KR100826866B1

KR100826866B1 - Ｅｐ４ 아고니스트를 유효 성분으로 하는 골량 저하질환의 치료제

Info

Publication number: KR100826866B1
Application number: KR1020047000997A
Authority: KR
Inventors: 마루야마토루; 고바야시가오루; 감베토오루; 마루야마다카유키; 요시다히데유키; 니시우라아키오; 아베노부타카
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2001-07-23
Filing date: 2002-07-22
Publication date: 2008-05-06
Anticipated expiration: 2024-01-20
Also published as: NO332625B1; TWI313608B; NZ530885A; US20050020686A1; US20120202773A1; EP1417975B1; KR20070087078A; JP4273407B2; NO20040331L; NO20111765L; HU230421B1; KR20070043059A; US7608637B2; JP2009137977A; JP2012111767A; AU2002318759C1; KR20040015822A; EP1417975A1; JP4973650B2; IL159996A0

Abstract

본 발명은 EP₄ 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 국소 투여용 골량 저하 질환의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

프로스타글란딘 골격을 갖는 화합물로 대표되는 EP₄ 아고니스트는 골형성 촉진 작용을 가지고, 국소 투여함으로써 골량 저하 질환(원발성 골다공증, 이차성 골다공증, 암골전이, 고칼슘혈증, 페이젯병, 골결손, 골괴사의 골질환, 골의 수술후의 골형성, 골이식 대체 요법)의 예방 및/또는 치료에 매우 유용하다.

Description

ＥＰ４ 아고니스트를 유효 성분으로 하는 골량 저하 질환의 치료제{REMEDIES FOR DISEASES WITH BONE MASS LOSS HAVING EP4 AGONIST AS THE ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은,

1. EP₄ 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 국소 투여용의 골량 저하 질환의 예방제 및/또는 치료제,

2. 해당 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 지속성 제제,

3. 하기 화학식 I-2로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물, 그 제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제,

상기 화학식에서, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.

4. 하기 화학식 I-3으로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물, 그 제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제,

5. (1) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(2) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-페닐페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(3) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(4) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(5) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(6) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(7) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(2-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(8) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(2-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트 라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(9) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(10) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(11) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(12) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(13) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,5-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(14) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(15) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(16) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-이소프로필옥시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(17) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(18) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테 트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(19) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,5-디메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(20) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(21) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(22) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(23) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(24) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스탄산 또는

(25) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·3-페닐페닐에스테르로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물, 그 제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.

프로스타글란딘E₂(PGE₂라 약기한다.)는 아라키돈산 캐스케이드의 중간 대사산물로서 알려져 있고, 그 작용은 세포 보호 작용, 자궁 수축, 통증 작용, 소화관 의 연동 운동 촉진, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 이뇨 작용 등을 가지고 있는 것이 알려져 있다.

최근의 연구 중에서 PGE 수용체에는 각각 역할이 다른 서브 타입이 존재하는 것을 알았다. 현시점에서 알려져 있는 서브 타입은 크게 구별하여 4개 있으며, 각각 EP₁, EP₂, EP₃, EP₄이라 불리고 있다(Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391(1995)).

EP₄ 수용체는 TNF-α 생산 억제, IL-10 생산 증강에 관여하고 있다고 생각되고 있기 때문에 EP₄ 수용체에 결합하는 화합물은 면역 질환(근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성 관절 류머티스, 전신성 홍반성 낭창 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 신경 세포사, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간상해, 급성 간염, 신장염(급성 신장염, 만성 신장염), 신부전, 고혈압, 심근허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 쇼크 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, EP₄ 수용체는 점막 보호 작용에도 관계하고 있어, 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화관 궤양이나 구내염의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 또한, EP₄ 수용체는 발모 및 육모 작용에도 관계하고 있어, 대머리, 탈모증 등의 예방 및/또는 치료에도 유용하다고 생각된다. 또한, EP₄ 수용체는 자궁경관의 숙화에도 관여하고 있기 때문에 자궁경관 숙화(촉진)제로서도 유용하다고 생각된다.

또한, EP₄ 수용체에 결합하는 화합물은 골형성 촉진 작용도 가지고 있기 때문에 골량 저하 질환, 예컨대,

1) 원발성 골다공증(예컨대, 가령에 따르는 원발성 골다공증, 폐경에 따르는 원발성 골다공증, 난소 적출술에 따르는 원발성 골다공증 등),

2) 이차성 골다공증(예컨대, 글루코코티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 의한 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱 증후군에 따르는 골다공증, 류머티스성 골다공증 등),

3) 암골전이, 고칼슘혈증, 페이젯병, 골결손(치조골결손, 하악골결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 골괴사 등의 골질환의 예방 및/또는 치료에 유용할뿐만 아니라, 골의 수술후의 골형성(예컨대, 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성 등)의 촉진·치유 촉진제, 또한 골이식 대체 요법으로서 유용하다고 생각된다.

또한, EP₄는 생리적 수면의 유발이나 혈소판 응집 억제 작용을 가지고, EP₄ 수용체에 결합하는 화합물은 수면 장해나 혈전증에도 유용하다고 생각된다.

EP₄에 선택적으로 결합하는 화합물은 EP₁에 의한다고 생각되는 통증, EP₃에 의한다고 생각되는 자궁 수축 작용 등이 없기 때문에, 이들에의 영향이 없는 약제라고 생각된다.

8-아자프로스타글란딘 유도체로서, 예컨대, 특허 공개 소53-21159호(미국 특허 제4,177,346호)명세서에는, 하기 화학식 A의 화합물 및 그 C5 에피머 및 카르복실레이트기 또는 테트라졸-5-일기를 갖는 이들의 화합물의 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염 및 암모늄염이 기재되어 있다.

화학식 A

상기 화학식에서, Q^A는 -COOR^3A, 테트라졸-5-일 및 -CONHR^4A로 이루어지는 군에서 선택되고;

A^A는 단일결합 또는 시스 이중 결합이며;

B^A는 단일결합 또는 트랜스 이중 결합이며;

U^A는

이며,

R^2A는 α-티에닐, 페닐, 페녹시, 1 치환된 페닐 및 1 치환된 페녹시로 이루어지는 군에서 선택되고, 해당 치환기는 클로르, 플루오르, 페닐, 메톡시, 트리플 루오로메틸 및 탄소수 1 내지 3의 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;

R^3A는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 페닐 및 p-비페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;

R^4A는 -COR^5A 및 -SO₂R^5A로 이루어지는 군에서 선택되고;

R^5A는 페닐 및 C1 내지 5의 알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.

또한, 특허 공개 2001-181210호 명세서에는 상기 화학식 A로 표시되는 선택적 EP₄ 수용체 아고니스트가 골다공증의 치료에 유용한 것이 기재되어 있다.

특호 공개 소52-5764호(영국 특허 제1,553,595호) 명세서에는, 하기 화학식 B로 표시되는 피롤리돈 유도체 및 이들 화합물의 유리산 및 이들의 생리학적으로 허용되는 금속염 또는 아민염이 기재되어 있다(하기 식 중의 설명은 필요한 부분을 발췌함).

화학식 B

상기 화학식에서, R^1B는 1∼10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 잔기 또는 3∼7개의 탄소 원자를 갖는 환상 지방족 탄화수소 잔기로서, 이들은 하기의 것, 즉

e) 3∼7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 잔기,

f) 페닐-, 티에닐- 또는 푸릴 잔기(이들은 그 자신 1∼3개의 탄소 원자를 갖는 경우에 따라서는 할로겐 치환된 알킬기, 할로겐 원자 또는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기에 의해서 1 또는 2 치환되어 있어도 좋다)

등에 의해서 치환되어 있어도 좋고,

R^2B는 직쇄형 또는 분기쇄형의 포화 또는 불포화의 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 환상 지방족 탄화수소 잔기 또는 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 방향지방족 탄화수소 잔기이며, nB는 2, 3 또는 4인 수이다.

또한, 특허 공개 소52-73865호(영국 특허 제1,569,982호) 명세서 및 특허 공개 소52-133975호(영국 특허 제1,583,163호) 명세서에도 화학식 B로 표시되는 화합물과 유사의 화합물이 기재되어 있다.

특허 공개 소57-54166호(미국 특허 제4,320,136호)명세서에는, 하기 화학식 C로 표시되는 화합물이 기재되어 있다(하기 화학식 중의 설명은 필요한 부분을 발췌함).

화학식 C

상기 화학식에서, A^C는 CH=CH(시스 또는 트랜스), C ≡C 또는 CH₂CH₂이며;

R^C는 H, C1∼C12의 n-알킬, 분지쇄 알킬 또는 시클로알킬 등이며;

R^1C는 H, CH₃ 또는 C₂H₅이며;

R^2C는 페닐 또는 1 또는 2 치환된 페닐로서, 그 페닐 치환기가 F, Cl, CH₃, OCH₃, NO₂ 및 CF₃으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

nC는 R^2C가 페닐 또는 치환된 페닐일 경우 0∼2의 정수이다.

화학식 I-1로 표시되는 화합물은 EP₄ 수용체 결합제로서 유용하다는 취지가 WO00/03980호에 기재되어 있다.

또한, 화학식 I-1로 표시되는 EP₄ 수용체 아고니스트가 골량 저하 질환의 치료제로서 유용하다는 취지도 WO01/37877호에 기재되어 있다.

화학식 A 및 I-1로 표시되는 EP₄ 수용체 아고니스트가 골질환의 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있지만, 국소 투여에 관해서는 일반적인 기재뿐이다. 즉, EP₄ 수용체 아고니스트를 국소 투여하는 것이 골질환의 치료에 유용하다는 것은 실험적으로는 증명되어 있지 않다.

PGE₂ 수용체에는 각각 역할이 다른 4개의 서브 타입이 존재하고, 각각 EP₁, EP₂, EP₃, EP₄라고 불리며, 각각 다른 약리 작용을 가지고 있다. 따라서, EP₄ 수용체에 대하여 특이적으로 결합하고, 그 밖의 서브 타입에 대하여 결합이 약한 신규인 화합물을 발견할 수 있으면, 다른 작용을 발현하지 않기 때문에 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있어, 이러한 약제를 발견하는 것이 필요해지고 있다.

한편, 지금까지 EP₄ 아고니스트 작용을 갖는 화합물이 다수 발견되고 있다. 그러나, 지금까지 발견된 EP₄ 아고니스트는 프로스탄산 골격을 갖는 것이며, 경구 투여나 정맥내 투여 등의 전신 투여를 했을 때는 혈압 저하나 심박수 증가 등 순환기 계통에의 영향이나 설사 등의 부작용이 생각된다. 그 때문에, 안전히 투여할 수 있는 용량에는 한계가 있다고 하는 큰 문제점이 있었다.

또한, EP₄ 아고니스트의 대상 질환으로서 골량 저하 질환 치료제에의 응용이 수많이 연구되고 있다. 이 질환에 있어서도 전신 투여에 있어서의 부작용의 문제가 생각되고, 보다 부작용이 적은 약제의 개발이 요구되고 있다. 이러한 것으로부터 국소 투여 가능하며, 또한 지속성이 우수한 약제를 발견하는 것도 요구되고 있다.

발명의 개시

본 발명자들은 EP₄ 수용체에 특이적으로 결합하며, 또한 강한 아고니스트 활성을 나타내는 화합물을 발견하기 위해 집중 연구한 결과, 화학식 I-2 및 I-3으로 표시되는 화합물이 이 목적에 맞는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

또한, 본 발명자들은 EP₄ 수용체에 결합하며, 또한 EP₂ 수용체에도 결합하는 화합물을 발견했다. EP₄ 및 EP₂ 양수용체에 결합하는 화합물로서는 양수용체에 관련 되는 질환에 있어서의 상가 또는 상승 효과를 기대할 수 있다.

또한, 본 발명자들은 EP₄ 아고니스트를 국소에 투여할 수 있으면 전신 투여에 있어서의 부작용이 없는 치료제(특히, 골량 저하 질환의 치료제)를 새로이 제조할 수 있다고 생각했다. 또한, 국소 투여에 있어서도 지속제제화가 가능한 EP₄ 아고니스트를 발견할 수 있으면 전신 투여에 있어서의 부작용이 없고, 또한 투여 횟수가 적은 치료제(특히, 골량 저하 질환의 치료제)를 새로이 제조할 수 있다고 생각했다.

그래서, 본 발명자들은 상기한 목적도 해결하기 위해 검토를 거듭하였다. 그 결과, 화학식 I-1, I-2 및 I-3으로 표시되는 화합물을 지속제제화 함으로써 본 발명의 목적을 달성하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

화학식 I-2 및 I-3으로 표시되는 화합물은 지금까지 전혀 알려져 있지 않는 신규한 화합물이다.

본 발명은,

i) EP₄ 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 국소 투여용 골량 저하 질환의 예방제 및/또는 치료제,

ii) EP₄ 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 지속성 제제,

iii) EP₄ 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 지속성 제제로 이루어지는 국소 투여용 골량 저하 질환의 예방제 및/또는 치료제,

iv) 하기 화학식 I-1로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비 독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하고, 국소 투여하는 것을 특징으로 하는 골량 저하 질환의 예방제 및/또는 치료제,

상기 화학식에서, R^1-1은 히드록시, C1∼6 알킬옥시 또는 NR^6-1R^7-1기(여기서, R^6-1 및 R^7-1은 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬임)를 나타내고,

R^2-1은 옥소, 할로겐 또는 O-COR^8-1기(여기서, R^8-1은 C1∼4 알킬, 페닐 또는 페닐(C1∼4 알킬)임)를 나타내고,

R^3-1은 수소 원자 또는 히드록시를 나타내고,

R^4a-1 및 R^4b-1은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타내며,

R^5-1은 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다:

(i) 1∼3개의

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,

페닐옥시-C1∼4 알킬,

페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,

페닐티오-C1∼4 알킬 또는

페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

(ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시 또는

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,

(iii) 할로알킬 또는 히드록시-C1∼4 알킬 또는

(iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;

기호

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.

단, R^2-1이 O-COR^8-1기인 경우 8-9 위치는 이중 결합을 나타낸다.]

v) 화학식 I-1로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 지속성 제제,

vi) 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하고, 국소 투여하는 것을 특징으로 하는 골량 저하 질환의 예방제 및/또는 치료제,

화학식 I-2

상기 화학식에서, R^1-2는

(1) -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)_m-2-OH기,

(2) -COO-Y²-R^9-2기,

(3) -COO-Z^1-2-Z^2-2-Z^3-2기

(여기서, Y²는 단일결합 또는 C1∼10 알킬렌기를 나타내고,

R^9-2는, (1) 페닐기 또는 (2) 1∼3개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 비페닐기를 나타내고,

Z^1-2는

(1) C1∼15 알킬렌기,

(2) C2∼15 알케닐렌기 또는

(3) C2∼15 알키닐렌기를 나타내고,

Z^2-2는

(1) -CO-기,

(2) -OCO-기,

(3) -COO-기,

(4) -CONR^11-2-기,

(5) -NR^12-2CO-기,

(6) -O-기,

(7) -S-기,

(8) -SO-기,

(9) -SO₂-기,

(10) -NR^13-2-기,

(11) -NR^14-2CONR^15-2-기,

(12) -NR^16-2COO-기,

(13) -OCONR^17-2-기 또는

(14) -OCOO-기를 나타내고,

Z^3-2는

(1) 수소 원자,

(2) C1∼15 알킬기,

(3) C2∼15 알케닐기,

(4) C2∼15 알키닐기,

(5) ring1² 또는

(6) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NR^18-2-기 또는 ring1²로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,

ring1²는

(1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단일환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴 또는

(2) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이환 또는 삼환식 복소환 아릴을 나타내고,

R^11-2, R^12-2, R^13-2, R^14-2, R^15-2, R^16-2, R^17-2 및 R^18-2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼15 알킬기를 나타내고,

R^11-2와 Z^3-2기가 결합하고 있는 질소 원자와 함께 5∼7 원의 단일환 포화 복소환을 나타내어도 좋고, 상기 복소환은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 더 포함하더라도 좋고,

ring1² 및 R^11-2와 Z^3-2가 결합하고 있는 질소 원자와 함께 단일환 포화 복소환은

(1) C1∼15 알킬기,

(2) C2∼15 알케닐기,

(3) C2∼15 알키닐기 및

(4) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기 또는 C1∼10 알킬-NR^19-2-기로 치환된 C1∼10 알킬기로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋고,

R^19-2는 수소 원자 또는 C1∼10 알킬기를 나타내고,

「m-2」는 1 또는 2임)나타내며,

다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]

vii) 화학식 I-2로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 지속성 제제,

viii) 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하고, 국소 투여하는 것을 특징으로 하는 골량 저하 질환의 예방제 및/또는 치료제,

화학식 I-3

상기 화학식에서,

은 (1) 단일 결합 또는 (2) 이중 결합을 나타내고,

R^19-3 및 R^20-3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) 할로겐 원자를 나타내고,

T³은 (1) 산소 원자 또는 (2)황 원자를 나타내고,

X³은 (1) -CH₂-기, (2) -O-기 또는 (3) -S-기를 나타내고,

A³은 A^1-3 또는 A^2-3을 나타내고,

A^1-3은

(1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8알킬렌기,

(2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알케닐렌기 또는

(3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알키닐렌 기를 나타내고,

A^2-3은 -G^1-3-G^2-3-G^3-3-기를 나타내고,

G^1-3은

(1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기,

(2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는

(3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내고,

G^2-3은

(1) -Y³-기,

(2) -(ring1³)-기,

(3) -Y³-(ring1³)-기,

(4) -(ring1³)-Y³-기 또는

(5) -Y³-(C1∼4 알킬렌)-(ring1³)-기를 나타내고,

Y³은 (1) -S-기, (2) -SO-기, (3) -SO₂-기, (4) -O-기 또는 (5) -NR^1-3-기를 나타내고,

R^1-3은 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) C2∼10 아실기를 나타내고,

G^3-3은

(1) 단일결합,

(2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기,

(3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는

(4) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내며,

D³은 D^1-3 또는 D^2-3을 나타내고,

D^1-3은

(1) -COOH기,

(2) -COOR^2-3기,

(3) 테트라졸-5-일기 또는

(4) CONR^3-3SO₂R^4-3기를 나타내고,

R^2-3은 (1) C1∼10 알킬기, (2) 페닐기, (3) 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (4) 비페닐기를 나타내고,

R^3-3은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^4-3은 (1) C1∼10 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고,

D^2-3은

(1) -CH₂OH기,

(2) -CH₂OR^5-3기,

(3) 수산기,

(4) -OR^5-3기,

(5) 포르밀기,

(6) -CONR^6-3R^7-3기,

(7) -CONR^6-3SO₂R^8-3기,

(8) -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)_m-3-OH기,

(9) -O-(CO-아미노산 잔기-NH)_m-3-H기,

(10) -COOR^9-3기,

(11) -OCO-R^10-3기,

(12) -COO-Z^1-3-Z^2-3-Z^3-3기,

(13)

를 나타내고,

R^5-3은 C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^6-3 및 R^7-3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^8-3은 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^9-3은 (1) 1∼3개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 비페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (2) 1∼3개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환된 비페닐기를 나타내고,

R^10-3은 (1) 페닐기 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,

「m-3」은 1 또는 2를 나타내고,

Z^1-3은 (1) C1∼15 알킬렌기, (2) C2∼15 알케닐렌기 또는 (3) C2∼15 알키닐렌기를 나타내고,

Z^2-3은 (1) -CO-기, (2) -OCO-기, (3) -COO-기, (4) -CONR^11-3-기, (5) -NR^12-3CO-기, (6) -O-기, (7) -S-기, (8) -SO-기, (9) -SO₂-기, (10) -NR^13-3-기, (11) - NR^14-3CONR^15-3-기, (12) -NR^16-3COO-기, (13) -OCONR^17-3-기 또는 (14) -OCOO-기를 나타내고,

Z^3-3은 (1) 수소 원자, (2) C1∼15 알킬기, (3) C2∼15 알케닐기, (4) C2∼15 알키닐기, (5) ring2³ 또는 (6) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NR^18-3-기 또는 ring2³으로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^11-3, R^12-3, R^13-3, R^14-3, R^15-3, R^16-3, R^17-3 및 R^18-3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼15 알킬기를 나타내고,

R^11-3과 Z^3-3기가 결합하고 있는 질소 원자와 함께 5∼7 원의 단일환식 포화 복소환을 나타내어도 좋고, 해당 복소환은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 더 포함하더라도 좋고,

E³은 E^1-3 또는 E^2-3을 나타내고,

E^1-3은

(1) C3∼7 시클로알킬기 또는

(2) ring3³을 나타내고,

E^2-3은

(1) C3∼7 시클로알킬기,

(2) ring4³ 또는

(3) ring5³을 나타내고,

ring1³ 및 ring5³은 1∼3개의 R^21-3 및/또는 R^22-3으로 치환되어도 좋고,

ring3³은 1∼2개의 R^21-3으로 치환되어도 좋고,

E^2-3에 의해서 나타내는 C3∼7 시클로알킬기는 반드시 1개의 R^21-3 또는 R^22-3으로 치환되어 있으며, 1∼2개의 R^21-3 및/또는 R^22-3으로 더 치환되어도 좋고,

ring4³은 반드시 1개의 R^22-3으로 치환되어 있고, 1∼2개의 R^21-3 및/또는 R^22-3으로 더 치환되어도 좋고,

R^11-3과 Z^3-3기가 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 나타내는 복소환 또는 ring2³은 R^23-3으로 치환되어도 좋고,

R^21-3은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C1∼10 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 니트로기, (5) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (6) 페닐기를 나타내고,

R^22-3은 (1) C2∼10 알케닐기, (2) C2∼10 알키닐기, (3) C1∼10 알킬티오기, (4) 수산기, (5) -NR^24-3R^25-3기, (6) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (7) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (8) -NR^24-3R^25-3기로 치환된 C1∼10 알킬기, (9) ring6³, (10) -O-ring7³, (11) ring7³으로 치환된 C1∼10 알킬기, (12) ring7³으로 치환된 C2∼10 알케닐기, (13) ring7³으로 치환된 C2∼10 알키닐기, (14) ring7³으로 치환된 C1∼10 알콕시기, (15) -O-ring7³으로 치환된 C1∼10 알킬기, (16) -COOR^26-3기 또는 (17) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기를 나타내고,

R^24-3, R^25-3 및 R^26-3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^23-3은 (1) C1∼15 알킬기, (2) C2∼15 알케닐기, (3) C2∼15 알키닐기 또는 (4) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기 또는 C1∼10 알킬-NR^27-3-기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^27-3은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,

ring1³, ring2³, ring5³, ring6³ 및 ring7³은

(2) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자 를 포함하는 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이환 또는 삼환식 복소환 아릴을 나타내고,

ring3³ 및 ring4³은 (1) 티에닐기, (2) 페닐기 또는 (3) 푸릴기를 나타내고,

ring6³ 및 ring7³은 1∼3개의 R^28-3으로 치환되어도 좋고,

R^28-3은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C2∼10 알케닐기, (3) C2∼10 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, (5) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (6) 할로겐 원자, (7) 수산기, (8) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환되는 C1∼10 알킬기를 나타낸다.

단,

(1) T³이 산소 원자이며, 또한 X³이 -CH₂-기이며, 또한 A³이 A^1-3을 나타내며, 또한 D³이 D^1-3을 나타낼 때 E³은 E^2-3을 나타내고,

(2) ring5³은 C3∼7 시클로알킬기, 페닐기, 티에닐기 또는 푸릴기를 나타내지 않고,

(3) ring6³이 페닐기를 나타낼 때 페닐기는 적어도 1개의 R^28-3으로 치환되어 있는 것으로 한다.]

ix) 화학식 I-3으로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 지속성 제제,

x) 하기 화학식 I-2로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,

화학식 I-2

상기 화학식에서, 기호는 상기 vi)의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.

xi) 화학식 I-2로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물의 제조 방법,

xii) 화학식 I-2로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제,

xiii) 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,

화학식 I-3

상기 화학식에서, 기호는 상기 viii)의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.

xiv) 화학식 I-3으로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물의 제조 방법,

xv) 화학식 I-3으로 표시되는 8-아자프로스타글란딘 유도체, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제,

xvi) (1) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(8) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(2-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(18) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(25) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·3-페닐페닐에스테르로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 국소 투여용 골량 저하 질환의 예방제 및/또는 치료제 또는

상기 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 지속성 제제 또는

상기 화합물군으로부터 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물, 그 제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한다.

본 명세서 중, C1∼4 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성 질체이다.

본 명세서 중, C1∼10 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C1∼15 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C2∼10 알케닐기란, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C2∼15 알케닐기란, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C2∼10 알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C2∼15 알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, 직쇄의 C1∼4 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기이다.

본 명세서 중, 직쇄의 C2∼8 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌기이다.

본 명세서 중, C1∼4 알킬렌이란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C1∼10 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C1∼15 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌, 펜타데카메틸렌기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기란 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌기이다.

본 명세서 중, 직쇄의 C2∼8 알케닐렌기란 기 중에 1개 또는 2개의 이중 결합을 가지고 있고, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 펜타디에닐렌, 헥사디에닐렌, 헵타디에닐렌 및 옥타디에닐렌기이다.

본 명세서 중, C2∼15 알케닐렌기란 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 노네닐렌, 데세닐렌, 운데세닐렌, 도데세닐렌, 트리데세닐렌, 테트라데세닐렌, 펜타데세닐렌기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기란 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌기이다.

본 명세서 중, 직쇄의 C2∼8 알키닐렌기란 기 중에 1개 또는 2개의 삼중 결 합을 가지고 있고, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 부타디이닐렌, 펜티닐렌, 펜타디이닐렌, 헥시닐렌, 헥사디이닐렌, 헵티닐렌, 헵타디이닐렌, 옥티닐렌, 옥타디이닐렌기이다.

본 명세서 중, C2∼15 알키닐렌기란 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 노니닐렌, 데시닐렌, 운데시닐렌, 도데시닐렌, 트리도시닐렌, 테트라데시닐렌, 펜타데시닐렌기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C1∼10 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C1∼10 알킬티오기란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오, 노닐티오, 데실티오기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, 할로겐 원자란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 의미한다.

본 명세서 중, 비페닐기란 2-페닐페닐기, 3-페닐페닐기 또는 4-페닐페닐기를 의미한다.

본 명세서 중, C2∼10 아실기란 에타노일, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, 페닐렌이란 벤젠으로부터 2개 결합수가 나와 있는 것, 즉,

을 의미하고, 결합수의 서로의 위치는 상관없지만, 바람직하게는, 1,4-또 는 1,3-이다.

본 명세서 중, 티에닐렌이란 티오펜으로부터 2개 결합부위가 나와 있는 것, 즉,

을 의미하고, 결합부위의 상호적 위치는 상관없지만, 바람직하게는, 2,5-이다.

본 명세서 중, 프릴렌이란 푸란으로부터 2개 결합부위가 나와 있는 것, 즉,

본 명세서 중, 티아졸릴렌이란 티아졸로부터 2개 결합부위가 나와 있는 것, 즉,

본 명세서 중, 옥사졸릴렌이란 옥사졸로부터 2개 결합부위가 나와 있는 것, 즉,

본 명세서 중, C3∼5 시클로알킬렌이란 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸로부터 2개 결합부위가 나와 있는 것, 즉,

을 의미하고, 결합부위의 상호적 위치는 상관없지만, 바람직하게는, 1,1-이다.

본 명세서 중, 아미노산 잔기란 천연 아미노산 또는 이상 아미노산의 아미노산 잔기를 의미하고, 그 천연 아미노산 또는 이상 아미노산이란 예컨대, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 아스파라긴산, 글루타민산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, β-알라닌, 시스타티오닌, 시스틴, 호모세린, 이소류신, 란티오닌, 노르류신, 노르발린, 오르니틴, 사르코신, 티로닌 등이 포함된다.

또한, 이 아미노산 잔기에 아미노기를 포함하는 경우 그 아미노기가 아미노기의 보호기에 의해서 보호된 것도 포함된다.

아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기를 들 수 있다.

본 명세서 중, 5∼7 원의 단일환식 포화 복소환이란 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 더 포함하더라도 좋은 5∼7원의 단일환 포화 복소환을 나타내고, 예컨대, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 퍼히드로아제핀, 퍼히드로디아제핀, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 퍼히드로옥사제핀, 테트라히드로티아진, 퍼히드로티아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린 고리 등을 들 수 있다.

본 명세서 중, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단일환, 이 환 또는 삼환식 탄소환 아릴에는 스피로 결합한 탄소환 및 가교결합된 탄소환도 포함된다. 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로도데칸, 시클로트리도데칸, 시클로테트라데칸, 시클로펜타데칸, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 헵타렌, 퍼히드로헵타렌, 비페닐렌, as-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 아세나프텐, 플루오렌, 페나렌, 페난트렌, 안트라센, 9,10-디히드로안트라센, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵타-2-엔, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵타-2-엔, 비시클로[3.3.1]-2-헵텐, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥타-2-엔, 아다만탄, 노르아다만탄 등을 들 수 있다.

본 명세서 중, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하고, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이환 또는 삼환식 복소환 아릴 중, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 3∼15원의 단일환, 이환 또는 삼환식 복소환 아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 타이디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리딘, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리딘, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 크산텐, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 페리미딘 고리 등을 들 수 있다.

또한, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 일부 또는 전부 포화된 3∼15원의 단일환, 이환 또는 삼환식 복소환 아릴로서는, 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티 오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로프라잔, 테트라히드로프라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디 히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티오런, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로멘, 벤조디티오런, 벤조디티안, 8-아자-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸, 3-아자스피로[5.5]운데칸, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸 고리 등을 들 수 있다.

본 명세서 중, C1∼6 알킬옥시란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C1∼4 알킬옥시란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C1∼4 알킬티오란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C2∼4 알케닐옥시란 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C2∼4 알케닐티오란 에테닐티오, 프로페닐티오, 부테닐티오기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C2∼4 알키닐옥시란 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C2∼4 알키닐티오란 에티닐티오, 프로피닐티오, 부티닐티오기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C3∼7 시클로알킬이란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C3∼7 시클로알킬옥시란 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시기 및 이들의 이성질체이다.

본 명세서 중, C3∼7 시클로알킬티오란 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 시클로헵틸티오기 및 이들의 이성질체이다.

본 발명에 있어서는 특별히 지시하지 않는 한 이성질체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기에는 직쇄의 것 및 분지쇄의 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 환, 축합환에 있어서의 이성질체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성질체(R, S체, α, β배치, 에난시오머, 다이어스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성질체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.

본 발명에 있어서는 특별히 언급하지 않는 한 당업자에 있어서 분명한 바와 같이 기호

는 지면의 저쪽편(즉 α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,

는 지면의 이쪽편(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,

는 α-배치, β-배치 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내고,

는, α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.

본 발명 화합물은 공지의 방법으로 비독성염으로 변환된다.

비독성염은 약학적으로 허용되고, 수용성인 것이 바람직하다.

본 발명 화합물의 비독성염으로서는, 예컨대, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨, 리튬 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등), 유기아민(트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가물염(무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레인산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루크론산염, 글루콘산염 등) 등)을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 비독성염에는 용매화물 또는 상기 본 발명 화합물의 알칼리(토류)금속염, 암모늄염, 유기아민염, 산부가물염의 용매화물도 포함된다.

용매화물은 비독성이면서 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는 예컨대 물, 알콜계 용매(에탄올 등) 등의 용매화물을 들 수 있다.

본 발명 화합물은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 이용하여 특허 공고 소50-3362호(미국 특허 제4,054,736호), 동52-31404호 또는 동61-52146호 명세서 기재의 방법을 이용함으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환함으로써 안정성이 증대하고, 또한 수용성이 커지기 때문에 약제로서 사용할 때 적합하다.

본 발명의 EP₄ 아고니스트로서는 EP₄ 아고니스트 작용을 가지고 있으면 좋고, 선택적인 EP₄ 아고니스트라도 좋고, 비선택적인 EP₄ 아고니스트라도 괜찮다.

또한, 본 발명의 EP₄ 아고니스트로서는 현재까지 알려져 있는 EP₄ 아고니스트나 이제부터 발견되는 EP₄ 아고니스트를 전부 포함한다.

예컨대, 현재까지 알려져 있는 EP₄ 아고니스트로서는 프로스타글란딘 E1(PGE1), 프로스타글란딘E₂(PGE₂), 13,14-디히드로프로스타글란딘E1, WO00/54808호 기재의 화합물, WO01/37877호 기재의 화합물, 특허 공개 2001-181210호 기재의 화합물, WO00/03980호 기재의 화학식 I-1로 표시되는 화합물, 화학식 I-2로 표시되는 화합물 및 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 등을 들 수 있다. 특히, 바람직하게는 프로스타글란딘E₂, 화학식 I-1로 표시되는 화합물, 화학식 I-2로 표시되는 화합물 및 화학식 I-3으로 표시되는 화합물이다.

본 발명의 화학식 I-3 중, A³으로서 바람직하게는 A^1-3 또는 A^2-3이며, 특히 바람직하게는 A^2-3이다.

본 발명의 화학식 I-3 중, G^1-3으로서 바람직하게는 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기 또는 (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기이며, 특히 바람직하게는 1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기이다.

본 발명의 화학식 I-3 중, G^2-3으로서 바람직하게는 (1) -Y³-기, (2) -(ring1³)-기 또는 (3) -Y³-(ring1³)-기이며, 특히 바람직하게는 1) -Y³-기이다.

본 발명의 화학식 I-3 중, -Y³-기로서 바람직하게는 -S-기, -O-기이며, 특히 바람직하게는 -S-기이다.

본 발명의 화학식 I-3 중, G^3-3으로서 바람직하게는 (1) 단일결합, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기이며, 특히 바람직하게는 (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기이다.

화학식 I-3 중, T³으로서 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자이며, 특히 바람직하게는 산소 원자이다.

화학식 I-3 중, X³으로서 바람직하게는 -CH₂-기, -O-기 또는 -S-기이며, 특히 바람직하게는 -CH₂-기이다.

화학식 I-3 중, D³으로서 바람직하게는 -COOH기, -COOR^2-3기, -COOR^9-3기, -COO-Z^1-3-Z^2-3-Z^3-3기, 테트라졸-5-일기,

이며, 특히 바람직하게는 -COOH기, -COOR^2-3기, -COOR^9-3기 또는 -COO-Z^1-3-Z^2-3-Z^3-3기이며, 더욱 바람직하게는 -COOH기 또는 -COO-Z^1-3-Z^2-3-Z^3-3기이다.

화학식 I-3 중, R^19-3 및 R^20-3으로서 바람직하게는 수소 원자이다.

화학식 I-3 중, E³으로서 바람직하게는 ring3³, ring4³ 또는 ring5³이다.

화학식 I-3 중, ring3³으로서 바람직하게는 페닐기이다.

화학식 I-3 중, ring4³으로서 바람직하게는 페닐기이다.

화학식 I-3 중, ring5³으로서 바람직하게는 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C5∼10의 단일환 또는 이환식 탄소환 아릴 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼2 개의 헤테로 원자를 포함하는 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 5∼10 원의 단일환 또는 이환식 복소환 아릴을 나타낸다. 또한, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C5∼10의 단일환 또는 이환식 탄소환 아릴 로서 바람직하게는 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리이다. 또한, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함하는 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 5∼10원의 단일환 또는 이환식 복소환 아릴로서 바람직하게는 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조푸란, 인돌, 벤조티아졸이다.

화학식 I-3 중, 15 위치의 수산기는 α배치인 것이 바람직하다.

화학식 I-3 중, 13-14 위치는 이중 결합인 것이 바람직하다.

화학식 I-3 중, Z^1-3으로서 바람직하게는 C1∼15 알킬렌기이며, 특히 바람직하게는 C1∼8 알킬렌기이며, 더욱 바람직하게는 C1∼4 알킬렌기이다.

화학식 I-3 중, Z^2-3으로서 바람직하게는 -CO-기, -OCO-기, -COO-기, -CONR^11-3기, -OCONR^17-3기, -OCOO-기이며, 특히 바람직하게는 -OCO-기, -OCONR^17-3기, -OCOO-기이다.

화학식 I-3 중, Z^3-3으로서 바람직하게는 C1∼15 알킬기 또는 C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NR^18-3-기 또는 ring2³으로 치환된 C1∼10 알킬기이며, 특히 바람직하게는 C4∼12 알킬기이다.

본 발명의 화학식 I-2 중, R^1-2로서 바람직하게는 -COO-Y²-R^9-2기 또는 -COO-Z^1-2-Z^2-2-Z^3-2기이며, 특히 바람직하게는 COO-Z^1-2-Z^2-2-Z^3-2기이다.

화학식 I-2 중, Z^1-2로서 바람직하게는 C1∼15 알킬렌기이며, 특히 바람직하게는 C1∼8 알킬렌기이며, 더욱 바람직하게는 C1∼4 알킬렌기이다.

화학식 I-2 중, Z^2-2로서 바람직하게는 -CO-기, -OCO-기, -COO-기, -CONR^11-2기, -OCONR^17-2기, -OCOO-기이며, 특히 바람직하게는 -OCO-기, -OCONR^17-2기, -OCOO-기가 바람직하다.

화학식 I-2 중, Z^3-2로서 바람직하게는 C1∼15 알킬기, C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기 또는 C1∼10 알킬-NR^18-2-기, ring1²로 치환된 C1∼10 알킬기이며, 특히 바람직하게는 C4∼12알킬기이다.

화학식 I-3으로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-3-A-1로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-3-A-2로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-3-A-3로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-3-A-4로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-3-A-5로 표시되는 화합물을 들 수 있다.

화학식(I-3-A-1)

화학식(I-3-A-2)

화학식(I-3-A-3)

화학식(I-3-A-4)

화학식(I-3-A-5)

상기 화학식들에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

화학식 I-2로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-2-A-1로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-2-A-2로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-2-A-3으로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-2-A-4로 표시되는 화합물, 하기 화학 식 I-2-A-5로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-2-A-6으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.

화학식 I-2-A-1

화학식 I-2-A-2

화학식 I-2-A-3

화학식 I-2-A-4

화학식 I-2-A-5

화학식 I-2-A-6

화학식 I-1로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-1-A-1로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-1-A-2로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-1-A-3으로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-1-A-4로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-1-A-5로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-1-A-6으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.

화학식 I-1-A-1

화학식 I-1-A-2

화학식 I-1-A-3

화학식 I-1-A-4

화학식 I-1-A-5

화학식 I-1-A-6

본 발명의 구체적인 화합물로서는 표 1 ∼ 표 120으로 표시되는 화합물, 실시예 기재의 화합물 및 이들의 비독성염을 들 수 있다.

화학식 I-1로 표시되는 화합물 중, 보다 바람직한 화합물은 WO00/03980호의 실시예에 기재된 화합물이며, 특히 바람직하게는 이하의 화합물 1∼8의 화합물이다.

화합물 1

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르

화합물 2

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르

화합물 3

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르

화합물 4

(9β, 11α, 15α, 13E)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페 닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르

화합물 5

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산

화합물 6

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산

화합물 7

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산

화합물 8

(9β, 11α, 15α, 13E)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산

[본 발명 화합물의 제조 방법]

본 발명 화합물 중, 화학식 I-1로 표시되는 화합물은 WO00/03980호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명 화합물 중, 화학식 I-3으로 표시되는 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.

1) 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 중, T³이 산소 원자를 나타내며, 또한 13-14 위치가 이중 결합을 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.

화학식 IA

상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

화학식 IA로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 환원 반응시키고, 필요에 따라서 추가로 보호기의 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 II

상기 화학식에서, A^3', D^3' 및 E^3'는 A³, D³ 및 E³과 동일한 의미를 나타내지만, A^3', D^3' 및 E^3'에 의해서 나타내는 기에 포함되는 수산기, 아미노기, 카르복실기 또는 포르밀기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 환원 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 디옥산 등) 중, 환원제(수소화붕소·테트라히드로푸란 착체, 수소화붕소디메틸술피드 착체, 디보란 등) 및 비대칭 유기제((R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘, (S)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘 등)의 존 재하, -20∼50℃에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.

보호기의 탈보호 반응은 이하의 방법에 의해서 행할 수 있다.

카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 포르밀기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있으며, 예컨대,

(1) 알칼리 가수분해,

(2) 산성 조건하에 있어서의 탈보호 반응,

(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,

(4) 실릴기의 탈보호 반응,

(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응,

(6) 유기금속을 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.

이들의 방법을 구체적으로 설명하면,

(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등)내에서, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 이용하여 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

(2) 산조건하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등), 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등) 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등)내에서, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.

(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등)내에서, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.

(4) 실릴기의 탈보호 반응은 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등)내에서, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은 예컨대, 산성용매(아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기용매와의 혼합액)내에서, 분말 아연의 존재하에, 초음파를 걸거나 또는 초음파를 걸지 않고, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

(6) 금속착체를 이용하는 탈보호 반응은 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 내에서, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재하 또는 비존재하, 금속착체(테트 라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

또한, 상기 이외에도 예컨대, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 방법에 의해서 탈보호 반응을 행할 수 있다.

또한, 카르복실기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, 알릴기, t-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 페나실기 등을 들 수 있다.

수산기의 보호기로서는 예컨대, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.

아미노기의 보호기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.

포르밀기의 보호기로서는 예컨대, 아세탈기(디메틸아세탈기 등)기 등을 들 수 있다.

카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 포르밀기의 보호기로서는 상기한 이외에도 용이하면서 선택적으로 이탈할 수 있는 기이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.

당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들의 탈보호 반응을 구별하여 사용함으로써 목적으로 하는 본 발명 화합물이 용이하게 제조할 수 있다.

2) 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 중, T³이 산소 원자를 나타내며, 또한 13-14 위치가 단일 결합을 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.

화학식 IB

화학식 IB로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 수소 부가 반응시키고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 거침으로써 제조할 수 있다.

화학식 III

상기 화학식에서, R^29-3은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

수소 부가 반응은 공지이며, 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등)내에서, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하에, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.

보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.

3) 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 중, T³이 황 원자를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IC로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.

화학식 IC

화학식 IC로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 티오아미드화 반응시키고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 거침으로써 제조할 수 있다.

화학식 IV

티오아미드화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(톨루엔, 디에틸에테르, 염화 메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 테트라히드로푸란 등)내에서, 티온화제(로손 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드), 오산화이인 등)의 존재하에, 0∼150℃에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.

4) 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 중, D³이 -CH₂OH기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 ID로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

화학식 ID

화학식(ID)으로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 환원 반응시키고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 더 거침으로써 제조할 수 있다.

화학식 V

상기 화학식에서, R^30-3은 C1∼10 알킬기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 환원 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 또는 그 수용액내에서, 환원제(수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등)의 존재하에, 0∼70℃에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.

5) 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 중, D³이 -CONR^3-3SO₂R^4-3기, -CONR^6-3R^7-3기, -CONR^6-3SO₂R^8-3기 또는 -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)_m-3-OH기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IE로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

화학식 IE

상기 화학식에서, D^3"은 -CONR^3-3SO₂R^4-3기, -CONR^6-3R^7-3기, -CONR^6-3SO₂R^8-3기 또는 -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)_m-3-OH기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

화학식 IE로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 VII-1로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 VII-2로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 VII-3으로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 VII-4로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시키고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 거침으로써 제조할 수 있다.

화학식 VI

화학식 VII-1

H-NR^3-3SO₂R^4-3

화학식 VII-2

H-NR^6-3R^7-3

화학식 VII-3

H-NR^6-3SO₂R^8-3

화학식 VII-4

H-(NH-아미노산기-CO)_m-3-OH

상기 화학식들에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내지만, 화학식 VII-4로 표시되는 화합물에 포함되는 아미노기, 수산기 또는 카르복실기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.

아미드화 반응은 공지이며, 예컨대,

(1) 산할라이드를 이용하는 방법,

(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법,

(3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.

이들의 방법을 구체적으로 설명하면,

(1) 산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)내에서 또는 용매 없이, 산할라이드화제(옥자릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에, 아민과 불활성 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)내에서, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여 산할라이드와 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.

(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)내에서 또는 용매 없이, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 존재하에, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등) 또는 산유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와 0∼40℃에서 반응시켜, 얻어진 혼합산 무수물을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산과 아민을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서 또는 용매 없이 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 존재하 또는 비존재하에, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산환상무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) 등)을 이용하고, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-메탄술포닐옥시벤조트리아졸을 이용하거나 이용하지 않고, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하에서, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.

6) 화학식 I-3으로 표시되는 본 발명 화합물 중, D³이 -O-(CO-아미노산 잔기-NH)_m-3-H기 또는 -OCO-R^10-3기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IF로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

화학식 IF

상기 화학식에서, D^3'"는-O-(CO-아미노산 잔기-NH)_m-3-H기 또는 -OCO-R^10-3기를 나타내며, 기타 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

화학식 IF로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 IX-1로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 IX-2로 표시되는 화합물을 에스테르화 반응시키고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 거침으로써 제조할 수 있다.

화학식 VIII

화학식 IX-1

HO-(CO-아미노산 잔기-NH)_m-3-H

화학식 IX-2

HOOC-R^10-3

상기 화학식들에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내지만, R^31-3은 -OH기 또는 -CH₂OH기를 나타내며, 화학식 IX-1로 표시되는 화합물에 포함되는 아미노기, 수산기 또는 카르복실기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.

에스테르화 반응은 공지이며, 예컨대,

(1) 산할라이드를 이용하는 방법,

(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법,

(3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.

이들의 방법을 구체적으로 설명하면,

(1) 산할라이드를 이용하는 방법은 예컨대, 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서 또는 용매 없이, 산할라이드화제(옥자릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 존재하에, 알콜과 불활성 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여 산할라이드와 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.

(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법은 예컨대, 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서 또는 용매 없이, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 존재하에, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등) 또는 산유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와 0∼40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합산 무수물을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서, 알콜과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

3) 축합제를 이용하는 방법은 예컨대, 카르복실산과 알콜을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서 또는 용매 없이, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하에, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산환상무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) 등)를 이용하고, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 이용하지 않고 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.

7) 화학식 I-3으로 표시되는 본 발명 화합물 중, D³이 포르밀기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IG로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

화학식 IG

화학식(IG)으로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 X으로 표시되는 화합물을 산화 반응시키고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 거침으로써 제조할 수 있다.

화학식 X

이 산화반응은 공지이며, 예컨대

(1) 스완 산화(Swern oxidation)를 이용하는 방법,

(2) 데스 마틴 시약(Dess-Martin Reagent)을 이용하는 방법,

(3) 템포(TEMPO) 시약을 이용하는 방법 등을 들 수 있다.

이들의 방법을 구체적으로 설명하면,

(1) 스완 산화를 이용하는 방법은 예컨대, 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄등) 내에서, 옥자릴클로라이드와 디메틸설폭시드를 -78℃에서 반응시키고, 얻어 진 용액에 알콜 화합물을 반응시키고, 또한 삼급아민(트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔 등)과 -78∼20℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(2) 데스 마틴 시약을 이용하는 방법은 예컨대, 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, t-부틸알콜 등) 내에서, 데스 마틴 시약(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤조요오독솔-3-(1H)-온) 존재하에, 염기(피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(3) 템포 시약을 이용하는 방법은 예컨대, 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 물 등) 또는 이들의 혼합 용매 내에서, 템포 시약(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼) 및 재산화제(과산화수소수, 차아염소산나트륨, 3-클로로과안식향산, 요오드벤젠디아세테이트, 포타슘퍼옥시모노술페이트(옥손;상품명) 등)의 존재하, 4급암모늄염(테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브롬화물 등)의 존재하 또는 비존재하, 무기염(브롬화나트륨, 브롬화칼륨 등)의 존재하 또는 비존재하, 무기염기(탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등)의 존재하 또는 비존재하, 20∼60℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

산화 반응으로서는 상기한 이외에도 용이하면서 선택적으로 알콜을 케톤으로 산화시킬 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 존스 산화, PCC(Pyridinium chlorochromate; 염화크롬산피리디늄)에 의한 산화, 삼산화황·피 리딘착체를 이용하는 산화 또는 「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 604-614)에 기재된 것이 이용된다.

8) 화학식 I-3으로 표시되는 본 발명 화합물 중, D³이 -COOR^2-3기, -COOR^9-3기 또는 -COO-Z^1-3-Z^2-3-Z^3-3기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IH로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

화학식 IH

상기 화학식에서, D^3""은 -COOR^2-3기, -COOR^9-3기 또는 -COO-Z ^1-3-Z^2-3-Z^3-3기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

화학식 IH로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XI-1로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 XI-2로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 XI-3으로 표시되는 화합물을 에스테르화 반응시키고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 거침으로써 제조할 수 있다.

화학식 VI

화학식 XI-1

R^31-3-R^2-3

화학식 XI-2

R^31-3-R^9-3

화학식 XI-3

R^31-3-Z^1-3-1-Z^2-3-1-Z^3-3-1

상기 화학식들에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내나, R^31-3은 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내며, Z^1-3-1, Z^2-3-1 및 Z^3-3-1은 Z^1-3, Z^2-3 및 Z^3-3과 각각 동일한 의미를 나타내지만, Z^1-3-1-Z^2-3-1-Z^3-3-1기에 의해서 나타내는 기에 포함되는 수산기, 아미노기, 카르복실기 또는 포르밀기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.

화학식 XI-1, XI-2 및 XI-3에 있어서, R^31-3이 수산기를 나타내는 경우의 에스테르화 반응은 상기와 같이 행할 수 있다.

화학식 XI-1, XI-2 및 XI-3에 있어서, R^31-3이 할로겐 원자를 나타내는 경우의 에스테르화 반응은, 예컨대, 유기용매(디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메틸아세트아미드 등) 내에서, 염기(탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등)의 존재하에, 0∼150℃에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.

9) 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 중, E³의 치환기가 아미노기인 화합물은 니트로기를 환원 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.

니트로기의 환원 반응은 공지이며, 예컨대 가수소 분해반응 및 유기금속을 이용하는 환원 반응에 의해서 행해진다.

가수소 분해반응은 공지이며, 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 불활성 용매[에테르계(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예컨대, 아세토니트릴 등), 아미드계(예컨대, 디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등] 내에서, 수소화촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 니켈, 라니-니켈, 염화루테늄 등)의 존재하, 무기산(예컨대, 염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재하 또는 비존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하, 0∼200℃의 온도에서 행해진다. 산을 이용하는 경우에는 그 염을 이용하더라도 좋다.

유기금속을 이용하는 환원 반응은 공지이며, 예컨대 물에 혼화하는 용매(에탄올, 메탄올 등) 내에서, 염산 수용액의 존재하 또는 비존재하에, 유기금속(아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철 등)을 이용하여 50∼150℃의 온도에서 행해진다.

10) 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 중, T³이 산소 원자를 나타내며, 또한 X³이 -CH₂-기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IJ로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

화학식 IJ

화학식 IJ로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XIII로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응시키고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 거침으로써 제조할 수 있다.

화학식 XII

화학식 XIII

OHC-A^3"-D^3'

상기 화학식들에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내나,

A^3"는 A^1'-3 또는 A^2'-3을 나타내고,

이때, A^1'-3은

1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼7알킬렌기,

2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼7 알케닐렌기 또는

3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼7 알키닐렌기를 나타내고,

A^2'-3은 -G^1'-3-G^2-3-G^3-3-기를 나타내고,

G^1'-3은

1) 단일결합,

2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기,

3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼3 알케닐렌기 또는

4) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼3 알키닐렌기를 나타내고,

그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

환원적 아미노화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(아세트산에틸, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산 및 이들의 혼합물 등) 내에서, 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 디이소부틸알루미늄수소화물 등) 존재하에, -15∼100℃의 온도에서 행해지거나 또는 유기용매(아세트산에틸, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 아세트산 및 이들의 혼합물 등) 내에서, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하에, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하에서, 0∼80℃의 온도에서 행해진다.

본 발명 화합물 중, 화학식 I-2로 표시되는 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.

1) 화학식 I-2로 표시되는 화합물 중, R^1-2가 -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)_m-2-OH기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IK로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.

화학식 IK

상기 화학식에서, R^1-2-1은 -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)_m-2-OH기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

화학식 IK로 표시되는 화합물은 화학식 I-1로 표시되는 화합물 중, R^1-1이 히드록시를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-1-1로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시키고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 거침으로써 제조할 수 있다.

화학식 I-1-1

화학식 XIV

H-(NH-아미노산 잔기-CO)_m-2-OH

상기 화학식들에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내지만, 화학식 XIV로 표시되는 화합물에 포함되는 아미노기, 수산기 또는 카르복실기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.

아미드화 반응 및 보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.

2) 화학식 I-2로 표시되는 본 발명 화합물 중, R^1-2가 -COO-Y²-R^9-2기 또는 -COO-Z^1-2-Z^2-2-Z^3-2기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IL로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.

화학식 IL

상기 화학식에서, R^1-3-2는 -COO-Y²-R^9-2기 또는 -COO-Z^1-2-Z ^2-2-Z^3-2기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

화학식 IL로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 I-1-1로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XV-1로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 XV-2로 표시되는 화합물을 에스테르화 반응에 부치고, 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 부침으로써 제조할 수 있다.

화학식 I-1-1

화학식 XV-1

R^23-2-Y²-R^9-2

화학식 XV-2

R^23-2-Z^1-2-1-Z^2-2-1-Z^3-2-1

상기 화학식들에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내나, R^23-2는 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내며, Z^1-2-1, Z^2-2-1 및 Z^3-2-1은 Z^1-2, Z^2-2 및 Z^3-2와 각각 동일한 의미를 나타내지만, Z^1-2-1-Z^2-2-1-Z^3-2-1기에 의해서 나타내는 기에 포함되는 수산기, 아미노기, 카르복실기 또는 포르밀기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.

화학식 XV-1 및 XV-2에 있어서 R^23-2가 수산기를 나타내는 경우의 에스테르화 반응은 상기와 같이 행할 수 있다.

화학식 XV-1 및 XV-2에 있어서 R^23-2가 할로겐 원자를 나타내는 경우의 에스테르화 반응도 상기와 같이 행할 수 있다.

화학식 II, VII-1, VII-2, VII-3, IX-1, IX-2, XI-1, XI-2, XII, XIII, XIV, XV-1 및 XV-2로 표시되는 화합물은 그 자체 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

예컨대, 화학식 II 및 XII로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 1, 2 및 3에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

반응식 중, Boc은 t-부톡시카르보닐기를 나타내며, R^32-3은 수산기의 보호기를 나타내고, Ac는 아세틸기를 나타내며, R^33-3은 할로겐 원자를 나타내고, R^34-3은 C1∼3알킬렌기를 나타내며, R^35-3은 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, R^36-3은 아미노기의 보호기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

반응식 1, 2 및 3 중 출발 원료로서 이용하는 화학식 XVI, XVII, XXIII, XXVII, XXVIII, XXXII 및 XXXIII으로 표시되는 화합물은 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

본 명세서 중의 각 반응에 있어서 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에 있어서 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용하는 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하더라도 좋고, 몇 개의 반응 종료후에 행하더라도 좋다.

[의약품에의 적용]

화학식 I-2 및 I-3으로 표시되는 본 발명 화합물은 PGE 수용체 서브 타입 EP₄에 대하여 특이적이고 또한 강력히 작용하기 때문에 면역 질환(근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성 관절 류머티스, 전신성 홍반성 낭창 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 신경 세포사, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간상해, 급성 간염, 신장염(급성 신장염, 만성 신장염), 신부전, 고혈압, 심근허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 쇼크 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, EP₄ 수용체는 점막 보호 작용에도 관계하고 있어, 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화관 궤양이나 구내염의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 또한, EP₄ 수용체는 발모 및 육모 작용에도 관계하고 있어, 대머리, 탈모증 등의 예방 및/또는 치료에도 유용하다고 생각된다. 또한, EP₄ 수용체는 자궁경관의 성숙에도 관여하고 있기 때문에 자궁경관 성숙(촉진)제로서도 유용하다고 생각된다.

1) 원발성 골다공증(예컨대, 연령 증가에 따르는 원발성 골다공증, 폐경에 따르는 원발성 골다공증, 난소 적출술에 따르는 원발성 골다공증 등),

2) 이차성 골다공증(예컨대, 글루코코르티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 의한 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱 증후군에 따르는 골다공증, 류머티스성 골다공증 등),

또한, 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 중에는 EP₄ 수용체에 결합하고, 또한, EP₂ 수용체에도 결합하는 화합물도 포함되어 있다. EP₂ 수용체에 결합하는 화합물은 면역 질환(근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성 관절 류머티스, 전신성 홍반성 낭창 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반 응 등), 천식, 신경 세포사, 조산, 유산, 녹내장 등의 망막 신경 장해, 발기 부전, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간상해, 급성 간염, 쇼크, 신장염, 신부전, 순환기계 질환(고혈압, 심근허혈, 만성 동맥 폐색증, 진동병 등), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 골질환(골절, 재골절, 난치성 골절, 골유합부전, 위관절, 골연화증, 골페이젯증, 경직성 척추염, 암골전이, 변형성 관절증 및 이들의 유사 질환에 있어서의 골·연골의 파괴 등) 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 골의 수술후의 골형성(예컨대, 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 다발성 골수종, 폐암, 유방암 등의 외과 수술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성 등)의 촉진·치유 촉진제, 골이식 대체 요법, 또한, 치주 질환 등에 있어서의 치주 조직의 재생 촉진제 등으로서 유용하다고 생각된다.

EP₄ 및 EP₂ 양수용체에 결합하는 화합물로서는 양수용체에 관련되는 질환에 있어서의 상가 또는 상승 효과를 기대할 수 있다.

화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 또는 이들의 비독성염은,

1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,

2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감 및/또는

3) 그 화합물의 부작용의 경감

을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하더라도 좋다.

화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제는 하나의 제제 중에 양성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하더라도 좋고, 또한 개개의 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 좋다. 이 개개의 제제로 하여 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 후에 투여하더라도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물을 후에 투여하더라도 상관없이, 각각의 투여 방법은 동일하더라도 다르더라도 좋다.

상기 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 질환은 특별히 한정되지 않고, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 좋다.

예컨대, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 골질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대, 포스포디에스테라제 4 저해제, 비스포스포네이트 제제, 비타민 D 제제, 칼슘 보조제, 에스트로겐 제제, 칼시토닌 제제, 이소플라본계 제제, 단백 동화 스테로이드제, 비타민K 제제, 카텝신K 저해제, 프로스타글란딘류, 스타틴, 부갑상선 호르몬, 성장 인자 등을 들 수 있다.

예컨대, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 만성 폐색성 폐질환 및/또는 천식에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증 강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 포스포디에스테라제 4 저해제, 스테로이드제, β₂ 아드레날린 수용체 자극약, 로이코트리엔 수용체 길항제, 트롬복산 합성 효소 저해제, 트롬복산A₂ 수용체 길항제, 매개체 유리 억제약, 항히스타민제, 크산틴 유도체, 항콜린제, 시토킨 저해약, 프로스타글란딘류, 포스콜린 제제, 엘라스타제 저해제, 메탈로프로테아제 저해제, 거담약, 항생 물질 등을 들 수 있다.

예컨대, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 관절염 또는 만성 관절 류머티스에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 메탈로프로테아제 저해제, 면역 억제제, 비스테로이드계 항염증약(NSAID), 스테로이드제, 포스포디에스테라제 4 저해제 등을 들 수 있다.

예컨대, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 발기 부전에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 포스포디에스테라제5 저해제 등을 들 수 있다.

예컨대, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 쇼크에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 엘라스타제 저해제 등을 들 수 있다.

예컨대, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 대장염에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 일산화질소 합성 효소 저해제, 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 저해제, 포스포디에스테라제 4 저해제, 엘라스타제 저해제, 인터루킨 8 길항제 등을 들 수 있다.

예컨대, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 급성 신장염 및 만성 신장염에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 스테로이드제, 포스포디에스테라제 4 저해제, 비스테로이드계 항염증약, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제, 로이코트리엔 수용체 길항제, 앤지오텐신 II 길항제, 앤지오텐신 변환 효소 저해제, 이뇨제 등을 들 수 있다.

예컨대, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 고혈압에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 칼슘 길항약, 앤지오텐신 II 길항제, 앤지오텐신 변환 효소 저해제, 포스포디에스테라제 4 저해제, 이뇨제 등을 들 수 있다.

포스포디에스테라제 4 저해제로서는, 예컨대, 로리푸람, 시로미라스트(상품명 아리플로), Bay19-8004, NIK-616, 시로미라스트(BY-217), 시팜피린(BRL-61063), 아티조람(CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 등을 들 수 있다.

포스포디에스테라제 5 저해제로서는, 예컨대, 실데나필 등을 들 수 있다.

비스포스포네이트 제제로서는, 예컨대, 알렌드로네이트나트륨, 클로드로네이트이나트륨, 파미드로네이트이나트륨, 에티드로네이트이나트륨, 이반드로네이트, 인카드로네이트이나트륨, 미노드로네이트, 올파드로네이트, 리세드로네이트나트륨, 틸드로네이트, 졸레드로네이트 등을 들 수 있다.

칼시토닌 제제로서는, 예컨대, 칼시토닌, 엘카토닌 등을 들 수 있다.

프로스타글란딘류(이하, PG라 약기한다.)로서는 PG 수용체 아고니스트, PG 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다.

PG 수용체로서는 PGE 수용체(EP₁, EP₂, EP₃, EP₄), PGD 수용체(DP), PGF 수용체(FP), PGI 수용체(IP) 등을 들 수 있다.

스테로이드제로서는, 예컨대, 외용약으로서는 프로피온산클로베타졸, 아세트산티플로라존, 플루오시노니드, 푸란카르복실산모메타존, 디프로피온산베타메타존, 부티르산프로피온산베타메타존, 발레르산베타메타존, 디플루플레드네이트, 프데소니드, 발레르산디플루콜트론, 암시노니드, 할시노니드, 덱사메타존, 프로피온산덱사메타존, 발레르산덱사메타존, 아세트산덱사메타존, 아세트산히드로코르티손, 부티르산히드로코르티손, 부티르산프로피온산히드로코르티손, 프로피온산데푸로돈, 발레르산아세트산플레도니졸론, 플루오시놀론아세토니드, 프로피온산베클로메타존, 트리암시놀론아세토니드, 피발산플루메타존, 프로피온산알클로메타존, 부티르산클로베타존, 플레도니졸론, 프로피온산페클로메타존, 플루드록시콜티드 등을 들 수 있다.

내복약, 주사제로서는, 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 인산히드로코르티손나트륨, 호박산히드로코르티손나트륨, 아세트산플루드로코르티손, 플레도니졸론, 아세트산플레도니졸론, 호박산플레도니졸론나트륨, 부틸아세트산플레도니졸론, 인산플레도니졸론나트륨, 아세트산할로플레돈, 메틸플레도니졸론, 아세트산메틸플레도니졸론, 호박산메틸플레도니졸론나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메사존, 아세트산덱사메타존, 인산덱사메타존나트륨, 팔미틴산덱사메타존, 아세트산파라메사존, 베타메타존 등을 들 수 있다.

흡입제로서는, 프로피온산베클로메타존, 프로피온산플루티카존, 부데소니드, 플루니소리드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타존팔로미티오네이트, 모메타존프란카르보네이트, 플라스테론술포네이트, 데플라자코트, 메틸플레도니졸론스레푸타네이트, 메틸플레도니졸론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.

β₂ 아드레날린 수용체 자극약으로서는, 예컨대, 브롬화수소산페노테롤, 황산살부타몰, 황산테르부탈린, 푸마르산포르모테롤, 지나포산살메테롤, 황산이소프로텔레놀, 황산올시프레날린, 황산클로르프레날린, 에피네플린, 염산트리메토퀴놀, 황산헥소프레날린메실, 염산프로카테롤, 염산투로부테롤, 투로부테롤, 염산피르부테롤, 염산클렌부테롤, 염산마부테롤, 염산리토드린, 밤부테롤, 염산도펙사민, 타르타르산메르아드린, AR-C68397, 레보살부타몰, R,R-포르모테롤, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 등을 들 수 있다.

로이코트리엔 수용체 길항제로서는, 예컨대, 푸란루카스트 수화물, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 세라트로다스트, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 등을 들 수 있다.

트롬복산 합성 효소 저해제로서는, 예컨대, 염산오자그렐, 이미트로다스트나트륨 등을 들 수 있다.

트롬복산 A₂ 수용체 길항제로서는, 예컨대, 세라트로다스트, 라마트로반, 도미트로반칼슘 수화물, KT-2-962 등을 들 수 있다.

매개체 유리 억제약으로서는, 예컨대, 트라닐라스트, 크로모글리크산나트륨, 안렉사녹스, 레필리나스트, 이부딜라스트, 다자노라스트, 페미로라스트칼륨 등을 들 수 있다.

항히스타민제로서는, 예컨대, 푸마르산케토티펜, 메키타진, 염산아젤라스틴, 옥사토마이드, 테르페나딘, 푸마르산에메다스틴, 염산에피나스틴, 아스테미졸, 에바스틴, 염산세트리진, 베포타스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 염산올로파타딘, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손푸로에이트, 미졸라스틴, BP-294, 안드라스트, 오라노핀, 아크리바스틴 등을 들 수 있다.

크산틴 유도체로서는, 예컨대, 아미노피린, 테오피린, 독소피린, 시팜피린, 디프로피린 등을 들 수 있다.

항콜린제로서는, 예컨대, 브롬화이프라트로퓸, 브롬화옥시트로퓸, 브롬화플루트로퓸, 브롬화시메트로퓸, 테미베린, 브롬화티오트로퓸, 레바트로페이트(UK-112166) 등을 들 수 있다.

시토킨 저해약으로서는, 예컨대 토실산스플라타스트(상품명 아이피디) 등을 들 수 있다.

거담약으로서는, 예컨대, 암모니아 회양 주정, 탄산수소나트륨, 염산브롬헥신, 카르보시스테인, 염산암브록솔, 염산암브록졸 서방제, 메틸시스테인염산염, 아세틸시스테인, 염산L-에틸시스테인, 틸록사폴 등을 들 수 있다.

성장 인자로서는, 예컨대, 선유아 세포 성장 인자(FGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린형 성장 인자 등을 들 수 있다.

비스테로이드계 항염증약으로서는, 예컨대, 사자피린, 살리실산나트륨, 아스피린, 아스피린·다이알루미네이트 배합, 디플루니살, 인도메타신, 슈프로펜, 우페나메이트, 디메틸이소프로필아줄렌, 부펙사막, 펠비낙, 디클로페낙, 톨메틴나트륨, 클리노릴, 펜부펜, 나프메톤, 프로글루메타신, 인도메타신파네실, 아세메타신, 말레산프로글루메타신, 안페낙나트륨, 모페졸락, 에토돌락, 이부프로펜, 이부프로펜피코놀, 나프록센, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 케토프로펜, 페노프로펜칼슘, 티아프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 록소프로펜나트륨, 알루미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 메페남산알루미늄, 톨페남산, 플록타페닌, 케토페닐부타존, 옥시펜부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 나파겔른 연고, 에피리졸, 염산티아라미드, 염산티놀리딘, 에모르파존, 술피린, 미그레닌, 사리돈, 세데스G, 아미필로N, 솔본, 피린계 감기약, 아세트아미노펜, 페나세틴, 메실산디메트티아진, 시메트리드 배합제, 비피린계 감기약 등을 들 수 있다.

이뇨제로서는, 예컨대, 만니톨, 퓨로세마이드, 아세타졸라미드, 디클로르페나미드, 메타졸라미드, 트리클로르메티아지드, 메프루시드, 스피로노락톤, 아미노피린 등을 들 수 있다.

화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 중량비는 특별히 한정되지 않는다.

다른 약제는, 임의의 2종 이상을 조합시켜 투여하더라도 좋다.

또한, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메카니즘에 기초하여 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.

화학식 I-2 및 I-3으로 표시되는 본 발명 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 의해 다르지만, 통상, 성인 한 사람당, 일회에 관하여, 1 ng 내지 100 mg의 범위에서 하루 일회로부터 수회 경구 투여되거나 또는 성인 한 사람당, 일회에 관하여, 0.1 ng 내지 10 mg의 범위에서 하루 일회로부터 수회 비경구 투여되거나 또는 하루 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.

물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지의 조건에 의해 변동하기 때문에 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.

화학식 I-2 및 I-3으로 표시되는 본 발명 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 점안제, 흡입제 등으로서 이용된다.

경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등 이 포함된다. 캡슐제에는 하드캡슐 및 소프트캡슐이 포함된다.

이러한 내복용 고형제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로나 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상법에 따라서 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복하고 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하고 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 물제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 그들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.

비경구 투여를 위한 외용제의 제형태에는 예컨대, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첨부제, 리니멘트제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다.

연고제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하 나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 연화 또는 용융시켜 조제된다. 연고 기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급지방산 또는 고급지방산에스테르(아디프산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 아디프산에스테르, 미리스틴산에스테르, 팔미틴산에스테르, 스테아린산에스테르, 올레인산에스테르 등), 왁스류(밀랍, 고래 왁스, 세레신 등), 계면활성제(폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급알콜(세타놀, 스테아릴알콜, 세토스테아릴알콜 등), 실리콘유(디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(친수바셀린, 백색바셀린, 정제라놀린, 유동파라핀 등), 글리콜류(에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 매크로골 등), 식물유(피마자기름, 올리브유, 참깨유, 텔레핀유 등), 동물유(밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수촉진제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

겔제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 조제된다. 겔 기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 저급알콜(에탄올, 이소프로필알콜 등), 겔화제(카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등), 중화제(트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등), 계면활성제(모노스테아린산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수촉진제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

크림제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융 또는 유화시켜 조제된다. 크림 기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급지방산에스테르, 저급알콜, 탄화수소류, 다가알콜(프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급알콜(2-헥실데칸올, 세타놀 등), 유화제(폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산에스테르류등), 물, 흡수촉진제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

습포제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜, 연합물로 하여 지지체상에 전연 도포하여 제조된다. 습포 기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 증점제(폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 검, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(요소, 글리세린, 프로필렌글리콜 등), 충전제(카올린, 산화아연, 탈크, 칼슘, 마그네슘 등), 물, 용해보조제, 점착부여제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

첨부제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜, 지지체상에 전연 도포하여 제조된다. 첨부제용 기제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고분자 기제, 유지, 고급지방산, 점착부여제, 피부염 방지제로부터 선택되는 것을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

리니멘트제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성물을 물, 알콜(에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등), 고급지방산, 글리세린, 비누, 유화제, 현탁화제 등으로부터 선택되는 것을 단독으로 또는 2종 이상으로 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

분무제, 흡입제 및 스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다. 또한, 에어졸제로서도 상관없다.

비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동 결 건조품을 제조하여, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

비경구 투여를 위한 점안제에는 점안액, 현탁형 점안액, 유탁형 점안액, 용시용해형 점안액 및 안연고가 포함된다.

이들의 점안제는 공지의 방법에 준하여 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 점안제의 용제로서는 예컨대, 멸균정제수, 생리식염수, 그 밖의 수성용제 또는 주사용 비수성용제(예컨대, 식물유 등) 등 및 이들의 조합이 이용된다. 점안제는 등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 계면활성화제(폴리솔베이트80(상품명), 스테아린산폴리옥실40, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등), 안정화제(시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등), 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등) 등등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나, 무균조작법에 의해서 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 멸균정제수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

비경구 투여를 위한 흡입제로서는 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되고, 해당 흡입용 액제는 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태라도 좋다.

이들의 흡입제는 공지의 방법에 준하여 제조된다.

예컨대, 흡입용 액제의 경우에는 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 증점제(카르복시비닐폴리머 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.

흡입용 분말제의 경우에는 활택제(스테아린산 및 그 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 선택하여 조제된다.

흡입용 액제를 투여할 때는 통상 분무기(아토마이저, 네뷸라이저)가 사용되고, 흡입용 분말제를 투여할 때는 통상 분말약제용 흡입 투여기가 사용된다.

비경구 투여를 위해 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

[국소에의 적용]

본 발명의 국소 투여로서는 질환(특히, 골량 저하 질환)의 부위에 EP₄ 아고니스트를 국소적으로 공급할 수 있으면 좋고, 그 투여 방법에 한정되지 않는다. 예컨대, 근육내, 피하, 장기, 관절 부위 등에의 주사제, 매립제, 과립제, 산제 등의 고형제제, 연고제 등을 들 수 있다.

본 발명의 지속성 제제로서는 질환(특히, 골량 저하 질환)의 부위로, EP₄ 아고니스트를 지속적으로 공급할 수 있으면 좋고, 그 제제에 한정되지 않는다. 예컨대, 서방성 주사제(예컨대, 마이크로캡슐 제제, 마이크로스페어 제제, 나노스페어 제제 등), 매립 제제(예컨대, 필름 제제 등) 등을 들 수 있다.

본 발명의 마이크로캡슐 제제, 마이크로스페어 제제, 나노스페어 제제란, 활성 성분으로서 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제를 함유하고, 생체내 분해성 중합물과의 미립자형의 의약 조성물이다.

본 발명의 생체내 분해성 중합물이란, 지방산에스테르 중합체 또는 그 공중합체, 폴리아크릴산에스텔류, 폴리히드록시부티르산류, 폴리알킬렌옥사레이트류, 폴리오르토에스테르, 폴리카보네이트 및 폴리아미노산류를 들 수 있고, 이들은 1종류 또는 그 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 지방산에스테르 중합체 또는 그 공중합체란, 폴리젖산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리사과산 및 젖산-글리콜산 공중합체를 들 수 있고, 이들은 1 종류 또는 그 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 그 외에, 폴리α-시아노아크릴산에스테르, 폴리β-히드록시부티르산, 폴리트리메틸렌옥사이트, 폴리오르토에스테르, 폴리오르토카르보네이트, 폴리에틸렌카르보네이트, 폴리γ-벤질-L-글루타민산 및 폴리L-알라닌의 1 종류 또는 그 이상 혼합도 사용할 수 있다. 바람직하게는 폴리젖산, 폴리글리콜산 또는 젖산-글리콜산 공중합체이며, 보다 바람직하게는 젖산-글리콜산 공중합체이다.

본 발명에 사용되는 이들의 생체내 분해성 고분자 중합물의 평균 분자량은 약 2,000 ∼ 약 800,000의 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 약 5,000 ∼ 약 200,000이다. 예컨대, 폴리젖산에 있어서 그 중량 평균 분자량은 약 5,000 ∼ 약 100,000의 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 약 6,000 ∼ 약 50,000이다. 폴리 젖산은 자체 공지의 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다. 젖산-글리콜산 공중합물에 있어서는 그 젖산과 글리콜산과의 조성비는 약 100/0 ∼ 약 50/50(w/w)이 바람직하며, 특히 약 90/10 ∼ 50/50(w/w)이 바람직하다. 젖산-글리콜산 공중합물의 중량 평균 분자량은 약 5,000 내지 약 100,000이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 약 10,000 내지 80,000이다. 젖산-글리콜산 공중합물은 자체 공지의 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다.

본 명세서 중, 중량 평균 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 폴리스티렌환산의 분자량을 말한다.

상기한 생체내 분해성 고분자 중합물은 본 발명의 목적이 달성되는 한, 화학식 I-1, I-2 및 I-3 화합물의 약리 활성의 강도와, 목적으로 하는 약품 방출에 의해서 바꿀 수 있고, 예컨대 해당 생리 활성 물질에 대하여 약 0.2 내지 10,000배(중량비)의 양으로 이용되고, 바람직하게는 약 1 내지 1,000배(중량비), 더욱 바람직하게는 약 1 내지 100배(중량비)의 양으로 이용하는 것이 좋다.

본 발명의 마이크로스페어, 마이크로캡슐, 나노스페어는, 예컨대 수중 건조법(예컨대, o/w법, w/o/w법 등), 상분리법, 분무건조법, 초임계유체에 의한 조립법 또는 이들에 준하는 방법 등을 들 수 있다.

이하에, 수중 건조법(o/w법)과 분무 건조법에 관해서 구체적인 제조 방법을 기술한다.

(1) 수중 건조법(o/w법) 본 방법에 있어서는 우선 생체내 분해성 중합물의 유기 용매 용액을 제작한다. 본 발명의 마이크로스페어, 마이크로캡슐, 나노스페어 의 제조시에 사용하는 유기 용매는 비점이 120℃ 이하인 것이 바람직하다. 해당 유기 용매로서는, 예컨대 할로겐화탄화수소(예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 지방족에스테르(예, 아세트산에틸 등), 에테르류, 방향족탄화수소, 케톤류(아세톤 등) 등을 들 수 있다. 이들은 2종 이상 적절한 비율로 혼합하여 이용하더라도 좋다. 유기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, 아세토니트릴이다. 유기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이다. 생체내 분해성 중합물의 유기 용매 용액 중의 농도는 생체내 분해성 중합물의 분자량, 유기 용매의 종류 등에 의해서 다르지만, 일반적으로는 약 0.01 ∼ 약 80%(v/w)로부터 선택된다. 바람직하게는 약 0.1 ∼ 약 70%(v/w), 더욱 바람직하게는 약 1 ∼ 약 60%(v/w)이다.

이와 같이 하여 얻어진 생체내 분해성 중합물의 유기 용매 용액 중에, 화학식 I-1, I-2 또는 I-3 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 첨가하여 용해시킨다. 이 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제의 첨가량은 약품의 종류, 골형성에 있어서의 작용기작 및 효과의 지속 시간 등에 의해 다르지만, 생체내 분해성 고분자 중합물의 유기 용매 용액 중의 농도로서, 약 0.001% ∼ 약 90%(w/w), 바람직하게는 약 0.01% ∼ 약 80%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.3 ∼ 30%(w/w)이다.

계속해서, 이와 같이 하여 조제된 유기 용매 용액을 더욱 수상중에 가하여 교반기, 유화기 등을 이용하여 o/w 에멀젼을 형성시킨다. 이 때의 수상 체적은 일반적으로는 유상 체적의 약 1배 ∼ 약 10,000배로부터 선택된다. 더욱 바람직하게 는 약 2배 ∼ 약 5,000배로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 약 5배 ∼ 약 2,000배로부터 선택된다. 상기 외상의 수상중에 유화제를 가하더라도 좋다. 유화제는 일반적으로 안정적인 o/w 에멀젼을 형성할 수 있는 것이면 아무거나 좋다. 유화제로서는, 예컨대 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌피마자유 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴 등을 들 수 있다. 이들은 적절하게 조합하여 사용하더라도 좋다. 외수상 중의 유화제의 농도는 바람직하게는 약 0.001% ∼ 약 20%(w/w)이다. 더욱 바람직하게는 약 0.01% ∼ 약 10%(w/w), 특히 바람직하게는 약 0.05% ∼ 약 5%(w/w)이다.

유상의 용매의 증발에는 통상 이용되는 방법이 채용된다. 해당 방법으로서는 교반기 또는 자기 교반기 등으로 교반하면서 상압 또는 서서히 감압하여 행하거나, 로터리 증발기 등을 이용하여, 진공도를 조절하면서 행한다. 이와 같이 하여 얻어진 마이크로스페어는 원심 분리법 또는 여과하여 분취한 후, 마이크로스페어의 표면에 부착하고 있는 유리의 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제, 유화제 등을, 예컨대 계면활성제 용액 또는 알콜 등으로 수회 반복 세정한 후, 다시, 증류수 또는 부형제(만니톨, 소르비톨, 락토오스 등)를 함유한 분산매 등에 분산되어 동결 건조한다. 상기한 o/w법에 있어서는 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 생체내 분해성 중합물의 유기 용매 용액 중에 분산시키는 방법, 즉 s/o/w법에 의해 마이크로스페어를 제조하더라도 좋다.

(2) 분무 건조법에 의해 마이크로스페어를 제조하는 경우에는, 생체내 분해성 중합물과 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 용해한 유기 용매 또는 에멀젼을 노즐을 이용하여 스프레이 드라이어 장치(분무 건조기)의 건조실내에 분무하여, 매우 단시간에 미립화 액적내의 유기 용매 또는 물을 휘발시켜 마이크로스페어를 조제한다. 노즐로서는 이액체 노즐형, 압력 노즐형, 회전 디스크형 등이 있다. 이 때, 소망에 의해, o/w 에멀젼의 분무와 동시에 마이크로스페어의 응집 방지를 목적으로 하여 유기 용매 또는 응집 방지제(만니톨, 락토오스, 젤라틴 등)의 수용액을 다른 노즐로부터 분무하는 것도 유효하다. 이와 같이 하여 얻어진 마이크로스페어는 필요가 있으면 가온하고, 감압화에서 마이크로스페어 중의 수분 및 용매의 제거를 보다 완전히 행한다.

필름 제제란, 상기한 생체내 분해성 중합물과 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 유기 용매에 용해한 후, 증류 건조하여, 필름형으로 한 것 또는 생체내 분해성 중합물과 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 적당한 용제에 녹인 후, 증립제(셀룰로오스류, 폴리카보네이트류 등)를 가하여, 겔화한 것 등이 있다.

본 발명의 마이크로스페어, 마이크로캡슐, 나노스페어는 예컨대 그대로 또는 구형, 막대 형상, 바늘형, 팰릿형, 막형, 크림형의 의약 조성물을 원료 물질로서 여러 가지의 제형으로 제제화할 수도 있다.

또한, 이 제제를 이용하여 국소 투여용의 비경구제(예, 근육내, 피하, 장기, 관절 부위 등에의 주사제, 매립제, 과립제, 산제 등의 고형제제, 현탁제 등의 액제, 연고제 등) 등으로 하여 투여할 수도 있다. 예컨대, 마이크로스페어를 주사제로 하기 위해서는 마이크로스페어를 분산제, 보존제, 등장화제, 완충제, pH 조정제 등과 같이 수성 현탁제로 하는 것에 의해 실용적인 주사용 제제를 얻을 수 있다. 또한, 식물유 또는 이것에 레시틴 등의 인지질을 혼합한 것 또는 중쇄 지방산트리글리세리드(예, 미그리올812 등)와 함께 분산되어 유성 현탁제로서 실제로 사용할 수 있는 주사제로 한다.

마이크로스페어의 입자 지름은 예컨대 현탁 주사제로서 사용하는 경우에는 그 분산도, 통침성을 만족하는 범위이면 좋고, 예컨대 평균 입자 지름으로서 약 0.1 ∼ 약 300 μm의 범위를 들 수 있다. 바람직하게는 약 1 ∼ 150 μm, 더욱 바람직하게는 약 2 ∼ 100 μm의 범위의 입자 지름이다. 본 발명의 의약 조성물은 상기한 바와 같이 현탁액인 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물은 미립자형인 것이 바람직하다. 왜냐하면 해당 의약 조성물은 통상의 피하 또는 근육내 주사에 사용되는 주사 바늘을 통해서 투여하는 쪽이 환자에 대하여 과도한 고통을 부여하는 일이 없기 때문이다. 본 발명의 의약 조성물은 특히 주사제인 것이 바람직하다. 마이크로스페어를 무균 제제로 하기 위해서는 제조전 공정을 무균으로 하는 방법, 감마선으로 멸균하는 방법, 방부제를 첨가하는 방법 등을 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 의약 조성물은 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제의 작용이 서방성을 가지고, 생체내 분해성 중합물의 종류, 배합량 등에 의해 그 서방 기간은 다르지만, 통상 1주로부터 3개월의 서방 기간을 갖기 때문에, 골저하 질환 등에 이용할 수 있다. 이들 중에서 특히 골절 환자의 경우, 환부를 고정하여 깁스 등으로 덮는 것이 많기 때문에, 빈회 투여를 피하여 한 번의 투여로 지속적으로 치유 촉진하는 것이 요구되기 때문에, 본 발명의 의약 조성물은 특히 유효하다.

본 발명의 의약 조성물의 투여량은 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제의 종류와 함량, 제형, 약품 방출의 지속 시간, 투여 대상 동물 등에 의해 다르지만, 화학식 I-1, I-2 또는 I-3으로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물과 다른 약제와의 병용제의 유효량이면 좋다. 예컨대 마이크로스페어로서 골절 부위에 사용하는 경우, 한 번의 투여량으로서, 성인(체중 50 kg)당, 유효 성분으로서 약 0.001 mg ∼ 500 mg. 바람직하게는 약 0.01 mg ∼ 50 mg를 일주일 내지 3개월에 한 번 투여하면 좋다.

이하, 참고예 및 실시예에 의해서 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.

크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC로 표시되고 있는 괄호내의 용매 는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내며, 비율은 체적비를 나타낸다.

NMR의 개소에 표시되고 있는 괄호내는 측정에 사용한 용매를 나타내고, 특별히 언급하지 않으면 CDCl₃을 사용했다.

또, TBS는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내고, THP는 테트라히드로피란-2-일기를 나타내며, Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내고, Me는 메틸기를 나타내며, Et는 에틸기를 나타내고, Ac는 아세틸기를 나타내며, Bu는 부틸기를 나타내고, Ms는 메실기를 나타내며, TMS는 트리메틸실릴기를 나타낸다.

참고예 1

(5R)-5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸피롤리딘-2-온

아르곤 분위기하, (5R)-5-히드록시메틸피롤리딘-2-온(10 g)과 이미다졸(8.8 g)의 무수디메틸포름아미드(50 mL) 용액에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(15.6 g)의 무수디메틸포름아미드(50 mL) 용액을 실온에서 가하여, 5시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로 희석했다. 희석액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(21.41 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.52(아세트산에틸).

참고예 2

9-옥소-13-t-부틸디메틸실릴옥시-14,15,16,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로 스탄산·에틸에스테르

아르곤 분위기하, 수소화나트륨(3.42 g; 63.1% in oil)의 무수테트라히드로푸란(90 mL) 현탁액에, 참고예1로 제조한 화합물(20.8 g)의 무수테트라히드로푸란(90 mL) 용액을 실온에서 적하했다. 적하 종료후, 반응액에 디메틸포름아미드(180 mL)를 가하여, 50℃에서 45분간 교반했다. 반응액에 7-브로모헵탄산·에틸에스테르(22.4 g)의 디메틸포름아미드(20 mL) 용액을 적하하여, 4시간 교반했다. 반응 현탁액을 냉각한 후, 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로 희석하고, 0.5N염산, 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(34.9 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.51(아세트산에틸:헥산=2:1).

참고예 3

9-옥소-13-히드록시-14,15,16,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스탄산·에틸에스테르

참고예 2에서 제조한 화합물(34.9 g)의 에탄올(43 mL) 용액에 p-톨루엔술폰산(2.96 g)을 가하여, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 실온에 냉각한 후, 반응액에 트리에틸아민(2.4 mL)을 가하여 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피( 아세트산에틸:헥산=1:1 아세트산에틸)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(13.15 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.18(아세트산에틸);

NMR: δ4.12(q, J =7Hz, 2H), 3.85-3.6(m, 4H), 3.05-2.9(m, 1H), 2.55-2.4(m, 1H), 2.4-2.25(m, 3H), 2.2-2.05(m, 1H), 2.0-1.9(m, 1H), 1.85-1.7(br, 1H), 1.7-1.2(m, 8H), 1.27(t, J=7Hz, 3H).

참고예 4

9-옥소-12-포르밀-13,14,15,16,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스탄산·에틸에스테르

아르곤 분위기하, 참고예 3에서 제조한 화합물(1.25 g)을 아세트산에틸(10 mL) 및 무수디메틸설폭시드(7 mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(5.1 mL)을 가했다. 반응액을 빙욕으로 냉각하고, 삼산화유황·피리딘착체(2.32 g)를 가했다. 얻어진 황색 용액을 0∼15℃에서 1시간 교반한 후, 소량의 물을 가하여 반응을 정지했다. 반응 용액을 클로로포름(10 mL)으로 희석하고, 0.5N 염산으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.25 g)을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.

TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1).

참고예 5

(13E)-9,15-디옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르

아르곤 분위기하, 3-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르(1.81 g)의 무수테트라히드로푸란(35 mL) 용액에 수소화나트륨(222 mg; 63.1% in oil)을 실온에서 가하여, 30분간 교반했다. 반응 현탁액에 참고예 4에서 제조한 화합물(1.25 g)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 가하여, 3시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석했다. 희석액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:1 3:1 1:0)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.23 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.72(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.35-7.10(m, 4H), 6.65(dd, J=16, 8Hz, 1H), 6.23(d, J=16Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 4.2-4.1(m, 3H), 3.85(s, 2H), 3.6-3.5(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.8-2.65(m, 1H), 2.5-2.2(m, 5H), 1.85-1.7(m, 1H), 1.7-1.5(m, 2H), 1.5-1.2(m, 9H).

실시예 1

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라 노르-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르

아르곤 분위기하, 참고예 5에서 제조한 화합물(1.23 g)의 무수테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 (R)-2-메틸-CBS-옥사더너더기리신(0.57 mL; 1.0M 톨루엔 용액)을 실온에서 가한 후, 수소화붕소·테트라히드로푸란착체(2.32 mL)를 적하한 후, 45분간 교반했다. 반응액에 1N 염산 및 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=19:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.05 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.38-7.10(m, 4H), 5.73(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.3, 8.0Hz, 1H), 4.48-4.35(m, 3H), 4.17-3.98(m, 3H), 3.53-3.36(m, 4H), 2.92-2.68(m, 3H), 2.44-2.05(m, 6H), 1.81-1.20(m, 12H).

실시예 2

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

실시예 1에서 제조한 화합물(1.05 g)에 메탄올(5 mL)을 천천히 가한 후, 2N 수산화나트륨 수용액(4 mL)을 가하여, 밤새 교반했다. 반응액에 에테르(10 mL) 및 물(20 mL)을 가하여 교반했다. 수층에 1N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0 -> 100:1 -> 50:1 -> 25:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(837 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.36-7.11(m, 4H), 5.75(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.3, 8.0Hz, 1H), 4.49-4.38(m, 3H), 4.08-3.99(m, 1H), 3.50-3.36(m, 4H), 2.94-2.75(m, 3H), 2.49-2.14(m, 6H), 1.79-1.20(m, 9H).

실시예 2(a)∼실시예 2(bbb)

7-브로모헵탄산·에틸에스테르 또는 해당하는 할라이드 유도체 및 3-(3-메톡시메틸페닐)-3-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르 또는 해당하는 포스폰산에스테르 유도체를 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→실시예 1→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 2(a)

(5S, 15α, 13E)-5-메틸-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.28(메탄올:클로로포름=1:10);

NMR: δ7.40-7.10(m, 4H), 5.78(dd, J=15.2, 5.2Hz, 1H), 5.55(dd, J=15.2, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.35(m, 1H), 4.46(s, 2H), 4.10-3.95(m, 1H), 3.60-3.35(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.00-2.70(m, 4H), 2.50-2.10(m, 5H), 1.80-1.00(m, 8H), 0.91(d, J=5.8Hz, 3H).

실시예 2(b)

(15α, 13E)-5,5-디메틸-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.33-7.12(m, 4H), 5.78(dd, J=15, 5Hz, 1H), 5.59(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 4.45-4.36(m, 1H), 4.12-4.03(m, 1H), 3.51(dt, J=12, 5Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 2.91-2.81(m, 2H), 2.76(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.47-2.10(m, 5H), 1.78-1.63(m, 1H), 1.61-1.40(m, 3H), 1.32-1.10(m, 3H), 0.92(s, 3H), 0.89(s, 3H).

실시예 2(c)

(15α, 13E)-5,5-에타노-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.33-7.13(m, 4H), 5.81(dd, J=15, 5Hz, 1H), 5.61(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 4.48-4.39(m, 1H), 4.12-4.04(m, 1H), 3.54(ddd, J=14, 11, 5Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 2.98(ddd, J=14, 11, 5Hz, 1H), 2.90(dd, J=14, 9Hz, 1H), 2.47-2.12(m, 5H), 1.79-1.52(m, 4H), 1.36-1.10(m, 3H), 0.37-0.22(m, 4H).

실시예 2(d)

(5R, 15α, 13E)-5-메틸-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.55(메탄올:클로로포름=1:5);

NMR: δ7.40-7.10(m, 4H), 5.78(dd, J=15.4, 5.6Hz, 1H), 5.54(dd, J=15.4, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.35(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.60-3.45(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.00-2.75(m, 3H), 2.50-2.10(m, 5H), 1.80-1.10(m, 8H), 0.91(d, J=5.8Hz, 3H).

실시예 2(e)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.38(메탄올: 아세트산에틸=1:10);

NMR: δ7.40-7.10(m, 4H), 5.75(dd, J=15.6, 5.6Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.6, 8.4Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 4.50-4.35(m, 1H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.86(q, J=8.8Hz, 2H), 3.60-3.35(m, 1H), 3.00-1.80(m, 6H), 2.33(t, J=7.0Hz, 2H), 1.80-1.55(m, 3H), 1.55-1.10(m, 6H).

실시예 2(f)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스 트-13-엔산

TLC: Rf 0.36(메탄올:아세트산에틸=1:10);

NMR: δ7.35-7.15(m, 3H), 7.15-7.00(m, 1H), 5.72(dd, J=15.8, 5.8Hz, 1H), 5.48(dd, J=15.8, 8.2Hz, 1H), 4.42(q, J=6.6Hz, 1H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.60-3.40(m, 1H), 2.83(d, J=6.6Hz, 2H), 3.00-2.10(m, 4H), 2.34(t, J=7.2Hz, 2H), 1.80-1.55(m, 3H), 1.55-1.10(m, 6H).

실시예 2(g)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.63(d, J=3Hz, 1H), 7.33-7.25(m, 2H), 7.19(d, J=8Hz, 1H), 7.13(d, J=8Hz, 1H), 6.81(d, J=3Hz, 1H), 5.73(dd, J=15, 5Hz, 1H), 5.50(dd, J=15, 9Hz, 1H), 4.52(d, J=11Hz, 1H), 4.45(d, J=11Hz, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.2-3.0(br), 4.02(q, J=9Hz, 1H), 3.46(s, 3H), 3.50-3.35(m, 1H), 2.98-2.68(m, 5H), 2.50-2.10(m, 3H), 2.00-1.68(m, 3H).

실시예 2(h)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-페닐페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.60-7.37(m, 8H), 7.24-7.17(d, J=8.2Hz, 1H), 5.74(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.49(ddd, J=15.0, 8.6, 1.2Hz, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.08-3.99(m, 1H), 3.50-3.39(m, 1H), 2.91(d, J=6.6Hz, 2H), 2.78-2.64(m, 1H), 2.42-2.05(m, 6H), 1.77-1.51(m, 3H), 1.42-1.06(m, 6H).

실시예 2(i)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.22-7.17(m, 1H), 7.07-6.98(m, 3H), 5.74(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.3, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.90-2.70(m, 3H), 2.40-2.10(m, 6H), 2.33(s, 3H), 1.76-1.22(m, 9H).

실시예 2(j)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.32-7.23(m, 1H), 6.99-6.90(m, 3H), 5.72(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.3, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.85(d, J=6.0Hz, 2H), 2.70(m, 1H), 2.40-2.10(m, 6H), 1.75-1.20(m, 9H).

실시예 2(k)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.16(m, 2H), 7.00(m, 2H), 5.72(dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 5.49(dd, J=15.4, 8.2Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.72(m, 1H), 2.41-2.31(m, 2H), 2.34(t, J=7.2Hz, 2H), 2.21(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.66-1.58(m, 2H), 1.50-1.20(m, 6H).

실시예 2(l)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.12(d, J=8.2Hz, 2H), 7.07(d, J=8.2Hz, 2H), 5.73(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.47(dd, J=15.4, 8.8Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.81(d, J=6.9Hz, 2H), 2.72(m, 1H), 2.40-2.27(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.67-1.58(m, 2H), 1.50-1.18(m, 6H).

실시예 2(m)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(2-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르- 8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.28-7.00(m, 4H), 5.76(dd, J=15.2, 6.0Hz, 1H), 5.49(ddd, J=15.2, 8.4, 0.6Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.87(d, J=7.0Hz, 2H), 2.72(m, 1H), 2.50-2.04(m, 6H), 2.34(s, 3H), 1.85-1.10(m, 9H).

실시예 2(n)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(2-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.34-6.94(m, 4H), 5.74(dd, J=15.2, 6.0Hz, 1H), 5.45(ddd, J=15.2, 8.4, 0.8Hz, 1H), 4.47(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.40-1.90(m, 9H), 1.80-0.90(m, 9H).

실시예 2(o)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20- 테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.60-7.35(m, 4H), 5.73(dd, J=15.3, 5.9Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.3, 8.3, 0.9Hz, 1H), 4.46(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.00-3.00(br, 2H), 3.46(m, 1H), 2.91(d, J=6.3Hz, 2H), 2.71(m, 1H), 2.48-2.06(m, 5H), 1.76-1.12(m, 9H).

실시예 2(p)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.23(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.86-6.70(m, 3H), 5.73(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.48(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.46(m, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.71(m, 1H), 2.50-2.04(m, 5H), 1.80-1.10(m, 10H).

실시예 2(q)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.24(t, J=7.3Hz, 1H), 7.11-6.97(m, 3H), 5.74(dd, J=15.1, 5.9Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.1, 8.3, 1.0Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.63(q, J=7.8Hz, 2H), 2.43-2.32(m, 2H), 2.35(t, J=7.3Hz, 2H), 2.21(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.68-1.57(m, 2H), 1.54-1.20(m, 6H), 1.24(t, J=7.8Hz, 3H).

실시예 2(r)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.14-7.00(m, 3H), 6.92(m, 1H), 5.71(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.4, 8.6Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.73(m, 1H), 2.43-2.32(m, 2H), 2.34(t, J=7.1Hz, 2H), 2.22(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.51-1.20(m, 6H).

실시예 2(s)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.14(d, J=2.1Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 5.65(dd, J=15, 6.3Hz, 1H), 5.41(ddd, J=15, 8.0, 1.2Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.41(m, 1H), 2.85-2.62(m, 3H), 2.57-2.10(m, 8H), 1.79-1.56(m, 3H), 1.54-1.19(m, 6H).

벤젠 고리상의 수산기는 THP기로 보호해 두고, 에스테르 가수분해(실시예 2의 조작) 전에 산으로 탈보호했다.

실시예 2(t)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,5-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트 라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ6.80-6.65(m, 3H), 5.71(dd, J=15, 5.7Hz, 1H), 5.50(dd, J=15, 8.7Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.10-2.50(m, 4H), 2.47-2.10(m, 6H), 1.79-1.59(m, 3H), 1.58-1.20(m, 6H).

실시예 2(u)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.25-7.19(m, 1H), 7.08-7.00(m, 3H), 5.75(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.3, 8.4, 0.9Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.90-2.70(m, 3H), 2.57(t, J=7.2Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 5H), 1.80-1.20(m, 11H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 2(v)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-((E)-1-프로페닐페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.23-7.21(m, 2H), 7.14(s, 1H), 7.02(m, 1H), 6.37(dd, J=15.6, 1.5Hz, 1H), 6.27(dq, J=15.6, 6.3Hz, 1H), 5.74(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.49(ddd, J=15.3, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.83(d, J=6.9Hz, 2H), 2.70(m, 1H), 2.40-2.10(m, 5H), 1.88(dd, J=6.3, 1.5Hz, 3H), 1.80-1.20(m, 9H).

실시예 2(w)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-플루오로페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.60-6.80(m, 8H), 5.72(m, 1H), 5.48(m, 1H), 5.00-3.00(br, 2H), 4.43(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.43(m, 1H), 2.98-2.60(m, 3H), 2.48-2.00(m, 5H), 1.98-0.88(m, 9H).

실시예 2(x)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-플루오로페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.64-7.00(m, 8H), 5.72(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.60-3.00(br, 2H), 4.45(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.96-2.60(m, 3H), 2.48-2.02(m, 5H), 1.78-0.78(m, 9H).

실시예 2(y)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(5-메틸푸란-2-일)페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.60-6.96(m, 4H), 6.53(d, J=3.0Hz, 1H), 6.05(m, 1H), 5.72(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.60-2.80(br, 2H), 4.44(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.96-2.60(m, 3H), 2.48-2.02(m, 8H), 1.80-1.06(m, 9H).

실시예 2(z)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(나프탈렌-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.83-7.76(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.51-7.41(m, 2H), 7.33(dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 5.77(dd, J=15.4, 6.1Hz, 1H), 5.44(ddd, J=15.4, 8.5, 0.8Hz, 1H), 4.54(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.02(d, J=6.9Hz, 2H), 2.63(m, 1H), 2.37-2.32(m, 2H), 2.34(t, J=7.2Hz, 2H), 2.19(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.63- 1.55(m, 2H), 1.40-1.12(m, 6H).

실시예 2(aa)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-메톡시페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.50-6.92(m, 8H), 5.74(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.40-1.90(br, 2H), 3.00-2.64(m, 3H), 2.48-2.14(m, 5H), 1.78-1.10(m, 9H).

실시예 2(bb)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-히드록시페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.46-7.08(m, 7H), 6.97(m, 1H), 5.72(m, 1H), 5.47(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.43(m, 1H), 2.98-2.62(m, 3H), 2.50-2.06(m, 5H), 1.80-1.08(m, 9H).

실시예 2(cc)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(3-히드록시페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.48-6.80(m, 8H), 5.70(dd, J=15.3, 6.3Hz, 1H), 5.51(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.06-2.60(m, 3H), 2.54-1.96(m, 5H), 1.82-1.00(m, 9H).

벤젠 고리상의 수산기는 THP기로 보호해 두고, 마지막으로 탈보호했다.

실시예 2(dd)

(15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.68(d, J=3.6Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 7.08(m, 1H), 6.83(d, J=3.6Hz, 1H), 5.71(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.48(ddd, J=15.3, 8.7, 0.9Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.40(br s, 1H), 2.90-2.70(m, 5H), 2.50-2.10(m, 3H), 1.90-1.60(m, 3H).

실시예 2(ee)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-시클로프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.19(t, J=7.7Hz, 1H), 7.02-6.89(m, 3H), 5.73(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.48(ddd, J=15.4, 8.5, 1.0Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.81(d, J=6.6Hz, 2H), 2.75(m, 1H), 2.43-2.30(m, 2H), 2.32(t, J=7.1Hz, 2H), 2.21(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.67-1.56(m, 2H), 1.52-1.19(m, 6H), 1.00-0.90(m, 2H), 0.74-0.63(m, 2H).

실시예 2(ff)

(13E)-9-옥소-15-히드록시-16,16-디플루오로-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.57-7.35(m, 4H), 5.78-5.59(m, 2H), 4.61-4.43(m, 3H), 4.04(m, 1H), 3.50-3.32(m, 4H), 2.82(m, 1H), 2.43-2.10(m, 5H), 1.72-1.20(m, 9H).

실시예 2(gg)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.22(t, J=7.7Hz, 1H), 6.81-6.73(m, 3H), 5.73(dd, J=15.4, 6.1Hz, 1H), 5.48(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.02(q, J=7.1Hz, 2H), 3.45(m, 1H), 2.81(d, J=6.6Hz, 2H), 2.72(m, 1H), 2.42-2.32(m, 4H), 2.21(m, 1H), 1.76-1.58(m, 3H), 1.48-1.20(m, 6H), 1.42(t, J=7.1Hz, 3H).

실시예 2(hh)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-이소프로필옥시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.20(t, J=7.7Hz, 1H), 6.80-6.75(m, 3H), 5.73(dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 5.49(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.55(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.80(d, J=6.6Hz, 2H), 2.74(m, 1H), 2.42-2.32(m, 4H), 2.21(m, 1H), 1.77-1.58(m, 3H), 1.50-1.20(m, 6H), 1.38(d, J=6.0Hz, 6H).

실시예 2(ii)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-벤질옥시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.45-7.28(m, 5H), 7.23(t, J=7.7Hz, 1H), 6.89-6.76(m, 3H), 5.71(dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 5.45(ddd, J=15.4, 8.5, 0.8Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.39(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.81(d, J=6.9Hz, 2H), 2.71(m, 1H), 2.41-2.27(m, 4H), 2.20(m, 1H), 1.75-1.54(m, 3H), 1.48-1.20(m, 6H).

실시예 2(jj)

(15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산

TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.32-7.11(m, 4H), 5.70(dd, J=16, 5Hz, 1H), 5.60-5.48(m, 2H), 5.34-5.25(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.50-4.39(m, 1H), 4.20(dd, J=15, 5Hz, 1H), 4.03(dt, J=8, 5Hz, 1H), 3.49(dd, J=15, 8Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.92-2.78(m, 2H), 2.50-2.05(m, 7H), 1.77-1.61(m, 3H).

실시예 2(kk)

(15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산

TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.62-7.26(m, 4H), 5.67(dd, J=15.6, 5.7Hz, 1H), 5.62-5.44(m, 2H), 5.28(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.21(dd, J=15.0, 6.6Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.80-2.40(br, 2H), 3.45(m, 1H), 2.90(d, J=6.6Hz, 2H), 2.48-2.02(m, 7H), 1.76-1.52(m, 3H).

실시예 2(ll)

(15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산

TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.19(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.10-7.05(m, 3H), 5.68(dd, J=15.6, 5.7Hz, 1H), 5.61-5.40(m, 2H), 5.30(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.70-2.60(br, 2H), 3.44(m, 1H), 2.80(d, J=6.6Hz, 2H), 2.48-2.04(m, 10H), 1.78-1.56(m, 3H).

실시예 2(mm)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,5-디메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ6.88(s, 1H), 6.81(s, 2H), 5.74(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.83-2.69(m, 3H), 2.50-2.10(m, 5H), 2.29(s, 6H), 1.80-1.20(m, 9H).

실시예 2(nn)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(벤조푸란-2-일)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.74-7.72(m, 2H), 7.59-7.50(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.32-7.18(m, 3H), 7.03(d, J=1.2Hz, 1H), 5.77(dd, J=15.3, 6.3Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.3, 8.7, 0.9Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.43(m, 1H), 2.93(d, J=6.6Hz, 2H), 2.69(m, 1H), 2.45-2.10(m, 5H), 1.75-1.10(m, 9H).

실시예 2(oo)

(15α, 13E)-2,7-(1,3-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-3,4,5,6,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.27-6.97(m, 8H), 5.62(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.41(ddd, J=15.4, 8.8, 1.1Hz, 1H), 4.74(d, J=14.6Hz, 1H), 4.36(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.81(d, J=14.6Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 2.78(d, J=6.6Hz, 2H), 2.55-2.35(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.15(m, 1H), 1.69(m, 1H).

실시예 2(pp)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-페닐에티닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.60-7.14(m, 9H), 5.72(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.47(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.94-2.62(m, 3H), 2.48-2.12(m, 5H), 1.80-1.16(m, 9H).

실시예 2(qq)

(15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산

TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.40-7.00(m, 4H), 5.66(dd, J=15.6, 5.7Hz, 1H), 5.61-5.22(m, 3H), 4.41(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.80-2.80(br, 2H), 3.44(m, 1H), 2.90-2.70(m, 3H), 2.48-2.02(m, 6H), 1.76-1.54(m, 3H).

실시예 2(rr)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산

TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.20-6.84(m, 3H), 5.66(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.62-5.22(m, 3H), 4.38(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.04(m, 1H), 4.02-3.00(br, 2H), 3.46(m, 1H), 2.79(d, J=6.6Hz, 2H), 2.50-2.02(m, 7H), 1.80-1.54(m, 3H).

실시예 2(ss)

(15α, 13E)-2,7-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-3,4,5,6,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.24-6.96(m, 8H), 5.62(dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 5.43(ddd, J=15.4, 8.2, 0.8Hz, 1H), 4.78(d, J=14.8Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.77(d, J=14.8Hz, 1H), 3.62(s, 2H), 2.80(d, J=6.6Hz, 2H), 2.55-2.37(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.15(m, 1H), 1.74(m, 1H).

실시예 2(tt)

(15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산

TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.25(m, 1H), 7.04-6.86(m, 3H), 5.66(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.60-5.20(m, 3H), 4.42(m, 1H), 4.40-2.80(br, 2H), 4.21(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.90-2.72(m, 2H), 2.48-2.02(m, 7H), 1.78-1.56(m, 3H).

실시예 2(uu)

(15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산

TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.22-7.10(m, 2H), 7.05-6.93(m, 2H), 5.66(dd, J=15.6, 5.7Hz, 1H), 5.61-5.20(m, 3H), 4.70-3.20(br, 2H), 4.38(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.81(d, J=6.6Hz, 2H), 2.48-2.02(m, 7H), 1.78-1.56(m, 3H).

실시예 2(vv)

(15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-2,6-(1,3-인터페닐렌)-3,4,5,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.25-7.0(m, 8H), 5.51(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.25(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.4-4.3(m, 1H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.62(s, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.3-2.4(br), 3.0-2.7(m, 5H), 2.4-2.2(m, 2H), 2.1-1.95(m, 1H), 1.65-1.5(m, 1H).

실시예 2(ww)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.68(d, J=3.8Hz, 1H), 7.19(t, J=7.4Hz, 1H), 7.07-6.96(m, 3H), 6.83(d, J=3.8Hz, 1H), 5.75(dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 5.47(ddd, J=15.4, 8.8, 1.1Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.53(m, 1H), 2.90-2.76(m, 5H), 2.46-2.37(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.90-1.65(m, 3H).

실시예 2(xx)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-[5-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)티오펜-2-일]-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13- 엔

TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR(DMSO-d₆): δ12.98(br. s, 1H), 7.52(d, J=4.0Hz, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 7.08-6.99(m, 3H), 5.62(dd, J=15.0, 6.2Hz, 1H), 5.30(dd, J=15.0, 8.8Hz, 1H), 4.97(br. s, 1H), 4.16(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.81-2.58(m, 4H), 2.22-2.03(m, 3H), 1.77-1.50(m, 3H).

에스테르 가수분해(실시예 2의 조작)는 행하지 않았다. 또한, 1,2,4-옥사디아졸환의 NH기는 BoC기로 보호해 두고, 마지막으로 탈보호했다.

실시예 2(yy)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-1,5-(2,5-인터프릴렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=2:1);

NMR: δ7.20-7.14(m, 3H), 7.04-6.94(m, 2H), 6.21(d, J=3.6Hz, 1H), 5.73(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.49(dd, J=15.4, 8.8Hz, 1H), 5.14(brs, 2H), 4.38(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.51(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.81(d, J=6.6Hz, 2H), 2.66(t, J=7.4Hz, 2H), 2.48-2.29(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.93-1.80(m, 2H), 1.72(m, 1H).

실시예 2(zz)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-3,7-(2,5-인터티에닐렌)-4,5,6,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR(CDCl₃+CD₃OD): δ7.25-7.15(m, 2H), 7.05-6.95(m, 2H), 6.7-6.6(m, 2H), 5.72(dd, J=16, 6Hz, 1H), 5.45(dd, J=16, 8Hz, 1H), 4.78(d, J=15Hz, 1H), 4.37(q, J=6Hz, 1H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.90(d, J=15Hz, 1H), 3.09(t, J=7Hz, 2H), 2.83(d, J=6Hz, 2H), 2.65(t, J=7Hz, 2H), 2.5-2.25(m, 2H), 2.25-2.1(m, 1H), 1.8-1.6(m, 1H).

실시예 2(aaa)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-[5-(테트라졸-5-일) 티오펜-2-일]-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=2:1);

NMR(DMSO-d₆): δ7.59(d, J=3.7Hz, 1H), 7.21-7.13(m, 2H), 7.08-6.99(m, 3H), 5.62(dd, J=15.4, 6.2Hz, 1H), 5.31(dd, J=15.4, 8.8Hz, 1H), 4.97(br, 1H), 4.17(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.82-2.58(m, 5H), 2.27-2.03(m, 3H), 1.80-1.49(m, 3H).

에스테르 가수분해(실시예 2의 조작)는 행하지 않았다. 테트라졸환의 NH기는 THP기로 보호해 두고, 마지막으로 탈보호했다.

실시예 2(bbb)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(나프탈렌-1-일)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ8.04(m, 1H), 7.87(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.57-7.46(m, 2H), 7.44- 7.32(m, 2H), 5.78(dd, J=15.4, 6.1Hz, 1H), 5.45(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.57(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.32(d, J=6.6Hz, 2H), 2.64(m, 1H), 2.37-2.32(m, 2H), 2.34(t, J=7.1Hz, 2H), 2.15(m, 1H), 1.64-1.55(m, 3H), 1.43-1.15(m, 6H).

참고예 6

2-((5R)-5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산·메틸에스테르

아르곤 분위기하, 참고예 1에서 제조한 화합물(21.41 g)의 테트라히드로푸란(200 mL) 용액을 욕에 침지하고, 칼륨 t-부톡사이드(11.58 g)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액을 적하했다. 반응액을 1시간 교반한 후, 브로모아세트산·메틸에스테르(9.75 mL)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액을 적하했다. 반응액을 1시간 교반한 후, 반응액을 헥산으로 희석했다. 희석액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2→1:1→3:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(22.13 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.48(아세트산에틸:헥산=1:1).

참고예 7

2-((5R)-5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)에탄올

참고예 6에서 제조한 화합물(22.0 g)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액에 실온으로 수소화붕소나트륨(8.28 g)을 가하여, 5분간 교반했다. 현탁액에 메탄올(20 mL)을 적하하여, 15분 교반했다. 현탁액에 메탄올(30 mL)을 가한 후, 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(19.75 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.43(아세트산에틸).

참고예 8

(5R)-2-(5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-옥소피롤리디닐)에틸 티오아세테이트

아르곤 분위기하, -5℃로 냉각한 참고예 7에서 제조한 화합물(22.0 g) 및 트리에틸아민(13.0 mL)의 무수테트라히드로푸란(150 mL) 용액에 메실클로라이드(6.7 mL)를 적하하여, 45분간 교반했다. 반응 종료후, 메탄올(0.81 mL)을 가하여, 15분간 교반했다. 반응액에 탄산칼륨(20.0 g) 및 티오아세트산칼륨을 가하여, 무수디메틸포름아미드(150 mL)를 가하여, 50℃에서 3시간, 실온에서 2일간 교반했다. 현탁액을 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로 희석했다. 희석액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(26.8 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.83(아세트산에틸).

참고예 9

9-옥소-13-(t-부틸디메틸실릴옥시)-14,15,16,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스탄산·메틸에스테르

아르곤 분위기하, 참고예 8에서 제조한 화합물(26.8 g) 및 4-요오드부탄산·메틸에스테르(19.9 g)를 무수메탄올(150 mL)에 용해하고, 이것에 탄산칼륨(14.0 g)을 가하여 2시간 교반했다. 반응액을 에테르 및 아세트산에틸의 혼합 용매로 희석했다. 희석액을 0.5N 염산, 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(31.28 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.67(아세트산에틸:헥산=1:1).

참고예 10

9-옥소-13-히드록시-14,15,16,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스탄산·메틸에스테르

참고예 9에서 제조한 화합물(31.28 g)의 메탄올(70 mL) 용액에 p-톨루엔술폰산·일수화물(2.41 g)을 가하여, 50℃에서 4시간 교반했다. 방냉후, 반응액에 트리에틸아민(1.95 mL)을 가하여 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1→아세트산에틸:메탄올=100:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(16.67 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.14(아세트산에틸).

참고예 11

9-옥소-12-포르밀-13,14,15,16,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄산·메틸에스테르

아르곤 분위기하, 참고예 10에서 제조한 화합물(1.04 g) 및 디이소프로필에틸아민(3.8 mL)을 아세트산에틸 및 디메틸설폭시드(6 mL+ 6 mL)의 혼합 용매에 용해했다. 빙냉하, 반응액에 삼산화유황·피리딘착체(1.72 g)를 가한 후, 40분간 교반했다. 반응액을 0.5N 염산에 부어, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=9:1).

실시예 3(a)∼실시예 3(rr)

참고예 4에서 제조한 화합물의 대신에 참고예 11에서 제조한 화합물 또는 해 당하는 알데히드 유도체를 이용하여 참고예 5→실시예 1→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 3(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.35(메탄올:클로로포름=1:5);

NMR: δ7.40-7.10(m, 4H), 5.79(dd, J=15.4, 5.2Hz, 1H), 5.54(dd, J=15.4, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.46(s, 2H), 4.20-4.05(m, 1H), 3.70-3.50(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.20-2.90(m, 1H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.80-2.10(m, 9H), 2.00-1.60(m, 3H).

실시예 3(b)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.45(메탄올:클로로포름=1:5);

NMR: δ7.30-7.20(m, 3H), 7.20-7.05(m, 1H), 5.75(dd, J=15.4, 5.4Hz, 1H), 5.49(dd, J=15.4, 8.6Hz, 1H), 4.50-4.35(m, 1H), 4.20-4.05(m, 1H), 3.75-3.55(m, 1H), 3.10-2.85(m, 1H), 2.85(d, J=6.6Hz, 2H), 2.80-2.10(m, 9H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.80-1.60(m, 1H).

실시예 3(c)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-시클로프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.37-7.11(m, 4H), 5.80(dd, J=15, 5Hz, 1H), 5.55(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.17-4.08(m, 1H), 3.63-3.51(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.11-3.00(m, 1H), 2.89(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.80(dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.72-2.32(m, 8H), 2.31-2.17(m, 1H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.79-1.65(m, 1H), 0.71-0.49(m, 4H).

실시예 3(d)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페 닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.38-7.14(m, 4H), 5.77(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.53(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.18-4.08(m, 1H), 3.86(q, J=9Hz, 2H), 3.68-3.55(m, 1H), 3.08-2.94(m, 1H), 2.94-2.79(m, 2H), 2.68-2.32(m, 8H), 2.32-2.17(m, 1H), 1.98-1.82(m, 2H), 1.78-1.63(m, 1H).

실시예 3(e)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.50(메탄올:아세트산에틸=1:5);

NMR: δ7.30-7.20(m, 1H), 7.10-7.00(m, 3H), 5.78(dd, J=15.4, 5.4Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.4, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.20-4.05(m, 1H), 3.75-3.55(m, 1H), 3.20-2.10(m, 14H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.80-1.55(m, 3H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 3(f)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-시클로펜틸-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ5.75(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.53(ddd, J=15.3, 8.0, 1.0Hz, 1H), 4.29-4.10(m, 2H), 3.77-3.60(m, 1H), 3.20-3.08(m, 1H), 2.79-1.43(m, 22H), 1.22-1.04(m, 2H).

실시예 3(g)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(티오펜-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.19(d, J=5.1Hz, 1H), 6.95(dd, J=5.1, 3.3Hz, 1H), 6.86(d, J=3.3Hz, 1H), 5.75(dd, J=15.0, 5.4Hz, 1H), 5.55(dd, J=15.0, 8.6Hz, 1H), 4.48-4.39(m, 1H), 4.19-4.06(m, 1H), 3.70-3.59(m, 1H), 3.42-2.75(m, 4H), 2.70- 2.18(m, 10H), 1.99-1.84(m, 2H), 1.79-1.62(m, 1H).

실시예 3(h)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.59-7.38(m, 4H), 5.82-5.71(m, 1H), 5.60-5.41(m, 1H), 4.57-4.40(m, 1H), 4.20-4.06(m, 1H), 3.70-3.59(m, 1H), 3.15-2.81(m, 3H), 2.80-2.01(m, 10H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.79-1.60(m, 1H).

실시예 3(i)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.32-7.19(m, 5H), 5.77(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.3, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.86(d, J=6.6Hz, 2H), 2.65-2.20(m, 9H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.70(m, 1H).

실시예 3(j)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.21(m, 1H), 7.07-6.98(m, 3H), 5.78(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.52(ddd, J=15.3, 8.7, 1.2Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.83-2.20(m, 11H), 2.34(S, 3H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.70(m, 1H).

실시예 3(k)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.27(m, 1H), 7.00-6.89(m, 3H), 5.75(dd, J=15.4, 5.5Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.4, 8.5Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.84(d, J=6.9Hz, 2H), 2.67-2.51(m, 4H), 2.50-2.41(m, 2H), 2.38(t, J=7.1Hz, 2H), 2.22(m, 1H), 1.94-1.83(m, 2H), 1.66(m, 1H).

실시예 3(l)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.20-7.16(m, 2H), 7.04-6.96(m, 2H), 5.75(dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.67-2.53(m, 4H), 2.52-2.43(m, 2H), 2.39(t, J=7.1Hz, 2H), 2.22(m, 1H), 1.94-1.83(m, 2H), 1.68(m, 1H).

실시예 3(m)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.14-7.00(m, 2H), 6.92(m, 1H), 5.76(dd, J=15.6, 5.4Hz, 1H), 5.54(ddd, J=15.6, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.82-2.10(m, 11H), 2.00-1.60(m, 3H).

실시예 3(n)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(나프탈렌-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.82-7.77(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.32(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 5.80(dd, J=15.6, 5.1Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.6, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.02(d, J=6.6Hz, 2H), 2.86(m, 1H), 2.60-2.10(m, 9H), 2.00-1.60(m, 3H).

실시예 3(o)

(15α, 13E)-2,3-메타노-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.26-7.19(m, 3H), 7.09(m, 1H), 5.73(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.48(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.05-2.20(m, 9H), 2.83(d, J=6.3Hz, 2H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.34(m, 1H), 0.90(m, 1H).

실시예 3(p)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-t-부틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.38-7.20(m, 3H), 7.06-6.99(m, 1H), 5.79(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.54(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.37-2.20(m, 14H), 1.99-1.83(m, 2H), 1.73(m, 1H), 1.31(s, 9H).

실시예 3(q)

(13E)-9-옥소-15-히드록시-16α-메틸-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-5-티 아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.40-7.12(m, 5H), 5.58(dd, J=15.3, 6.3Hz, 1H), 5.36(ddd, J=15.3, 8.4, 0.9Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.90-2.80(br, 2H), 3.52(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.60-2.06(m, 9H), 1.98-1.80(m, 2H), 1.61(m, 1H), 1.35(d, J=7.2Hz, 3H).

15위의 입체의 결정은 행하지 않지만, 단일물이다.

실시예 3(r)

(13E)-9-옥소-15-히드록시-16β-메틸-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.42-7.14(m, 5H), 5.73(dd, J=15.3, 6.3Hz, 1H), 5.55(dd, J=15.3, 8.1Hz, 1H), 4.24(dd, J=6.6, 6.3Hz, 1H), 4.15(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.60-2.70(br, 2H), 3.06(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.76-2.14(m, 9H), 2.00-1.82(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.27(d, J=7.2Hz, 3H).

15위의 입체의 결정은 행하지 않지만, 단일물이다.

실시예 3(s)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.24(m, 1H), 7.13-6.98(m, 3H), 5.78(dd, J=15.4, 5.5Hz, 1H), 5.52(ddd, J=15.4, 8.2, 1.1Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.90-2.77(m, 2H), 2.67-2.35(m, 10H), 2.23(m, 1H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.22(t, J=7.4Hz, 3H).

실시예 3(t)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.52-7.35(m, 2H), 7.14(dd, J=9.3, 9.3Hz, 1H), 5.77(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.54(ddd, J=15.3, 8.1, 0.9Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.06-1.10(m, 18H).

실시예 3(u)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.06-6.88(m, 3H), 5.75(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.80-2.80(br, 2H), 3.63(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.86-2.06(m, 14H), 1.98-1.62(m, 3H).

실시예 3(v)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로-4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.24(m, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 5.75(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.3, 8.4, 0.9Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.10-3.10(br, 2H), 3.63(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.88-2.14(m, 11H), 2.00-1.56(m, 3H).

실시예 3(w)

(15β, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.32-7.18(m, 3H), 7.10(m, 1H), 5.75(dd, J=15.0, 6.6Hz, 1H), 5.41(dd, J=15.0, 8.7Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.18-2.12(m, 13H), 1.98-1.82(m, 2H), 1.60(m, 1H).

실시예 3(x)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(5-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올:아세트산=18:2:1);

NMR: δ8.17(s, 1H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.0-6.9(m, 3H), 5.68(dd, J=15, 7Hz, 1H), 5.35(dd, J=15, 9Hz, 1H), 4.31(q, J=7Hz, 1H), 4.25-4.1(m, 1H), 3.7-3.55(m, 1H), 3.4-3.2(m, 2H), 3.05-2.9(m, 1H), 2.88(dd, J=13, 6Hz, 1H), 2.63(dd, J=13, 7Hz, 1H), 2.4-2.25(m, 5H), 2.25-2.1(m, 1H), 1.75-1.6(m, 1H).

실시예 3(y)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-4-(3-히드록시이소옥사졸-5-일)-1,2,3,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.25-7.16(m, 3H), 7.08(m, 1H), 5.87(s, 1H), 5.72(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.48(ddd, J=15.3, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.75-3.52(m, 3H), 2.93(m, 1H), 2.88-2.48(m, 6H), 2.42-2.30(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.67(m, 1H).

에스테르 가수분해(실시예 2의 조작)는 행하지 않았다. 또한, 이소옥사졸환의 수산기는 메톡시메틸기로 보호해 두고, 마지막으로 탈보호했다.

실시예 3(z)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-2-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,17,18,19,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.38-7.15(m, 3H), 7.14-7.02(m, 1H), 5.74(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.46(ddd, J=15.3, 8.7, 1.0Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.00-2.19(m, 12H), 2.17-1.60(m, 3H).

실시예 3(aa)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-2-(5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,17,18,19,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.37-7.18(m, 3H), 7.12-7.04(m, 1H), 5.74(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.47(ddd, J=15.0, 8.7, 1.2Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.00-2.70(m, 4H), 2.69-2.38(m, 7H), 2.28(m, 1H), 2.15-1.70(m, 3H).

에스테르 가수분해(실시예 2의 조작)는 행하지 않았다. 또한, 1,2,4-티아디아졸환의 NH기는 BoC기로 보호해 두고, 마지막으로 탈보호했다.

실시예 3(bb)

(15α, 13E)-1-메톡시-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.32-7.18(m, 3H), 7.10(m, 1H), 5.74(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.4, 8.5, 0.8Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.94(m, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.71-2.48(m, 4H), 2.42-2.35(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.77-1.63(m, 5H).

에스테르 가수분해(실시예 2의 조작)는 행하지 않았다.

실시예 3(cc)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-(4-카르복시티아졸- 2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.09(s, 1H), 7.18-7.12(m, 2H), 7.06-6.95(m, 2H), 5.79(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.3, 9.0Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.40-2.19(m, 10H), 1.74(m, 1H).

실시예 3(dd)

(15α, 13E)-1-메톡시-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.19-7.15(m, 2H), 7.04-6.98(m, 2H), 5.74(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.3, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.40-3.36(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.96(m, 1H), 2.88-2.75(m, 2H), 2.69-2.49(m, 4H), 2.40-2.34(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.76-1.64(m, 5H).

에스테르 가수분해(실시예 2의 조작)는 행하지 않았다.

실시예 3(ee)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-[5-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)티아졸-2-일]-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.2);

NMR(CDCl₃+CD₃OD): δ8.03(s, 1H), 7.20-7.07(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 5.72(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.44(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.35(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.65-3.10(m, 3H), 2.91-2.67(m, 2H), 2.46-2.11(m, 3H), 1.72(m, 1H).

실시예 3(ff)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아 자-10-옥사프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.32-7.20(m, 3H), 7.10(m, 1H), 5.88(dd, J=15.4, 5.2Hz, 1H), 5.56(ddd, J=15.4, 8.5, 1.4Hz, 1H), 4.50-4.29(m, 2H), 4.43(dd, J=8.5, 8.2Hz, 1H), 3.89(dd, J=8.5, 8.2Hz, 1H), 3.46(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.77-2.44(m, 6H), 1.98-1.87(m, 2H).

실시예 3(gg)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자-10-옥사프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.20-7.13(m, 2H), 7.08-6.98(m, 2H), 5.88(dd, J=15.4, 5.2Hz, 1H), 5.57(ddd, J=15.4, 8.5, 1.4Hz, 1H), 4.47-4.28(m, 2H), 4.42(dd, J=8.5, 8.2Hz, 1H), 3.91(dd, J=8.5, 8.2Hz, 1H), 3.46(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.90-2.78(m, 2H), 2.75-2.43(m, 6H), 1.97-1.86(m, 2H).

실시예 3(hh)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자-10-옥사프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.22(t, J=7.4Hz, 1H), 7.11-6.97(m, 3H), 5.90(dd, J=15.4, 5.2Hz, 1H), 5.57(ddd, J=15.4, 8.8, 1.4Hz, 1H), 4.51-4.28(m, 3H), 3.91(dd, J=8.2, 8.0Hz, 1H), 3.45(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.89-2.44(m, 8H), 2.36(s, 3H), 1.96-1.85(m, 2H).

실시예 3(ii)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸아미노메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·염산염

TLC: Rf 0.11(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR(CD₃OD): δ7.50-7.30(m, 4H), 5.76(dd, J=15.0, 6.6Hz, 1H), 5.45(dd, J=15.0, 8.7Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.24-4.11(m, 3H), 3.50(m, 1H), 2.96-2.80(m, 3H), 2.71(s, 3H), 2.63-2.43(m, 3H), 2.42-2.20(m, 4H), 1.93-1.62(m, 3H).

벤젠 고리상의 아미노기는 BoC기로 보호해 두고, 마지막으로 탈보호했다.

실시예 3(jj)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸-4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.08-6.93(m, 3H), 5.75(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.52(ddd, J=15.3, 8.7, 1.2Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.87-2.18(m, 11H), 1.98-1.82(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H).

실시예 3(kk)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-메틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ5.99(d, J=2.7Hz, 1H), 5.88(m, 1H), 5.75(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.55(ddd, J=15.3, 8.7, 1.0Hz, 1H), 4.47(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.92-2.78(m, 2H), 2.75-2.18(m, 12H), 2.00-1.81(m, 2H), 1.72(m, 1H).

실시예 3(ll)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(2-메틸옥사졸-5-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=18:2:1);

NMR: δ6.95(s, 1H), 5.80(dd, J=16, 5Hz, 1H), 5.66(dd, J=16, 8Hz, 1H), 4.6-4.5(m, 1H), 4.25-4.1(m, 1H), 3.7-3.55(m, 1H), 3.2-3.05(m, 1H), 3.0-2.8(m, 2H), 2.75-2.5(m, 7H), 2.5-2.35(m, 4H), 2.35-2.2(m, 1H), 2.0-1.85(m, 2H), 1.85-1.7(m, 1H).

실시예 3(mm)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(벤조푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=19:1);

NMR: δ7.55-7.5(m, 1H), 7.41(d, J=7Hz, 1H), 7.25-7.15(m, 2H), 6.52(s, 1H), 5.80(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.57(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.63(q, J=6Hz, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.58(pent, J=7Hz , 1H), 3.04(d, J=6Hz, 2H), 3.0-2.9(m, 1H), 2.65-2.3(m, 8H), 2.3-2.1(m, 1H), 1.95-1.8(m, 2H), 1.75-1.6(m, 1H).

실시예 3(nn)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-에틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ6.00(d, J=3.0Hz, 1H), 5.88(d, J=3.0Hz, 1H), 5.75(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.55(ddd, J=15.3, 8.4, 1.0Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.93-2.78(m, 2H), 2.71-2.18(m, 12H), 1.99-1.82(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 3(oo)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4,5-디메틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테 트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ5.89(s, 1H), 5.75(dd, J=15.3, 5.1Hz, 1H), 5.55(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.86-2.09(m, 15H), 1.99-1.63(m, 6H).

실시예 3(pp)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.24(d, J=1.8Hz, 1H), 6.19(d, J=1.8Hz, 1H), 5.75(dd, J=16, 6Hz, 1H), 5.53(dd, J=16, 9Hz, 1H), 4.53-4.44(m, 1H), 4.18-4.08(m, 1H), 3.70-3.59(m, 1H), 3.10-2.97(m, 1H), 2.83(d, J=6Hz, 2H), 2.72-2.32(m, 8H), 2.30-2.18(m, 1H), 2.0-1.8(m, 5H), 1.81-1.64(m, 1H).

실시예 3(qq)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-니트로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.01(m, 1H), 7.60-7.42(m, 3H), 5.78(dd, J=15.0, 5.4Hz, 1H), 5.55(dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.10-2.18(m, 13H), 1.98-1.81(m, 2H), 1.78-1.59(m, 1H).

실시예 3(rr)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸이소옥사졸-5-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ5.96(s, 1H), 5.79(dd, J=15.3, 5.1Hz, 1H), 5.60(dd, J=15.3, 8.1Hz, 1H), 4.59(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.00-3.20(m, 2H), 3.10-2.99(m, 3H), 2.75-2.20(m, 12H), 1.98-1.80(m, 2H), 1.71(m, 1H).

실시예 4

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올

실시예 1에서 제조한 화합물(220 mg)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액에 수소화붕소리튬(23 mg)을 실온에서 가하고, 실온에서 2.5시간, 50℃에서 3시간 교반했다. 방냉후, 용액에 에탄올 및 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=50:1→10:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(171 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.16(아세트산에틸:메탄올=85:15);

NMR: δ7.38-7.11(m, 4H), 5.73(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.3, 8.0, 1.2Hz, 1H), 4.50-4.37(m, 3H), 4.08-3.99(m, 1H), 3.62(t, J=6.6Hz, 2H), 3.53-3.37(m, 4H), 2.92-2.70(m, 3H), 2.46-2.12(m, 3H), 1.94(bs, 1H), 1.78-1.20(m, 12H).

실시예 4(a)∼실시예 4(w)

실시예 1에서 제조한 화합물의 대신에 해당하는 카르복실산에스테르 유도체 를 이용하여 실시예 4와 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 4(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.18(아세트산에틸:메탄올=50:1);

NMR: δ7.35-7.10(m, 4H), 5.77(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.52(dd, J=15, 9Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.70-3.55(m, 3H), 3.42(s, 3H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.9-2.75(m, 2H), 2.7-2.45(m, 4H), 2.4-2.3(m, 2H), 2.3-2.15(m, 1H), 2.1-1.9(br, 2H), 1.8-1.5(m, 5H).

실시예 4(b)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.18(아세트산에틸);

NMR: δ7.15-7.00(m, 2H), 6.93(m, 1H), 5.72(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.4, 9.3Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.62(t, J=6.3Hz, 2H), 3.48(m, 1H), 2.80(d, J=6.6Hz, 2H), 2.74(m, 1H), 2.46-2.26(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.76-1.20(m, 11H).

실시예 4(c)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.24-7.18(m, 3H), 7.08(m, 1H), 5.71(dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 5.48(ddd, J=15.4, 8.2, 0.8Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.63(t, J=6.6Hz, 2H), 3.47(m, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.72(m, 1H), 2.44-2.26(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.77-1.20(m, 11H).

실시예 4(d)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아 자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.17(아세트산에틸);

NMR: δ7.29-7.19(m, 3H), 7.08(m, 1H), 5.74(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.49(dd, J=15.4, 8.5Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.70-3.67(m, 2H), 3.65(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.84(d, J=6.6Hz, 2H), 2.68-2.47(m, 4H), 2.40-2.34(m, 2H), 2.23(m, 1H), 2.09(br. s, 1H), 1.75-1.58(m, 5H).

실시예 4(e)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.18(아세트산에틸);

NMR: δ7.37-7.16(m, 5H), 5.76(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.49(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.71-3.56(m, 3H), 2.96(m, 1H), 2.84(d, J=6.6Hz, 2H), 2.67-2.43(m, 4H), 2.41-2.35(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.79-1.60(m, 5H).

실시예 4(f)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.21(t, J=7.4Hz, 1H), 7.19-6.97(m, 3H), 5.76(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.68-3.58(m, 3H), 2.95(m, 1H), 2.84-2.78(m, 2H), 2.67-2.48(m, 4H), 2.41-2.35(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.26(m, 1H), 1.78-1.62(m, 5H).

실시예 4(g)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.29(m, 1H), 7.01-6.89(m, 3H), 5.75(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.70-3.57(m, 3H), 2.94(m, 1H), 2.84(d, J=6.6Hz, 2H), 2.66-2.54(m, 4H), 2.41-2.35(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.78-1.60(m, 5H).

실시예 4(h)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.20-7.13(m, 2H), 7.05-6.96(m, 2H), 5.74(dd, J=15.4, 5.5Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.4, 8.5, 1.4Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.71-3.57(m, 3H), 2.95(m, 1H), 2.82(d, J=6.9Hz, 2H), 2.66-2.48(m, 4H), 2.40-2.33(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.78-1.60(m, 5H).

실시예 4(i)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.20(아세트산에틸);

NMR: δ7.21(d, J=7.8Hz, 1H), 7.06(d, J=7.8Hz, 1H), 7.04-7.00(m, 2H), 5.76(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.0, 8.0, 1.2Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.72-3.59(m, 3H), 2.98(m, 1H), 2.90-2.78(m, 2H), 2.73-2.43(m, 8H), 2.41-2.10(m, 3H), 1.90(bs, 1H), 1.80-1.75(m, 6H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H).

실시예 4(j)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.20(아세트산에틸);

NMR: δ7.60-7.30(m, 4H), 5.76(dd, J=15.0, 5.7Hz, 1H), 5.52(ddd, J=15.0, 8.0, 1.0Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.73-3.69(m, 3H), 3.06-2.83(m, 3H), 2.72-2.50(m, 4H), 2.42-2.00(m, 5H), 1.80-1.53(m, 5H).

실시예 4(k)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르- 5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.24(m, 1H), 7.13-6.98(m, 3H), 5.78(dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 5.52(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.68-3.57(m, 3H), 3.00(m, 1H), 2.90-2.75(m, 2H), 2.67-2.52(m, 6H), 2.42-2.35(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.77-1.60(m, 5H), 1.23(t, J=7.7Hz, 3H).

실시예 4(l)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.18(아세트산에틸);

NMR: δ7.15-7.00(m, 2H), 6.93(m, 1H), 5.74(dd, J=15.4, 5.5Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.4, 8.5Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.71-3.57(m, 3H), 2.98(m, 1H), 2.80(d, J=6.9Hz, 2H), 2.68-2.48(m, 4H), 2.42-2.36(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.77-1.60(m, 5H).

실시예 4(m)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.52-7.34(m, 2H), 7.15(dd, J=9.6, 9.6Hz, 1H), 5.76(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.53(ddd, J=15.3, 8.7, 0.9Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.74-3.54(m, 3H), 3.26-1.40(m, 17H).

실시예 4(n)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.06-6.90(m, 3H), 5.75(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.3, 8.4, 0.9Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.74-3.56(m, 3H), 2.99(m, 1H), 2.86-2.16(m, 12H), 2.00-1.44(m, 7H).

실시예 4(o)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로-4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.26(m, 1H), 7.14-7.04(m, 2H), 5.74(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.3, 8.7, 0.9Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.78-3.56(m, 3H), 2.99(m, 1H), 2.84-1.86(m, 10H), 1.82-1.54(m, 6H).

실시예 4(p)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.22(아세트산에틸);

NMR: δ7.19(t, J=7.4Hz, 1H), 7.08-6.94(m, 3H), 6.79(d, J=3.3Hz, 1H), 6.64(d, J=3.3Hz, 1H), 5.69(dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 5.43(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.37(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.53(m, 1H), 2.85-2.74(m, 5H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.20(m, 1H), 1.87-1.64(m, 3H).

실시예 4(q)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(5-히드록시메틸티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.20(아세트산에틸);

NMR: δ7.48(s, 1H), 7.20(t, J=8Hz, 1H), 7.1-6.95(m, 3H), 5.68(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.47(dd, J=15, 9Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 4.34(q, J=6Hz, 1H), 4.13(q, J=7Hz, 1H), 3.7-3.6(m, 1H), 3.4-3.15(m, 3H), 2.77(d, J=6Hz, 2H), 2.4-2.1(m, 6H), 1.8-1.6(m, 1H).

실시예 4(r)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자-10-옥사프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.32-7.20(m, 3H), 7.10(m, 1H), 5.86(dd, J=15.4, 5.5Hz, 1H), 5.56(ddd, J=15.4, 8.8, 1.4Hz, 1H), 4.48-4.29(m, 2H), 4.43(dd, J=8.2, 8.2Hz, 1H), 3.91(dd, J=8.2, 8.2Hz, 1H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.82(d, J=6.0Hz, 2H), 2.75-2.56(m, 4H), 1.78-1.54(m, 4H).

실시예 4(s)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자-10-옥사프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.20-7.13(m, 2H), 7.06-6.98(m, 2H), 5.87(dd, J=15.4, 5.5Hz, 1H), 5.57(ddd, J=15.4, 8.5, 1.4Hz, 1H), 4.44-4.28(m, 2H), 4.43(dd, J=8.5, 8.2Hz, 1H), 3.91(dd, J=8.5, 8.2Hz, 1H), 3.69-3.64(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.90-2.76(m, 2H), 2.74-2.55(m, 4H), 1.78-1.62(m, 4H).

실시예 4(t)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-3,7-(2,5-인터티에닐 렌)-4,5,6,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.46(아세트산에틸:메탄올=19:1);

NMR: δ7.25-7.1(m, 2H), 7.05-6.95(m, 2H), 6.66(d, J=3Hz, 1H), 6.62(d, J=3Hz, 1H), 5.73(dd, J=16, 6Hz, 1H), 5.47(dd, J=16, 9Hz, 1H), 4.85(d, J=15Hz, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.88(d, J=15Hz, 1H), 3.70(t, J=6Hz, 2H), 2.95-2.8(m, 4H), 2.5-2.3(m, 2H), 2.25-2.1(m, 1H), 2.0-1.85(m, 2H), 1.8-1.6(m, 1H).

실시예 4(u)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸-4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.28(아세트산에틸:메탄올=9:1);

NMR: δ7.06-6.91(m, 3H), 5.75(dd, J=15.6, 5.7Hz, 1H), 5.52(ddd, J=15.6, 9.0, 1.5Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.72-3.59(m, 3H), 3.00(m, 1H), 2.84-2.43(m, 8H), 2.41-2.19(m, 3H), 1.90(bs, 2H), 1.80-1.60(m, 5H), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H).

실시예 4(v)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-메틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:메탄올=19:1);

NMR: δ5.99(d, J=3.0Hz, 1H), 5.88(m, 1H), 5.76(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.55(ddd, J=15.3, 8.4, 1.0Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.74-3.60(m, 3H), 3.06(m, 1H), 2.94-2.77(m, 2H), 2.71-2.50(m, 4H), 2.43-2.09(m, 7H), 1.92-1.56(m, 6H).

실시예 4(w)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-에틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올

TLC: Rf 0.16(아세트산에틸:메탄올=19:1);

NMR: δ6.01(d, J=3.0Hz, 1H), 5.89(d, J=3.0Hz, 1H), 5.75(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.55(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.71-3.59(m, 3H), 3.03(m, 1H), 2.92-2.78(m, 2H), 2.72-2.45(m, 6H), 2.42-2.10(m, 4H), 2.00-1.59(m, 6H), 1.21(t, J=7.8Hz, 3H).

실시예 5

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스탄산·에틸에스테르

아르곤 분위기하, 실시예 1에서 제조한 화합물(440 mg)의 에탄올(10 mL) 용액에 팔라듐탄소(44 mg)를 가하여, 수소 치환하여, 4시간 교반했다. 반응후, 촉매를 여과하여, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=50:1→20:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(384 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.16(아세트산에틸:메탄올= 85:15).

실시예 6

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르- 8-아자프로스탄산

실시예 1에서 제조한 화합물의 대신에 실시예 5에서 제조한 화합물(227 mg)을 이용하여 실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(173 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.38-7.11(m, 4H), 4.45(s, 2H), 3.91-3.80(m, 1H), 3.67-3.53(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.00-2.64(m, 3H), 2.50-2.03(m, 5H), 1.94-1.89(m, 1H), 1.86-1.20(m, 13H).

실시예 6(a)∼실시예 6(c)

실시예 1에서 제조한 화합물의 대신에 해당하는 카르복실산에스테르 유도체를 이용하여 실시예 5→실시예 6과 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 6(a)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자 프로스탄산

TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.22(t, J=6.9Hz, 1H), 7.08-6.99(m, 3H), 3.86(m, 1H), 3.63-3.54(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.80(dd, J=13.5, 4.8Hz, 1H), 2.67(dd, J=13.5, 8.4Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.40-1.20(m, 18H).

실시예 6(b)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스탄산

TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.21(t, J=7.8Hz, 1H), 7.08-6.98(m, 3H), 3.90(m, 1H), 3.78-3.62(m, 2H), 3.40(br s, 1H), 3.17(m, 1H), 2.80-2.30(m, 10H), 2.34(s, 3H), 2.14(m, 1H), 2.00-1.40(m, 7H).

실시예 6(c)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트 라노르-5-티아-8-아자프로스탄산

TLC: Rf 0.6(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.57-7.39(m, 4H), 3.95(m, 1H), 3.78-3.63(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.92-2.67(m, 4H), 2.65-2.34(m, 6H), 2.16(m, 1H), 2.00-1.47(m, 7H).

참고예 12

(15α, 13E)-9-옥소-15-(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르

실시예 1에서 제조한 화합물(1.26 g)의 디메틸포름아미드(3 mL) 용액을 빙냉하여, 이미다졸(275 mg) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(446 mg)의 디메틸포름아미드(2 mL) 용액을 가했다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(3.39 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.62(아세트산에틸).

참고예 13

(15α, 13E)-9-옥소-15-(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산

참고예 12에서 제조한 화합물(420 mg)을 메탄올 및 테트라히드로푸란(2 mL+ 2 mL)의 혼합 용매에 용해한 후, 2N 수산화나트륨 수용액(1.2 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 염산으로 산성으로 조정하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(398 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=8:1).

참고예 14

(15α, 13E)-9-옥소-15-(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산 N-메실아미드

참고예 13에서 제조한 화합물(90 mg)의 염화메틸렌(1 mL) 용액에 메탄술폰산아미드(41 mg), 디메틸아미노피리딘(32 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카 르보디이미드·일염산염(67 mg)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 희염산에 부어, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=1:3).

실시예 7

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산 N-메실아미드

참고예 14에서 제조한 화합물(100 mg)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.35 mL; 1.0M 테트라히드로푸란 용액)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 냉염화암모늄 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3→클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(35 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ9.97(brs, 1H), 7.38-7.08(m, 4H), 5.75(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.3, 8.1Hz, 1H), 4.44(s, 2H), 4.43(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.06-2.72(m, 3H), 2.52-2.10(m, 5H), 1.86-1.12(m, 10H).

실시예 7(a)∼실시예 7(d)

참고예 13에서 제조한 화합물 또는 해당하는 카르복실산 유도체 및 메탄술폰산아미드의 대신에 해당하는 술폰산아미드 유도체를 이용하여 참고예 14→실시예 7과 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 7(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산 N-페닐술포닐아미드

TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ9.84(brs, 1H), 8.05(d, J=7.2Hz, 1H), 7.68-7.46(m, 3H), 7.38-7.08(m, 5H), 5.75(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 4.45(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.06-2.68(m, 3H), 2.54-2.12(m, 5H), 1.90-1.06(m, 10H).

실시예 7(b)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라 노르-8-아자프로스트-13-엔산 N-벤질술포닐아미드

TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ9.46(brs, 1H), 7.46-7.04(m, 9H), 5.71(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.46(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.40(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.00-2.62(m, 3H), 2.40-2.06(m, 5H), 1.82-1.08(m, 10H).

실시예 7(c)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산 N-벤질술포닐아미드

TLC: Rf 0.12(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ9.15(br. s, 1H), 7.52(d, J=3.9Hz, 1H), 7.39-7.30(m, 5H), 7.18-7.11(m, 2H), 7.03-6.96(m, 2H), 6.79(d, J=3.9Hz, 1H), 5.71(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.43(ddd, J=15.4, 8.8, 1.1Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 4.38(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.41(m, 1H), 2.86-2.74(m, 5H), 2.38-2.07(m, 3H), 1.84-1.60(m, 3H).

실시예 7(d)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-(5-벤질술포닐카르바모일티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.2);

NMR: δ8.20(s, 1H), 7.34(s, 5H), 7.18-7.07(m, 2H), 7.02-6.95(m, 2H), 5.71(dd, J=15.3, 5.1Hz, 1H), 5.47(dd, J=15.3, 9.0Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.37(m, 1H), 4.03(m, 1H) , 3.63(m, 1H), 3.39(m, 1H), 3.28-3.10(m, 2H), 2.82-2.71(m, 2H), 2.25-2.03(m, 3H), 1.75-1.55(m, 1H).

참고예 15

(15α, 13E)-9-티옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르

(15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르(170 mg; 실시예 1에서 제조한 화합물의 대신에 (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르를 이용하여 참고예 12와 같은 조작에 부침으로써 제조했다.)의 톨루엔(2 mL) 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드(로손(Lawesson) 시약)(74 mg)를 가하여, 50℃에서 1시간 교반했다. 방냉후, 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(175 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=4:1).

실시예 8

(15α, 13E)-9-티옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르

참고예 15에서 제조한 화합물(160 mg)의 테트라히드로푸란(1.4 mL) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.4 mL; 1.0M 테트라히드로푸란 용액)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 포화염화암모늄 용액에 부어, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→아세트산에틸)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(110 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1).

실시예 9

(15α, 13E)-9-티옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

실시예 1에서 제조한 화합물의 대신에 실시예 8에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR: δ7.22(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.11-6.95(m, 3H), 5.82(dd, J=15.3, 5.1Hz, 1H), 5.55(ddd, J=15.3, 8.7, 1.2Hz, 1H), 4.52-4.38(m, 2H), 4.13(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.10-2.39(m, 12H), 2.35(s, 3H), 2.27(m, 1H), 2.00-1.70(m, 3H).

실시예 9(a)

(15α, 13E)-9-티옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트 라노르-8-아자프로스트-13-엔산

(15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르의 대신에 참고예 12에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 15→실시예 8→실시예 9와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.31(메탄올:클로로포름=1:10);

NMR: δ7.40-7.10(m, 4H), 5.82(dd, J=15.4, 5.0Hz, 1H), 5.59(dd, J=15.4, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.25(m, 2H), 4.47(s, 2H), 4.02-3.85(m, 1H), 3.43(s, 3H), 3.38-3.10(m, 1H), 3.10-2.75(m, 4H), 2.40-2.15(m, 2H), 2.33(t, J=7.2Hz, 2H), 1.90-1.20(m, 10H).

참고예 16

(15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 t-부톡시카르보닐글리실글리시네이트

(15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올(170 mg; 실시예 3(j)에서 제조한 화합물의 메틸에스테르의 15위의 수산기를 t-부틸디메틸실릴기(TBS 기)로 보호한 후, 실시예 4와 같은 조작에 부침으로써 제조했다.)을 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드(2 mL+ 1 mL)의 혼합 용매에 용해한 후, t-부톡시카르보닐글리실글리신(96 mg), 메틸 3-메틸-2-플루오로피리디늄토실레이트(257 mg) 및 디이소프로필에틸아민(0.18 mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 냉수에 부어, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2→아세트산에틸)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(170 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=8:1).

실시예 10

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 t-부톡시카르보닐글리실글리시네이트

참고예 16에서 제조한 화합물(170 mg)의 디옥산(0.14 mL) 용액에 1N 염산(0.04 mL)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 포화식염수에 부어, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2→아세트산에틸→클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(100 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=8:1).

실시예 11

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 글리실글리시네이트·일염산염

실시예 10에서 제조한 화합물(65 mg)의 벤젠(0.55 mL) 용액에 4N 염화수소-아세트산에틸 용액(0.14 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 톨루엔과 공비하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(54 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=4:1);

NMR(CD₃OD): δ7.15(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.08-6.94(m, 3H), 5.70(dd, J=15.3, 6.6Hz, 1H), 5.37(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 4.24-4.07(m, 3H), 4.06-3.94(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.60-3.40(m, 2H), 2.95-2.12(m, 14H), 1.82-1.54(m, 5H).

실시예 11(a)∼실시예 11(c)

t-부톡시카르보닐글리실글리신의 대신에 해당하는 아미노산 유도체를 이용하여 참고예 16→실시예 10→실시예 11과 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 11(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 글리시네이트·메실산염

TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR(CD₃OD): δ7.15(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.06-6.94(m, 3H), 5.70(dd, J=15.3, 6.6Hz, 1H), 5.37(ddd, J=15.3, 8.7, 0.9Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 4.27(t, J=6.3Hz, 2H), 4.13(m, 1H), 3.83(s, 2H), 3.50(m, 1H), 2.96-2.10(m, 15H), 1.88-1.54(m, 5H).

실시예 11(b)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르- 5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 트립토파네이트·이트리플루오로아세트산염

TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR(CD₃OD): δ7.53(d, J=8.1Hz, 1H), 7.39(d, J=8.1Hz, 1H), 7.24-6.92(m, 7H), 5.67(dd, J=15.6, 6.6Hz, 1H), 5.34(dd, J=15.6, 9.0Hz, 1H), 4.30(t, J=6.9Hz, 2H), 4.28-4.00(m, 3H), 3.52-3.30(m, 3H), 2.94-2.60(m, 3H), 2.56-2.08(m, 10H), 1.74-1.32(m, 5H).

실시예 11(c)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 티로시네이트·트리플루오로아세트산염

TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=8:1);

NMR(CD₃OD): δ7.22-6.92(m, 6H), 6.77(d, J=8.4Hz, 2H), 5.69(dd, J=15.3, 6.6Hz, 1H), 5.36(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 4.27-4.15(m, 3H), 4.12(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.16-3.04(m, 2H), 2.96-2.06(m, 13H), 1.80-1.48(m, 5H).

실시예 12

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·이소프로필옥시카르보닐메틸에스테르

실시예 3(b)에서 제조한 화합물(31.5 mg)의 디메틸포름아미드(0.7 mL) 용액에 2-브로모아세트산·이소프로필에스테르(16.5 mg) 및 탄산칼륨(16 mg)을 가하고, 60℃에서 1.5시간 교반했다. 방냉한 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(35 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.32-7.20(m, 3H), 7.14-7.06(m, 1H), 5.74(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.3, 8.6Hz, 1H), 5.06(m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.40(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.82(d, J=6.0Hz, 2H), 2.71-2.50(m, 6H), 2.41 -2.19(m, 3H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.73(m, 1H), 1.25(d, J=6.3Hz, 6H).

실시예 12(a)∼실시예 12(c)

실시예 3(b)에서 제조한 화합물 또는 해당하는 카르복실산 유도체 및 2-브로모아세트산·이소프로필에스테르의 대신에 해당하는 할라이드 유도체를 이용하여 실시예 12와 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 12(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·디메틸아미노카르보닐메틸에스테르

TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.28-7.19(m, 3H), 7.12-7.08(m, 1H), 5.77(dd, J=15.3, 5.1Hz, 1H), 5.54(ddd, J=15.3, 8.7, 1.2Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 4.40(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.04(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.82(d, J=6.0Hz, 2H), 2.78-2.53(m, 6H), 2.40-2.18(m, 3H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.71(m, 1H).

실시예 12(b)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노 르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르

TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.21-7.14(m, 2H), 7.05-6.96(m, 2H), 5.75(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.6, 8.4Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 4.18-4.03(m, 3H), 3.60(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.85-2.79(m, 2H), 2.70-2.18(m, 9H), 2.01-1.82(m, 3H), 1.79-1.60(m, 1H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 12(c)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르

TLC: Rf 0.47(아세트산에틸:메탄올=20:1);

NMR: δ7.2-7.1(m, 2H), 7.05-6.95(m, 2H), 5.75(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.51(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 4.07(t, J=7Hz, 2H), 3.7-3.55(m, 1H), 3.05-2.9(m, 1H), 2.82(d, J=7Hz, 2H), 2.7-2.45(m, 4H), 2.4-2.3(m, 4H), 2.3-2.15(m, 1H), 2.0(d, J=4Hz, 1H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.8- 1.65(m, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.45-1.3(m, 2H), 0.93(t, J=7Hz, 3H).

참고예 17

(15α, 13E)-9-옥소-15-(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메틸페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르(111 mg; 실시예 2(ww)에서 제조한 화합물의 메틸에스테르)의 톨루엔(2 mL) 용액에 디히드로피란(0.5 mL) 및 p-톨루엔술폰산(1 mg)을 가하여, 실온에서 6시간 교반했다. 반응용액에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 표제 화합물(146 mg)을 얻었다.

참고예 18

(15α, 13E)-9-옥소-15-(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메틸페닐)-1,5- (2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올

참고예 17에서 제조한 화합물(146 mg)의 테트라히드로푸란(2.5 mL) 용액에 리튬보로히드라이드(62 mg)를 가하여, 50℃에서 7시간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 표제 화합물(101 mg)을 얻었다.

참고예 19

(15α, 13E)-9-옥소-15-(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메틸페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔-1-알

아르곤 분위기하, 참고예 18에서 제조한 화합물(100 mg)을 아세트산에틸 및 디메틸설폭시드(1 mL+1.5 mL)의 혼합 용매에 용해한 후, 디이소프로필에틸아민(0.22 mL)을 가하여, 0℃로 냉각하고, 삼산화유황·피리딘착체(100 mg)를 천천히 가하여, 15분간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 1N 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화 합물(103 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.51(아세트산에틸).

실시예 13

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔-1-알

참고예 19에서 제조한 화합물(100 mg)을 아세토니트릴 및 메탄올(1 mL+0.5 mL)의 혼합 용매에 용해한 후, 0.1N 염산을 가하여, 35℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가했다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=4:1→아세트산에틸)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(70 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.34(아세트산에틸);

NMR: δ9.80(s, 1H), 7.60(d, J=3.9Hz, 1H), 7.20(t, J=7.4Hz, 1H), 7.08-6.96(m, 3H), 6.93(d, J=3.9Hz, 1H), 5.73(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.48(ddd, J=15.4, 8.8, 1.4Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.90-2.77(m, 5H), 2.47-2.25(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.20(m, 1H), 1.88-1.64(m, 3H).

실시예 13(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-알

실시예 2(ww)에서 제조한 화합물의 메틸에스테르의 대신에 실시예 3(b)에서 제조한 화합물의 메틸에스테르를 이용하여 참고예 17→참고예 18→참고예 19→실시예 13과 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.13(헥산:아세트산에틸=1:5);

NMR: δ9.80(t, J=1.5Hz, 1H), 7.27-7.20(m, 3H), 7.09(m, 1H), 5.75(dd, J=15.6, 5.4Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.6, 8.7, 1.2Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.84(d, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.20(m, 9H), 2.00-1.60(m, 3H).

실시예 14

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-아미노페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아 자프로스트-13-엔산

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-니트로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르(90 mg; 참고예 4에서 제조한 화합물의 대신에 9-옥소-12-포르밀-13,14,15,16,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄산·부틸에스테르 및 3-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르의 대신에 3-(3-니트로페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르를 이용하여 참고예 5→실시예 1과 같은 조작에 부침으로써 제조했다.)를 메탄올(1.4 mL), 테트라히드로푸란(0.9 mL), 물(0.45 mL) 및 아세트산(0.27 mL)의 혼합 용매에 용해한 후, 아르곤 기류하, 아연(37 mg)을 가하여 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가했다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 얻어진 화합물을 실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(44 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.15-7.04(m, 1H), 6.64-6.50(m, 3H), 5.75(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.00-3.55(m, 4H), 2.99(m, 1H), 2.80-2.19(m, 11H), 1.98-1.80(m, 2H), 1.78-1.61(m, 1H).

실시예 15(a)∼실시예 15(c)

(15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올의 대신에 (15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올 및 t-부톡시카르보닐글리실글리신의 대신에 해당하는 카르복실산 유도체를 이용하여 참고예 16→실시예 10과 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

또, 실시예 15(c)에 있어서는 더욱 실시예 11과 같은 조작을 행했다.

실시예 15(a)

(15α, 13E)-1-벤조일옥시-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ8.05-8.02(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.34-7.18(m, 5H), 5.73(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.49(ddd, J=15.3, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.31(t, J=6.6Hz, 2H), 4.02(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.85(d, J=6.6Hz, 2H), 2.68(m, 1H), 2.45-2.10(m, 3H), 1.80-1.20(m, 11H).

실시예 15(b)

(15α, 13E)-1-부타노일옥시-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.34-7.19(m, 5H), 5.73(dd, J=15.3, 6.3Hz, 1H), 5.49(ddd, J=15.3, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 4.05(t, J=6.6Hz, 2H), 4.03(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.85(d, J=6.6Hz, 2H), 2.68(m, 1H), 2.45-2.10(m, 5H), 1.80-1.20(m, 13H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 15(c)

(15α, 13E)-1-(2-아미노아세틸옥시)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔·트리플루오로메탄술폰산염

TLC: Rf 0.10(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.32-7.17(m, 5H), 5.72(dd, J=15.6, 6.3Hz, 1H), 5.45(dd, J=15.6, 8.7Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.19(t, J=6.3Hz, 2H), 4.01(m, 1H), 3.77(br, 2H), 3.39(m, 1H), 2.91-2.78(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.40-2.10(m, 3H), 1.75-1.15(m, 11H).

실시예 16

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-펜타노일옥시에틸에스테르

실시예 3(l)에서 제조한 화합물(100 mg), 2-펜타노일옥시에탄올(370 mg) 및 트리에틸아민(0.071 mL)을 아세트산에틸(1.3 mL)에 용해한 후, 5분간 교반했다. 반응액에 1-메탄술포닐옥시벤조트리아졸(65 mg)을 가하여 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3→아세트산에틸)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(110 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.33(아세트산에틸);

NMR: δ7.23-7.15(m, 2H), 7.06-6.97(m, 2H), 5.76(dd, J=15.0, 5.4Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.0, 8.7Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.27(s, 4H), 4.10(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.82(d, J=6.0Hz, 2H), 2.68-2.20(m, 11H), 1.96-1.83(m, 3H), 1.78-1.57(m, 3H), 1.41-1.29(m, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 16(a)∼실시예 16(k)

실시예 3에서 제조한 화합물 또는 해당하는 카르복실산 유도체 및 2-펜타노일옥시에탄올의 대신에 해당하는 알콜 유도체를 이용하여 실시예 16과 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 16(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·4-페닐벤질에스테르

TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

NMR: δ7.63-7.56(m, 4H), 7.48-7.18(m, 10H), 5.71(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.46(ddd, J=15.4, 8.2, 1.1Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.40(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.66(m, 1H), 2.40-2.31(m, 4H), 2.20(m, 1H), 1.70-1.61(m, 3H), 1.50-1.20(m, 6H).

실시예 16(b)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프 로스트-13-엔산·3-페닐페닐에스테르

TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=1:3);

NMR: δ7.61-7.55(m, 2H), 7.48-7.17(m, 11H), 7.05(m, 1H), 5.72(dd, J=15.4, 5.8Hz, 1H), 5.48(ddd, J=15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.83(d, J=6.6Hz, 2H), 2.72(m, 1H), 2.59(t, J=7.4Hz, 2H), 2.41-2.34(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.81-1.62(m, 3H), 1.54-1.22(m, 6H).

실시예 16(c)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·2-디메틸아미노에틸에스테르·염산염

TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR(CD₃OD): δ7.30-7.12(m, 5H), 5.68(dd, J=15.3, 6.6Hz, 1H), 5.36(dd, J=15.3, 9.0Hz, 1H), 4.43-4.29(m, 3H), 4.07(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.38-3.20(m, 1H), 2.94-2.89(m, 7H), 2.72(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.44-2.17(m, 5H), 1.76- 1.56(m, 3H), 1.55-1.18(m, 6H).

실시예 16(d)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-헥사노일옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.27(아세트산에틸);

NMR: δ7.21-7.12(m, 2H), 7.07-6.97(m, 2H), 5.75(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.0, 8.6Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.27(s, 4H), 4.10(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.14(m, 11H), 1.99-1.82(m, 3H), 1.79-1.55(m, 2H), 1.40-1.22(m, 4H), 0.90(t, J=7.0Hz, 3H).

실시예 16(e)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-헵타노일옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);

NMR: δ7.21-7.13(m, 2H), 7.06-6.97(m, 2H), 5.75(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.27(s, 4H), 4.10(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.68-2.16(m, 11H), 1.97-1.83(m, 3H), 1.76-1.55(m, 2H), 1.40-1.20(m, 6H), 0.89(t, J=7.0Hz, 3H).

실시예 16(f)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-옥타노일옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.26(아세트산에틸:메탄올=20:1);

NMR: δ7.22-7.12(m, 2H), 7.07-6.97(m, 2H), 5.75(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.45-4.36(m, 1H), 4.26(s, 4H), 4.18-4.07(m, 1H), 3.70-3.57(m, 1H), 3.02-2.90(m, 1H), 2.82(d, J=5.4Hz, 2H), 2.70-2.50(m, 4H), 2.45(t, J=7.2Hz, 2H), 2.40-2.18(m, 5H), 1.98-1.86(m, 3H), 1.80-1.50(m, 3H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.89(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 16(g)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노 르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·N-헵타노일-N-메틸카르바모일메틸에스테르

TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.21-7.14(m, 2H), 7.04-6.97(m, 2H), 5.75(ddd, J=15.0, 5.4, 1.2Hz, 1H), 5.53(dd, J=15., 8.7Hz, 1H), 4.73-4.65(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.39-3.24(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.93-2.77(m, 5H), 2.71-2.15(m, 9H), 2.00-1.89(m, 2H), 1.78-1.42(m, 3H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.95-0.82(m, 3H).

실시예 16(h)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·(4-헥실피페라진-1-일)카르보닐메틸에스테르

TLC: Rf 0.71(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.22-7.12(m, 2H), 7.06-6.96(m, 2H), 5.76(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 4.43-4.35(m, 1H), 4.18-4.07(m, 1H), 3.70-3.50(m, 3H), 3.41-3.32(m, 2H), 3.09-2.97(m, 1H), 2.81(d, J=6.6Hz, 2H), 2.72-2.5(m, 6H), 2.5-2.2(m, 9H), 2.01-1.89(m, 2H), 1,80-1.58(m, 1H), 1.58-1.41(m, 2H), 1.41-1.22(m, 6H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 16(i)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·N-에틸-N-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일메틸에스테르

TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.25-7.10(m, 2H), 7.05-6.95(m, 2H), 5.76(dd, J=15.0, 5.4Hz, 1H), 5.60-5.45(m, 1H), 4.79 and 4.71(s, 2H), 4.38(q, J=6.0Hz, 1H), 4.12(q, J=7.2Hz, 1H), 3.65-3.50(m, 1H), 3.45-3.20(m, 4H), 3.10-2.95(m, 1H), 2.82(d, J=6.0Hz, 2H), 2.75-2.40(m, 10H), 2.40-2.15(m, 4H), 2.05-1.85(m, 2H), 1,80-1.60(m, 1H), 1.22 and 1.12(t, J=7.2Hz, 3H), 1.05(t, J=7.2Hz, 3H), 1.04(t , J=7.2Hz, 3H).

실시예 16(j)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(2-(디프로필아미노)아세틸옥시)에틸에스테 르

TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.21-7.15(m, 2H), 7.04-6.97(m, 2H), 5.76(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.3, 8.4, 1.0Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.37-4.20(m, 4H), 4.10(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.35(s, 2H), 2.97(m, 1H), 2.80(d, J=6.0Hz, 2H), 2.65-2.19(m, 13H), 1.97-1.84(m, 3H), 1.78-1.40(m, 5H), 0.88(t, J=7.5Hz, 6H).

실시예 16(k)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(2-(디에틸아미노)아세틸옥시)에틸에스테르

TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.20-7.14(m, 2H), 7.06-6.95(m, 2H), 5.75(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.42-4.20(m, 5H),4.10(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.34(s, 2H), 2.97(m, 1H), 2.80(d, J=7.0Hz, 2H), 2.70-2.17(m, 13H), 2.00-1.83(m, 3H), 1.70(m, 1H), 1.06(t, J=7.2Hz, 6H).

실시예 17

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·노나노일옥시메틸에스테르

실시예 3(b)에서 제조한 화합물의 대신에 실시예 3(l) 및 2-브로모아세트산·이소프로필에스테르의 대신에 노나노일옥시메틸클로라이드를 이용하여 실시예 12와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:4);

NMR: δ7.21-7.12(m, 2H), 7.06-6.96(m, 2H), 5.81-5.69(m, 3H), 5.50(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.00-2.78(m, 3H), 2.69-2.17(m, 11H), 2.00-1.50(m, 4H), 1.40-1.19(m, 10H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H).

참고예 20

(9α, 11α, 15α, 13E)-9-히드록시-11,15-비스(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산

(9α, 11α, 15α, 13E)-9-히드록시-11,15-비스(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르(5 g; WO00/03980호의 참고예 28에 기재한 화합물)의 메탄올(8 mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(8.1 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고 나서 2N 염산을 가하여 약산성으로 하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 잔류물은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용했다.

TLC: Rf 0.55(아세트산에틸);

NMR: δ7.3-7.1(m, 4H), 5.7-5.3(m, 2H), 4.8-3.1(m, 9H), 3.5-3.1(m, 5H), 3.0-2.0(m, 10H), 2.0-1.3(m, 18H).

참고예 21

(9α, 11α, 15α, 13E)-9-히드록시-11,15-비스(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-노나노일옥시에틸에스테르

참고예 20에서 제조한 화합물의 디메틸포름아미드(16 mL) 용액에 노난산·2-브로모에틸에스테르(2.35 g), 요드화나트륨(121 mg)탄산칼륨(1.67 g)을 가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해서 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(6.33 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:1);

NMR: δ7.3-7.1(m, 4H), 5.7-5.3(m, 2H), 4.75-4.45(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.27(s, 4H), 4.3-3.7(m, 3H), 3.5-3.2(m, 5H), 3.0-2.7(m, 2H), 2.6-2.4(m, 6H), 2.33(t, J=7.2Hz, 2H), 2.3-2.0(m, 1H), 2.0-1.2(m, 31H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H).

참고예 22

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-비스(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-노나노일옥시에틸에스테르

참고예 21에서 제조한 화합물(6.33 g)의 아세트산에틸(28 mL) 용액에 빙냉하 에서 디이소프로필에틸아민(8.35 mL)을 가했다. 혼합물에 삼산화유황·피리딘착체(3.82 g)의 디메틸설폭시드(14 mL) 용액을 적하했다. 반응 혼합물을 20분간 교반한 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해서 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(5.12 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:1);

NMR: δ7.3-7.1(m, 4H), 5.8-5.25(m, 2H), 4.8-4.5(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.4-3.75(m, 8H), 3.55-3.2(m, 5H), 3.0-2.65(m, 3H), 2.65-2.4(m, 7H), 2.4-2.05(m, 4H), 1.95-1.2(m, 28H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 18

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-노나노일옥시에틸에스테르

참고예 22에서 제조한 화합물(5.12 g)의 메탄올(26 mL), 1,2-디메톡시에탄(26 mL), 아세토니트릴(26 mL) 혼합 용액에 0.1N 염산(26 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 35℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아 세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3→1:4→아세트산에틸)에 의해서 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(2.71 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.33(아세트산에틸);

NMR: δ7.30(t, J=8.1Hz, 1H), 7.23-7.11(m, 3H), 5.76(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.48-4.39(m, 3H), 4.26(s, 4H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.15-3.08(br, 1H), 2.91(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.70(dd, J=18.6, 7.5Hz, 1H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.52(t, J=7.2Hz, 2H), 2.44(t, J=7.2Hz, 2H), 2.36(t, J=7.2Hz, 2H), 2.40-2.13(m, 4H), 1.95-1.82(m, 3H), 1.74-1.60(m, 3H), 1.40-1.20(m, 10H), 0.89(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 18(a)∼18(q)

노난산·2-브로모에틸에스테르의 대신에 해당하는 할로겐화물을 이용하여 참고예 21→참고예 22→실시예 18과 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 18(a)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·피발로일옥시메틸에스테르

TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.33-7.10(m, 4H), 5.74(s, 2H), 5.73(dd, J=15, 6.0Hz, 1H), 5.53(ddd, J=15, 8.7, 0.7Hz, 1H), 4.48-4.37(m, 3H), 3.94(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.90(dd, J=13, 5.6Hz, 1H), 2.83(dd, J=13, 6.9Hz, 1H), 2.70(ddd, J=19, 7.5, 1.1Hz, 1H), 2.62-2.43(m, 6H), 2.38-2.12(m, 3H), 1.95-1.81(m, 3H), 1.74-1.59(m, 1H), 1.21(s, 9H).

실시예 18(b)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.33-7.09(m, 4H), 6.75(q, J=5.4Hz, 1H), 5.73(dd, J=15, 6.3Hz, 1H), 5.53(dd, J=15, 8.6Hz, 1H), 4.63(m, 1H), 4.48-4.34(m, 3H), 3.94(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.88(dd, J=14, 5.6Hz, 1H), 2.82(dd, J=14, 6.9Hz, 1H), 2.69(ddd, J=19, 7.6, 1.0Hz, 1H), 2.64-2.41(m, 6H), 2.37-2.12(m, 3H), 1.98-1.17(m, 14H), 1.51(d, J=5.4Hz, 3H).

실시예 18(c)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·N,N-디에틸아미노카르보닐메틸에스테르

TLC: Rf 0.18(아세트산에틸:메탄올=50:1);

NMR: δ7.3-7.1(m, 4H), 5.76(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.55(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.5-4.4(m, 1H), 3.90(q, J=8Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 3.37(q, J=7Hz, 2H), 3.24(q, J=7Hz, 2H), 2.95-2.8(m, 2H), 2.69(dd, J=18, 7Hz, 1H), 2.65-2.5(m, 6H), 2.4-2.1(m, 4H), 2.4-1.8(m, br), 2.0-1.8(m, 2H), 1.75-1.6(m, 1H), 1.22(t, J=7Hz, 3H), 1.15(t, J=7Hz, 3H).

실시예 18(d)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-아세틸옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.28(아세트산에틸);

NMR: δ7.3-7.1(m, 4H), 5.76(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.53(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.5-4.4(m, 3H), 4.27(s, 4H), 3.94(brq, 1H), 3.42(s, 3H), 3.05-3.0(br, 1H), 2.91(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.83(dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.70(dd, J=18, 7Hz, 1H), 2.65-2.5(m, 2H), 2.51(t, J=7Hz, 2H), 2.45(t, J=7Hz, 2H), 2.4-2.1(m, 4H), 2.08(s, 3H), 1.95-1.8(m, 3H), 1.8-1.6(m, 1H).

실시예 18(e)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·벤조일메틸에스테르

TLC: Rf 0.32(아세트산에틸);

NMR: δ7.92-7.88(m, 2H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.34-7.10(m, 4H), 5.77(dd, J=15.6, 5.7Hz, 1H), 5.54(dd, J=15.6, 8.4Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.50-4.38(m, 3H), 4.00-3.89(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.87-2.54(m, 9H), 2.41-2.18(m, 3H), 2.04-1.84(m, 3H), 1.78-1.65(m, 1H).

실시예 18(f)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·이소프로필옥시카르보닐메틸에스테르

TLC: Rf 0.30(아세트산에틸);

NMR: δ7.35-7.12(m, 4H), 5.75(dd, J=15.0, 5.7Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H), 5.07(m, 1H), 4.56(s, 2H), 4.47-4.37(m, 3H), 3.93(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.05-2.50(m, 10H), 2.39-2.14(m, 4H), 1.98-1.83(m, 3H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.25(d, J=6.3Hz, 6H).

실시예 18(g)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·N,N-디에틸아미노카르보닐옥시메틸에스테르

TLC: Rf 0.34(아세트산에틸);

NMR: δ7.3-7.1(m, 4H), 5.76(s, 2H), 5.75(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.53(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.5-4.35(m, 3H), 3.93(brq, 1H), 3.42(s, 3H), 3.4-3.2(m, 4H), 2.95-2.8(m, 2H), 2.70(dd, J=19, 8Hz, 1H), 2.65-2.45(m, 6H), 2.4-2.1(m, 4H), 1.95-1.8(m, 4H), 1.75-1.6(m, 1H), 1.2-1.05(m, 6H).

실시예 18(h)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·t-부틸옥시카르보닐메틸에스테르

TLC: Rf 0.36(아세트산에틸);

NMR: δ7.35-7.12(m, 4H), 5.73(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.0, 8.0Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 4.43-4.35(m, 3H), 3.99-3.88(m, 1H), 3.42-3.20(m, 4H), 2.89-2.15(m, 11H), 1.95-1.60(m, 6H), 1.47(s, 9H).

실시예 18(i)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·1-이소프로필옥시카르보닐에틸에 스테르

TLC: Rf 0.44(아세트산에틸);

NMR: δ7.36-7.12(m, 4H), 5.76(dd, J=15.0, 5.4Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H), 5.10-4.97(m, 1H), 4.47-4.38(m, 3H), 3.99-3.87(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.97-2.14(m, 12H), 1.97-1.61(m, 7H), 1.46(d, J=7.2Hz, 3H), 1.27 and 1.23(d, J=7.0Hz, 6H).

실시예 18(j)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·1-벤조일에틸에스테르

TLC: Rf 0.37(아세트산에틸);

NMR: δ7.92(d, J=8.4Hz, 2H), 7.63-7.57(m, 1H), 7.51-7.44(m, 2H), 7.31-7.25(m, 1H), 7.19-7.10(m, 3H), 5.95(q, J=7.20Hz, 1H), 5.74(ddd, J=15.3, 5.7, 4.2Hz, 1H), 5.52(ddd, J=15.3, 7.5, 1.8Hz, 1H), 4.47-4.35(m, 3H), 4.09-3.94(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.02-2.13(m, 14H), 1.97-1.65(m, 4H), 1.52(d, J=7.2Hz, 3H).

실시예 18(k)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메톡시카르보닐메틸에스테르

TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);

NMR: δ7.32-7.15(m, 4H), 5.74(dd, J=15.3, 6.3Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.42(m, 2H), 4.39(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.24(brs, 1H), 2.91-2.51(m, 8H), 2.41-2.14(m, 4H), 1.95-1.83(m, 3H), 1.74-1.62(m, 2H).

실시예 18(l)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-트리데카노일옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.36(아세트산에틸);

NMR: δ7.3-7.1(m, 4H), 5.77(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.53(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.5-4.4(m, 3H), 4.25(s, 4H), 4.0-3.9(brq, 1H), 3.42(s, 3H), 2.92(dd, J=14, 5Hz, 1H), 2.84(dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.70(dd, J=19, 8Hz, 1H), 2.65-2.5(m, 2H), 2.50(t, J=7Hz, 2H), 2.45(t, J=7Hz, 2H), 2.33(t, J=7Hz, 2H), 2.4-2.1(m, 5H), 1.95-1.8(m, 3H), 1.75-1.5(m, 3H), 1.4-1.2(m, 18H), 0.87(t, J=7Hz, 3H).

실시예 18(m)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-헵타노일옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.35(아세트산에틸);

NMR: δ7.3-7.1(m, 4H), 5.74(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.52(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.5-4.3(m, 3H), 4.26(s, 4H), 4.0-3.9(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.35-3.3(br, 1H), 2.89(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.81(dd, J=1 4, 7Hz, 1H), 2.70(dd, J=19, 8Hz, 1H), 2.65-2.5(m, 2H), 2.52(t, J=7Hz, 2H), 2.47(t, J=7Hz, 2H), 2.5-2.4(br, 1H), 2.4-2.15(m, 5H), 1.95-1.8(m, 3H), 1.75-1.55(m, 3H), 1.4-1.2(m, 6H), 0.90(t, J=7Hz, 3H).

실시예 18(n)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-옥타노일옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.22(헥산:아세트산에틸=1:1);

NMR: δ7.35-7.10(m, 4H), 5.76(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.48-4.38(m, 3H), 4.27(s, 4H), 3.96(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.00-2.80(m, 3H), 2.78-2.40(m, 7H), 2.39-2.13(m, 6H), 1.96-1.80(m, 3H), 1.78-1.57(m, 3H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.88(t, J=7.0Hz, 3H).

실시예 18(o)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-데카노일옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=1:1);

NMR: δ7.36-7.12(m, 4H), 5.76(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.0, 8.0Hz, 1H), 4.44-4.39(m, 3H), 4.27(s, 4H), 3.96(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.99- 2.80(m, 3H), 2.78-2.40(m, 7H), 2.39-2.12(m, 6H), 1.95-1.80(m, 3H), 1.77-1.60(m, 3H), 1.39-1.19(m, 12H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H).

실시예 18(p)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·알릴옥시카르보닐메틸에스테르

TLC: Rf 0.58(아세트산에틸);

NMR: δ7.4-7.1(m, 4H), 6.0-5.8(m, 1H), 5.78(dd, J=16, 6Hz, 1H), 5.53(dd, J=16, 8Hz, 1H), 5.4-5.25(m, 2H), 4.7-4.6(m, 4H), 4.5-4.4(m, 3H), 4.0-3.85(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.0-2.8(m, 2H), 2.72(dd, J=19, 10Hz, 1H), 2.65-2.5(m, 6H), 2.4-2.1(m, 4H), 2.0-1.6(m, 5H).

실시예 18(q)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·노나노일옥시메틸에스테르

TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=1:4);

NMR: δ7.35-7.10(m, 4H), 5.81-5.69(m, 3H), 5.52(dd, J=15.0, 8.7Hz, 1H), 4.48-4.37(m, 3H), 3.95(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.10(bs, 1H), 2.92-2.42(m, 9H), 2.40-2.11(m, 6H), 1.97-1.80(m, 3H), 1.78-1.58(m, 3H), 1.40-1.20(m, 10H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H).

참고예 23

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-비스(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸에스테르

노난산·2-브로모에틸에스테르의 대신에 1-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2-브로모에탄을 이용하여 참고예 21→참고예 22와 같은 조작을 하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=1:1).

실시예 19

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-히드록시에틸에스테르

참고예 22에서 제조한 화합물의 대신에 참고예 23에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 18과 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:메탄올=19:1);

NMR: δ7.32-7.11(m, 4H), 5.77(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.54(dd, J=15.3, 8.1Hz, 1H), 4.48-4.38(m, 3H), 4.22-4.17(m, 2H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.82-3.75(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.12-2.91(br, 1H), 2.92(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.84(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.71(dd, J=18.9, 7.5Hz, 1H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.52(t, J=7.2Hz, 2H), 2.47(t, J=7.2Hz, 2H), 2.45-2.15(m, 5H), 1.95-1.8 0(m, 3H), 1.76-1.60(m, 1H).

참고예 24

(9α, 11α, 15α, 13E)-9-트리메틸실릴옥시-11,15-비스(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산

참고예 20에서 제조한 화합물(680 mg)의 무수테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 아르곤 분위기하, 실온에서 트리에틸아민(0.94 mL), 염화트리메틸실릴(0.57 mL) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 순차 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출물을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 잔류물은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용했다.

TLC: Rf 0.45(아세트산에틸).

참고예 25

(9α, 11α, 15α, 13E)-9-히드록시-11,15-비스(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·페닐에스테르

참고예 24에서 제조한 화합물, 트리에틸아민(0.15 mL), 페놀(53 mg)의 아세토니트릴 용액(3 mL)에, 아르곤 분위기하, 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸(50 mg)과 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드·염산염(142 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 1 염산(×2), 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래 피(헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해서 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(115 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1).

실시예 20

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·페닐에스테르

참고예 21에서 제조한 화합물의 대신에 참고예 25에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 22→실시예 18과 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.34(아세트산에틸);

NMR: δ7.4-7.0(m, 9H), 5.74(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.51(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.5-4.3(m, 3H), 3.93(brq, 1H), 3.42(s, 3H), 3.2-3.1(br, 1H), 2.88(dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.80(dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.75-2.5(m, 7H), 2.4-2.1(m, 4H), 2.1-1.95(m, 2H), 2.0-1.85(m, 1H), 1.8-1.6(m, 1H).

실시예 21

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·카르복시메틸에스테르

실시예 18(p)에서 제조한 화합물(68 mg)의 무수테트라히드로푸란(1.5 mL) 용액에 아르곤 분위기하, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15 mg)을 가했다. 혼합물에 모르폴린(68 μL)을 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 1N 염산, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:아세트산=100:1)에 의해서 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(52 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:아세트산=45:5:1);

NMR: δ7.3-7.1(m, 4H), 5.80(dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.57(dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.5-4.4(m, 1H), 4.0-3.9(m, 1H), 3.23(s, 3H), 2.93(dd, J=14, 5Hz, 1H), 2.81(dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.8-2.5(m, 7H), 2.5-2.2(m, 3H), 2.0-1.8(m, 3H), 1.8-1.65(m, 1H).

실시예 22(a)∼22(e)

실시예 22(a)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·디프로필카르바모일메틸에스테르

TLC: Rf 0.32(아세트산에틸);

NMR: δ7.32-7.27(m, 1H), 7.22-7.13(m, 3H), 5.74(dd, J=15.9, 6.3Hz, 1H), 5.54(ddd, J=15.9, 8.4, 1.2Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 4.42(m, 3H), 3.94(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.28(m, 2H), 3.19-3.08(m, 3H), 2,95-2.80(m, 2H), 2.78-2.50(m, 8H), 2.40-2.18(m, 3H), 2.00-1.83(m, 3H), 1.76-1.50(m, 5H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H), 0.88(t, J=7.5Hz, 3H).

실시예 22(b)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·디부틸카르바모일메틸에스테르

TLC: Rf 0.36(아세트산에틸);

NMR: δ7.32-7.26(m, 1H), 7.22-7.13(m, 3H), 5.74(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 5.54(dd, J=15.6, 8.4Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 4.42(m, 3H), 3.94(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.31(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.93-2.82(m, 2H), 2.77-2.50(m, 8H), 2.40-2.19(m, 3H), 2.00-1.83(m, 3H), 1.77-1.43(m, 5H), 1.41-1.21(m, 4H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.91(t, J=7.5Hz, 3H).

실시예 22(c)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·4-펜틸벤조일메틸에스테르

TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:4);

NMR: δ7.81(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.23(m, 3H), 7.21-7.10(m, 3H), 5.78(dd, J=15.0, 5.4Hz, 1H), 5.55(dd, J=15.0, 8.1Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.47-4.39(m, 3H), 3.95(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.97-2.55(m, 12H), 2.40-2.18(m, 4H), 2.03-1.84(m, 3H), 1.80-1.58(m, 3H), 1.40-1.22(m, 4H), 0.89(t, J=6.6Hz, 3H).

실시예 22(d)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·1,1-디메틸헵틸옥시카르보닐메틸 에스테르

TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=1:4);

NMR: δ7.35-7.12(m, 4H), 5.76(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.1Hz, 1H), 4.51-4.40(m, 5H), 3.95(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.00(bs, 1H), 2.96-2.81(m, 2H), 2.70(dd, J=18.6, 7.5Hz, 1H), 2.61-2.48(m, 6H), 2.40-2.19(m, 4H), 2.00-1.83(m, 3H), 1.79-1.60(m, 3H), 1.44(s, 6H), 1.38-1.20(m, 8H), 0.88(t, J=6.6Hz, 3H).

실시예 22(e)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·디펜틸카르바모일메틸에스테르

TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:4);

NMR: δ7.36-7.12(m, 4H), 5.76(dd, J=15.0, 5.4Hz, 1H), 5.55(dd, J=15.0, 8.7Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 4.45-4.39(m, 3H), 3.95(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.30(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.00(bs, 1H), 2.98-2.80(m, 2H), 2.77-2.50(m, 8H), 2.40- 2.19(m, 3H), 2.00-1.82(m, 3H), 1.78-1.50(m, 5H), 1.40-1.20(m, 8H), 0.98-0.84(m, 6H).

실시예 23

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-옥틸옥시에틸에스테르

(11α, 13E, 15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산(150 mg; WO00/03980호의 실시예 3에 기재한 화합물), 2-옥틸옥시에탄올(296 mg) 및 트리에틸아민(0.12 mL)의 아세트산에틸(3 mL) 용액에 1-메실옥시벤조트리아졸(145 mg)을 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석했다. 희석액을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:1→아세트산에틸)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(137 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.22(아세트산에틸:헥산=3:1);

NMR: δ7.35-7.15(m, 4H), 5.75(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.50-4.37(m, 3H), 4.22(t, J=5.1Hz, 2H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.62(t, J=5.1Hz, 2H), 3.46(t, J=6.9Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 2.90(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.70(dd, J=18.6, 7.5Hz, 1H), 2.65-2.40(m, 6H), 2.40-2.10(m, 4H), 1.95-1.80(m, 4H), 1.80-1.50(m, 3H), 1.40-1.20(m, 10H), 0.90(t, J=6.9Hz, 3H).

실시예 23(a)∼23(j)

2-옥틸옥시에탄올의 대신에 해당하는 알콜 유도체를 이용하여 실시예 23과 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 23(a)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(2,2-디메틸펜타노일옥시)에틸에스테르

TLC: Rf 0.28(아세트산에틸:헥산=3:1);

NMR: δ7.35-7.10(m, 4H), 5.77(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 3H), 4.25(s, 4H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.96-2.80(m, 3H), 2.67(dd, J=18.3, 7.5Hz , 1H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.50(t, J=7.2Hz, 2H), 2.43(t, J=7.2Hz, 2H), 2.40-2.10(m, 4H), 1.95-1.80(m, 3H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.55-1.45(m, 2H), 1.30-1.20(m, 2H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 23(b)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·3-부톡시프로필에스테르

TLC: Rf 0.30(아세트산에틸:헥산=3:1);

NMR: δ7.30-7.10(m, 4H), 5.77(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 3H), 4.17(t, J=7.2Hz, 2H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.48(t, J=7.2Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 3.40(t , J=6.6Hz, 2H), 2.97-2.80(m, 3H), 2.70(dd, J=19.2, 7.5Hz, 1H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.50(t, J=7.2Hz, 2H), 2.41(t, J=7.2Hz, 2H), 2.36-2.14(m, 4H), 1.95-1.82(m, 3H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.60-1.50(m, 2H), 1.42-1.30(m, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 23(c)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-부톡시에틸에스테르

TLC: Rf 0.32(아세트산에틸);

NMR: δ7.35-7.11(m, 4H), 5.75(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.48-4.39(m, 3H), 4.21(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.46(t, J=6.6Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.98-2.80(m, 2H), 2.78-2.18(m, 11H), 1.98-1.81(m, 3H), 1.78-1.53(m, 3H), 1.38(m, 2H), 0.92(t, J=7.5Hz, 3H).

실시예 23(d)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-펜틸옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.36(아세트산에틸);

NMR: δ7.35-7.11(m, 4H), 5.75(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.48-4.39(m, 3H), 4.21(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.46(t, J=6.6Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 2.98-2.80(m, 3H), 2.78-2.18(m, 11H), 1.98-1.81(m, 3H), 1.78-1.53(m, 3H), 1.38(m, 4H), 0.92(t, J=7.5Hz, 3H).

실시예 23(e)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-헥실옥시에틸에스테르

TLC: Rf 0.39(아세트산에틸);

NMR: δ7.36-7.12(m, 4H), 5.76(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.48-4.40(m, 3H), 4.21(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.47-3.40(m, 5H), 2.98-2.80(m, 3H), 2.78-2.40(m, 7H), 2.38-2.18(m, 4H), 1.97-1.82(m, 3H), 1.70(m, 1H), 1.63-1.52(m, 2H), 1.40-1.25(m, 6H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 23(f)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(2,2-디메틸옥타노일옥시)에틸에스테르

TLC: Rf 0.20(아세트산에틸:헥산=3:1);

NMR: δ7.35-7.10(m, 4H), 5.75(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.35(m, 3H), 4.26(s, 4H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.20-3.10(br, 1H), 2.90(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.70(dd, J=18.6, 7.2Hz, 1H), 2.63-2.50(m, 2H), 2.50(t, J=7.5Hz, 2H), 2.43(t, J=7.2Hz, 2H), 2.40-2.15(m, 4H), 1.95-1.80(m, 3H), 1.80-1.60(m, 1H), 1.55-1.50(m, 2H), 1.40-1.15(m, 8H), 0.90(t, J=6.9Hz, 3H).

실시예 23(g)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(2,2-디에틸펜타노일옥시)에틸에스테르

TLC: Rf 0.21(아세트산에틸:헥산=3:1);

NMR: δ7.35-7.10(m, 4H), 5.76(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.35(m, 3H), 4.27(s, 4H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.05-3.00(br, 1H), 2.92(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.70(dd, J=18.0, 7.2Hz, 1H), 2.65-2.40(m, 6H), 2.40-2.10(m, 4H), 1.95-1.80(m, 3H), 1.80-1.50(m, 7H), 1.25-1.10(m, 2H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 0.78(t, J=7.2Hz, 6H).

실시예 23(h)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·4-(4-클로로페닐)페닐에스테르

TLC: Rf 0.22(헥산:아세트산에틸=1:3);

NMR: δ7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 7.47(d, J=8.6Hz, 2H), 7.40(d, J=8.6Hz, 2H), 7.24(m, 1H), 7.20-7.08(m, 5H), 5.72(dd, J=15.3, 6.6Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.45-4.30(m, 3H), 3.95(m, 1H), 3.63(bs, 1H), 3.40(s, 3H), 2.90-2.50(m, 9H), 2.39-2.13(m, 3H), 2.09-1.82(m, 3H), 1.70(m, 1H).

실시예 23(i)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(아다만탄-1-일카르보닐옥시)에틸에스테르

TLC: Rf 0.33(아세트산에틸:헥산:메탄올=30:10:1);

NMR: δ7.32-7.11(m, 4H), 5.75(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.3, 9.0Hz, 1H), 4.48-4.36(m, 3H), 4.31-4.22(m, 4H), 4.02-3.89(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.20-3.12(br, 1H), 2.90(dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.82(dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.70(dd, J=18.3, 7.2Hz, 1H), 2.65-2.13(m, 10H), 2.07-1.97(m, 3H), 1.96-1.80(m, 9H), 1.80-1.60(m, 7H).

실시예 23(j)

(11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(2,2-디프로필펜타노일옥시)에틸에스테르

TLC: Rf 0.38(아세트산에틸:헥산:메탄올=30:10:1);

NMR: δ7.32-7.12(m, 4H), 5.75(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.48-4.32(m, 3H), 4.25(s, 4H), 4.02-3.88(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.27-3.20(br, 1H), 2.90(dd, J=13.5, 5.4Hz , 1H), 2.82(dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.70(dd, J=18.3, 7.2Hz, 1H), 2.65-2.12(m, 10H), 1.94-1.82(m, 3H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.55-1.45(m, 6H), 1.22-1.09(m, 6H), 0.89(t, J=7.2Hz, 9H).

실시예 24

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-아미노페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아 자프로스트-13-엔산

참고예 4에서 제조한 화합물의 대신에 참고예 11에서 제조한 화합물 및 3-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르의 대신에 3-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르를 이용하여 참고예 5→실시예 1→실시예 11→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ6.98(d, J=8.4Hz, 2H), 6.66(d, J=8.4Hz, 2H), 5.73(dd, J=15.9, 6.3Hz, 1H), 5.47(dd, J=15.9, 8.4Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.10-2.15(m, 15H), 2.00-1.81(m, 2H), 1.73(m, 1H).

참고예 26

(2R)-1-(2-메실옥시에틸)-2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸피롤리딘-5-온

아르곤 가스 분위기하, 참고예 7에서 제조한 화합물(11.9 g)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 트리에틸아민(9.07 mL)을 가한 후, 0℃에서 메실클로라이드(3.68 mL)를 적하하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 1N 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.

TLC: Rf 0.46(아세트산에틸).

참고예 27

(2R)-1-(2-요오드에틸)-2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸피롤리딘-5-온

아르곤 가스 분위기하, 참고예 26에서 제조한 화합물의 아세토니트릴(120 mL) 용액에 요드화나트륨(19.5 g)을 가하여, 80℃에서 밤새 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸3:1→1:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(11.3 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=1:1);

NMR: δ3.92(m, 1H), 3,81-3.69(m, 2H), 3.62-3.45(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.50-2.26(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.78(m, 1H), 0.86(s, 9H), 0.03(s, 3H), 0.02(s, 3H).

참고예 28

5-[2-((2R)-2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오]티오펜-2-카르복실산·에틸에스테르

아르곤 가스 분위기하, 티오펜-2-카르복실산·에틸에스테르(936 mg)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 유황 분말(240 mg)을 가하고, -78℃로 냉각한 후, 2.0M 리튬디이소프로필아미드(4.0 mL)를 적하하여, 35분간 교반한 후, 참고예 27에서 제조한 화합물(1.92 g)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화염화암모늄 수용액에 부어, t-부틸메틸에테르로 추출했다. 추출액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1→1:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.86 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=1:1);

NMR: δ7.65(d, J=3.9Hz, 1H), 7.09(d, J=3.9Hz, 1H), 4.32(q, J=7.5Hz, 2H), 3.86-3.61(m, 3H), 3.55(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.22-3.00(m, 2H), 2.50-2.21(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.36(t, J=7.5Hz, 3H), 0.86(s, 9H), 0.03(s, 3H), 0.02(s, 3H).

참고예 29

5-[2-((2 R)-2-히드록시메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸티오]티오펜-2-카르복실산·에틸에스테르

아르곤 가스 분위기하, 참고예 28에서 제조한 화합물(1.85 g)의 테트라히드로푸란(4 mL) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(6.28 mL)를 더하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.15 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.15(아세트산에틸);

NMR: δ7.64(d, J=3.9Hz, 1H), 7.10(d, J=3.9Hz, 1H), 4.33(q, J=6.9Hz, 2H), 3.80-3.68(m, 3H), 3.60(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.17(t, J=7.0Hz, 2H), 2.58-2.28(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.98-1.80(m, 2H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 25(a)∼25(c)

참고예 10에서 제조한 화합물의 대신에 참고예 29에서 제조한 화합물 및 3-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르의 대신에 해당하는 포스폰산에스테르 유도체를 이용하여 참고예 11→참고예 5→실시예 1→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 25(a)

(15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페 닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ7.68(d, J=3.9Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.4, 5.4Hz, 2H), 7.06(d, J=3.9Hz, 1H), 6.98(t, J=8.4Hz, 2H), 5.71(dd, J=15.0, 5.4Hz, 1H), 5.48(dd, J=15.0, 9.0Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.82-3.30(m, 2H), 3.19-2.93(m, 3H), 2.70(d, J=6.9Hz, 2H), 2.50-2.18(m, 3H), 1.71(m, 1H).

실시예 25(b)

(15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.66(d, J=4.2Hz, 1H), 7.22(d, J=6.9Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 3H), 5.69(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.48(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.50(bs, 2H), 4.37(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.75-3.60(m, 1H), 3.20-2.93(m, 3H), 2.80-2.68(m, 2H), 2.50-2.12(m, 3H), 1.70(m, 1H).

실시예 25(c)

(15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ7.65(d, J=3.9Hz, 1H), 7.50-7.30(m, 2H), 7.20-7.00(m, 2H), 5.72(dd, J=15.3, 5.1Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.82(bs, 2H), 4.40(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.23-2.93(m, 3H), 2.90-2.73(m, 2H), 2.50-2.10(m, 3H), 1.70(m, 1H).

참고예 30

(4R)-4-t-부톡시카르보닐아미노-4-포르밀부탄산·에틸에스테르

아르곤 가스 분위기하, (4R)-5-히드록시-4-t-부톡시카르보닐아미노펜탄산·에틸에스테르(15.0 g), 트리에틸아민(32.0 mL) 및 디메틸설폭시드(39 mL)의 아세트산에틸(120 mL) 용액에 0℃에서 삼산화유황·피리딘착체(18.3 g)의 아세트산에틸(30 mL) 및 디메틸설폭시드(75 mL)의 혼합 용액을 적하하여, 1시간 교 반했다. 반응 혼합물에 0℃에서 물(5 mL)을 가한 후, 1N 염산(240 mL)을 가했다. 분취한 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 합한 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(14.7 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.63(아세트산에틸:헥산=1:1);

NMR: δ9.60(s, 1H), 5.25-5.15(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 2.50-2.35(m, 2H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.00-1.85(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H).

참고예 31

(4R, 5E)-4-t-부톡시카르보닐아미노-7-옥소-8-(4-플루오로페닐)옥토-5-엔산·에틸에스테르

아르곤 가스 분위기하, 수소화나트륨(2.40 g; 62.6% in oil)의 테트라히드로푸란(620 mL) 용액에 0℃에서 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르(17.7 g)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액을 적하하여, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 0℃에서 참고예 30에서 제조한 화합물(14.7 g)의 테트라히드로푸란(80 mL) 용액을 적하하여, 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 t-부틸메틸에테르(800 mL) 및 물(800 mL)을 가했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨 으로 건조한 후, 농축하여 조제의 표제 화합물(25.3 g)을 얻었다. 앞에서 얻어진 조제물 중, 1 g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(636 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.74(아세트산에틸:헥산=1:1);

NMR: δ7.20-7.10(m, 2H), 7.08-6.96(m, 2H), 6.76(dd, J=15.3, 5.1Hz, 1H), 6.24(d, J=15.3Hz, 1H), 4.7-4.6(m, 1H), 4.4-4.25(m, 1H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 2.38(t, J=7.2Hz, 2H), 2.00-1.75(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H).

참고예 32

(4R, 5E, 7S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-7-히드록시-8-(4-플루오로페닐)옥토-5-엔산·에틸에스테르

참고예 31에서 제조한 화합물(5.56 g) 및 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(4.3 mL; 1.0M 톨루엔 용액)의 무수테트라히드로푸란(30 mL) 용액에 0℃에서 1.0M 수소화붕소·테트라히드로푸란착체(8.6 mL)를 가하여, 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올을 가한 후, 아세트산에틸로 희석했다. 희석액을 1N 염산, 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.80(아세트산에틸);

NMR: δ7.20-7.09(m, 2H), 7.02-6.93(m, 2H), 5.67(dd, J=15.6, 5.7Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 4.56-4.43(br, 1H), 4.35-4.27(m, 1H), 4.20-4.05(m, 3H), 2.85-2.68(m, 2H), 2.30(t, J=6.9Hz, 2H), 1.90-1.70(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H).

참고예 33

(4R, 5E, 7S)-4-아미노-7-히드록시-8-(4-플루오로페닐)옥토-5-엔산·염산염

참고예 32에서 제조한 화합물의 에탄올(12 mL) 용액에 0℃에서 4N 염화수소-디옥산 용액(14 mL)을 가하여, 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(25 mL) 용액에 가열 용해한 후, 밤새 정치했다. 석출한 백색 고체를 여과 수취하고, 냉아세트산에틸로 세정한 후, 건조함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.37 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.05(아세트산에틸);

NMR(CD₃OD): δ7.28-7.19(m, 2H), 7.04-6.93(m, 2H), 5.92(dd, J=15.6, 4.8Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.6, 8.7Hz, 1H), 4.41-4.32(m, 1H), 4.15(q, J=7.2Hz, 2H), 3.80-3.70(m, 1H), 2.81(d, J=5.7Hz, 2H), 2.28(t, J=6.9Hz, 2H), 2.09- 1.97(m, 1H), 1.84-1.75(m, 1H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H).

실시예 26

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르

아르곤 가스 분위기하, 4-(포르밀메틸티오)부탄산·에틸에스테르(1.82 g)의 무수테트라히드로푸란(15 mL) 용액에 실온에서 참고예 33에서 제조한 화합물(2.27 g)을 가하고, 1.5시간 교반한 후, 수소화트리아세톡시붕소나트륨(2.91 g)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석했다. 희석액을 물, 1N 염산 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=30:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명(1.80 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.33(아세트산에틸).

TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);

실시예 27

실시예 1에서 제조한 화합물의 대신에 실시예 26에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:물=9:1:0.1);

실시예 27(a)∼27(i)

3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르의 대신에 해당하는 포스폰산에스테르 및 4-(포르밀메틸티오)부탄산·에틸에스테르 또는 그 대신에 해당하는 카르복실산에스테르 유도체를 이용하여 참고예 31→참고예 32→참고예 33→실시예 26→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

또, 실시예 27(b)에 있어서는 참고예 32의 조작의 후에 실시예 5의 조작을 추가로 행했다.

실시예 27(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.76-7.70(m, 2H), 7.59(d, J=8.4Hz, 1H), 7.52(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H), 7.33-7.17(m, 3H), 7.04(s, 1H), 5.79(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.55-4.44(m, 1H), 4.16-4.07(m, 1H), 3.68-3.54(m, 1H), 3.02-2.90(m, 3H), 2.70-2.10(m, 9H), 1.92-1.78(m, 2H), 1.78-1.62(m, 1H).

실시예 27(b)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.07(s, 1H), 7.21(t, J=7.2Hz, 1H), 7.10-6.95(m, 3H), 3.97-3.80(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.60-3.25(m, 3H), 2.84-2.63(m, 2H), 2.55-2.22(m, 5H), 2.14(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.78-1.41(m, 4H).

실시예 27(c)

(15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.02(d, J=8.1Hz, 2H), 7.30-7.15(m, 3H), 7.10-6.97(m, 3H), 5.64(dd, J=15.6, 6.3Hz, 1H), 5.37(dd, J=15.6, 8.7Hz, 1H), 4.41-4.32(m, 1H), 3.83-3.70(m, 2H), 3.09-2.95(m, 1H), 2.95-2.75(m, 4H), 2.48-2.25(m, 5H), 2.20-2.13(m, 1H), 1.72-1.58(m, 1H).

실시예 27(d)

(15α, 13E)-7-(6-카르복시인돌-3-일)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)- 1,2,3,4,5,6,17,18,19,20-데카노르-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.21(디클로로메탄:메탄올=9:1);

NMR(DMSO-d₆): δ8.08(d, J=1.2Hz, 1H), 7.68(d, J=8.1Hz, 1H), 7.56(d, J=8.1Hz, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 7.10-6.95(m, 3H), 5.60(dd, J=15.3, 6.6Hz, 1H), 5.43(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H) , 4.95-4.80(m, 2H), 4.37(q, J=6.6Hz, 1H), 3.90-3.75(m, 2H), 2.91(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.70(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.50-2.20(m, 5H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.75-1.60(m, 1H).

실시예 27(e)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.12(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.05-6.97(m, 3H), 5.75(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.60-5.20(m, 3H), 4.40(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.07- 2.85(m, 3H), 2.79(d, J=6.6Hz, 2H), 2.50-2.12(m, 6H), 2.04-1.90(m, 2H), 1.70(m, 1H).

실시예 27(f)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(4-카르복시옥사졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.19(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.06-6.97(m, 3H), 5.78(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.3, 9.0, 1.2Hz, 1H), 4.40(m, 2H), 4.07(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.83-2.75(m, 4H), 2. 50-2.10(m, 6H), 2.05-1.83(m, 2H), 1.64(m, 1H).

실시예 27(g)

(15α, 13E)-1,7-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-2,3,4,5,6,17,18,19,20-노나노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.18(디클로로메탄:메탄올=9:1);

NMR: δ7.70(d, J=3.9Hz, 1H), 7.21(t, J=7.8Hz, 1H), 7.10-6.98(m, 3H), 6.88(d, J=3.9Hz, 1H), 5.75(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.46(dd, J=15.0, 8.7Hz, 1H), 4.88(d, J=16.2Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.88(d, J=16.2Hz, 1H), 2.82(d, J=6.6Hz, 2H), 2.50-2.15(m, 6H), 1.80-1.70(m, 1H).

실시예 27(h)

(15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(벤조푸란-2-일)페닐]-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.31(염화메틸렌:메탄올=9:1);

NMR: δ7.98(d, J=8.1Hz, 2H), 7.78-7.70(m, 2H), 7.58(d, J=8.1Hz, 1H), 7.51(d, J=8.1Hz, 1H), 7.38(t, J=7.8Hz, 1H), 7.34-7.16(m, 5H), 7.03(s, 1H), 5.65(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.37(dd, J=15.0, 7.8Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.05-2.60(m, 5H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.20-2.00(m, 1H), 1.70-1.55(m, 1H).

실시예 27(i)

(15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(벤조푸란- 2-일)페닐]-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.59(염화메틸렌:메탄올:아세트산=90:10:1);

NMR: δ7.74-7.68(m, 2H), 7.61(d, J=3.9Hz, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38(t, J=7.8Hz, 1H), 7.32-7.14(m, 3H), 7.02(s, 1H), 6.73(d, J=3.9Hz, 1H), 5.75(dd, J=15.3, 6.3Hz, 1H), 5.47(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.65-3.40(m, 1H), 2.90(d, J=6.9Hz, 2H), 2.85-2.70(m, 3H), 2.50-2.10(m, 3H), 1.85-1.65(m, 3H).

참고예 34

(2R)-1-[2-(3-시클로펜틸프로파노일옥시)에틸]-2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸피롤리딘-5-온

아르곤 가스 분위기하, 참고예 7에서 제조한 화합물(3.78 g) 및 트리에틸아민(2.9 mL)의 디클로로메탄(30 mL) 용액에 3-시클로펜틸프로파노일클로라이드(2.67 g)를 0℃에서 가하여, 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부어, 디에틸에테르로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축 하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.

TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:헥산=1:1).

참고예 35

(2R)-1-[2-(3-시클로펜틸프로파노일옥시)에틸]-2-히드록시메틸피롤리딘-5-온

아르곤 가스 분위기하, 참고예 34에서 제조한 화합물의 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(16.6 mL; 1.0M 테트라히드로푸란 용액)를 실온에서 가하여, 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화염화암모늄 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 포화염화암모늄 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:1→아세트산에틸:메탄올=40:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.40 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:메탄올=20:1).

참고예 36

(2R)-1-[2-(3-시클로펜틸프로파노일옥시)에틸]-2-포르밀피롤리딘-5-온

아르곤 가스 분위기하, 참고예 35에서 제조한 화합물(2.40 g) 및 디이소프로필에틸아민(8.7 mL)의 아세트산에틸(15 mL) 및 디메틸설폭시드(15 mL)의 혼합 용액에 0℃에서 삼산화유황피리딘착체(3.98 g)를 가하여, 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 소량의 물을 가한 후, 1N 염산에 부어, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.

TLC: Rf 0.57(아세트산에틸:메탄올=20:1).

참고예 37

(13E)-9,15-디옥소-16-(4-플루오로페닐)-6-(3-시클로펜틸프로파노일옥시)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르-8-아자프로스트-13-엔

아르곤 가스 분위기하, 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에 스테르(2.31 g)의 무수테트라히드로푸란(90 mL) 용액에 수소화나트륨(341 mg; 62.6% in oil)을 실온에서 가하여, 30분간 교반했다. 반응 용액에 참고예 36에서 제조한 화합물을 실온에서 가하여, 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 t-부틸메틸에테르로 희석한 후, 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.

TLC: Rf 0.75(아세트산에틸:메탄올=20:1).

참고예 38

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-6-(3-시클로펜틸프로파노일옥시)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르-8-아자프로스트-13-엔

아르곤 가스 분위기하, 참고예 37에서 제조한 화합물 및 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(2.7 mL; 1.0M 톨루엔 용액)의 무수테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 0℃에서 수소화붕소·테트라히드로푸란착체(5.4 mL; 1.0M 테트라히드로푸란 용액)를 가하여, 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올을 가한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 1N 염산, 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산:메탄올=30:10:1→아세트산에틸:메탄올=30:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.58 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.50(아세트산에틸:메탄올=20:1).

참고예 39

(15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(4-플루오로페닐)-6-(3-시클로펜틸프로파노일옥시)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르-8-아자프로스트-13-엔

아르곤 가스 분위기하, 참고예 38에서 제조한 화합물(2.08 g) 및 이미다졸(0.61 g)의 디메틸포름아미드(15 mL) 용액에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(1.13 g)를 실온에서 가하여, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 t-부틸메틸에테르로 희석하고, 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2→1:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.56 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.81(아세트산에틸).

참고예 40

(15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(4-플루오로페닐)-6-히드록 시-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르-8-아자프로스트-13-엔

참고예 39에서 제조한 화합물(1.56 g)의 메탄올(5 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(5 mL)의 혼합 용액에 실온에서 2N 수산화나트륨 수용액(3 mL)을 가하여, 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 t-부틸메틸에테르 및 테트라히드로푸란으로 희석했다. 희석액을 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.

TLC: Rf 0.15(아세트산에틸).

참고예 41

(15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(4-플루오로페닐)-6-메실옥시-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르-8-아자프로스트-13-엔

아르곤 가스 분위기하, 참고예 40에서 제조한 화합물(600 mg) 및 트리에틸아민(0.31 mL)의 테트라히드로푸란(6 mL) 용액에 0℃에서 메실클로라이드(0.14 mL)를 가하여, 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 t-부틸메틸에테르로 희석했다. 희석액을 1N 염산, 물 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.

TLC: Rf 0.60(아세트산에틸).

참고예 42

(15α, 13E)-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(4-플루오로페닐)-6-요오드-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르-8-아자프로스트-13-엔

참고예 41에서 제조한 화합물 및 요드화나트륨(450 mg)의 아세토니트릴(15 mL) 현탁액을 12시간 환류했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 부어, t-부틸메틸에테르로 추출했다. 추출액을 물, 포화티오황산나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(630 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.92(아세트산에틸).

참고예 43

(15α, 13E)-3,3-에타노-9-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-16-(4-플루오로페 닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·메틸에스테르

아르곤 가스 분위기하, 참고예 42에서 제조한 화합물(90 mg) 및 2-(1-(아세틸티오메틸)시클로프로필)아세트산·메틸에스테르(42 mg)의 무수메탄올(2 mL) 용액에 실온에서 탄산칼륨(58 mg)을 가하여, 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 t-부틸메틸에테르로 희석했다. 희석액을 포화염화암모늄 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:3→1:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(90 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.42(아세트산에틸:헥산=1:1).

실시예 28

(15α, 13E)-3,3-에타노-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

참고예 14에서 제조한 화합물의 대신에 참고예 43에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 7→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.22-7.13(m, 2H), 7.08-6.96(m, 2H), 5.76(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.51(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.48-4.38(m, 1H), 4.16-4.05(m, 1H), 3.67-3.53(m, 1H), 3.10-2.95(m, 1H), 2.88-2.79(m, 2H) , 2.76(d, J=13.5Hz, 1H), 2.68-2.50(m, 4H), 2.43-2.16(m, 5H), 1.75-1.63(m, 1H), 0.65-0.50(m, 4H).

실시예 28(a)∼28(b)

2-(1-(아세틸티오메틸)시클로프로필)아세트산·메틸에스테르의 대신에 해당하는 유도체를 이용하여 참고예 43→실시예 7→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 28(a)

(15α, 13E)-1,5-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.00(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20-7.10(m, 2H), 7.07-6.96(m, 2H), 5.65(dd, J=15.3, 5.4Hz, 1H), 5.47(dd, J=15.3, 9.3Hz, 1H), 4.35(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.30-3.00(m, 3H), 2.75(d, J=6.9Hz, 2H), 2.48-2.08(m, 3H), 1.70(m, 1H).

실시예 28(b)

(15α, 13E)-1,5-(1,3-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.05(m, 1H), 7.88(d, J=7.8Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38(t, J=7.8Hz, 1H), 7.18-7.02(m, 2H), 7.01-6.93(m, 2H), 5.68(dd, J=15.6, 5.7Hz, 1H), 5.45(dd, J=15.6, 8.7Hz, 1H), 4.60(bs, 2H), 4.33(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.22-2.98(m, 3H), 2.75(d, J=6.6Hz, 2H), 2.50-2.08(m, 3H), 1.68(m, 1H).

실시예 29(a)∼29(m)

참고예 4에서 제조한 화합물의 대신에 참고예 11에서 제조한 화합물 또는 해당하는 카르복실산에스테르 유도체 및 3-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르의 대신에 해당하는 포스폰산에스테르 유도체를 이용하여 참고예 5→실시예 1→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 29(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.65(d, J=8.1Hz, 2H), 7.55(d, J=8.1Hz, 2H), 7.28-7.20(m, 1H), 6.88-6.78(m, 3H), 5.75(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.48(dd, J=15.3, 8.1Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.41(q, J=6.3Hz, 1H), 4.3-3.4(br), 4.17-4.07(m, 1H), 3.68-3.57(m, 1H), 3.01-2.88(m, 1H), 2.82(d, J=6.3Hz, 2H), 2.70-2.10(m, 9H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.78-1.62(m, 1H).

실시예 29(b)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.72(s, 1H), 8.45(d, J=3.3Hz, 1H), 7.85(d, J=7.8Hz, 1H), 7.39(dd, J=7.8, 3.3Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.80-6.75(m, 2H), 5.85(dd, J=15.3, 4.8Hz, 1H), 5.62(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 5.24(d, J=13.2Hz, 1H), 5.17(d, J=13.2Hz, 1H), 4.35-4.30(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.53-3.40(m, 1H), 3.30-3.16(m, 1H), 2.8-2.3(m, 10H), 2.3-2.1(m, 1H), 1.95-1.8(m, 2H), 1.8-1.6(m, 1H).

실시예 29(c)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-시클로프로필-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ5.80(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 5.58(ddd, J=15.6, 8.4, 1.0Hz, 1H), 4.30(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.77-3.05(m, 4H), 2.77-2.08(m, 9H), 2.00-1.70(m, 3H), 1.53-1.41(m, 2H), 0.72(m, 1H), 0.60-0.42(m, 2H), 0.20-0.02(m, 2H).

실시예 29(d)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-5-(4-카르복시티아졸-2-일)- 1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.09(s, 1H), 7.38-7.14(m, 5H), 5.80(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.47(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.21-3.61(m, 4H), 3.38-3.16(m, 3H), 2.97-2.79(m, 2H), 2.52-2.18(m, 3H), 1.76(m, 1H).

실시예 29(e)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.08(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.08-6.95(m, 3H), 5.80(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.50-2.95(m, 5H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.50-2.19(m, 6H), 1.77(m, 1H).

실시예 29(f)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(피리딘-2-일메톡시)페닐]- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.57(d, J=5.4Hz, 1H), 7.80(dt, J=1.5, 7.5Hz, 1H), 7.60(d, J=7.5Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.22(t, J=7.8Hz, 1H), 6.99-6.85(m, 2H), 6.80(d, J=7.8Hz, 1H), 5.85(dd, J=15.0, 4.8Hz, 1H), 5.59(ddd, J=15.0, 8.7, 1.2Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.43(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.88-2.18(m, 13H), 1.97-1.83(m, 2H), 1.72(m, 1H).

실시예 29(g)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(피리딘-4-일메톡시)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.58(d, J=6.0Hz, 2H), 7.39(d, J=6.0Hz, 2H), 7.22(t, J=7.8Hz, 1H), 6.88-6.70(m, 3H), 5.72(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.45(dd, J=15.3, 8.1Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.32(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.78(m, 2H), 2.69-2.12(m, 10H), 1.98-1.80(m, 2H), 1.63(m, 1H).

실시예 29(h)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(피리딘-2-일)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.74(m, 1H), 7.93(s, 1H), 7.84(dt, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 7.72(d, J=7.8Hz, 1H), 7.65(d, J=8.1Hz, 1H), 7.42(t, J=7.5Hz, 1H), 7.37-7.23(m, 2H), 5.88(dd, J=15.0, 4.5Hz, 1H), 5.64(ddd, J=15.0, 9.0, 1.5Hz, 1H), 5.45(bs, 2H), 4.58(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.02-2.80(m, 2H), 2.78-2.10(m, 9H), 1.99-1.82(m, 2H), 1.73(m, 1H).

실시예 29(i)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-시클로펜틸-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=9:2);

NMR: δ8.10(s, 1H), 5.79(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 5.55(d, J=15.6, 8.7Hz, 1H), 4.40-3.63(m, 5H), 3.58-3.24(m, 3H), 2.57 -2.08(m, 3H), 1.98-1.40(m, 10H), 1.10(m, 2H).

실시예 29(j)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올=9:2);

NMR: δ8.08(s, 1H), 7.37-7.10(m, 4H), 5.80(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.80-4.50(m, 3H), 4.41(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.94-3.62(m, 4H), 3.39-3.19(m, 3H), 2.88-2.79(m, 2H), 2.50-2.17(m, 3H), 1.72(m, 1H).

실시예 29(k)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(벤조푸란-2-일)페닐]-5-(4-카르복시 티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.05(s, 1H), 7.80-7.65(m, 2H), 7.58(d, J=7.5Hz, 1H), 7.51(d, J=7.5Hz, 1H), 7.39(t, J=7.8Hz, 1H), 7.35-7.15(m, 3H), 7.03(s, 1H), 5.82(dd, J=15.0, 5.7Hz, 1H), 5.52(d, J=15.0, 8.7Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 4.19-4.02(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.36-3.08(m, 3H), 3.00-2.82(m, 2H), 2.50-2.10(m, 3H), 1.72(m, 1H).

실시예 29(l)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.26(디클로로메탄:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.09(s, 1H), 5.96(d, J=3.0Hz, 1H), 5.90-5.84(m, 1H), 5.79(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.55(ddd, J=15.3, 6.0, 1.2Hz, 1H), 4.45(q, J=6.3Hz, 1H), 4.12(q, J=7.5Hz, 1H), 3.84-3.72(m, 1H), 3.46-3.18(m, 3H), 2.82(d, J=6.3Hz, 2H), 2.50-2.20(m, 3H), 2.24(s, 3H), 1.80-1.70(m, 1H).

실시예 29(m)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-(6-카르복시피리딘-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=4:1);

NMR: δ7.97(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.21-7.15(m, 2H), 7.06-6.97(m, 2H), 5.75(dd, J=15.0, 5.7Hz, 1H), 5.51(ddd, J=15.0, 8.4, 1.0Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.38-3.15(m, 3H), 2.83(d, J=6.6Hz, 2H), 2.57-2.20(m, 3H), 1.77(m, 1H).

실시예 30(a)∼30(e)

실시예 3(l)에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 실시예 29(e)에서 제조한 화합물 및 2-펜타노일옥시에탄올의 대신에 해당하는 알콜 유도체를 이용하여 실시예 16과 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 30(a)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노 르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·디부틸카르바모일메틸에스테르

TLC: Rf 0.73(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ7.17(m, 2H), 6.99(m, 2H), 5.75(dd, J=15.6, 5.1Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.6, 8.4Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 4.40(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.28(m, 2H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.81(d, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.47(m, 7H), 2.40-2.18(m, 3H), 1.95(m, 2H), 1.88-1.42(m, 5H), 1.41-1.22(m, 4H), 1.00-0.83(m, 6H).

실시예 30(b)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(2,2-디에틸펜타노일옥시)에틸에스테르

TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);

NMR: δ7.22-7.13(m, 2H), 7.07-6.97(m, 2H), 5.75(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.43-4.32(m, 1H), 4.25(s, 4H), 4.18-4.06(m, 1H), 3.79-3.56(m, 1H), 3.02-2.88(m, 1H), 2. 86-2.79(m, 2H), 2.70-2.48(m, 4H), 2.48-2.31(m, 4H), 2.31-2.17(m, 1H), 1.97-1.82(m, 3H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.60-1.48(m, 6H), 1.22-1.10(m, 2H), 0.89(t, J=7.2Hz, 3H), 0.77(t, J=7.5Hz, 6H).

실시예 30(c)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(아다만탄-1-일카르보닐옥시)에틸에스테르

TLC: Rf 0.64(디클로로메탄:메탄올=9:1);

NMR: δ7.20-7.10(m, 2H), 7.05-6.95(m, 2H), 5.74(dd, J=14.7, 6.0Hz, 1H), 5.50(ddd, J=14.7, 8.4, 1.5Hz, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.30-4.20(m, 4H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.70-3.55(m , 1H), 3.00-2.90(m, 1H), 2.81(d, J=6.0Hz, 2H), 2.70-2.35(m, 8H), 2.30-2.15(m, 1H), 2.05-1.95(m, 3H), 1.95-1.80(m, 9H), 1.80-1.60(m, 6H).

실시예 30(d)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노 르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(1-에틸-1-메틸부타노일옥시)에틸에스테르

TLC: Rf 0.34(아세트산에틸);

NMR: δ7.20-7.10(m, 2H), 7.05-6.95(m, 2H), 5.23(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 5.50(ddd, J=15.6, 8.4, 1.5Hz, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.27(s, 4H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.70-3.50(m, 1H), 3.00-2.90(m, 1H), 2.81(d, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.15(m, 8H), 1.95-1.85(m, 3H), 1.75-1.60(m, 3H), 1.50-1.40(m, 2H), 1.09(s, 3H), 0.82(t, J=7.5Hz, 6H).

실시예 30(e)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-{4-[2-(1-에틸-1-메틸부타노일옥시)에톡시카르보닐]티아졸-2-일}-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔

TLC: Rf 0.30(아세트산에틸);

NMR: δ7.99(s, 1H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 7.00- 6.90(m, 2H), 5.80(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.50(ddd, J=16.2, 8.7, 1.5Hz, 1H), 4.56-4.45(m, 2H), 4.40-4.30(m, 3H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.40(t, J=6.6Hz, 2H), 3.30-3.15(m, 1H), 2.80-2.75(m, 2H), 2.40-2.15(m, 6H), 2.08(d, J=4.5Hz, 1H), 1.80-1.60(m, 3H), 1.50-1.40(m, 2H), 1.09(s, 3H), 0.80(t, J=7.5Hz, 6H).

실시예 31

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

참고예 4에서 제조한 화합물의 대신에 9-옥소-12-포르밀-13,14,15,16,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄산·부틸에스테르 및 3-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르의 대신에 3-[3,4-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르를 이용하여 참고예 5→실시예 1→실시예 7→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.14(염화 메틸렌:메탄올:아세트산=90:10:1);

NMR(CD₃OD): δ6.67(d, J=7.8Hz, 1H), 6.61(d, J=1.8Hz, 1H), 6.49(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 5.68(dd, J=15.3, 7.2Hz, 1H), 5.33(dd, J=15.3, 9.0Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 2.90-2.70(m, 2H), 2.70-2.15(m, 10H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.80-1.60(m, 1H).

실시예 32

(15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-메틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르의 대신에 3-(3-(2-메틸페닐)페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르 및 4-(포르밀메틸티오)부탄산·에틸에스테르의 대신에 4-(포르밀메틸)안식향산·에틸에스테르를 이용하여 참고예 31→참고예 32→참고예 33→실시예 26→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.41(염화메틸렌:메탄올=9:1);

NMR: δ7.99(d, J=8.4Hz, 2H), 7.40-7.14(m, 10H), 5.65(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.39(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 3.85-3.70(m, 2H), 3.05-2.70(m, 5H), 2.40-2.20(m, 5H), 2.20-2.00(m, 1H), 1.70-1.55(m, 1H).

실시예 32(a)∼(s)

3-(3-(2-메틸페닐)페닐)-2-옥소프로필포스폰산·디메틸에스테르의 대신에 해당하는 포스폰산에스테르 및 4-(포르밀메틸티오)안식향산·에틸에스테르 또는 그 대신에 해당하는 카르복실산에스테르 유도체를 이용하여 참고예 31→참고예 32→참고예 33→실시예 26→실시예 2와 같은 조작에 부침으로써 하기의 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 32(a)

(15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(3-메틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올=9:1);

NMR: δ7.98(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50-7.30(m, 6H), 7.24-7.14(m, 4H), 5.64(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.36(dd, J=15.3, 8.4Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.00-2.70(m, 5H), 2.45-2.20(m, 5H), 2.20-2.00(m, 1H), 1.70-1.55(m, 1H).

실시예 32(b)

(15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-메틸페닐) 페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올:물=9:1);

NMR: δ7.98(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50-7.44(m, 3H), 7.44-7.32(m, 2H), 7.28-7.14(m, 5H), 5.64(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 5.36(dd, J=15.6, 8.7Hz, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.00-2.70(m, 5H), 2.40-2.20(m, 5H), 2.20-2.00(m, 1H), 1.70-1.55(m, 1H).

실시예 32(c)

(15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.00(d, J=8.1Hz, 2H), 7.69(m, 4H), 7.55-7.13(m, 6H), 5.65(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.39(dd, J=15.0, 8.4Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 3.81-3.69(m, 2H), 3.10-2.70(m, 5H), 2.43-1.30(m, 5H).

실시예 32(d)

(15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.01-7.98(m, 4H), 7.86(s, 1H), 7.58-7.40(m, 3H), 7.37-7.20(m, 3H), 5.68(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 5.44(dd, J=15.6, 8.4Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 3.83-3.78(m, 2H), 3.18-2.80(m, 6H), 2.42-2.22(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.65(m, 1H).

실시예 32(e)

(15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-t-부틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ7.98(d, J=8.4Hz, 2H), 7.59-7.33(m, 7H), 7.25-7.16(m, 3H), 5.63(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.39(dd, J=15.3, 9.0Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.00-2.68(m, 6H), 2.40-1.40(m, 4H), 1.35(s, 9H).

실시예 32(f)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-페닐페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ1.72(m, 1H) 2.30(m, 3H) 3.06(m, 7H) 3.68(m, 1H) 4.11(m, 1H) 4.47(m, 1H) 5.51(dd, J= 15.38, 8.79Hz, 1H) 5.82(dd, J= 15.38, 5.77Hz, 1H) 7.35(m, 9H) 8.07(s, 1H).

실시예 32(g)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-메틸페닐)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ1.71(m, 1H) 2.38(m, 8H) 2.92(m, 2H) 3.23(m, 3H) 3.69(m, 1H) 4.10(m, 1H) 4.47(m, 1H) 5.51(dd, J= 15.38, 8.52Hz, 1H) 5.82(dd, J= 15.38, 5.77Hz, 1H) 7. 31(m, 8H) 8.01(s, 1H).

실시예 32(h)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-클로로페닐)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ1.69(m, 1H) 2.30(m, 3H) 2.90(m, 2H) 3.44(m, 6H) 4.11(m, 1H) 4.46(m, 1H) 5.52(dd, J= 15.38, 8.79Hz, 1H) 5.83(dd, J= 15.38, 5.77Hz, 1H) 7.35(m, 8H) 8. 07(s, 1H).

실시예 32(i)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-메톡시페닐)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ1.70(m, 1H) 2.53(m, 7H) 3.21(m, 3H) 3.69(m, 1H) 3.85(s, 3H) 4.09(m, 1H) 4.46(m, 1H) 5.51(dd, J= 15.38, 8.79Hz, 1H) 5.82(dd, J= 15.38, 6.04Hz, 1H) 7. 22(m, 8H) 8.07(s, 1H).

실시예 32(j)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(나프탈렌-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.03(s, 1H), 7.94-7.82(m, 3H), 7.73(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.64-7.57(m, 1H), 7.57-7.40(m, 4H), 7.21(d, J=7.5Hz, 1H), 5.79(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.49(ddd, J=15.3, 8.7, 1.2Hz, 1H), 4.54-4.44(m, 1H), 4.14-4.04(m, 1H), 3.66-3.52(m, 1H), 3.00-2.85(m, 3H), 2.60-2.10(m, 9H), 1.90-1.60(m, 3H).

실시예 32(k)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조옥사졸-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.31 and 8.24(s, 1H), 8.08(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82-7.74(m, 1H), 7.64-7.56(m, 1H), 7.48(t, J=7.8Hz, 1H), 7.44-7.34(m, 3H), 5.89(dd, J=15.6, 4.5Hz, 1H), 5.63(dd, J=15.6, 7.5Hz, 1H), 4.65-4.55 and 4.55-4.45(m, 1H), 4.20-4.05(m, 1H), 3.55-3.40(m, 1H), 3.30-3.10(m, 1H), 3.30(dd, J=13.8, 5.1Hz, 1H), 2.89(dd, J=13.8, 8.7Hz, 1H), 2.75-2.15(m, 9H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.80-1.60(m, 1H).

실시예 32(l)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조티아졸-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ8.14(s, 1H), 8.09(d, J=8.1Hz, 1H), 7.91(d, J=7.8Hz, 1H), 7.84(d, J=7.8Hz, 1H), 7.56-7.32(m, 4H), 5.88(dd, J=15.0, 5.1Hz, 1H), 5.61(ddd, J=15.0, 8.7, 1.5Hz, 1H), 4.60-4.45(m, 1H), 4.20-4.05(m, 1H), 3.55-3.40(m, 1H), 3.25-3.05(m, 1H), 3.01(dd, J=13.8, 4.8Hz, 1H), 2.88(dd, J=13.8, 8.7Hz, 1H), 2.70-2.10(m, 9H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.80-1.60(m, 1H).

실시예 32(m)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(나프탈렌-2-일)페닐)-5-(4-카르복시티아 졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.05-8.00(m, 2H), 7.93-7.82(m, 3H), 7.71(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.61(d, J=7.8Hz, 1H), 7.56-7.47(m, 4H), 7.42(t, J=7.8Hz, 1H), 7.19(d, J=7.8Hz, 1H), 5.84(dd, J=15.3, 5.7Hz, 1H), 5.52(dd, J=15.3, 8.7Hz, 1H), 4.49(q, J=6.0Hz, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.35-3.05(m, 3H), 2.95(dd, J=7.2, 3.3Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 3H), 1.80-1.60(m, 1H).

실시예 32(n)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조옥사졸-2-일)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.36(디클로로메탄:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.45 and 8.32(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.06(d, J=7.5Hz, 1H), 7.90-7.82(m, 1H), 7.64-7.58(m, 1H), 7.50-7.36(m, 4H), 5.94(dd, J=15.6, 4.5Hz, 1H), 5.78(dd, J=15.6, 6.3Hz, 1H), 4.70-4.50(m, 1H), 4.15(q, J=7.2Hz, 1H), 3.60- 3.20(m, 4H), 3.00(dd, J=14.4, 4.2Hz, 1H), 2.85(dd, J=14.4, 9.0Hz, 1H), 2.50-2.15(m, 3H), 1.85-1.70(m, 1H).

실시예 32(o)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조티아졸-2-일)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.37(디클로로메탄:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.29(s, 1H), 8.20-8.14(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.92(d, J=7.2Hz, 1H), 7.79(d, J=7.8Hz, 1H), 7.60-7.30(m, 4H), 5.90(dd, J=15.3, 3.9Hz, 1H), 5.71(dd, J=15.3, 9.0Hz, 1H), 4.60-4.45(m, 1H), 4.20-4.05(m, 1H), 3.60-3.15(m, 4H), 2.98(dd, J=14.1, 4.5Hz, 1H), 2.83(dd, J=14.1, 9.0Hz, 1H), 2.50-2.10(m, 3H), 1.85-1.70(m, 1H).

실시예 32(p)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(이소인돌린-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ1.79(m, 3H) 2.72(m, 13H) 3.59(m, 1H) 4.12(m, 1H) 4.49(m, 1H) 4.78(m, 4H) 5.55(dd, J= 15.66, 8.79Hz, 1H) 5.81(dd, J= 15.66, 5.49Hz, 1H) 6.57(m, 2H) 7.33(m, 6H).

실시예 32(q)

(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(인돌-5-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=9:1);

NMR: δ2.09(m, 13H) 2.90(m, 3H) 3.54(m, 1H) 4.07(m, 1H) 4.48(m, 1H) 5.46(ddd, J= 15.38, 8.79, 1.10Hz, 1H) 5.78(dd, J= 15.38, 5.77Hz, 1H) 6.60(m, 1H) 7.14(m, 1H) 7.25(m, 2H) 7.46(m, 4H) 7.84(m, 1H) 8.35(brs., 1H).

실시예 32(r)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(이소인돌린-2-일)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.38(디클로로메탄:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR: δ8.04(s, 1H), 7.70-7.00(m, 5H), 6.60-6.40(m, 3H), 6.00-5.75(m, 1H), 5.65-5.50(m, 1H), 4.64(s, 4H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.80-3.60(m, 1H), 3.50-3.00(m, 3H), 3.00-2.75(m, 2H), 2.50-2.10(m, 3H), 1.85-1.65(m, 1H).

실시예 32(s)

(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(인돌-5-일)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

TLC: Rf 0.36(디클로로메탄:메탄올:아세트산=9:1:0.1);

NMR(CD₃OD): δ10.47(s, 1H), 8.17 and 8.14(s, 1H), 7.80-7.74(m, 1H), 7.50-7.22(m, 6H), 7.14-7.05(m, 1H), 6.50-6.46(m, 1H), 5.74(dd, J=15.0, 6.9Hz, 1H), 5.28(dd, J=15.0, 9.0Hz, 1H), 4.45-4.30(m, 1H), 4.30-4.15(m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.20-2.70(m, 4H), 2.35-2.00(m, 3H), 1.70-1.50(m, 1H).

제제예 1

이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후, 타정하여 1정 중에 0.5 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.

·(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·α-시클로덱스트린 ····250 mg

(함유량 50 mg)

·카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 ····200 mg

·스테아린산마그네슘 ····100 mg

·미결정셀룰로오스 ····9.2 g

제제예 2

이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상법에 의해 멸균하고, 1 ml씩 바이알에 충전하며, 통상법에 의해 동결 건조하여, 1바이알 중 0.2 mg의 활성 성분을 함유하는 바이알 100개를 얻었다.

·(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·α-시클로덱스트린 ····100 mg

(함유량 20 mg)

·만니톨 ····5 g

·증류수 ····100 ml

제제예 3

폴리젖산-글리콜산 공중합체(이하, PLGA라 약기한다.)(폴리젖산:글리콜산=1:1(몰%), 중량 평균 분자량 80,000, 90 mg, 미쓰이화학 주식회사)와 이하의 본 발명 화합물(10 mg)의 디클로로메탄(3 mL) 용액을 조제했다. TK 로보믹스(도쿠슈키카, MARK II 2.5형)를 이용하여 6,000 rpm에서 교반 한 0.1% 폴리비닐알콜(나카라이테스크 주식회사) 수용액(300 ml) 중에 상기에서 조제한 용액을 가하여, 실온에서 2분간 교반하여, O/W 에멀젼으로 했다. 이 O/W 에멀젼을 실온에서 3시간 교반하여, 디클로로메탄을 휘발시키고, 유상을 고화시킨 후, 원심 분리기(히타치, 05 PR-22)를 이용하여 1,000 rpm에서 10분간 원심 분리했다. 상청을 제외하고, 주사용 증류수(35 mL)로 분산한 후, 다시 원심 분리기를 이용하여 1,000 rpm에서 10분간 원심 분리했다. 이 조작을 2회 행하여, 유리 약품 등을 세정했다. 최종적으로 상청을 제외하고, 침전물을 감압하에서 건조시킴으로써 마이크로스페어를 제조했다.

이하에, 이 마이크로스페어 제제에 이용한 본 발명 화합물을 나타냈다.

제제예 3(1): 실시예 18

제제예 3(2): 실시예 16(f)

제제예 3(3): 실시예 16(e)

제제시험예 1

제제예 3(1) 및 3(2)에서 제조한 마이크로스페어(약10 mg)에 적당한 내부 표준 함유의 아세토니트릴 용액을 가하여, 초음파 처리하고, 용해했다. 이 용액 중의 각 본 발명 화합물 함유량을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하여 마이크로스페어 중의 본 발명 화합물의 봉입율을 다음식에 의해 산출했다.

측정 함유량/이론상의 함유량×100

그 결과, 제제예 3(1)은 93%, 제제예 3(2)는 100%, 제제예 3(3)은 96%의 봉입율이었다.

제제시험예 2

제제예 3(1)에서 제조한 마이크로스페어를 생리식염수에 현탁했다(화합물량으로서 10 mg/kg가 되도록 조제했다). 이 현탁액을 펜트바르비탈 마취하, 웅성 SD 래트(n=3)의 후경부에 피하 투여했다. 투여후 일정 시간마다 에테르 마취하에서 채혈하고, 그 혈액으로부터 분리한 혈장을 고상 추출하여, 화합물의 농도를 LC/MS/MS법으로 측정했다.

그 결과, 21일째에 있어서도 화합물의 혈중 농도가 지속되고 있었다는 것이 확인되었다.

[본 발명 화합물의 약리활성]

예컨대, 프로스타노이드 리셉터 서브 타입 발현 세포를 이용한 실험실의 실험에 의해 본 발명 화합물의 약리 활성을 확인했다.

(i) 프로스타노이드 리셉터 서브 타입 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험

스기모토(Sugimoto) 등의 방법(J. Biol. Chem. 267, 6463-6466(1992))에 준하여 프로스타노이드 리셉터 서브 타입(마우스 EP₁, EP₂, EP_3α, EP₄)을 각각 발현한 CHO 세포를 조제하여 막 표품으로 했다.

조제한 막 획분(0.5 mg/ml), ³H-PGE₂를 포함하는 반응액(200 μl)을 실온에서 1시간 인큐베이트했다. 반응을 빙냉 버퍼(3 ml)에서 정지하고, 감압하 흡인 여과하여 결합한 ³H-PGE₂를 유리 필터(GF/B)에 트랩하여, 결합 방사 활성을 액체 신틸 레이터로 측정했다.

Kd값은 Scatchard plots에서 구했다[Ann. N. Y. Acad. Sci. 51, 660(1949)]. 비특이적 결합은 과잉량(2.5 μM)의 비표식 PGE₂의 존재하에서의 결합으로서 구했다. 본 발명 화합물에 의한 ³H-PGE₂ 결합 저해 작용의 측정은 ³H-PGE₂(2.5 nM) 및 본 발명 화합물을 각종 농도로 첨가하여 행했다. 또, 반응에는 전부 다음 버퍼를 이용했다.

버퍼: 10 mM 인산칼륨(pH6.0), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl₂, 0.1M NaCl.

각 화합물의 해리정수 Ki(μM)는 다음식에 의해 구했다.

Ki=IC₅₀/(1+([C]/Kd));

본 발명 화합물의 EP₄ 수용체에 대한 결합 활성을 표 121에 나타낸다.

실시예 번호	해리 정수Ki(nM)
2 (pp)	0.24
3 (e)	0.71

(ii) EP₄ 수용체 아고니스트 활성

프로스타노이드 리셉터 서브 타입 발현 세포를 이용한 EP₄ 수용체 아고니스트 활성 측정 실험

니시가키(Nishigaki) 등의 방법(FEBS lett., 364, 339-341(1995))에 준하여 마우스 EP₄ 리셉터 서브 타입을 발현한 CHO 세포를 조제하여, 24웰마이크로플레이트에 10⁵ cells/well로 파종하여, 2일간 배양하여 실험에 제공하였다. 각 well을 MEM(minimum essential medium) 500 μL으로 세정한 후, assay medium(MEM containing 1 mmol/L IBMX, 1% BSA) 450 μL을 가하여, 37℃에서 10분간 인큐베이션했다. 그 후, PGE₂ 단독 또는 이것과 시험 화합물을 함께 포함하는 용액 50 μL을 첨가하여, 반응을 시작하여, 37℃에서 10분간 반응한 후, 빙냉 트리클로로아세트산(10% w/v) 500 μL을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이 반응액을 1회 동결(-80℃) 융해를 행한 후, 스크레이퍼로 세포를 박리하여 13,000 rpm에서 3분간 원심 분리하여 얻어지는 상청을 이용하여 cAMP assay kit으로 cAMP 농도를 측정했다. 즉, 이 상청 125 μL에 [¹²⁵I]cAMP assay kit(Amersham사 제조)의 버퍼(buffer)를 가하여 500 μL로 하고, 이것을 0.5 mol/L 트리-n-옥틸아민(tri-n-octylamine)의 클로로포름 용액 1 mL와 혼화하고, 클로로포름층 중의 트리클로로아세트산을 제거한 후, 수층을 샘플로서 [¹²⁵I]cAMP assay kit에 기재되어 있는 방법에 따라 샘플 중의 cAMP량을 정량했다.

또, 본 발명 화합물의 아고니스트 작용(EC₅₀값)은 PGE₂ 단독에서의 최대 효과를 100%로 했을 때의 50%의 cAMP 생산 작용을 산출하여 EC₅₀값으로 했다.

그 결과, 본 발명 화합물은 유의이며 강력한 EP₄ 수용체 아고니스트 활성을 나타냈다.

(iii) TNF-α생산 억제 작용

SD계 웅성 래트를 이용하여, LPS(10 μg/2 ml/kg)를 꼬리 정맥내 투여하고, 투여 90분후에 복부 대정맥으로부터 헤파린 가채혈하여, 혈장을 조제했다. ELISA kit(Rat TNF-α Immunoassay kit, Biosource사)를 이용하여 혈장 중의 TNF-α량을 측정했다. 본 발명 화합물은 등몰의 0.02 mol/L 수산화나트륨 용액에 용해한 후, 증류수로 희석하고, LPS 투여 30분전에 경구 투여했다. 대조군(LPS 처치, 화합물 무투여)에 있어서의 혈장 중의 TNF-α 농도를 100%로 했을 때, TNF-α의 생산을 50% 억제하는 농도를 유효 농도(IC₅₀)로 했다. 그 결과, 본 발명 화합물은 유의한 TNF-α 생산 억제 작용을 나타냈다.

(iv) 만성 관절 류머티스 억제 작용

(1) 래트 콜라겐 야기 관절염

Osterman 등의 방법(Inflamm. Res. 44, 258-263)에 준하여 행했다. 자성 DA/SlC계 래트를 이용하여 야기제(소 유래 타입 II 콜라겐의 0.3% 용액에 등량의 생리식염수와 2배량의 아쥬반드 불완전 프로인트를 가하여 에멀젼으로 한 것)을 배부 피내에 0.1 ml씩, 4곳에 투여하여, 그 일주일후에 동 야기제를 다시 미부에 피내 투여함으로써 관절염을 야기했다. 27일째에 홍반과 종창의 강도에 따라서 사지 각각에 평점을 붙여 30점 만점으로 평가했다. 본 발명 화합물은 등몰의 0.02 mol/L 수산화나트륨 용액에 용해한 후, 증류수로 희석한 것을 야기제의 1회째 투여 다음날로부터 하루 3회 경구 투여했다.

[결과]

본 발명 화합물의 래트 콜라겐 야기 관절염에 대한 효과를 표 122에 나타냈다.

화합물	투여용량	관절염 스코어 (평균치 ±표준오차)
실시예 2	부형제 1000 ㎍/kg	25.6 ±1.0 17.3 ±1.5*
실시예 3(b)	부형제 300 ㎍/kg	24.6 ±1.0 19.3 ±1.4*
실시예 3(l)	부형제 100 ㎍/kg	27.0 ±1.2 16.3 ±3.0*
실시예 3(kk)	부형제 100 ㎍/kg	23.4 ±3.0 11.9 ±3.6*
실시예 4(h)	부형제 300 ㎍/kg	27.0 ±1.2 9.8 ±1.9*

*:p<0.05

그 결과, 대조군(증류수를 하루 3회 경구 투여)과 비교하여 본 발명 화합물을 투여함으로써 유의한 관절염 증상의 개선과 족용적 증가(부종) 억제가 확인되었다.

(2) 마우스 칵테일 항체 야기 관절염

웅성 DBA/1 JNCrj계 마우스에게 타입 II 콜라겐에 대한 항체의 칵테일을 2 mg/0.5 mL/mouse의 용량으로 정맥내 투여했다. 또, 3일 후에 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide)를 25 μg/0.1 mL/mouse의 용량으로 복강내 투여하여, 관절염을 야기했다. 10일째에 홍반과 종창의 강도에 따라서 사지 각각에 4점 만점으로 평점을 붙여 평가했다. 본 발명 화합물은 등몰의 0.02 mol/L 수산화나트륨 용액에 용해한 후, 증류수로 희석한 것을 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide) 투여 30분전부터 하루 3회 경구 투여했다.

(v) 골형성 촉진 작용 1

11주령의 SD계 자성 래트(평균 271 g)를 일군 5마리로 이용했다. 펜트바르비탈 마취하, 래트의 측복부를 절개하여, 난소를 적출하고, 봉합했다. 샴군에는 절개·봉합만을 행하고, 난소 적출은 행하지 않았다.

적출 수술후, 6일째부터 본 발명 화합물(등몰의 0.02 mol/L 수산화나트륨 용액에 용해한 후, 증류수로 희석함으로써 조정)을 하루 3회, 2개월간 경구 투여했다. 컨트롤군 및 샴군에는 생리식염수를 투여했다. 시험 종료후, 각 동물군을 도살하여, 부검했다. 좌측 대퇴골의 해면골 영역의 골밀도를 말초골 골밀도 측정 장치(XCT-960A, 노랜드/스트라텍사)를 이용하여 측정했다.

그 결과, 본 발명 화합물은 컨트롤(비투여군)에 비교하여 유의하게 골밀도를 증가시켰다.

(vi) 골형성 촉진 작용 2

6개월령 전후의 비글/CSK계 개를 이용함으로써 골형성 촉진 작용을 검토할 수 있다.

본 발명 화합물을 생리식염수에 용해하고, 4주간에 걸쳐 경구 투여하고, 대 조군에는 등량의 생리식염수를 투여한다. 투약 종료후, 각 군 동물을 도살하여, 부검하여, 골면적과 골밀도를 측정한다.

(1) 골면적의 측정

적출한 대퇴골을 10% 완충 포르말린액으로 고정한 후, 활차 홈으로부터 25 mm 중앙 부근에서 골축에 수직으로 폭 10 mm로 둥글게 자르고, 골단부에 가까운 면을 일정 거리에서 카메라로 촬영하여, 컴퓨터에 넣고, 골면적을 화상 해석에 의해 측정한다.

(2) 골밀도의 측정

(1)에서 이용한 1 cm 폭의 샘플을 측면으로부터 X선 촬영한 후, 컴퓨터에 넣어 일정폭의 영역에 있어서의 단위 면적당의 방사선량을 측정하여, 골밀도를 구한다(마이크로포커스 X선 확대 촬영 시스템 μFX-1000(후지 필름)).

(vii) 골절 치유 촉진 작용 1

Markel 연구진의 방법(J. Bone and Joint Surgery 73A, 914-923, 1991)에 준하여 행할 수 있다. 6개월령 전후의 비글/CSK계 개를 이용하여, 마취하에서 대퇴부의 경골을 골절시켜, 3개월간 정기적으로 X선 촬영을 행하여, 치유의 진행을 평가함으로써 골절 치유 촉진 작용을 용이하게 판정할 수 있다. 본 발명 화합물은 매일 경구로 투여한다. 대조군에는 증류수를 투여한다. 치유 촉진 작용이 확인된 시점에서 경골을 적출하고, 골밀도나 골강도를 측정함으로써 더욱정량적으로 평가할 수 있다.

(viii) 위궤양 억제 작용

SD계 래트를 이용하여 인도메타신을 20 mg/kg에서 경구 투여함으로써 위궤양을 야기했다. 6시간 후에 위를 적출하여, 점막 궤양의 면적을 측정했다. 본 발명 화합물은 인도메타신 투여의 30분전에 경구 투여했다. 그 결과, 본 발명 화합물은 컨트롤(비투여군)에 비교하여 유의하게 궤양 면적을 감소시켰다.

(ix) 골절 치유 촉진 작용 2

R. Sakai(Bone, 25, 191-196(1999)), H. Kawaguchi(Endcrinology, 135, 774-781(1994)) 및 T. Hoshino(J Biomed Mater Res, 51, 229-306(2000)) 연구진의 방법에 준하여 8주령의 웅성 IGS계 래트를 이용하여 골절 모델을 작성했다. 펜트바르비탈·Na 마취한 래트의 좌측 뒷다리의 털을 깎고, 비크실린 S500(500 mg 역가)(메이지제과(주)를 10 mg 역가/100 μL 증류수/body의 용량으로 근육내 투여한 후, 비골 부위의 피부(슬관절 뒤에서 아킬레스건까지)를 절개하고, 근육 조직을 박리하여, 비골을 노출시켰다. 예리한 가위를 이용하여 비골 중앙부 부근를 절단하여, 골절 부위를 제작한 후, 골의 위치를 골절전의 상태로 수정했다. 술창부를 닫고, 봉합한 후, 요오드팅크/소독용 에탄올을 이용하여 술창부를 소독했다. 골절 작성후, 술창부를 닫기 전에 한번만 제제예 3(1)에서 제조한 마이크로스페어의 0.2% Tween 80를 포함하는 생리식염수 현탁액(활성 약품량으로서 0.3 mg/kg 함유, 약60 μL)을 첨가했다. 또한, 비교 대조로서 화합물(1)을 미리 경동맥에 유치한 카테테르로부터 하루 2회 2시간 지속 주입했다. 이것을 실험 종료일까지 행했다. 실험 개시로부터 21일째에 래트를 CO₂가스로 안락사시킨 후, 양뒷다리의 근육 등의 결합 조직을 제거하여, 양측의 비골을 채취했다. 채취한 비골은 연X선 촬상하여, 골절선의 유무나 가골 형성 등의 골절 치유의 진전을 평가하는 동시에, 골절 부위 주변의 골밀도 측정 및, 골강도를 측정했다.

(1) 소초점 X선 확대 촬영 시스템을 이용한 가골 영역의 골밀도 측정

채취한 비골의 골절 부위의 가골 영역 골밀도를 C. Matsumoto(Calcif Tissue Int, 55, 324-329(1994)), 야마자키 가오루(일본 임상, 56, 1464-1468(1998)), 나카가와 케이이치(선단 의료, 4(6), (1996)) 연구진의 보고를 참고로 측정했다. 소초점 X선 확대 촬영 시스템(μ 포커스 X선 확대 촬상 시스템(FUJIFILM)/이미징 플레이트(BAS-IP MS 2025; FUJIFILM))을 이용하여 관전압 40 kV, 관전류 100 μA, 조사 시간 5초의 X선 출사 조건으로 4배 확대 촬상을 행했다. 촬상에 있어서는, 골밀도 측정용의 검량선을 작성하기 위한 마우스용 골염 정량 팬텀((주)교토 과학)을 병치했다. 다음에 촬상을 바이오 이미징 분석기 BAS-1800(FUJIFILM)/이미지 리더(Image Reader; FUJIFILM)로 판독한 후, 이미지 게이지(Image Gauge; ver.3.1.12, FUJIFILM)를 이용하여 화상 처리를 행했다. 가골 영역으로서 골절선(면)을 기준으로 하여 원위(발꿈치) 방향 및 부근(무릎) 방향으로 각 3 mm의 관심 영역(Region of interest: 이하 ROI라 약기한다)을 설정하고, 골염 정량 팬텀으로부터 얻어진 검량선으로부터 각 ROI의 골밀도를 산출했다. 골절측의 가골 영역의 골밀도는 이하의 수식에 의해 산출하고, 평균치±표준 오차(mg/cm²)로 표기했다.

가골 영역 골밀도={(「부근부 가골 영역 골밀도」×A)

+(「원위부 가골 영역 골밀도」×B)}/(A+ B)

A는 부근부 가골 영역 ROI 면적을 나타내고,

B는 원위부 가골 영역 ROI 면적을 나타낸다.

(2) 3점 절곡 시험에 의한 골강도 측정

T. Hoshino(J Biomed Mater Res, 51, 229-306(2000)) 연구진의 보고에 준하여 3점 절곡 시험을 행했다. 인스트론 만능 재료 시험기 5544형(인스트론 저팬)/Merlin(인스트론 저팬; version 22043)을 이용하여 절곡 속도 2.5 mm/sec, 샘플 홀더 폭 10 mm의 조건으로 파괴 강도 및 에너지 흡수를 측정했다. 골강도 데이터는 각 개체 각각에 관하여 비골절측에 대한 골절측의 상대적인 골강도로서 산출하고, 평균치±표준 오차(% of intact)로 표기했다.

[결과]

제제예 3(1)에서 제조한 마이크로스페어(활성 약품량으로서 0.3 mg/kg 함유)와 대조군(0.2% Tween 80을 포함하는 생리식염수)을 골절부에 한번만 처치한 경우의 골절 치유 촉진 효과를 표 123에 나타냈다.

제제예 3(3)에서 제조한 마이크로스페어(활성 약품량으로서 1 mg/kg 함유)와 대조군(0.2% Tween 80을 포함하는 생리식염수)을 골절부에 한번만 처치한 경우의 골절 치유 촉진 효과를 표 124에 나타냈다.

	골밀도 (mg/cm)	파괴강도 (원래에 대한 %)
제제예3 (1) 대조군	60.9 ±4.0 39.8 ±2.7	149.8 ±12.4% 62.8 ±8.5%

	골밀도 (mg/cm)	파괴강도 (원래에 대한 %)
제제예3 (3) 대조군	51.6 ±3.8 36.5 ±2.5	114.6 ±10.4% 55.3 ±5.7%

화합물(1)(50 ng/kg/min) 및 대조군(생리식염수 투여)을 21일간, 하루 2회, 2시간의 정맥내 투여한 경우의 골절 치유 촉진 효과를 표 125에 나타냈다.

	골밀도 (mg/cm)	파괴강도 (원래에 대한 %)
화합물 (1) 대조군	42.8 ±2.58 35.2 ±1.91	90.4 ±12.4% 55.2 ±9.77%

표 123 및 표 124와, 표 125를 비교하더라도 분명한 바와 같이, 상기한 본 발명의 제제예 3(1) 및 3(3)에서 제조한 마이크로스페어를 한번만 처치한 경우의 골절 치유 촉진 효과는 화합물(1)을 21일간 정맥내 투여한 경우에 비교하면 매우 강한 것이었다.

(x) 궤양성 대장염 억제 작용

웅성 C57 BL/6계 마우스에게 7% 덱스트란황산나트륨(이하, DSS라 약기한다) 수용액을 자유롭게 음수시켰다. 음수 개시로부터 하루건너, 체중 및 클리니컬 스코어를 측정했다. 클리니컬 스코어는 설사 스코어(정상: 0, 연변: 2, 설사: 4) 및 혈변 스코어(정상: 0, 출혈: 2, 대출혈: 4)의 합계로 산출했다. DSS 수용액 음수 10일에 에테르 마취하, 후대정맥으로부터 헤파린 가채혈하고, 혈구 카운터를 이용하여 헤마토크리트값을 측정했다. DSS 수용액 음수 0일부터 10일까지 반발명 화합물 을 10, 30, 100 및 300 μg/10 mL/kg의 용량으로 하루 2회 반복 경구 투여했다. 그 결과, 본 발명 화합물은 유의한 궤양성 대장염 억제 작용을 나타냈다.

Claims

삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성 관절 류머티스, 전신성 홍반성 낭창, 장기 이식 후의 거부 반응, 천식, 신경 세포사, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간상해, 급성 간염, 급성 신장염, 만성 신장염, 신부전, 고혈압, 심근허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 쇼크, 위궤양, 십이지장궤양, 구내염, 대머리, 탈모증, 가령에 따르는 원발성 골다공증, 폐경에 따르는 원발성 골다공증, 난소 적출술에 따르는 원발성 골다공증, 글루코코티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 의한 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱 증후군에 따르는 골다공증, 류머티스성 골다공증, 암골전이, 고칼슘혈증, 페이젯병, 치조골결손, 하악골결손, 소아기 돌발성 골결손, 골괴사, 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성, 수면 장해 또는 혈전증의 예방 또는 치료를 위한, 프로스타글란딘 골격을 갖는 화합물이 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물:

화학식 I-2

[상기 화학식에서, R^1-2는

(1) -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)_m-2-OH기,

(2) -COO-Y²-R^9-2기,

(3) -COO-Z^1-2-Z^2-2-Z^3-2기를 나타내고,

(여기서, Y²는 단일결합 또는 C1∼10 알킬렌기를 나타내고,

R^9-2는, (1) 페닐기 또는 (2) 1∼3 개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 비페닐기를 나타내고,

Z^1-2는

(1) C1∼15 알킬렌기,

(2) C2∼15 알케닐렌기 또는

(3) C2∼15 알키닐렌기를 나타내고,

Z^2-2는

(1) -CO-기,

(2) -OCO-기,

(3) -COO-기,

(4) -CONR^11-2-기,

(5) -NR^12-2CO-기,

(6) -O-기,

(7) -S-기,

(8) -SO-기,

(9) -SO₂-기,

(10) -NR^13-2-기,

(11) -NR^14-2CONR^15-2-기,

(12) -NR^16-2COO-기,

(13) -OCONR^17-2-기 또는

(14) -OCOO-기를 나타내고,

Z^3-2는

(1) 수소 원자,

(2) C1∼15 알킬기,

(3) C2∼15 알케닐기,

(4) C2∼15 알키닐기,

(5) ring1² 또는

(6) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NR^18-2-기 또는 ring1²로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,

ring1²는

(1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단일환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴 또는

(2) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하고 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15 원의 단일환, 이환 또는 삼환식 복소환 아릴을 나타내고,

R^11-2, R^12-2, R^13-2, R^14-2, R^15-2, R^16-2, R^17-2 및 R^18-2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼15 알킬기를 나타내고,

R^11-2와 Z^3-2기가 결합하고 있는 질소 원자와 함께 5∼7 원의 단일환 포화 복소환을 나타내어도 좋고, 상기 복소환은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 더 포함하더라도 좋고,

ring1², 및 R^11-2와 Z^3-2가 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 단일환 포화 복소환은

(1) C1∼15 알킬기,

(2) C2∼15 알케닐기,

(3) C2∼15 알키닐기 및

(4) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기 또는 C1∼10 알킬-NR^19-2-기로 치환된 C1∼10 알킬기로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋고,

R^19-2는 수소 원자 또는 C1∼10 알킬기를 나타내고,

「m-2」는 1 또는 2임),

다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
삭제
근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 만성 관절 류머티스, 전신성 홍반성 낭창, 장기 이식 후의 거부 반응, 천식, 신경 세포사, 관절염, 폐상해, 폐선유증, 폐기종, 기관지염, 만성 폐색성 호흡기 질환, 간상해, 급성 간염, 급성 신장염, 만성 신장염, 신부전, 고혈압, 심근허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸병, 카와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 쇼크, 위궤양, 십이지장궤양, 구내염, 대머리, 탈모증, 가령에 따르는 원발성 골다공증, 폐경에 따르는 원발성 골다공증, 난소 적출술에 따르는 원발성 골다공증, 글루코코티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 의한 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱 증후군에 따르는 골다공증, 류머티스성 골다공증, 암골전이, 고칼슘혈증, 페이젯병, 치조골결손, 하악골결손, 소아기 돌발성 골결손, 골괴사, 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성, 수면 장해 또는 혈전증의 예방 또는 치료를 위한, 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물:

화학식 I-3

[상기 화학식에서,
은 (1) 단일 결합 또는 (2) 이중 결합을 나타내고,

R^19-3 및 R^20-3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) 할로겐 원자를 나타내고,

T³은 (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고,

X³은 (1) -CH₂-기 또는 (2) -O-기를 나타내고,

A³은 A^2-3을 나타내고,

A^2-3은 -G^1-3-G^2-3-G^3-3-기를 나타내고,

G^1-3은

(1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기를 나타내고,

G^2-3은

(3) -Y³-(ring1³)-기, 또는

(5) -Y³-(C1∼4 알킬렌)-(ring1³)-기를 나타내고,

Y³은 (1) -S-기를 나타내고,

G^3-3은

(1) 단일결합, 또는

(2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기를 나타내며,

D³은 D^1-3 또는 D^2-3을 나타내고,

D^1-3은

(1) -COOH기,

(2) -COOR^2-3기,

(3) 테트라졸-5-일기 또는

(4) CONR^3-3SO₂R^4-3기를 나타내고,

R^2-3은 (1) C1∼10 알킬기 또는 (4) 비페닐기를 나타내고,

R^3-3은 (1) 수소 원자를 나타내고,

R^4-3은 (1) C1∼10 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고,

D^2-3은

(3) 수산기,

(4) -OR^5-3기,

(5) 포르밀기,

(7) -CONR^6-3SO₂R^8-3기,

(8) -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)_m-3-OH기,

(10) -COOR^9-3기,

(11) -OCO-R^10-3기,

(12) -COO-Z^1-3-Z^2-3-Z^3-3기,

(13)
를 나타내고,

R^5-3은 C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^6-3은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^8-3은 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^9-3은 비페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^10-3은 (1) 페닐기 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,

「m-3」은 1 또는 2를 나타내고,

Z^1-3은 (1) C1∼15 알킬렌기를 나타내고,

Z^2-3은 (2) -OCO-기, (4) -CONR^11-3-기, (5) -NR^12-3CO-기, 또는 (10) -NR^13-3-기를 나타내고,

Z^3-3은 (1) 수소 원자, (2) C1∼15 알킬기, (5) ring2³ 또는 (6) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NR^18-3-기 또는 ring2³으로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,

R^11-3, R^12-3, R^13-3 및 R^18-3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼15 알킬기를 나타내고,

R^11-3과 Z^3-3기가 결합하고 있는 질소 원자와 함께 5∼7 원의 단일환식 포화 복소환을 나타내어도 좋고, 해당 복소환은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 더 포함하더라도 좋고,

E³은 E^1-3 또는 E^2-3을 나타내고,

E^1-3은

(1) C3∼7 시클로알킬기 또는

(2) ring3³을 나타내고,

E^2-3은

(2) ring4³ 또는

(3) ring5³을 나타내고,

ring1³ 및 ring5³은 1∼3개의 R^21-3 및/또는 R^22-3으로 치환되어도 좋고,

ring3³은 1∼2개의 R^21-3으로 치환되어도 좋고,

ring4³은 반드시 1개의 R^22-3으로 치환되어 있으며, 1∼2개의 R^21-3 및/또는 R^22-3으로 더 치환되어도 좋고,

R^21-3은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C1∼10 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 니트로기, (5) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (6) 페닐기를 나타내고,

R^22-3은 (1) C2∼10 알케닐기, (4) 수산기, (5) -NR^24-3R^25-3기, (6) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (7) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (8) -NR^24-3R^25-3기로 치환된 C1∼10 알킬기, (9) ring6³, (11) ring7³으로 치환된 C1∼10 알킬기, (12) ring7³으로 치환된 C2∼10 알케닐기, (13) ring7³으로 치환된 C2∼10 알키닐기, 또는 (14) ring7³으로 치환된 C1∼10 알콕시기를 나타내고,

R^24-3, 및 R^25-3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고,

ring1³, ring2³, ring5³, ring6³ 및 ring7³은

(1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단일환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴 또는

(2) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하고 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단일환, 이환 또는 삼환식 복소환 아릴을 나타내고,

ring3³ 및 ring4³은 (2) 페닐기 또는 (3) 푸릴기를 나타내고,

ring6³ 및 ring7³은 1∼3개의 R^28-3으로 치환되어도 좋고,

R^28-3은 (1) C1∼10 알킬기, (4) C1∼10 알콕시기, (6) 할로겐 원자, 또는 (7) 수산기를 나타낸다.]
삭제
하기 화학식 I-2로 표시되는 프로스타글란딘 유도체 또는 그 비독성염:

화학식 I-2

[상기 화학식에서, 기호는 제10항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.]
하기 화학식 I-3로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 비독성염:

화학식 I-3

[상기 화학식에서, 기호는 제12항의 기재와 동일한 의미를 나타낸다.]
(1) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(2) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-페닐페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(3) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(4) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(5) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(6) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(7) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(2-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(8) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(2-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(9) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(10) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(11) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(12) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(13) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,5-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(14) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(15) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(16) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-이소프로필옥시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(17) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(18) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(19) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,5-디메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(20) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(21) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(22) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(23) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(24) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스탄산,

(25) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·3-페닐페닐에스테르,

(26) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르,

(27) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(28) (5S, 15α, 13E)-5-메틸-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(29) (15α, 13E)-5,5-디메틸-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(30) (15α, 13E)-5,5-에타노-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(31) (5R, 15α, 13E)-5-메틸-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(32) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(33) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-8-아자프로스트-13-엔산,

(34) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(35) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-((E)-1-프로페닐페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(36) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-플루오로페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(37) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-플루오로페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(38) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(5-메틸푸란-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(39) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(나프탈렌-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(40) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-메톡시페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(41) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-히드록시페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(42) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(3-히드록시페닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(43) (15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(44) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-시클로프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(45) (13E)-9-옥소-15-히드록시-16,16-디플루오로-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(46) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-벤질옥시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(47) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-5,13-디엔산,

(48) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(벤조푸란-2-일)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(49) (15α, 13E)-2,7-(1,3-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-3,4,5,6,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(50) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-페닐에티닐)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(51) (15α, 13E)-2,7-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-3,4,5,6,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(52) (15α, 5Z, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-2,6-(1,3-인터페닐렌)-3,4,5,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(53) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(54) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-[5-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)티오펜-2-일]-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔,

(55) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-1,5-(2,5-인터푸릴렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(56) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-3,7-(2,5-인터티에닐렌)-4,5,6,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(57) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-[5-(테트라졸-5-일)티오펜-2-일]-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔,

(58) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(나프탈렌-1-일)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(59) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(60) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(61) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-시클로프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(62) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(63) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(64) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-시클로펜틸-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(65) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(티오펜-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(66) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(67) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(68) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(69) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(70) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(71) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(72) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(나프탈렌-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(73) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-t-부틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(74) (13E)-9-옥소-15-히드록시-16α-메틸-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(75) (13E)-9-옥소-15-히드록시-16β-메틸-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(76) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(77) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(78) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(79) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로-4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(80) (15β, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(81) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-4-(3-히드록시이소옥사졸-5-일)-1,2,3,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(82) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-2-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,17,18,19,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(83) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-2-(5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,17,18,19,20-펜타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(84) (15α, 13E)-1-메톡시-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(85) (15α, 13E)-1-메톡시-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(86) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자-10-옥사프로스트-13-엔산,

(87) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자-10-옥사프로스트-13-엔산,

(88) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자-10-옥사프로스트-13-엔산,

(89) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸아미노메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·염산염,

(90) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸-4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(91) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-메틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(92) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(2-메틸옥사졸-5-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(93) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(벤조푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(94) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-에틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(95) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4,5-디메틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(96) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(97) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-니트로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(98) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸이소옥사졸-5-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(99) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(100) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(101) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(102) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(103) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(104) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(105) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(106) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(107) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(108) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-프로필페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(109) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(110) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(111) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(112) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(113) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(114) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로-4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(115) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(116) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자-10-옥사프로스트-13-엔-1-올,

(117) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자-10-옥사프로스트-13-엔-1-올,

(118) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-3,7-(2,5-인터티에닐렌)-4,5,6,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(119) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에틸-4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(120) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-메틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(121) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-에틸푸란-2-일)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-올,

(122) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스탄산·에틸에스테르,

(123) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스탄산,

(124) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스탄산,

(125) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-트리플루오로메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스탄산,

(126) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산 N-메실아미드,

(127) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산 N-페닐술포닐아미드,

(128) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산 N-벤질술포닐아미드,

(129) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산 N-벤질술포닐아미드,

(130) (15α, 13E)-9-티옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르,

(131) (15α, 13E)-9-티옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(132) (15α, 13E)-9-티옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(133) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 t-부톡시카르보닐글리실글리시네이트,

(134) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 글리실글리시네이트·일염산염,

(135) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 글리시네이트·메실산염,

(136) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 트립토파네이트·2-트리플루오로아세트산염,

(137) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-일 티로시네이트·트리플루오로아세트산염,

(138) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·이소프로필옥시카르보닐메틸에스테르,

(139) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·디메틸아미노카르보닐메틸에스테르,

(140) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르,

(141) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·부틸에스테르,

(142) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔-1-알,

(143) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔-1-알,

(144) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-아미노페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(145) (15α, 13E)-1-벤조일옥시-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔,

(146) (15α, 13E)-1-부타노일옥시-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔,

(147) (15α, 13E)-1-(2-아미노아세틸옥시)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔·트리플루오로메탄술폰산염,

(148) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-펜타노일옥시에틸에스테르,

(149) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·4-페닐벤질에스테르,

(150) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-17,18,19,20-테트라노르-8-아자프로스트-13-엔산·2-디메틸아미노에틸에스테르·염산염,

(151) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-헥사노일옥시에틸에스테르,

(152) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-헵타노일옥시에틸에스테르,

(153) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-옥타노일옥시에틸에스테르,

(154) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·N-헵타노일-N-메틸카르바모일메틸에스테르,

(155) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·(4-헥실피페라진-1-일)카르보닐메틸에스테르,

(156) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·N-에틸-N-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일메틸에스테르,

(157) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(2-(디프로필아미노)아세틸옥시)에틸에스테르,

(158) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(2-(디에틸아미노)아세틸옥시)에틸에스테르,

(159) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·노나노일옥시메틸에스테르,

(160) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-아미노페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(161) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·에틸에스테르,

(162) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(163) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(164) (15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(165) (15α, 13E)-7-(6-카르복시인돌-3-일)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-1,2,3,4,5,6,17,18,19,20-데카노르-8-아자프로스트-13-엔,

(166) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔,

(167) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(4-카르복시옥사졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔,

(168) (15α, 13E)-1,7-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-2,3,4,5,6,17,18,19,20-노나노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(169) (15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(벤조푸란-2-일)페닐]-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(170) (15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(벤조푸란-2-일)페닐]-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(171) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(172) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(173) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-시클로프로필-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(174) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(175) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(피리딘-4-일메톡시)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(176) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(피리딘-2-일)페닐]-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(177) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·디부틸카르바모일메틸에스테르,

(178) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(2,2-디에틸펜타노일옥시)에틸에스테르,

(179) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(아다만탄-1-일카르보닐옥시)에틸에스테르,

(180) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산·2-(1-에틸-1-메틸부타노일옥시)에틸에스테르,

(181) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3,4-디히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(182) (15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(2-메틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(183) (15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(3-메틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(184) (15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-메틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(185) (15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(186) (15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(187) (15α, 13E)-1,6-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-t-부틸페닐)페닐)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르-8-아자프로스트-13-엔산,

(188) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(나프탈렌-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(189) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조옥사졸-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(190) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조티아졸-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(191) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(이소인돌린-2-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산, 또는

(192) ((15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(인돌-5-일)페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산

으로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 비독성염.
삭제
제14항에 있어서, 화합물이

(1) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-노나노일옥시에틸에스테르,

(2) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·피발로일옥시메틸에스테르,

(3) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸에스테르,

(4) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·N,N-디에틸아미노카르보닐메틸에스테르,

(5) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-아세틸옥시에틸에스테르,

(6) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·벤조일메틸에스테르,

(7) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·이소프로필옥시카르보닐메틸에스테르,

(8) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·N,N-디에틸아미노카르보닐옥시메틸에스테르,

(9) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·t-부틸옥시카르보닐메틸에스테르,

(10) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·1-이소프로필옥시카르보닐에틸에스테르,

(11) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·1-벤조일에틸에스테르,

(12) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메톡시카르보닐메틸에스테르,

(13) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-트리데카노일옥시에틸에스테르,

(14) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-헵타노일옥시에틸에스테르,

(15) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-옥타노일옥시에틸에스테르,

(16) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-데카노일옥시에틸에스테르,

(17) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·아릴옥시카르보닐메틸에스테르,

(18) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·노나노일옥시메틸에스테르,

(19) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-히드록시에틸에스테르,

(20) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·페닐에스테르,

(21) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·카르복시메틸에스테르,

(22) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·디프로필카르바모일메틸에스테르,

(23) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·디부틸카르바모일메틸에스테르,

(24) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·4-펜틸벤조일메틸에스테르,

(25) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·1,1-디메틸헵틸옥시카르보닐메틸에스테르,

(26) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·디펜틸카르바모일메틸에스테르,

(27) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-옥틸옥시에틸에스테르,

(28) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(2,2-디메틸펜타노일옥시)에틸에스테르,

(29) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·3-부톡시프로필에스테르,

(30) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-부톡시에틸에스테르,

(31) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-펜틸옥시에틸에스테르,

(32) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-헥실옥시에틸에스테르,

(33) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(2,2-디메틸옥타노일옥시)에틸에스테르,

(34) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(2,2-디에틸펜타노일옥시)에틸에스테르,

(35) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·4-(4-클로로페닐)페닐에스테르,

(36) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(아다만탄-1-일카르보닐옥시)에틸에스테르, 또는

(37) (11α, 15α, 13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·2-(2,2-디프로필펜타노일옥시)에틸에스테르

로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 비독성염인 화합물.
제15항에 있어서, 화합물이

(48) (15α, 13E)-2,3-메타노-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(57)(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(5-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(62) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(64) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-[5-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)티아졸-2-일]-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(95) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(5-히드록시메틸티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(110) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-(5-벤질술포닐카르바모일티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(142) (15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(143) (15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(144) (15α, 13E)-1,5-(2,5-인터티에닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(148) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄,

(156) (15α, 13E)-3,3-에타노-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(157) (15α, 13E)-1,5-(1,4-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(158) (15α, 13E)-1,5-(1,3-인터페닐렌)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-2,3,4,17,18,19,20-헵타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산,

(162) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-페닐-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(163) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(167) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-시클로펜틸-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(168) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)페닐]-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(169) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-[3-(벤조푸란-2-일)페닐]-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(170) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(171) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-5-(6-카르복시피리딘-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(176) (15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메틸페닐)-5-{4-[2-(1-에틸-1-메틸부타노일옥시)에톡시카르보닐]티아졸-2-일}-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔,

(184) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-페닐페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄,

(185) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-메틸페닐)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄,

(186) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-클로로페닐)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄,

(187) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(4-메톡시페닐)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄,

(191) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(나프탈렌-2-일)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄,

(192) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조옥사졸-2-일)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄,

(193) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(벤조티아졸-2-일)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄,

(196) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(이소인돌린-2-일)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄, 또는

(197) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-(인돌-5-일)페닐)-5-(4-카르복시티아졸-2-일)-1,2,3,4,17,18,19,20-옥타노르-5-티아-8-아자프로스탄

으로 표시되는 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 비독성염인 화합물.
(15α, 13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(4-플루오로페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아-8-아자프로스트-13-엔산 또는 그 비독성염.