KR100829362B1 - ［¹¹Ｃ］―ａｃｅｔａｔｅ 합성 모듈 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 방사성 의약품인 [¹¹C]-acetate를 합성하기 위한 장치에 관한 것으로, CH₃MgCl in THF시약을 ¹¹CO2 gas와 반응시키는 진공 용기(vacuum vial); 상기 진공 용기 내에서 합성된 물질을 흡인하여 이동시키는 1차 전동 주입장치; 상기 진공 용기 내에서 합성된 물질의 정제를 위하여 IC-H+(cation exchange resin), IC-AG+(Ag+ containing material), IC-OH^- (anion exchange resin)을 담은 카트리지들; 상기 진공 용기 내에서 가공되지 않은 반응물을 수집하여 분리해 내는 수집기(centritube); 상기 카트리지를 통해 얻어진 [¹¹C]-acetate를 용출해 내어 수집하고 N₂ gas 버블링이 이루어지는 [¹¹C]-acetate 수집기; 최종산물인 [¹¹C]-acetate를 흡인하여 이동시키는 2차 전동 주입장치; 및 최종산물인 [¹¹C]-acetate를 모으는 진공 저장기;를 포함하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공한다. 본 발명에 의하면 제작비용이 저렴하며, 사용하기에 편리할 뿐만 아니라, [¹¹C]-acetate를 합성하는 과정에서 방사능의 피폭을 최소화한다.

방사성 의약품,[¹¹C]-acetate, ¹¹CO2 gas, 카트리지, 합성 모듈 장치

Description

［¹¹Ｃ］―ａｃｅｔａｔｅ 합성 모듈 장치 {Module Apparatus For Producing［11C］―acetate}

도 1은 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 전체적으로 도시한 구성도;

도 2는 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치에 구비된 스위치 박스와 전원 공급 장치를 도시한 사진;

도 3은 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치에 구비된 부품들을 도시한 사진으로서, a)도는 솔레노이드 밸브, b)도는 솔레노이드 밸브와 분배구,

c)도는 분배구와 공기 필터, d)도는 슬라이더(slider),

e)도는 솔레노이드 밸브용 액튜에이터,

f)도는 1차 및 2차 전동 주입장치용 액튜에이터;

도 4는 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 전체적으로 도시한 사진으로서, a)도는 정면도, b)도는 측면도, c)도는 배면도;

도 5는 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치의 시험 결과를 도시한 그래프로서, a)도는 표준 물질인 acetate와 citrate buffur의 고성능 크로마토그래프의 피크를 나타낸 그래프,

b)도는 일반 CO₂ gas를 사용한 후 얻은 생성물의 고성능 크로마토그래프 피크를 나타낸 그래프,

c)도는 일반 CO₂ gas를 사용하지 않은 후 생성물의 고성능 크로마토 그래프에서 얻은 피크를 도시한 그래프이다.

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>

1.... 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치

5.... 진공 용기(vacuum vial) 20.... 1차 전동 주입장치

32,34,36.... 일회용 카트리지 50.... 수집기(centritube)

60.... [¹¹C]-acetate 수집기 70.... 2차 전동 주입장치

80.... 진공 저장기 110.... 스위치 박스

120.... 전원 공급장치(power supply) 130.... 솔레노이드 밸브

140.... 8구 분배 구 150.... 공기 필터

160.... 슬라이더 170.... 액튜에이터

200.... 본체 A1,A2,A3,A4,A5.... 액튜에이터

V1,V2,V3,V4,V5,V6.... 3방향 밸브 T.... 튜브

본 발명은 방사성 의약품인 [¹¹C]-acetate를 합성하기 위한 장치에 관한 것으로, 보다 상세히는 간단한 구조로 이루어지고, 제작비용이 저렴하며, 사용하기에 편리할 뿐만 아니라, [¹¹C]-acetate를 합성하는 과정에서 방사능의 피폭을 최소화하여 안전한 제조작업을 이룰 수 있는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치에 관한 것이다.

일반적으로 양성자방출단층촬영 (Positron emission tomography, PET)은 질병을 진단하기 위해 MRI나 Camma camera 처럼 핵의학에서 사용되는 영상검사법 중의 하나이다. PET을 이용한 질병의 진단이나 검사, 치료를 목적으로 사용하기 위해서는 방사성 동위 원소를 표지한 방사성 의약품이 필요하다.

방사성 의약품에는 C-11, O-15, F-18 등의 물질이 많이 사용되는데, 국내 양성자방출단층촬영에는 방사성 의약품의 90% 이상이 F-18을 이용한 FDG(fluorodeoxyglucose)을 사용하고 있다. 하지만 현재 세계적으로는 F-18과 더불어 방사능 동위원소인 C-11의 사용이 극대로 증가하고 있다.

현재 설치된 KIRAMS-13 싸이클로트론에서 생산된 C-11 동위원소는 [¹¹C]-acetate, [¹¹C]-palmitate, [¹¹C]-methionine 등으로서 이들은 다양한 방사성 의약품으로 사용할 수 있다.

이와 같은 C-11 방사성 의약품 중 [¹¹C]-methionine의 활용 빈도가 높은 편인데, [¹¹C]-methionine은 뇌종양을 관찰하는데 있어서 FDG PET에 대해 hypometabolism이나 isometabolism과 대비하여 뇌 부분 영상을 관찰하는데 유용하다.

하지만 초기 심근 산소 소모 대사 측정에만 국한되어 사용이나 되던 [¹¹C]-acetate PET을 이용한 경우 전립선암 및 간암의 진단에서 FDG PET보다 높은 감도로 검출할 수 있다. 하지만, [¹¹C]-acetate은 그 생산 측면에서 70%, 임상 활동도 측면에서 50% 정도에 미치지 못하고 있다. 따라서 새로운 진단 방사성 의약품으로 기대되는 [¹¹C]-acetate PET의 임상적 요구를 따르기 위해서는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈이 필요하다.

또한 비침습적으로 암을 조기에 진단하는 새로운 방법의 개발은 항암 치료 방향을 설정하는데 있어서 중요한 요소로 작용하고 있다. 현재 양성자방출단층촬영 (Positron emission tomography, PET)을 통한 암 진단에 가장 많이 사용되고 있는 FDG는 전립선암 및 간암의 진단에는 적절히 사용될 수 없다.

한편 초기 PET의 심근 산소 소모 대사 측정에 국한되어 사용된 [¹¹C]-acetate는 현재 전립선암 및 간암 등의 진단에도 유용하다고 밝혀졌다. 이와 같이 [¹¹C]-acetate의 수요가 계속적으로 증가함에 따라, 전 세계적으로 [¹¹C]-acetate의 생산 기법 및 장치 개선에 대한 연구가 계속 되고 있다.

그리고 C-11 동위원소는 물리적 반감기가 20분으로 매우 짧은 반감기를 가지고 있어, 모든 표지 및 정제 과정이 신속히 이루어져야 한다. 또한 반감기가 짧기 때문에 초기의 방사능의 양이 큐리(Ci) 단위로 매우 많은 양을 합성해야 할 뿐만 아니라 원거리에서 빠른 시간 내에 조작할 수 있어야 한다.

그렇지만 현재 시판되고 있는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치는 이와 같은 조작 특성에 적합하지 못하고, 그 구조가 복잡하며 고가이어서 가격 면에서 매우 부담스러울 뿐만 아니라, 합성 장치의 고장 시 보수의 문제점도 갖는다.

뿐만 아니라 현재 시판되고 있는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치는 생산 수율이 낮은 반면, 그 판매 가격은 매우 높은 편이다. 따라서 저렴하고 사용하기 편리한 새로운 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치의 개발이 당 업계에서 절실한 것이다.

본 발명은 상기와 같은 종래의 문제점을 해소하기 위한 것으로서, 그 목적은 간단한 구조로 이루어지고, 그 제작비용이 저렴하며 사용하기에 편리한 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공함에 있다.

그리고 본 발명의 다른 목적은 [¹¹C]-acetate를 합성하는 경우, 원거리에서 스위치 박스로 제어할 수 있어서 [¹¹C]-acetate를 합성하는 과정에서 방사능 의 피폭을 최소화하여 방사능으로부터의 위험적인 요소를 배제할 수 있는 개선된 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공함에 있다.

뿐만 아니라 본 발명의 또 다른 목적은 생산된 [¹¹C]-acetate를 이용하여 전립선암과 같은 각종 질병의 진단과 치료에 사용되도록 효과적으로 [¹¹C]-acetate를 생산할 수 있는 개선된 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공함에 있다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 방사성 의약품인 [¹¹C]-acetate를 합성하기 위한 장치에 있어서,

CH₃MgCl in THF시약을 ¹¹CO2 gas와 반응시키는 진공 용기(vacuum vial);

상기 진공 용기의 후방 측에서 상기 진공 용기 내에서 합성된 물질을 흡인하여 이동시키는 1차 전동 주입장치;

상기 1차 전동 주입장치의 후방 측에서 상기 진공 용기 내에서 합성된 물질의 정제를 위하여 IC-H+(cation exchange resin), IC-AG+(Ag+ containing material), IC-OH^- (anion exchange resin)을 담은 카트리지들;

상기 카트리지들의 후방 측에 위치되어 상기 진공 용기 내에서 가공되지 않은 반응물을 수집하여 분리해 내는 수집기(centritube);

상기 카트리지의 후방 측에 위치되어 얻어진 [¹¹C]-acetate를 용출해 내어 수집하고 N₂ gas 버블링이 이루어지는 [¹¹C]-acetate 수집기;

상기 [¹¹C]-acetate 수집기의 후방측에서 최종산물인 [¹¹C]-acetate를 흡인하여 이동시키는 2차 전동 주입장치; 및

상기 [¹¹C]-acetate 수집기의 후방측에서 최종산물인 [¹¹C]-acetate를 모으는 진공 저장기;를 포함하여 ¹¹CO2 gas로부터 [¹¹C]-acetate를 생산하는 것을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공한다.

그리고 본 발명은 바람직하게는 상기 진공 용기에는 ¹¹CO2 gas 대신 일반 CO₂ gas가 공급되는 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공한다.

또한 본 발명은 바람직하게는 상기 진공 용기와 상기 1차 전동 주입장치의 사이에는 1차 및 2차 3방향 밸브들과 다수의 튜브가 배치되어 상기 진공 용기 내로 또는 상기 진공 용기로부터 합성물질을 이동시키는 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공한다.

그리고 본 발명은 바람직하게는 상기 IC-AG+(Ag+ containing material)을 담 은 카트리지와 상기 IC-OH^- (anion exchange resin)을 담은 카트리지들 사이에는 물(H₂O) 또는 citrate buffer를 공급하기 위한 튜브와 3차 3방향 밸브가 연결된 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공한다.

또한 본 발명은 바람직하게는 상기 IC-OH^- (anion exchange resin)을 담은 카트리지의 후방에는 상기 수집기(centritube)로 반응물을 수집하여 분리해 내거나, 상기 [¹¹C]-acetate 수집기로 [¹¹C]-acetate를 용출해 내어 수집하기 위한 4차 3방향 밸브와 튜브들이 연결된 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공한다.

그리고 본 발명은 바람직하게는 상기 [¹¹C]-acetate 수집기의 후방측에는 상기 2차 전동 주입장치와 상기 진공 저장기에 연결된 5차 3방향 밸브와 튜브들이 연결된 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공한다.

또한 본 발명은 바람직하게는 상기 튜브들은 테프론 재질로 이루어진 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치를 제공한다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시 예를 도면을 참조하여 보다 상세히 설명하기로 한다.

본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)는 도 1에 도시된 바와 같이, [¹¹C]-acetate 합성에 이용되는 grignard reagent인 3.0M CH₃MgCl in THF시약을 ¹¹CO2 gas 또는 일반 CO₂ gas와 반응시키는 진공 용기(vacuum vial)(5)를 갖는다.

그리고 상기 진공 용기(5)의 후방 측에서 상기 진공 용기(5) 내에서 합성된 물질을 흡인하여 이동시키는 1차 전동 주입장치(20)를 갖는다.

또한 상기 진공 용기(5)와 상기 1차 전동 주입장치(20)의 사이에는 1차 및 2차 3방향 밸브(V1)(V2)들과 다수의 튜브(T)가 배치되어 상기 진공 용기(5) 내로 또는 상기 진공 용기(5)로부터 합성물질을 이동시키도록 구성된다.

상기 진공 용기(5)는 튜브(T)를 통하여 1차 3방향 밸브(V1)에 연결되며, 상기 1차 3방향 밸브(V1)는 액튜에이터(actuator)(A1)의 작동으로 내장된 슬라이더(slider)(미 도시)의 위치를 바꿔서 합성 과정(processing)을 진행한다.

상기 1차 3방향 밸브(V1)에 내장된 슬라이더는 액튜에이터(A1)의 작동에 의해서 움직이게 되는데, 상기 1차 3방향 밸브(V1)는 상기 진공 용기(5)에 튜브(T)를 통하여 연결된 포트(S12)와 ¹¹CO2 gas 또는 일반 CO₂ gas가 유입되는 포트(S13) 및 인접한 2차 3방향 밸브(V2)와 튜브(T)를 통하여 연결되는 포트(S11)를 갖는다.

상기 1차 3방향 밸브(V1)는 액튜에이터(A1)의 작동의 온(on), 오프(off) 작동을 이루는 스위치 박스(110)의 토글 스위치를 오프(off) 상태로 둘 때는 솔레노이드 밸브(solenoid valve)의 공압이 작동하지 않아 액튜에이터(A1)의 작동도 이루어 지지 않게 되고, 신호등으로 표시해 둔 슬라이더도 처음 상태인 포트(S13)와 포트(S12) 부분이 열려있어 포트(S13)와 포트(S12) 쪽으로 물질이 흐르게 된다.

그리고, 반대로 토글 스위치를 온(on) 상태로 바꾸면 솔레노이드 밸브에 공압이 가해서 액튜에이터(A1)가 작동하면서 내장된 슬라이더가 움직여 포트(S13)와 포트(S11) 쪽이 열려 물질이 포트(S13)와 포트(S11) 쪽으로 움직이게 된다.

간단하게 과정을 설명하면, 먼저 전체 밸브 상태를 오프(off) 상태로 두면 처음에 부착되어 있는 밸브인 1차 3방향 밸브(V1)에 슬라이더의 포트(S13) 부분와 포트(S12) 부분이 연결된다.

이후 진공 용기(5)에 주입기(syringe)(미 도시)로 Grignard reagent인 CH₃MgCl in THF 를 넣고 ¹¹CO2 gas를 틀면 첫 슬라이더에 포트(S13) 부분와 포트(S12)이 연결되어 있으므로 ¹¹CO2 gas가 진공 용기(5) 내로 들어오면서 CH₃MgCl와 반응하게 된다. 여기서 상기 ¹¹CO2 gas는 2분간만 진공 용기(5) 내로 흘려보내 반응하게 한다. 그리고 2분이 지나면 아세트산을 5ml정도 넣어서 반응을 종결시킨다.

상기 진공 용기(5)에서 이루어지는 반응은 아래의 식 1과 같은 것이다.

실온에서 2분간 실행

¹¹CO2 +CH₃MgCl _{in THF} ------------------> [CH₃ ¹¹COOMgBr] _{in THF} ====> 식(1)

그리고 상기 1차 3방향 밸브(V1)의 포트(S11)는 튜브(T)를 통하여 2차 3방향 밸브(V2)의 포트(S23)에 연결된다. 또한 상기 2차 3방향 밸브(V2)의 포트(S22)와 포트(S21)에는 1차 전동 주입장치(20)가 튜브(T)들을 통하여 연결되는데, 상기 1차 전동 주입장치(20)는 액튜에이터(미 도시)에 의해서 전동으로 작동되는 것이다.

상기 1차 전동 주입장치(20)의 역할은 액튜에이터가 온(on) 상태가 되면 내장된 주입기(syringe)가 움직이면서 주입기(syringe) 내로 첫 반응시킨 진공 용기(5) 내의 물질을 주입기(syringe) 내부로 뽑아 올린다.

이와 같은 경우, 상기 진공 용기(5)의 내부에서 식(1)과 같은 반응이 끝나면 1차 3방향 밸브(V1)를 온(on) 상태로 하여 슬라이더의 포트(S13)와 포트(S11)가 연결되게 하고, 2차 3방향 밸브(V2)는 처음에 모든 밸브를 오프(off) 상태로 두었으니 슬라이더의 포트(S23)와 포트(S22)가 연결된 상태이어서 가능하다.

또한 1차 전동 주입장치(20)를 온(on) 상태로 하면 내장된 액튜에이터(A1)에 공압이 가해져 주입기(syringe)를 잡아당겨 진공 용기(5) 내에서 반응이 끝난 물질 을 주입기(syringe) 내로 뽑아 올린 후, 1차 전동 주입장치(20)를 오프(off)하여 액튜에이터(A1)의 작동을 멈춘다. 그리고 주입기(syringe) 내의 물질이 다음 과정으로 진행되도록 한다.

또한 상기 2차 3방향 밸브(V2)는 포트(S21)가 튜브(T)를 통하여 합성물질의 정제를 위한 일회용 카트리지(32)(34)(36)에 연결된다.

상기 일회용 카트리지(32)(34)(36)는 IC-H+(cation exchange resin), IC-AG+(Ag+ containing material), IC-OH^- (anion exchange resin)을 담은 일회용 카트리지들로서, 그 내부를 통과하는 합성 물질들을 정제한다.

그리고 본 발명은 상기 IC-AG+(Ag+ containing material)을 담은 카트리지(34)와 상기 IC-OH^- (anion exchange resin)을 담은 카트리지(36)들 사이에는 물(H₂O) 또는 citrate buffer를 공급하기 위한 튜브(T)와 3차 3방향 밸브(V3)가 연결된 구조이다.

즉 상기 IC-H+ 카트리지(32)와 IC-AG+ 카트리지(34)의 후방측에는 3차 3방향 밸브(V3)가 위치되어 포트(S33)에 연결되고, 상기 3차 3방향 밸브(V3)의 포트(S32)에는 IC-OH^- (anion exchange resin) 카트리지(36)가 연결되며, 3차 3방향 밸브(V3)의 포트(S31)에는 물(H₂O) 또는 citrate buffer이 튜브(T)를 통하여 공급된다.

그리고 상기 IC-OH^- (anion exchange resin) 카트리지(36)의 출력 튜브(T)는 4차 3방향 밸브(V4)의 포트(S42)에 연결되며, 상기 4차 3방향 밸브(V4)의 포트(S43)에는 처음 진공 용기(5) 내에서 가공되지 않은 반응물을 수집하여 분리해 내는 50mL 수집기(centritube)(50)가 튜브(T)를 통하여 연결된다. 그러므로 가공되지 않은 반응물이 분리된 [¹¹C]-acetate은 IC-OH^- (anion exchange resin) 카트리지(36)에 남아 있게 된다.

또한 4차 3방향 밸브(V4)의 포트(S41)에는 유리관 형태의 [¹¹C]-acetate 수집기(60)가 연결되며, 이와 같은 유리관 형태의 [¹¹C]-acetate 수집기(60)는 IC-OH^- 카트리지(36)에 남아 있는[¹¹C]-acetate를 용출해 내어 수집하는 기구이다.

본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)에서 [¹¹C]-acetate를 용출하기 위해서는, 먼저 3차 3방향 밸브(V3)를 온(on) 상태로 한 후, 포트(S31)를 통하여 2ml H₂O를 IC-OH^- 카트리지(36)에 공급하여 씻어내어 수집기(50)로 받아내고 나서, 4차 3방향 밸브(V4)도 온(on) 상태로 한 후, 3차 3방향 밸브(V3)의 포트(S31)를 통하여 5ml citrate buffer를 천천히 흘려 보내주면 [¹¹C]-acetate가 유리관 형태의 [¹¹C]-acetate 수집기(60)에 모인다. 끝으로 상기 유리관 형태의 [¹¹C]-acetate 수집기(60)에서는 2분 동안 N₂ gas를 공급하여 버블링(bubbling) 시켜준다.

아래의 수식(2)는 IC-OH^- 카트리지(36)에서 이루어지는 화학반응이다.

IC-H⁺

[CH₃ ¹¹COOMgBr] _{in THF} ------------------> [¹¹C]-acetate =====> 식(2)

H₂O, IC-OH^-, Citrate buffer

그리고 상기 유리관 형태의 [¹¹C]-acetate 수집기(60)는 그 출력 튜브(T)가 5차 3방향 밸브(V5)의 포트(S53)에 연결되고, 상기 5차 3방향 밸브(V5)의 포트(S51)와 포트(S52)는 2차 전동 주입장치(70)에 튜브(T)들을 통하여 연결되며, 포트(S51)는 상기 유리관 형태의 [¹¹C]-acetate 수집기(60)에서 N₂ gas 버블링까지 끝내고 최종산물인 [¹¹C]-acetate를 모으는 진공 저장기(80)에 튜브(T)를 통하여 연결된다.

상기에서 2차 3방향 밸브(V2), 3차 3방향 밸브(V3), 4차 3방향 밸브(V4), 5차 3방향 밸브(V5)들은 모두 1차 3방향 밸브(V1)들과 동일한 작동 구조를 갖고 액튜에이터(A2)(A3)(A4)(A5)들을 갖는다. 이들은 모두 도 2에 도시된 바와 같은 (on), 오프(off) 방식인 토글 스위치(Toggle Switch) WJT-4210을 사용하여 솔레노 이드 밸브를 제어하는 스위치 박스(110)를 포함하며, 동일한 전원 공급장치(power supply)(120) 구조를 갖는다.

상기에서 사용된 스위치 박스(110)는 예를 들면 한국 "우일 control"의 토글 SwitchWJT-4210를 부착한 스위치 박스(110)가 사용될 수 있고, 전원 공급 장치(120)로는 예를 들면 "Hanyoung HNPS15Sn-24-T"를 사용할 수 있다.

또한 제어를 담당하는 솔레노이드 밸브(130)로는 도 3a)에 도시된 바와 같은 공압식 밸브, 예를 들면 DKC의 pneumatic solenoid valve DSF281S를 사용할 수 있고, 도 3b)에 도시된 바와 같이 제어에 필요한 공압(pneumatic) 솔레노이드 밸브(130)를 8구 분배 구(140)에 장착하여 사용하며, 도 3c)에 도시된 바와 같이 소음 방지를 위해 8구 분배 구(140) 옆으로 공기 필터(150)를 장착하고 있다.

뿐만 아니라 도 3d)에 도시된 바와 같이 슬라이더(160)로는, 예를 들면 "Rheodyne Slider"를 사용할 수 있으며, 도 3e)에 도시된 바와 같이, 상기 슬라이더(160)의 구동은 액튜에이터(170), 예를 들면 한국산 "KCC AF-12A actuator"를 사용할 수 있고, 도 3f)에 도시된 바와 같이 1차 및 2차 전동 주입장치(20)(70)를 구동시키기 위해서는 액튜에이터(180), 한국산 Samhan SCPD2-L-OO-16-60 actuator를 사용할 수 있다.

뿐만 아니라 본 발명에서는 각종 부품들을 이어주어 매체를 전달하는 통로인 튜브(T)의 재료를 테프론 재질로 구성한다.

도 4는 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)를 전체적으로 구성한 도면으로서, 다수의 3방향 밸브들과, 1차 및 2차 전동 주입장치(20)(70)들, 수집기 및 유리관 형태의 [¹¹C]-acetate 수집기(60)들과 같은 [¹¹C]-acetate 의 합성에 필요한 장치들을 아크릴판으로 이루어진 본체(200)에 부착하여 하나의 모듈을 제작한 전면, 측면, 후면을 나타낸다.

(실험 예)

본 발명에 따라서 제작한 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)의 작동 여부를 확인하기 위해 [¹¹C]CO₂ 대신에 일반 CO₂ gas를 이용하여 아세트산의 합성 유무를 확인하였다. 먼저 합성하기 위해 모든 3방향 밸브(V1)(V2)(V3)(V4)(V5)는 오프(off) 상태를 유지한다. 그리고, Grignard reagent인 3.0M CH₃MgCl in THF (500ul)을 진공 용기(5)에 넣어 CO₂ gas를 2분간 버블링 시키고, 아세트산 (5ml)을 천천히 첨가하여 반응시켰다.

반응 종결 후 일회용 카트리지(32)(34)(36) 내의 IC-H, Ag, OH을 통과시켜 분리 정제하고, 5ml Citrate buffer를 통과시켜 IC-OH^- 카트리지(36)를 통해 [¹¹C]-acetate를 용출해 내었다.

이와 같이 하여 얻은 [¹¹C]-acetate의 상사 화학적 순도는 Aminex-HPX-87H 컬럼을 장착한 고성능 액체크로마토크래피로 확인하였다.

또한 동시에 [¹¹C]CO₂ 대신 일반 CO₂ gas의 사용 유, 무에 따른 합성의 결과를 고성능 액체크로마토그래프의 피크로 확인하였다. 먼저 표준물질의 피크를 확인한 후, 일반 CO₂ gas를 사용한 경우와 사용하지 않은 경우의 피크를 비교하였다.

실험중 반응온도조건은 실온(room temperature)이었고, 압력조건은 4bar 정도의 압력으로 3방향 밸브들을 제어하였으며, 시료 량은 처음 반응에 쓰이는 3.0M CH₃MgCl in TFH는 0.5mL을 사용하였고, 첫 반응을 종결시키는 아세트산은 5ml을 반응시키고 일회용 IC-H+, IC-AG+, IC-OH^- 카트리지(32)(34)(36)를 통과시킨 후, 2ml H₂O와 5ml Citrate buffer (citrate 0.12g 및 sodium citrate 0.24g in 10mL 물)로 용출하였으며, 반응 시간은 준비시간과 합성시간을 포함하고, 최종물질인 [¹¹C]-acetate 를 고성능 액체크로마토그래프(HPLC)로서 그 방사화학 순도(radiochemical purity)를 확인하는 시간까지 1시간 내로 진행되었다.

본 발명에 따라서 제작된 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)를 이용하여 일반 CO₂ gas를 사용하여 아세트산이 생산되는지를 고성능 크로마토그래프를 통해 알아본 결과가 도 5에 도시되어 있다.

상기에서 사용된 고성능 크로마토그래프는 방사화학 순도(radiochemical purity)를 확인하기 위하여 Shiseido Capcell Pak C-18 column (3um, 4.650mm) 을 부착한 Isocratic HPLC(Young Lin Instrument Co.)를 사용하였다.

도 5a)에 도시된 맨 위 그림은 표준 물질인 acetate와 citrate buffur의 고성능 크로마토그래프의 피크를 나타낸 것이고, 도 5b)에 도시된 중간 그림은 일반 CO₂ gas를 사용한 후 얻은 생성물의 고성능 크로마토그래프 피크를 나타낸 것이며, 도 5c)에 도시된 아래 그림은 일반 CO₂ gas를 사용하지 않은 후 생성물의 고성능 크로마토 그래프에서 얻은 피크를 도시한 것이다.

(실험 1 : 표준 물질로 사용된 아세트산과 황산의 고성능 액체크로마토그래프의 피크)

결과 - citrate buffer : 8.0분, acetic acid : 14.4분

(실험 2 : 일반 CO₂ gas를 사용한 후 생성물의 고성능 크로마토그래프 피크)

결과 - 8.0분, 14.6분 피크 확인

(실험 3 : 일반 CO₂ gas를 사용하지 않은 후 생성물의 고성능 크로마토그래프 피크)

결과 - 8.0분 피크만 확인

상기와 같은 실험 1, 2, 3의 결과, 일반 CO₂ gas를 사용하지 않은 경우는 고성능 크로마토그래프에서 8.0분 피크만 확인되었고, 일반 CO₂ gas를 사용한 경우에는 최종 생산물의 표준물질로 사용한 아세트산과 동일한 시간대에서 피크가 검출되는 것을 볼 수 있었다.

즉 도 5b)에 도시된 일반 CO₂ gas를 사용한 후 얻은 생성물의 고성능 크로마토그래프 피크가 도 5a)에 도시된 표준 물질인 acetate와 citrate buffur의 고성능 크로마토그래프의 피크와 유사한 결과를 얻을 수 있었으며, 이는 일반 CO₂ gas를 사용하여 아세트산이 생산될 수 있음을 알 수 있는 것이다.

따라서 새로 제작한 합성 모듈 장치(1)로 [¹¹C]-acetate의 생산이 가능한 것을 확인하였다.

이와 같이 본 발명에 의하면 도 5의 측정 결과에서 알 수 있는 바와 같이, [¹¹C]-acetate를 합성하기 위해서는 싸이클로트로같은 양성자 가속기에서 만들어내는 [¹¹C]CO₂ gas가 필요하지만, 이를 대신하여 일반 CO₂ gas를 사용하여 본 발명이 제대로 [¹¹C]-acetate를 합성하는지를 확인한 것이다.

[¹¹C]-acetate를 합성하는 데 사용되는 표준 물질은 citrate buffer와 acetic acid 이므로 이 두 물질을 고성능 크로마토그래프(HPLC)로 먼저 피크(peak)를 확인하고, 일반 CO₂ gas로 3.0M CH₃MgCl in TFH을 반응하여 생성된 물질과, 일반 CO₂ gas를 사용하지 않고 3.0M CH₃MgCl in TFH을 반응하여 생성된 물질의 고성능 크로마토그래프 피크를 확인한 것이다.

그 결과 일반 CO₂ gas를 사용한 쪽에서만 표준 물질로 확인한 두 가지 물질의 고성능 크로마토그래프 피크(HPLC peak)와 똑같은 피크(peak)를 얻을 수 있었고, 일반 CO₂ gas를 사용하지 않은 쪽은 citrate 피크(peak) 만이 확인된 것이고, 최종적으로 만들어져야 하는 acetic acid 피크(peak)는 확인되지 않은 것이었다.

따라서 본 발명의 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)를 통하여 [¹¹C]CO₂ gas을 사용하면 최종 산물로 [¹¹C]-acetate를 확실하게 만들 수 있는 것이다.

뿐만 아니라 본 발명에 의해서 제작된 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)는 Grignard reagent인 methylmagnesium chloride와 상업적으로 이용이 가능한 일회용 카트리지(32)(34)(36)를 사용하고, 부품 간의 연결에 사용되는 튜브(T)(tube)도 테프론 재질인 튜브(T)를 사용하여 강한 산성 환경에서도 합성에 문제가 없는 것이다.

그리고 합성 모듈 장치(1)의 크기를 최소화하여 합성에 사용되는 시약 및 용 매의 양을 최소화시켰으며, 모든 공정의 공식화로 [¹¹C]-acetate 생산의 재현성을 높일 수 있는 것이다.

또한 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)는 그 크기가 소형으로 이루어지기 때문에 방사성 의약품을 합성하는 공간적 제약이 큰 핫셀(hot cell) 내의 사용이 편리하다. 뿐만 아니라 모든 밸브는 강한 화학적 환경 하에서 잔고장이 많은 전기식 밸브 대신 공압식 밸브를 사용하기 때문에 모듈의 내구성이 크게 강화된 것임을 알 수 있다.

그리고 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)는 그 제작비용 측면에서 종래의 구조에 비하여 월등히 저렴하여 향후 임상적인 적용의 가능성을 높여주고, 또 다른 C-11 방사성 화합물의 합성 모듈 장치(1) 제작에도 응용될 수 있다.

뿐만 아니라 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)를 이용하지 않고 [¹¹C]-acetate를 합성하는 경우에는 합성하는 동안 작업자가 방사능에 계속적으로 피폭을 받지만, 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)는 원거리에서 스위치 박스(110)로 제어할 수 있어서 방사능의 피폭을 최소화하여 방사능으로부터의 위험적인 요소를 배제할 수 있는 것이다.

그리고 본 발명에 의하면 [¹¹C]-acetate를 이용한 다양한 질병, 예를 들면 전립선암의 진단과 치료가 이루어 지게 될수 있다. 예를 들어 현재 가장 많이 사용되고 있는 방사성 의약품인 [¹⁸F]-FDG보다 [¹¹C]-acetate는 전립선암의 진단에 유용하다고 알려져 있다. 전립선암은 비뇨기의 암중에 가장 많은 빈도를 차지하고 있는 암으로써, 조기의 진단만 이루어진다면, 손쉽게 예방할 수 있는 질병이라 할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치(1)를 이용하여 많은 [¹¹C]-acetate의 생산이 이루어진다면, 조기의 전립선암의 진단뿐만 아니라, [¹¹C]-acetate를 이용한 다양한 질병의 진단과 치료가 가능한 것이다.

본 발명은 상기에서 도면을 참조하여 특정 실시 예에 관련하여 상세히 설명하였지만 본 발명은 이와 같은 특정 구조에 한정되는 것은 아니다. 당 업계의 통상의 지식을 가진 자라면 이하의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 기술 사상 및 권리범위를 벗어나지 않고서도 본 발명의 구조를 다양하게 수정 또는 변경시킬 수 있을 것이다. 그렇지만 그와 같은 본 발명의 단순한 수정 또는 변형 구조들은 모두 명백하게 본 발명의 권리범위 내에 속하게 됨을 미리 밝혀 두고자 한다.

상기와 같이 본 발명에 의하면 간단한 구조로 제작될 수 있기 때문에 그 제작비용이 저렴하고 사용하기에 편리하다.

뿐만 아니라 작업자는 원거리에서 스위치 박스를 원격 제어할 수 있어서 [¹¹C]-acetate를 합성하는 과정에서 방사능의 피폭을 최소화하여 방사능으로부터의 위험적인 요소를 배제할 수 있는 것이다.

그리고 본 발명에 의하면 생산된 [¹¹C]-acetate를 이용하여 전립선암과 같은 각종 질병의 진단과 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 것이다.

Claims (7)

1. 방사성 의약품인 [¹¹C]-acetate를 합성하기 위한 장치에 있어서,

   CH₃MgCl in THF시약을 ¹¹CO2 gas와 반응시키는 진공 용기(vacuum vial);

   상기 진공 용기의 후방 측에서 상기 진공 용기 내에서 합성된 물질을 흡인하여 이동시키는 1차 전동 주입장치;

   상기 1차 전동 주입장치의 후방 측에서 상기 진공 용기 내에서 합성된 물질의 정제를 위하여 IC-H⁺(cation exchange resin), IC-AG⁺(Ag+ containing material), IC-OH^- (anion exchange resin)을 담은 카트리지들;

   상기 카트리지들의 후방 측에 위치되어 상기 진공 용기 내에서 가공되지 않은 반응물을 수집하여 분리해 내는 수집기(centritube);

   상기 카트리지의 후방 측에 위치되어 얻어진 [¹¹C]-acetate를 용출해 내어 수집하고 N₂ gas 버블링이 이루어지는 [¹¹C]-acetate 수집기;

   상기 [¹¹C]-acetate 수집기의 후방측에서 최종산물인 [¹¹C]-acetate를 흡인하여 이동시키는 2차 전동 주입장치; 및

   상기 [¹¹C]-acetate 수집기의 후방측에서 최종산물인 [¹¹C]-acetate를 모으는 진공 저장기;를 포함하여 ¹¹CO2 gas로부터 [¹¹C]-acetate를 생산하는 것을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치.
2. 제1항에 있어서, 상기 진공 용기에는 ¹¹CO2 gas 대신 일반 CO₂ gas가 공급되는 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치.
3. 제1항에 있어서, 상기 진공 용기와 상기 1차 전동 주입장치의 사이에는 1차 및 2차 3방향 밸브들과 다수의 튜브가 배치되어 상기 진공 용기 내로 또는 상기 진공 용기로부터 합성물질을 이동시키는 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치.
4. 제1항에 있어서, 상기 IC-AG+(Ag+ containing material)을 담은 카트리지와 상기 IC-OH^- (anion exchange resin)을 담은 카트리지들 사이에는 물(H₂O) 또는 citrate buffer를 공급하기 위한 튜브와 3차 3방향 밸브가 연결된 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치.
5. 제1항에 있어서, 상기 IC-OH^- (anion exchange resin)을 담은 카트리지의 후 방에는 상기 수집기(centritube)로 반응물을 수집하여 분리해 내거나, 상기 [¹¹C]-acetate 수집기로 [¹¹C]-acetate를 용출해 내어 수집하기 위한 4차 3방향 밸브와 튜브들이 연결된 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치.
6. 제1항에 있어서, 상기 [¹¹C]-acetate 수집기의 후방측에는 상기 2차 전동 주입장치와 상기 진공 저장기에 연결된 5차 3방향 밸브와 튜브들이 연결된 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치.
7. 제1항에 있어서, 상기 튜브들은 테프론 재질로 이루어진 것임을 특징으로 하는 [¹¹C]-acetate 합성 모듈 장치.

Images