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KR100838692B1 - 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환,관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을위한 약제학적 조성물 - Google Patents

7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환,관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을위한 약제학적 조성물 Download PDF

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KR100838692B1
KR100838692B1 KR1020070069765A KR20070069765A KR100838692B1 KR 100838692 B1 KR100838692 B1 KR 100838692B1 KR 1020070069765 A KR1020070069765 A KR 1020070069765A KR 20070069765 A KR20070069765 A KR 20070069765A KR 100838692 B1 KR100838692 B1 KR 100838692B1
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KR
South Korea
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alkoxy
cycloalkyl
unsaturated
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전동주
송종환
이계형
김익연
Original Assignee
한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 신규한 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007050607818-pat00001
7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘, PDE-4, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병, 암, 알쯔하이머, 우울증, 기억력 증진제, 뇌질환 치료제

Description

7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물{7-(3‘,4’-dialkoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Compounds, Process For Preparing Thereof, And Pharmaceutical Composition For Treating Or Preventing Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Arthritis, Atopic Dermatitis, Tumor And Degenerative Brain Diseases Comprising The Same}
본 발명은 신규한 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명이 근거하고 있는 PDE-4 저해제는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환 치료제 개발을 위해 다양한 화합물들이 연구되고 있으며 [Peter Norman, Expert Opin. Ther. Patents. 2002, 12(1), pp 93-111], 그 중 가장 대표적인 화합물로서 Rolipram [EP 0660711, 1995년 7월 5일], Cilomilast [USP 6,013,827호, 2000년 1월 11일] 및 Roflumilast [USP 5,712,298호 1998년 1월 27일] 등이 알려져 있다. 상기 화합물 중 가장 먼저 임상에 진입되었던 Rolipram은 미약한 임상효과 및 구토 등의 부작용으로 인해 그 개발이 중단되었다. 또한, Cilomilast도 임상시험 결과 천식에 대한 낮은 치료효과로 인해 천식치료제로서의 개발이 중단되었으며, 만성 폐쇄성 폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD)에 대한 임상시험이 진행 중에 있는 화합물이다 [Peter Norman, Expert Opin . Ther . Patents 2002, 12(1), 93-111; Compton C., Edelson JD., Cedar E,. Am . J. Respir . Crit . Care Med . 2001, 163, A909]. 현재까지 가장 효과가 우수한 화합물로서 독일 Altana사에서 개발한 Roflumilast [Zheng Huang, Yves Ducharme, Dwight Macdonald and Annette Robichaud, Current Opinion in Chemical Biology 2001, 5, 432-438)는 PDE-4 저해효과가 우수하며 (IC50 = 0.8 nM) 동물시험에서도 천식 및 COPD에 대한 효과가 우수한 것으로 알려지고 있으나 [Armin Hatzelman and Christian Schudt, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 297(1), 267-279; Daniela S. Bundschuh, Manfrid Eltze, Johannes Barsig, Lutz Wollin, Armin Hatzelmann, and Rolf Beume, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 297(1), 280-290] 2005년 유럽에서 천식치료제 허가가 취소된 바 있다.
PDE-4 저해제는 상기의 천식 및 만성 폐쇄성폐질환 등의 염증관련 폐질환 치료효과 이외에도 관절염 치료효과 (USP 2003/0092706 A1), 아토피피부염, 백혈병, 각종 암 (Miles D. Houslay, Peter Schafer and Kam Y. J. Zhang, Drug Discovery Today, 2005, 10(22), 1503-1519) 및 우울증 치료효과 (USP 4,178,449호, 1979년 12월 11일), 알쯔하이머 등의 뇌질환 치료효과 (Sophie L. Rovner, C& EN, 38, 2005년 2월 21일)도 알려지고 있다.
본 발명에서 제공하고자 하는 화학식 1의 화합물과 유사한 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체는 그 합성이 보고된 바 없으며, 또한, 천식 및 만성폐쇄성폐질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 각종 암 및 뇌질환의 예방 및 치료제 분야에 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 적용하는 것에 대해서는 전혀 연구된 바 없다.
이에 본 발명자들은 PDE-4 저해에 근거한 천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피피부염, 암 및 뇌질환의 치료제의 개발을 위해 우수한 생체 외, 생체 내 효과를 나타내며 PDE-4 저해제의 단점인 구토 및 두통 등의 관련 부작용 극복을 위해 신규의 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 제조하였으며, 본 발명에 따른 화합물들은 생화학적, 약리학적 시험 결과 PDE-4 효소에 대한 우수한 저해활성과 높은 효소선택성을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이며, 또 다른 목적으로서 본 발명에 따른 신규한 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 신규한 7-(3′,4′-디알콕시페닐)- 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 천식 및 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007050607818-pat00002
[상기 화학식 1에서,
R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 포함하는 (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, 산 소, 질소 또는 황을 헤테로고리 안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리 안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R1과 R2는 (C1 - C3)알킬렌 또는 할로겐을 포함하는 (C1 - C3)알킬렌으로 연결될 수 있으며;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소원자, 포밀, 할로겐, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬케톤, 히드록시 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알킬카르복실산, 카르복실(C1 - C10)알킬에스테르, 카르복실(C1- C10)알킬아미드, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C3 - C7)시클로알킬아미노, 모포린, 모포린옥시드, 티오모포린, 피페리딘, 피페라진, 피페라진옥시드, 피페리딘, 피페리딘옥시드, 피롤리딘, 시아노, 니트로, 카르복실산, 구아니딘, 우레아, 페녹시, 벤질옥시 또는 하기의 Ar로 대표되는 아릴기를 나타내고;
Figure 112007050607818-pat00003
A는 N 또는 NO이고; B는 CH 또는 N이고; D는 CH 또는 N이고; E는 S, O 또는 NH이고; F는 CH 또는 N이고; G는 CH 또는 N이고; H는 S, O 또는 NH이고; I는 CH 또는 N이고; J는 CH, N 또는 NO이고;
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내며;
X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알킬티오, 티올, (C6 - C10)아릴티오, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬옥시, (C1 - C7)알킬술피닐, (C6 - C10)아릴술피닐, (C1 - C7)알킬술포닐, (C6 - C10)아릴술포닐, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C6 - C10)아릴아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 모노 또는 디 벤질아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노(C1 - C7)알콕시, (C3 - C7)시클로알킬아미노, (C1 - C7)알킬카르보닐아미노, (C1 - C7)알킬술피닐아미노, (C1 - C7)알킬술포닐아미노, (C6 - C10)아릴술피닐아미노, (C6 - C10)아릴술포닐아미노, 벤질술피닐아미노, 벤질술포닐아미노, 아미노술포닐아미 노, (C1 - C7)알킬아미노술포닐아미노, (C6 - C10)아릴아미노술포닐아미노, 아미노카르보닐, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 1개 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 모포린, 모포린옥시드, 피페라진, 피페라진옥시드, (C1 - C7)알킬피페라진, (C1 - C7)알킬피페라진옥시드, 구아니딘, 우레아, 히드라진, (C1 - C7)알킬히드라진, 디(C1 - C7)알킬히드라진, (C6 - C10)아릴히드라진, 벤질히드라진, 디벤질히드라진, 히드록실아민, (C1 - C7)알킬히드록실아민, (C6 - C10)아릴히드록실아민, 옥심, (C1 - C7)알킬옥심, (C6 - C10)아릴옥심, (C1 - C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1 - C7)알킬우레아, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 티오벤질, 카르복실산, 카르복실(C1 - C7)알킬아미노, 카르복실(C1- C10)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐, (C1 - C7)알킬케톤 또는 벤조일을 나타내며;
R5는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 시아노, (C1 - C7)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬카르보닐 또는 (C6 - C10)아릴카르보닐 또는
Figure 112007050607818-pat00004
을 나타내 며, R5의 알킬, 알콕시 및 알킬카보닐은 할로겐이 더 치환될 수 있으며;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬카보닐 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐을 나타내며;
단 상기 R1, R2, R3, R4 및 X의 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 벤질은 (C1 - C7)알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C7)알킬아미노, (C1 - C10)알콕시카르보닐, 카르복실(C1 - C10)알킬아미드, 구아니딘, (C1 - C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1 - C7)알킬우레아, (C1 - C7)알킬카르보닐아미노 또는 카르복실산으로 치환될 수 있다.]
본 발명에 따른 화학식 1의 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물들은 신규한 화합물로서, PDE-4 효소들에 대하여 우수한 활성과 선택성을 가지고 있어, 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료제 및 예방제로 유용하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)- 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 구체적인 예로는 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 할로겐을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬 또는 (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬로 치환된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 바람직한 화합물로는 R1은 R1은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬 또는 할로겐을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 (C1 - C7)알킬이고; R2는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로프로필메틸이고; R3 및 R4는 서로 독립적으로 하기 구조에서 선택되는 아릴기로서,
Figure 112007050607818-pat00005
A는 N 또는 NO이고; X는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 할로겐을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알킬티오, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬옥시, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 티오벤질 또는 카르복실산이고; m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고; R5는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 시아노, (C1 - C7)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아릴카르보닐 또는
Figure 112007050607818-pat00006
을 나타내며, R5의 알킬, 알콕시 및 알킬카보닐은 할로겐이 더 치환될 수 있으며; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬카보닐 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물의 범위로는 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112007050607818-pat00007
[상기 식에서, R3 및 R4는 서로 독립적으로 하기 구조에서 선택되는 아릴기로서,
Figure 112007050607818-pat00008
A는 N 또는 NO이고;
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내며;
X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 할로겐을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알킬티오, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬옥시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐 또는 카르복실산이고;
R5는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7) 시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 시아노, (C1 - C7)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아릴카르보닐 또는
Figure 112007050607818-pat00009
을 나타내며, R5의 알킬, 알콕시 및 알킬카보닐은 할로겐이 더 치환될 수 있으며; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬카보닐 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐이다.]
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 상기 화학식 2의 화합물 가운데 R3 및 R4는 서로 독립적으로 하기 구조에서 선택되는 아릴기로서,
Figure 112007050607818-pat00010
A는 N 또는 NO이고;
m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수를 나타내며;
X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 (C1 - C7)알콕시, 히드록시, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시 또는 (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬옥시이고;
R5는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 시아노, (C1 - C7)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐 또는
Figure 112007050607818-pat00011
을 나타내며, R5의 알킬, 알콕시 및 알킬카보닐은 할로겐이 더 치환될 수 있으며; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬카보닐 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐인 경우이다.
상기 화학식 1의 화합물로서 대표적인 것으로 하기의 화합물을 포함한다.
Figure 112007050607818-pat00012
Figure 112007050607818-pat00013
Figure 112007050607818-pat00014
Figure 112007050607818-pat00015
Figure 112007050607818-pat00016
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법으로 반응식 1을 예시하였으며, 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 하기의 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4)와 3-(디 메틸아미노)-1-(3,4-디알콕시페닐)프로페논 화합물(5)을 아세트산 존재 하에 반응시켜 화학식 9로 표시되는 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 제조하거나 3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4)을 3-(3,4-디알콕시페닐)신남알데히드 화합물(6)과 아세트산 혹은 다른 용매와 염기의 존재 하에서 반응시킴으로서 화학식 9로 표시되는 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 제조할 수 있다. 이때 Y는 할로겐 혹은 알콕시 등을 나타낸다. 상기 제조된 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물(9)을 알코올 등의 용매하에서 NaBH4 등으로 환원시켜 화학식 10의 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 제조하고, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물(10)의 아민기에 다양한 치환기를 친핵성 치환반응으로 치환시켜 화학식 1로 표시되는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112007050607818-pat00017
[상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.]
3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4)과 3-(디메틸아미노)-1-(3,4-디알콕시페닐)프로페논 화합물(5)로부터 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 7-(3‘,4′-디알콕시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 제조함에 있어서 피페리딘 등의 염기와 알코올을 사용할 수도 있으나 (K. M. Al-Zaydi, M. A. A. Al-Shiekh, E. A. A. Hafez, J. Chem. Res. Synop, 2000, 1, 13 -15. E. I. Al-Afaleq, Synth Commun, 2000, 30 (11), 1985 - 1999), 아세트산을 용매로 사용함이 보다 바람직하다.
상기 화학식 1 화합물의 제조에 사용되는 물질인 3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4)은 반응식 2에 나타낸 바와 같이, α-시아노메틸페닐케톤 화합물(7)과 히드라진을 반응시켜 제조할 수 있으며, 아미노프로펜 화합물(5)은 카테콜 케톤 화합물(8)과 디메틸포름아미드의 아세탈과 반응시켜서 제조할 수 있다. 또한 화합물 6의 대표적인 화합물인 6a는 화합물 8에 POCl3/DMF등을 사용하여 제조할 수 있으며, 화합물 6b는 화합물 6a에 알코올을 치환반응 시켜서 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112007050607818-pat00018
α-시아노메틸페닐케톤 화합물(7)과 히드라진으로부터 3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4)을 제조하는 공정에서는 용매로는 알코올 등을 주로 사용하며, 카테 콜 케톤 화합물(8)과 디메틸포름아미드의 아세탈로부터 아미노프로펜 화합물(5)을 제조하는 반응은 문헌에 알려진 것과 같은 유사한 방법으로 합성할 수 있으며(F. Al-Omran, N. Al-Awadhi, M. M. Abdel Khalik, K. Kaul, A. A. El-Khair, and M. H. Elnadgi, J. Chem. Res, Synop, 1997, 3, 84 - 85), 이때 DMF-acetal은 반응물임과 동시에 용매로 사용된다.
또한, α-시아노메틸페닐케톤 화합물(7)은 영국특허공개 제2,127,410호에서 예시한 방법에 따라 제조할 수 있는데, 이에 국한되는 것은 아니며 그 외의 방법으로도 합성할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화학식 1로 표시되는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물은 생화학적, 약리학적 시험 결과 PDE-4 효소에 대한 우수한 저해활성과 높은 선택성을 가지며, HARBS 친화도가 낮아 구토와 같은 부작용은 미미할 것으로 예상된다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 기관지 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 치료제 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물로서의 용도로서 적합하며, 상기 화학식 1 화합물은 의약에 사용하기에 적합한 화학식 1의 화합물의 염으로서 유기 및 무기 산 또는 염기 둘 모두로 형성된 것을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 페닐아세트산, 치환된 페닐아세트산, 예를 들어 메톡시페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산(예를 들면, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카발릴산, 만델산, 신남산, 치환된 신남산(예를 들면, 4-메틸 및 4-메톡시신남산 및 α-페닐 신남산을 포함하는, 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 페닐 치환된 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 히드록시나프토산(예를 들면, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산(예를 들면, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산(예를 들면, 1,4-벤젠디아크릴산) 및 이세티온산 으로부터 형성된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄염, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염 및 유기 염기, 예를 들어 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 장시간 지속 효과와 작용의 급속한 개시가 함께 이루어지는 잠재성을 갖는다. 또한 특정 화합물은 현존하는 장시간 지속성 PDE-4 억제제에 비해 동물 모델에서 개선된 치료학적 지표를 나타낼 것으로 예측된다. 또한, 본 발명의 화합물은 1일 1회 내지 3회 투여용으로 적합할 수 있다.
치료학적 효과를 달성하는데 사용되는 화학식 1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 물론 특정 화합물, 투여 방법, 치료할 대상, 및 치료할 정 장애 또는 질환에 따라 달라지나, 경구투여, 정맥투여 또는 흡입투여 될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 약제학적 제형으로 투여한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의의 하나 이상의 치료학적 성분을 포함하는 약제학적 제형으로서 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물은 새로운 화학구조식을 가지고 있는 신규한 화합물로서, PDE-4 효소들에 대하여 우수한 활성과 다른 PDE 효소들에 대한 높은 선택성을 가지고 있다. 따라서, 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환 치료제로 사용이 가능할 뿐만 아니라 PDE-4 저해제들의 가장 문제점인 구토관련 부작용이 매우 개선되어 천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환뿐만 아니라 PDE-4 저해에 근거한 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환 예방 및 치료제로 사용이 가능하다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4)과 3-(디메틸아미노)-1-(3,4-디알콕시페닐)프로페논 화합물(5)의 반응에 의한 화학식 9 화합물의 제조
아세트산에 3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4) 1.31 mmol과 3-(디메틸아미노)-1-(3,4-디알콕시페닐)프로페논 화합물 (3-(dimethylamino)-1-(3,4-dialkoxy phenyl)prop-2-en-1-one)(5) 1.31 mmol을 넣은 후, 상온에서 교반시켰다. 반응액에 NaHCO3 포화 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 유기층을 소금물로 2회 씻어준다. MgSO4로 건조시킨 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 감압 제거하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리하여 화학식 9의 목적화합물을 얻었다.
[제조예 2]
3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4)과 3-(3,4-디알콕시페닐)신남알데히드 화합물(6)의 반응에 의한 화학식 9 화합물의 제조
아세트산에 3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4) 1.31 mmol과 3-(3,4-디알콕시페닐)신남알데히드(3-(3,4-dialkoxyphenyl)cinnamic aldehyde) 화합물(6) 1.31 mmol을 넣은 후, 상온에서 교반시켰다. 반응액에 NaHCO3 포화 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 유기층을 소금물로 2회 씻어준다. MgSO4로 건조시킨 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 감압 제거하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리하여 화학식 9의 목적화합물을 얻었다.
[ 실시예 ] 화학식 1 화합물의 대표적 제조방법
디클로로메탄에 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물(9) 0.73 mmol을 용해시킨 후 메탄올을 가하고 NaBH4 3.7mmol을 서서히 가한 후 상온에서 적당시간 동안 교반시킨 다음 가온하여 환류시켜 화학식 10의 화합물을 얻었다. 상기 화학식 10의 화합물의 아민기에 다양한 치환기를 친핵성 치환반응을 통해 치환시킨 후 반응액에 NH4Cl 포화 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 유기층을 소금물로 2회 씻어준다. MgSO4로 건조시킨 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 분리하여 화학식 1의 목적화합물을 얻었다. 화학식 1의 각 화합물의 구조와 1H NMR을 하기 표 1에 나타내었다.
[제조예 1]
7-(3-( cyclopropylmethoxy )-4-( difluoromethoxy ) phenyl )-2-( pyridin -3- yl ) pyrazolo[1,5-a]pyrimidine의 제조
1-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl)-3-(dimethylamino) prop-2-en-1-one (0.54 g, 1.31 mmol)을 acetic acid에 녹이고 3-amino-5-pyridin-3-yl-2H-pyrazole (0.21 g, 1.31 mmol)을 넣고 상온에서 12 시간동안 교반시켰다. 반응액에 포화 NaHCO3 (aq)를 넣고 에틸아세테이트로 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4로 건조시킨 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그라피 (methylene chloride/methanol, 100/1)로 분리하여 표제화합물인 7-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl)-2-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine (0.19 g, 36.2 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (1H, s, Ar), 8.61 (1H, m, Ar), 8.49 (1H, m, Ar), 8.20 (1H, m, Ar), 8.00 (1H, m, Ar), 7.60 (1H, m, Ar), 7.33 (2H, m, Ar), 7.08 (1H, m, Ar), 6.91 (1H, m, Ar), 6.79 (1H, t, J = 75 Hz, -CHF2), 4.00 (2H, d, J = 6.90 Hz, -OCH2-), 1.39 (1H, m, -CH-), 0.68 (2H, q, J = 6.22 Hz, -CH2-), 0.40 (2H, q, J = 5.04 Hz, -CH2-).
[ 실시예 1]
7-(3-( cyclopropylmethoxy )-4-( difluoromethoxy ) phenyl )-4,5,6,7- tetrahydro -2-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine (화합물 103)의 제조
제조예 1에서 얻어진 7-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy) phenyl)-2-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine (0.3 g, 0.73 mmol)을 dichloromethane 0.5 ml에 녹인 다음, 메탄올 5 ml에 넣었다. NaBH4 (0.14 g, 3.7 mmol)을 서서히 넣고 실온에서 2시간 교반시킨 후, 가온하여 24 시간 동안 환류시켰다. 반응액에 포화 NH4Cl (aq)를 넣고 에틸아세테이트로 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4로 건조시킨 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그라피 (methylene chloride/methanol, 50/1)로 분리하여 표제화합물인 7-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine (화합물 103) (0.16 g, 53.3 %)을 얻었다.
[실시예 2]
ethyl 7-(3-( cyclopropylmethoxy )-4-( difluoromethoxy ) phenyl )-6,7- dihydro -2-( pyridin -3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-4(5H)-carboxylate (화합물 104)의 제조
실시예 1에서 제조된 7-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy) phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine (화합물 103) (20 mg, 0.048 mmol)을 아세톤 5 ml에 녹이고 K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol)을 넣었다. 반응액을 교반하면서 ethyl chloroformate (21 mg, 0.19 mmol)을 서서히 넣 은 다음, 24 시간동안 환류시켰다. 반응액에 포화 NaHCO3 (aq)를 넣고 에틸아세테이트로 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4로 건조시킨 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그라피 (methylene chloride/methanol, 100/1)로 분리하여 표제화합물인 ethyl 7-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl)-6,7-dihydro-2-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a] pyrimidine-4(5H)-carboxylate (화합물 104) (21 mg, 89.5%)을 얻었다.
[ 실시예 3]
3-[7-(3-( cyclopropylmethoxy )-4-( difluoromethoxy ) phenyl )-4,5,6,7- tetrahydro -4-( ethoxycarbonyl )- pyrazolo [1,5-a]pyrimidine-2- yl ]- pyridine -N-oxide (화합물 106)의 제조
상기 실시예 2에서 제조된 ethyl 7-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl)-6,7-dihydro-2-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a] pyrimidine-4(5H)-carboxylate (화합물 104) (3.3 mg, 0.007 mmol)을 dichloromethane 0.5 ml에 녹이고 60% mcpba (3.8 mg, 0.014 mmol)을 서서히 넣은 다음, 1 시간동안 교반 시켰다. 반응액에 포화 NaHCO3 (aq)를 넣고 에틸아세테이트로 3번 추출하고 소금물로 2번 씻어주었다. MgSO4로 건조시킨 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 컬럼크로마토그라피 (methylene chloride/methanol, 20/1)로 분리하여 표제화합물인 3-[7-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy) phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-4-(ethoxycarbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl] -pyridine-N-oxide (화합물 106) (2.3 mg, 69%)을 얻었다.
[표 1]
Figure 112007050607818-pat00019
Figure 112007050607818-pat00020
Figure 112007050607818-pat00021
Figure 112007050607818-pat00022
PDE-4 활성 억제능 분석
PDE-4d의 활성 억제능 실험은 카테(Kate) 등의 방법(Kate, et al., JBC, 271: 796(1996))을 변형하여 수행하였다. PDE-4d는 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 인간 PDE-4d를 사용하였다.
PDE4d 유전자는 PDE4d의 촉매성 도메인(catalytic domain)을 GST 융합 발현벡터인 pGEX4T3(APBiotech)에 클로닝한 후 대장균(E. coli BL21, DE3)에 형질 전환시켰다. 이 균주를 LB 배지에서 37 ℃로 배양한 후 OD 0.3-0.5 가량 되었을 때 온 도를 18℃로 낮추어 0.5mM IPTG로 PDE4d의 발현을 유도하였다. 발현 유도 후 15시간 후에 PDE4d가 발현된 세포를 얻은 다음 완충용액(50mM Tris, pH 8.0, 0.4M NaCl, 5mM DTT)에 세포를 현탁한 후 파쇄하여 원심분리 후 정제하여 수득하였다. 정제에 사용한 컬럼은 순서대로 Q-세파로즈(APBiotech), 글루타니온-세파로즈 (APBiotech) 및 수퍼덱스200 겔 여과 크로마토그래피 (APBiotech)등이다.
각 화합물의 PDE4d 활성 억제능을 측정하기 위하여, 반응 완충액(50 mM 트리스-HCl(pH 7.5) 및 4mM MgCl2)에 PDE4d 1nM 및 기질로서 cAMP(Sigma) 250 nM을 첨가하고, 상기 실시예에서 수득된 각 화합물을 1 내지 50uM 농도로 첨가한 후 34 ℃에서 45 분간 반응시켰다. 반응 총액은 60 ㎕였다. 이 때, cAMP는 [3H]cAMP (Amersham, 1μCi/㎕)와 cAMP의 비율(hot:cold, 즉 동위원소:비-동위원소)을 1:200으로 혼합하여 사용하였다. 이어서, 95 ℃에서 2분간 가열하여 반응을 중지시킨 다음, 3 분간 식히고 1mg/㎖의 스네이크 베놈(Snake Venome, sigma V0376) 30 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 34 ℃에서 30 분간 반응시킨 후, 30 ㎕의 반응액을 250 ㎕의 DOWEX 1 X 2-100 이온 교환 수지(Aldrich, 증류수 1.6에 1의 비율로 미리 섞여 있는)에 분주하고 2분간 강하게 교반시킨 다음, 수지를 가라앉히고 130 ㎕의 상층액을 2 ㎖의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail, Packard)에 넣고 잘 섞은 후 베타-카운터(beta-counter)로 측정하였다. 화학식 1의 화합물을 첨가하지 않고 실험을 수행한 대조군의 효소 활성에 비해, 50%의 효소 활성을 저해하는 각 시험 화합물의 농도를 IC50으로 결정하였다. 상기 화합물들의 PDE-4 효소에 대한 IC50값을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112007050607818-pat00023
본 발명에 따른 화합물들의 PDE-4 효소에 대한 IC50값은 대부분이 0.028 내지 0.240μM 수준이었으며, 특히, 화합물 103의 경우 0.028μM의 IC50값을 나타내었으며, 화합물 117 및 화합물 119의 경우 각각 0.041 및 0.048μM의 IC50값을 나타내었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure 112007050607818-pat00024
    [상기 화학식 1에서,
    R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 포함하는 (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리 안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리 안에 포함하는 3원 내지 7원 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R1과 R2는 (C1 - C3)알킬렌 또는 할로겐을 포함하는 (C1 - C3)알킬렌으로 연결될 수 있으며;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소원자, 포밀, 할로겐, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬케톤, 히드록시 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알킬카르복실산, 카르복실(C1 - C10)알킬에스테르, 카르복실(C1- C10)알킬아미드, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C3 - C7)시클로알킬아미노, 모포린, 모포린옥시드, 티오모포린, 피페리딘, 피페라진, 피페라진옥시드, 피페리딘, 피페리딘옥시드, 피롤리딘, 시아노, 니트로, 카르복실산, 구아니딘, 우레아, 페녹시, 벤질옥시 또는 하기의 Ar로 대표되는 아릴기를 나타내고;
    Figure 112007050607818-pat00025
    A는 N 또는 NO이고; B는 CH 또는 N이고; D는 CH 또는 N이고; E는 S, O 또는 NH이고; F는 CH 또는 N이고; G는 CH 또는 N이고; H는 S, O 또는 NH이고; I는 CH 또 는 N이고; J는 CH, N 또는 NO이고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내며;
    X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알킬티오, 티올, (C6 - C10)아릴티오, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬옥시, (C1 - C7)알킬술피닐, (C6 - C10)아릴술피닐, (C1 - C7)알킬술포닐, (C6 - C10)아릴술포닐, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C6 - C10)아릴아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 모노 또는 디 벤질아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노(C1 - C7)알콕시, (C3 - C7)시클로알킬아미노, (C1 - C7)알킬카르보닐아미노, (C1 - C7)알킬술피닐아미노, (C1 - C7)알킬술포닐아미노, (C6 - C10)아릴술피닐아미노, (C6 - C10)아릴술포닐아미노, 벤질술피닐아미노, 벤질술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, (C1 - C7)알킬아미노술포닐아미노, (C6 - C10)아릴아미노술포닐아미노, 아미노카르보닐, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 1개 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 모포린, 모포린옥시드, 피페라진, 피페라진옥시드, (C1 - C7)알킬피페라진, (C1 - C7)알킬피페라진옥시드, 구아니딘, 우레아, 히드라진, (C1 - C7)알킬히드라진, 디(C1 - C7)알킬히드라진, (C6 - C10)아릴히드라진, 벤질히드라진, 디벤질히드라진, 히드록실아민, (C1 - C7)알킬히드록실아민, (C6 - C10)아릴히드록실아민, 옥심, (C1 - C7)알킬옥심, (C6 - C10)아릴옥심, (C1 - C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1 - C7)알킬우레아, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 티오벤질, 카르복실산, 카르복실(C1 - C7)알킬아미노, 카르복실(C1- C10)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐, (C1 - C7)알킬케톤 또는 벤조일을 나타내며;
    R5는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 시아노, (C1 - C7)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬카르보닐 또는 (C6 - C10)아릴카르보닐 또는
    Figure 112007050607818-pat00026
    을 나타내며, R5의 알킬, 알콕시 및 알킬카보닐은 할로겐이 더 치환될 수 있으며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬카보닐 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐을 나타내며;
    단 상기 R1, R2, R3, R4 및 X의 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 벤질은 (C1 - C7)알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C7)알킬아미노, (C1 - C10)알콕시카르보닐, 카르복실(C1 - C10)알킬아미드, 구아니딘, (C1 - C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1 - C7)알킬우레아, (C1 - C7)알킬카르보닐아미노 또는 카르복실산으로 치환될 수 있다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 포함하는 (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리 안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리 안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R1과 R2는 (C1 - C3)알킬렌 또는 할로겐을 포함하는 (C1 - C3)알킬렌으로 연결될 수 있으며;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 하기 구조에서 선택되는 아릴기로서,
    Figure 112007050607818-pat00027
    A는 N 또는 NO이고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내며;
    X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알킬티오, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬옥시, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C3 - C7)시클로알킬아미노, (C1 - C7)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모포린, 모포린 옥시드, 피페라진, 피페라진 옥시드, 구아니딘, (C1 - C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1 - C7)알킬우레아, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 티오벤질, 카르복실산, 카르복실(C1 - C7)알킬아미노, (C1 - C7)알킬카르보닐 또는 벤조일을 나타내며;
    R5는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 시아노, (C1 - C7)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬카르보닐 또는 (C6 - C10)아릴카르보닐 또는
    Figure 112007050607818-pat00028
    을 나타내며, R5의 알킬, 알콕시 및 알킬카보닐은 할로겐이 더 치환될 수 있으며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬카보닐 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐을 나타내며;
    단 상기 R1, R2, R3, R4 및 X의 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, 페닐 또는 벤질은 (C1 - C7)알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노 또는 카르복실산으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    R1은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬 또는 할로겐을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 (C1 - C7)알킬이고; R2는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로프로필메틸이고; R3 및 R4는 서로 독립적으로 하기 구조에서 선택되는 아릴기로서,
    Figure 112007050607818-pat00029
    A는 N 또는 NO이고; X는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 할로겐을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알킬티오, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬옥시, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 티오벤질 또는 카르복실산이고; m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고; R5는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 시 아노, (C1 - C7)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아릴카르보닐 또는
    Figure 112007050607818-pat00030
    을 나타내며, R5의 알킬, 알콕시 및 알킬카보닐은 할로겐이 더 치환될 수 있으며; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬카보닐 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2항에 있어서,
    하기의 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 2]
    Figure 112007050607818-pat00031
    [상기 식에서, R3 및 R4는 서로 독립적으로 하기 구조에서 선택되는 아릴기로서,
    Figure 112007050607818-pat00032
    A는 N 또는 NO이고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내며;
    X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 할로겐을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알킬티오, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시, (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬옥시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐 또는 카르복실산이고;
    R5는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 시아노, (C1 - C7)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아 르(C1 - C7)알킬카르보닐, (C6 - C10)아릴카르보닐 또는
    Figure 112007050607818-pat00033
    을 나타내며, R5의 알킬, 알콕시 및 알킬카보닐은 할로겐이 더 치환될 수 있으며; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬카보닐 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐이다.]
  5. 제 4항에 있어서,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 하기 구조에서 선택되는 아릴기로서,
    Figure 112007050607818-pat00034
    A는 N 또는 NO이고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수를 나타내며;
    X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 (C1 - C7)알콕시, 히드록시, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시 또는 (C6 - C10)아르(C1 - C7)알킬옥시이고;
    R5는 수소, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 시아노, (C1 - C7)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐 또는
    Figure 112007050607818-pat00035
    을 나타내며, R5의 알킬, 알콕시 및 알킬카보닐은 할로겐이 더 치환될 수 있으며; R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬카보닐 또는 (C1 - C7)알콕시카보닐인 것을 특징으로 하는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5항에 있어서,
    하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112007050607818-pat00036
    Figure 112007050607818-pat00037
    Figure 112007050607818-pat00038
    Figure 112007050607818-pat00039
    Figure 112007050607818-pat00040
  7. 3-아미노-5-치환된 피라졸 화합물(4)와 3-(디메틸아미노)-1-(3,4-디알콕시페 닐)프로페논 화합물(5) 또는 3-(3,4-디알콕시페닐)신남알데히드 화합물(6)을 아세트산 존재 하에 반응시킨 후 NaBH4로 환원시켜 화학식 10의 화합물을 제조하고, 화학식 10의 화합물로부터의 친핵성 치환 반응으로 제 1항의 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112007050607818-pat00041
    [화학식 4]
    Figure 112007050607818-pat00042
    [화학식 5]
    Figure 112007050607818-pat00043
    [화학식 6]
    Figure 112007050607818-pat00044
    [화학식 10]
    Figure 112007050607818-pat00045
    [상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5은 상기 청구항 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Y는 할로겐 또는 (C1-C7)알콕시이다.]
  8. 제 1항에 따른 화학식 1로 표시되는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 천식 또는 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함하는 기관지 염증관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  9. 제 1항에 따른 화학식 1로 표시되는 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 관절염, 아토피피부염, 백혈병, 암 및 알쯔하이머, 우울증 및 기억력 감소를 포함한 뇌질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
KR1020070069765A 2007-07-11 2007-07-11 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환,관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을위한 약제학적 조성물 Expired - Fee Related KR100838692B1 (ko)

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