 XII의 화합물로부터 하기 화학식 IIa의 디올을 제조하는 것이 유리하다고 증명되었다.
<화학식 IIa>
Figure 112004004461137-pct00035
<화학식 XII>
Figure 112004004461137-pct00036
또한, 에스테르 및 케톤의 환원에 통상 사용되는 방법에 따라, 화학식 II의 라세미 디올의 제조에 화학식 XIII의 β-케토 에스테르를 출발 화합물로 사용할 수 있다.
<화학식 XIII>
Figure 112004004461137-pct00037
변형 IV
일부 경우에서, 화학식 IIa의 광학적 활성 디올의 제조를 위하여, 당업자에게 공지된 보호기 화학 방법에 따라, 하기 화학식 XIVa 및 XIVb의 부분입체이성체 케탈의 크로마토그래피 분리 또는 결정화를 수행한 다음 케탈기를 분절시키는 것이 유리한 것으로 증명되었다.
Figure 112004004461137-pct00038
Figure 112004004461137-pct00039
상기 식 중, A는 광학적 활성 케톤의 라디칼, 예를 들면 (-) 멘톤, (-) 캄포르 등으로 간주된다.
화학식 XIVa 및 XIVb의 부분입체이성체 1,3 디올-케탈의 제조는 문헌[T. Harada et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 1412-1421]에 공지된 방법에 따라 화학식 II의 라세미 디올과 키랄 케톤을 반응시킴으로써 수행된다.
물론, 상응하는 하기 화학식 Ib의 거울상이성체 화합물도 거울상 촉매 또는 다른 효소계를 사용하여 제조될 수 있다.
<화학식 Ib>
Figure 112004004461137-pct00040
또한, 문헌[Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28)]에 따라 히드록실기를 역위시킴으로써 중간체 단계의 하기 화학식 IIIb의 상응하는 거울상이성체를 얻는 것도 가능하다.
Figure 112004004461137-pct00041
합성에 사용되는 보호기 R1 및 R2로, 벤질기 및 TBDMS기가 바람직하다. R1, R2가 케탈 보호기를 나타내는 경우, 특히 -(C(CH3)2)-가 바람직하다.
본 발명의 상이한 제조 변형으로, 하기 부분적인 순서가 비키랄 전구체의 생성에 특히 바람직하다.
1. 중간체 단계의 화학식 V 및 VIII로부터 화학식 VII의 화합물의 제조
R1 = 벤질, Nu = Cl
Figure 112004004461137-pct00042
2. 화학식 V 및 XIV의 화합물로부터 화학식 XIII의 화합물의 제조
R4 = 에틸, Nu = Cl
Figure 112004004461137-pct00043
3. 알돌 축합 및 후속 산화에 의한 화학식 VII의 화합물의 제조
R1 = 벤질, Nu = Cl
Figure 112004004461137-pct00044
4. 화학식 IX의 화합물의 제조(Y = 디메틸아미노인 경우)
Figure 112004004461137-pct00045
키랄 전구체의 제조를 위하여, 특히, 하기에 나타낸 부분적인 단계가 바람직하다:
1. 키랄 촉매를 사용한 키랄 알돌 축합
Figure 112004004461137-pct00046
2. 효소의 도움으로 아세테이트의 거울상선택적인 비누화
Figure 112004004461137-pct00047
3. β-케토 니트릴(노요리 타입)의 키랄 환원
Figure 112004004461137-pct00048
4. 후속 환원과 함께 β-케토 에스테르의 키랄 환원
Figure 112004004461137-pct00049
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기의 순서로 수행된다.
1. 아세톤 케탈의 제조
Figure 112004004461137-pct00050
2. 디-TBDMS-보호 화합물의 제조
Figure 112004004461137-pct00051
본 발명에 따른 화합물의 제조 및 방법은 하기 실시태양에서 더욱 상세하게 설명될 것이다.
실시예 1:
실시예 1a
5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(R,S)-히드록시-펜탄-니트릴
-65 ℃에서, 5.47 g (79.17 mmol)의 이소부티르산 니트릴을 LDA 용액(헥산 중의 33.64 g (79.17 mmol)의 n-부틸리튬 15 % (1.6 M) 및 80.1 g (79.17 mmol)의 디이소프로필아민으로부터 제조)에 적가하고, -65 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 그 다음, 20 ml의 THF 중의 10 g (60.9 mmol)의 3-벤질옥시-1-프로판알데히드로 이루어진 용액을 적가하였다(60 분). 온도를 -65 ℃에서 유지시켰다. 그 다음, 이를 1 시간 동안 더 교반하였다. 이를 즉시 -20 ℃로 가열하고, 20 % 황산으로 이루어진 용액을 적가하고, 온도가 +10 ℃에 도달하도록 하였다. 그 다음, 50 ml의 MTB 에테르를 첨가한 다음, 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척한 다음, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 마지막으로, 한번 더 물로 세척한 다음, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수득: 13.1 g (이론치의 92%)의 무색 오일.
Figure 112004004461137-pct00052
실시예 1b
5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(R,S)-아세톡시-펜탄-니트릴
0 ℃에서, 14.56 g (42.64 mmol)의 아세트산 무수물을 128 ml의 MTB 에테르에 용해된 실시예 1a의 표제의 화합물인 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3-히드록시-펜탄-니트릴 25.6 g (109.7 mmol), 14.43 g (142.64 mmol)의 트리에틸아민 및 200 mg의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 l의 얼음물에 붓고, MTB 에테르로 각각 300 ml씩 2 회 추출하였다. 한데 합친 MTB상을 300 ml의 5 % 염산으로 1 회 세척한 다음, 물로 세척하였다. 이를 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수득: 28.82 g (이론치의 95 %)의 무색 오일.
Figure 112004004461137-pct00053
실시예 1c
5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴
실시예 1b의 표제의 화합물인 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(R,S)-아세톡시-펜탄-니트릴 10 g (36.31 mmol)을 250 ml의 물 중의 0.88 g의 인산이수소칼륨 및 1.82 g의 인산수소이나트륨으로부터 제조된 완충제 용액에 첨가하였다. 그 다음, 5 g의 효소 리파아제 AYS "아마노(Amano)" (아마노 관련)를 첨가하고, 24 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 2.062 g의 인산수소이나트륨을 첨가함으로써 pH가 7이 되게 한 다음, R-아세테이트의 피크가 표면적의 1 % 미만이 될 때까지 12 시간 간격으로 HPLC 모니터링을 하면서 계속 교반하였다. 워크업: 이를 200 ml의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 한데 합치고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 실리카겔 상에서(헥산/에틸 아세테이트 구배) 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 제 1 분획물로 4.2 g (이론치의 45 %)의 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(R)-히드록시-펜탄-니트릴을 얻고, 제 2 분획물로 4.8 g (이론치의 48 %)의 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(S)-아세톡시-펜탄-니트릴을 얻었다.
제 2 분획물로부터의 4.8 g (17.5 mmol)의 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(S)-아세톡시-펜탄-니트릴을 50 ml의 메탄올에 용해시키고, 1.4 g (35 mmol)의 NaOH와 혼합 하였다. 이를 3 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 200 ml의 물에 첨가하고, 200 ml의 MTB 에테르로 2 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발에 의하여 농축시켰다.
수득: 4 g (이론치의 47 %)의 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴을 무색 오일로 얻음.
Figure 112004004461137-pct00054
실시예 1d
5-히드록시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴
16 g의 펄맨(Pearlman)의 촉매(탄소 상 Pd(OH)2, 20 %)를 110 ml의 테트라히드로푸란에 용해된 실시예 1c의 표제의 화합물인 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴 11.13 g (47.70 mmol)에 첨가하였다. 이를 즉시 7.5 시간 동안 10 bar 및 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수득: 6.73 g (이론치의 98 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00055
실시예 1e
3(S)-(3,5) 아세톤 디메틸케탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴
실시예 1d의 표제의 화합물인 5-히드록시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴 6.73 g (47 mmol)을 27 ml의 아세톤 디메틸케탈에 용해시키고, 546 mg의 캄포르-10-술폰산을 첨가하였다. 이를 15 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 이를 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 200 ml의 염화메틸렌 중에서 분취하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 오일은 정치시키는 동안 결정화하였다.
수득: 5.55 g (이론치의 77 %)의 무색 결정성 고형물.
Figure 112004004461137-pct00056
실시예 2
3(S)-3,5-디-tert-부틸디메틸실릴옥시-2,2-디메틸-펜탄-니트릴
7.13 g (104.75 mmol)의 이미다졸 및 7.9 g (52.37 mmol)의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 20 ml의 디메틸포름아미드 중의 실시예 1d의 표제의 화합물인 5-히드록시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴 3 g (20.95 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 200 ml의 물에 붓고, 각각 50 ml의 시클로헥산으로 2 회 추출하였다. 유기상을 한데 합치고, 진 공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서(헥산/MTB 에테르) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득: 7.39 g (이론치의 95 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00057
실시예 3
3(S)-3,5-시클로헥산온케탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴
10 mg의 p-톨루엔술폰산을 30.21 g (0.2095 mol)의 시클로헥산온-디메틸케탈 중의 실시예 1f의 표제의 화합물인 5-히드록시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴 3 g (20.95 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 6 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 용액을 200 ml의 물에 붓고, 각각 50 ml의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 한데 합치고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서(헥산/MTB 에테르) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득: 4.21 g (이론치의 90 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00058
실시예 4
3(S)-3,5-벤즈알데히드아세탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴
31.9 g (0.2095 mol)의 벤즈알데히드-디메틸아세탈 및 50 mg의 p-톨루엔술폰산을 20 ml의 디메틸포름아미드 중의 실시예 1f의 표제의 화합물인 5-히드록시- 2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴 3 g (20.95 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 용액을 200 ml의 물에 붓고, 각각 50 ml의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 한데 합치고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서(헥산/MTB 에테르) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득: 4.26 g (이론치의 88 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00059
실시예 5
3(S)-3,5-디클로로디페닐실란-2,2-디메틸-펜탄-니트릴
3.14 g (46.09 mmol)의 이미다졸 및 5.83 g (23.05 mmol)의 디클로로디페닐실란을 20 ml의 디메틸포름아미드 중의 실시예 1f의 표제의 화합물인 5-히드록시- 2,2-디메틸-3(S)-히드록시펜탄-니트릴 3 g (20.95 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 200 ml의 물에 붓고, 각각 50 ml의 염화메틸렌으로 2 회 추출하였다. 유기상을 한데 합치고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서(헥산/MTB 에테르) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득: 5.76 g (이론치의 85 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00060
실시예 6a
5-tert-부틸디메틸실릴-2,2-디메틸-3(R,S)-히드록시-펜탄-니트릴
-65 ℃에서, 4.62 g (66.99 mmol)의 이소부티르산 니트릴을 LDA 용액(28.6 g (66.99 mmol)의 n-부틸리튬 15 % (1.6 M) 및 6.82 g (66.99 mmol)의 디이소프로필아민으로부터 제조)에 적가하고, 20 분 동안 -65 ℃에서 교반하였다. 그 다음, 20 ml의 THF 중의 11.47 g (60.9 mmol)의 5-tert-부틸디메틸실릴-1-프로판알데히드로 이루어진 용액을 적가하였다(60 분). 온도를 -65 ℃에서 유지시켰다. 그 다음, 이를 1 시간 동안 더 교반하였다. 이를 즉시 -20 ℃로 가열하고, 130 ml의 1N 염산 용액을 적가하고, 온도를 10 ℃에 이르도록 하였다. 그 다음, 50 ml의 MTB 에테르를 첨가한 다음, 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 마지막으로, 이를 한번 더 물로 세척한 다음, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수득: 13.65 g (이론치의 87 %)
Figure 112004004461137-pct00061
실시예 6b
5-히드록시-2,2-디메틸-3(R,S)-히드록시-펜탄-니트릴
12.18 g (46.61 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물을 40 ml의 테트라히드로푸란에 용해된 실시예 6a의 표제의 화합물인 5-tert-부틸디메틸실릴- 2,2-디메틸-3(R,S)-히드록시-펜탄-니트릴 3 g (11.65 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 이를 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 RP-18 크로마토그래피(이동 용매: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
수득: 1.41 g (이론치의 85 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00062
실시예 6c, (-)-캄포르 케탈
3(S)-(3,5) 캄포르디메틸케탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴
실시예 6b의 표제의 화합물인 5-히드록시-2,2-디메틸-3(R,S)-히드록시-펜탄-니트릴 6.73 g (47 mmol)을 93 g의 (1S)-(-)-캄포르 케탈((1S)-(-)-캄포르, 메탄올 및 p-톨루엔술폰산으로부터 제조)과 함께 27 ml의 염화메틸렌에 용해시키고, 546 mg의 캄포르-10-술폰산을 첨가하였다. 이를 15 시간 동안 환류시켰다. 배치를 200 ml의 염화메틸렌 중에서 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키 고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 키랄상(이동 용매: 아세토니트릴/물 구배)에서 크로마토그래피 정제하였다. 얻어진 오일은 정치시키는 동안 결정화하였다.
수득: 10 g (이론치의 77 %)의 무색, 결정성 고형물.
Figure 112004004461137-pct00063
실시예 6d
5-히드록시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴
캄포르 케탈의 분절
실시예 6c의 화합물인 3(S)-(3,5) 캄포르디메틸케탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴 13 g (47 mmol)을 40 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 12.18 g (46.61 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물을 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 RP-18 크로마토그래피(이동 용매: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
수득: 5.72 g (이론치의 85 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00064
실시예 7
5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴
및
5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(R)-히드록시-펜탄-니트릴
실시예 1a의 표제의 화합물, 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(R,S)-히드록시-펜탄-니트릴을 키랄상(1O g, 키랄팍(Chiralpak) AD 20 μ/용리제: 헥산/에탄올 98:2, 파장: 208 nm)에서 크로마토그래피하였다.
다음을 얻었다:
R-이성체, 수득: 3.8 g (이론치의 38 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00065
S-이성체, 수득: 4.1 g (이론치의 41 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00066
실시예 8a
5-tert-부틸디메틸실릴-2,2-디메틸-3(R,S)-아세톡시-펜탄-니트릴
0 ℃에서, 128 ml의 MTB 에테르에 용해된 14.43 g (142.64 mmol)의 트리에틸아민 및 200 mg의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 14.56 g (142.64 mmol)의 아세트산 무수물을 실시예 6a의 표제의 화합물, 5-tert-부틸디메틸실릴-2,2-디메틸- 3(R,S)히드록시-펜탄-니트릴 28.24 g (109.7 mmol)에 첨가하고, 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 2 l의 얼음물에 붓고, 각각 300 ml의 MTB 에테르로 2 회 추출하였다. 한데 합친 MTB상을 300 ml의 5 % 염산으로 1 회 세척한 다음, 물로 세척하였다. 이를 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서(헥산/MTB 에테르) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득: 31.21 g (이론치의 95 %)의 무색 오일.
Figure 112004004461137-pct00067
실시예 8b
5-tert-부틸디메틸실릴-2,2-디메틸-3(S)히드록시-펜탄-니트릴
실시예 8a의 표제의 화합물인 5-tert-부틸디메틸실릴-2,2-디메틸-3(R,S)-아세톡시-펜탄니트릴 10 g (33.39 mmol)을 250 ml의 물 중의 0.88 g의 인산이수소칼륨 및 1.82 g의 인산수소이나트륨으로부터 제조된 완충제제 용액에 첨가하였다. 그 다음, 5 g의 효소 리파아제 AYS "아마노" (아마노 관련)를 첨가하고, 42.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 2.062 g의 인산수소나트륨을 첨가함으로써 pH가 7이 되게 한 다음, 44.5 시간 동안 계속 교반하였다. 워크업: 이를 200 ml의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기상을 한데 합치고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 실리카겔 상에서(헥산/에틸 아세테이트 구배) 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
3.8 g (45 %)의 5-tert-부틸디메틸실릴-2,2-디메틸-3(R)-히드록시-펜탄-니트릴 및 4.8 g (48 %)의 5-tert-부틸디메틸실릴-2,2-디메틸-3(S)-아세톡시-펜탄-니트릴을 얻었다.
4.8 g (16 mmol)의 5-tert-부틸디메틸실릴-2,2-디메틸-3(S)-아세톡시-펜탄-니트릴을 50 ml의 에탄올에 용해시키고, 1.28 g의 NaOH (32 mmol)과 혼합하였다. 이를 3 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 200 ml의 물에 첨가하고, 200 ml의 MTB 에테르로 2 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
수득: 3.43 g (이론치의 40 %)
Figure 112004004461137-pct00068
실시예 8c
3(S)-3,5-디-tert-부틸디메틸실릴옥시-2,2-디메틸-펜탄-니트릴
2.37 g (34.95 mmol)의 이미다졸 및 2.63 g (17.47 mmol)의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 10 ml의 디메틸포름아미드에 용해된 실시예 8b의 표제의 화합물인 5-tert-부틸디메틸실릴-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴 3 g (11.65 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 100 ml의 물에 붓고, 각각 50 ml의 MTB 에테르로 2 회 추출하였다. 유기상을 한데 합치고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서(헥산/MTB 에테르) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득: 4.11 g (이론치의 95 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00069
실시예 9
5-히드록시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴
12.18 g (46.61 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물을 40 ml의 테트라히드로푸란에 용해된 실시예 8b의 표제의 화합물인 5-tert-부틸디메틸실릴- 2,2-디메틸-3(S)히드록시-펜탄-니트릴 3 g (11.65 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 이를 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 RP-18 크로마토그래피(이동 용매: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
수득: 1.41 g (이론치의 85 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00070
실시예 10a
5-벤질옥시-2,2-디메틸-3-케토-펜탄-니트릴
-65 ℃에서, 5.47 g (79.17 mmol)의 이소부티르산 니트릴을 LDA 용액 (33.64 g (79.17 mmol)의 n-부틸리튬 15 % (1.6 M) 및 80.1 g (79.17 mmol)의 디이소프로필 아민으로부터 제조)에 적가하고, 20 분 동안 -65 ℃에서 교반하였다. 그 다음, 20 ml의 THF 중의 14.29 g (71.97 mmol)의 3-벤질옥시-1-프로피온산 클로라이드로 이루어진 용액을 적가하였다(60 분). 온도를 -65 ℃에서 유지시켰다. 그 다음, 이를 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이를 -20 ℃로 가열하고, 20 % 황산으로 이루어진 용액을 적가하고, 온도가 +10 ℃에 도달하도록 하였다. 그 다음, 50 ml의 MTB 에테르를 첨가한 다음, 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 마지막으로, 이를 한번 더 물로 세척한 다음, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서(헥산/MTB 에테르) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득: 14.15 g (이론치의 85 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00071
실시예 10b
5-히드록시-2,2-디메틸-3-케토-펜탄-니트릴
3 g의 펄만의 촉매(탄소 상 Pd(OH)2, 20 %)를 100 ml의 메탄올 중에 용해된 실시예 10a의 표제의 화합물인 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3-케토-펜탄-니트릴 10 g (43.23 mmol)에 첨가하였다. 이를 즉시 7.5 시간 동안 10 bar 및 실온에서, 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수득: 5.98 g (이론치의 98 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00072
실시예 10c
3(S),5-디히드록시-2,2-디메틸-펜탄-니트릴
실시예 10b의 표제의 화합물인 5-히드록시-2,2-디메틸-3-케토-펜탄-니트릴 5 g (35.41 mmol)을 촉매(문헌[R. Selke, Angew. Chem. [Applied Chem.] 1998, 110, pp. 1927-1930]에 따라 233 mg의 RuCl2(Ph)2 및 626 mg의 R-BINAP로부터 제조)를 사용하여 수소화하였다(40 ℃ 및 100 bar에서). 촉매를 여과하고, 여액을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수득: 4.96 g (이론치의 98 %)의 무색, 점성질 오일.
Figure 112004004461137-pct00073
실시예 11
S-3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4-일)-3-메틸-부탄-2-온
-20 ℃에서, 35.6 ml의 메틸리튬-리튬 브로마이드 착물(디에틸 에테르 중 1.5 M)을 5 ml의 디에틸 에테르에 용해된 실시예 1e의 표제의 화합물, 3(S)-(3,5)-아세톤 디메틸케탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴 3.26 g (17.79 mmol)에 적가하였다. 그 다음, 이를 30 분 동안 -20 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 가열하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 10 ml의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물로 2 회 세척하였다. 유기상을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 실리카겔 상에서(헥산/에틸 아세테이트 구배) 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
수득: 2.77 g (이론치의 78 %)의 오일.
Figure 112004004461137-pct00074
실시예 12
S-1,3-비스-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4,4-디메틸-펜탄-5-온
-20 ℃에서, 40.35 ml의 리튬 메틸레이트(THF 중 1 M 용액)를 5 ml의 디에틸 에테르에 용해된 실시예 2의 표제의 화합물, 3(S)-3,5-디-tert-부틸디메틸실릴옥시 -2,2-디메틸-펜탄-니트릴 5 g (13.45 mmol)에 적가하였다. 그 다음, 이를 30 분 동안 -20 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 가열하였다. 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 10 ml의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물로 2 회 세척하였다. 유기상을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 실리카겔 상에서(헥산/에틸 아세테이트 구배) 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
수득: 4.06 g (이론치의 75 %)의 오일.
Figure 112004004461137-pct00075
실시예 13
S-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4-일)-2-메틸-헵탄-3-온
-65 ℃에서, 34 ml의 n-부틸리튬 15 % (헥산 중 1.6 M)를 5 ml의 THF에 용해된 실시예 1e의 표제의 화합물, 3(S)-(3,5)-아세톤 디메틸케탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴 3.26 g (17.79 mmol)에 적가하였다. 그 다음, 이를 5 시간 동안 -65 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 가열하였다. 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 10 ml의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물로 2 회 세척하였다. 유기상을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 실리카겔 상에서(헥산/에틸 아세테이트 구배) 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
수득: 4.13 g (이론치의 96%)의 오일
Figure 112004004461137-pct00076
실시예 14
(4S)-4-(2-메틸-3-옥소-헵트-6-엔-2-일)-2,2-디메틸-(1,3)디옥산
-90 ℃에서, 50 ml의 3-부테닐리튬 용액(문헌[J. Org. Chem. Vol. 56 No. 21, pp. 6094-6103 (1991) 또는 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, pp. 2937 (1988)]에 따라 4-브로모-1-부텐 및 리튬 와이어 또는 tert-부틸리튬으로부터 제조)을 5 ml의 디에틸 에테르에 용해된 실시예 1e의 표제의 화합물, 3(S)-(3,5)-아세톤 디메틸케탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴 3.26 g (17.79 mmol)에 적가하였다. 그 다음, 이를 17 시간 동안 -90 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 가열하였다. 이를 밤새 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 10 ml의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물로 2 회 세척하였다. 유기상을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 실리카겔 상에서(헥산/에틸 아세테이트 구배) 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
수득: 2.74 g (이론치의 70 %)의 무색 오일.
Figure 112004004461137-pct00077
사용된 에테르 보호기의 약자:
TES = 트리에틸실릴
TMS = 트리메틸실릴
TIP = 트리이소프로필
TBDPS = tert-부틸-디페닐실릴
MEM = 메틸에톡시메틸
MOM = 메틸옥시메틸
THP = 테트라히드라피라닐-(에테르)

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008052646432-pct00078
    상기 식 중,
    R1, R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 알콜 보호기를 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008052646432-pct00080
    상기 식 중,
    R1, R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 알콜 보호기를 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기를 나타낸다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure 112008052646432-pct00082
    상기 식 중,
    R1, R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 알콜 보호기를 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기를 나타낸다.
  4. 제 1 항에 있어서, R1, R2이 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 알콜 보호기 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 테트라히드라피라닐-(에테르)(THP), tert-부틸-디메틸실릴(TBDMS), 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필(TIP), tert-부틸-디페닐실릴(TBDPS), 메틸에톡시메틸(MEM), 메틸옥시메틸(MOM), 알릴, 또는 트리틸을 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기
    Figure 112008052646432-pct00106
    을 나타내는 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, R1, R2이 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 알콜 보호기 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, 알릴, 또는 트리틸을 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기
    Figure 112008052646432-pct00107
    을 나타내는 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, R1, R2이 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 알콜 보호기 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, 알릴, 또는 트리틸을 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기
    Figure 112008052646432-pct00108
    을 나타내는 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    하기 3(S)-3,5-아세톤디메틸케탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴,
    Figure 112008052646432-pct00109
    하기 3(S)-3,5-시클로헥산온케탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴,
    Figure 112008052646432-pct00110
    하기 3(S)-3,5-디-tert-부틸디메틸실릴옥시-2,2-디메틸-펜탄-니트릴,
    Figure 112008052646432-pct00111
    하기 3,5-벤즈알데히드아세탈-2,2-디메틸-펜탄-니트릴, 또는
    Figure 112008052646432-pct00112
    하기 3,5-디페닐실란-2,2-디메틸-펜탄-니트릴
    Figure 112008052646432-pct00113
    로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물.
  8. 하기 화학식 II의 화합물, 2,2-디메틸-3,5-디히드록시-발레로니트릴 또는 이성체.
    <화학식 II>
    Figure 112008052646432-pct00084
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 2차 알콜의 C-원자에서의 배위가 S인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 2차 알콜의 C-원자에서의 배위가 R인 화합물.
  11. 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112008052646432-pct00085
    상기 식 중,
    R1은 알콜 보호기를 나타낸다.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 알콜 보호기 R1이 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, 알릴, 또는 트리틸을 나타내는 화합물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 2차 알콜의 C-원자에서의 배위가 S인 화합물.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 2차 알콜의 C-원자에서의 배위가 R인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, 5-벤질옥시-2,2-디메틸-3(S)-히드록시-펜탄-니트릴.
    Figure 112008052646432-pct00114
  16. 하기 화학식 XII의 화합물.
    <화학식 XII>
    Figure 112008052646432-pct00086
    상기 식 중,
    R4는 C1-C6 알킬, 메틸, 에틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질기를 나타낸다.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 2차 알콜의 C-원자에서의 배위가 R인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 12 항, 제 16 항 및 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 천연 에포틸론 또는 합성 에포틸론 유도체의 합성 방법.
  19. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항 기재의 화합물로부터 출발하여, 알콜기를 보호기 R1 및 R2로 보호시키는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 제조 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 보호기 R1 및 R2가 아세톤 케탈 및 TBDMS기를 나타내는 것인 방법.
  21. 하기 화학식 VI의 라세미 에스테르를 효소적 비누화에 의해 거울상선택적으로 비누화시키는, 하기 화학식 IIIa의 광학적 활성 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IIIa>
    Figure 112008052646432-pct00087
    <화학식 VI>
    Figure 112008052646432-pct00088
    상기 식 중,
    R1은 알콜 보호기를 나타내고,
    R3은 C1-C6 알킬기 또는 알릴, 페닐 또는 벤질기를 나타낸다.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 비누화에 사용되는 효소가 리파아제 아마노 AYS인 방법.
  23. 하기 화학식 VII의 화합물로부터 출발하여 케토기의 키랄 환원을 수행하는, 하기 화학식 IIIa의 광학적 활성 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IIIa>
    Figure 112008052646432-pct00089
    상기 식 중,
    R1은 알콜 보호기를 나타낸다.
    <화학식 VII>
    Figure 112008052646432-pct00090
  24. 제 21 항 또는 제 23 항에 있어서, 알콜 보호기 R1이 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, 알릴, 또는 트리틸을 나타내는 것인 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 노요리-타입 촉매를 사용하는 촉매 수소화에 의하여 상기 케토기의 키랄 환원이 수행되는 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, 효소적 환원에 의하여 상기 케토기의 키랄 환원이 수행되는 방법.
  27. 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는, 하기 화학식 XIII의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure 112008052646432-pct00091
    (상기 식 중,
    R4는 C1-C6 알킬, 메틸, 에틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질기를 나타낸다)
    <화학식 XIV>
    Figure 112008052646432-pct00092
    (상기 식 중,
    R4는 C1-C6 알킬, 메틸, 에틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질기를 나타내고,
    Nu는 이탈기 Cl, Br, 이미다졸, -OPh, -0-C6H4NO2, 또는 -0-C1-C4 알킬을 나타낸다)
    <화학식 V>
    Figure 112008052646432-pct00093
  28. 하기 화학식 Ia의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시킨 다음, 수성 가수분해 하에서 워크업하는, 하기 화학식 A의 케톤의 제조 방법.
    Figure 112008052646432-pct00101
    (상기 식 중,
    R1, R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 알콜 보호기를 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기를 나타내고,
    V는 C1-C5 알킬 또는 알케닐 라디칼을 나타낸다)
    <화학식 Ia>
    Figure 112008052646432-pct00103
    M-V
    (상기 식 중, M은 Li 또는 MgCl, MgBr, 또는 MgI을 나타낸다)
  29. 제 28 항에 있어서, R1, R2이 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 알콜 보호기 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, 알릴, 또는 트리틸을 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 브릿지된 경우, 케탈 보호기
    Figure 112008052646432-pct00115
    를 나타내는 것인 방법.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물이 MeLi, EtLi, 프로필-Li, BuLi, CH2=CH-CH2CH2-Li를 나타내는 것인 방법.
  31. 삭제
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