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KR100806684B1 - 2-페닐피란-4-온 유도체 - Google Patents

2-페닐피란-4-온 유도체 Download PDF

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KR100806684B1
KR100806684B1 KR1020017003835A KR20017003835A KR100806684B1 KR 100806684 B1 KR100806684 B1 KR 100806684B1 KR 1020017003835 A KR1020017003835 A KR 1020017003835A KR 20017003835 A KR20017003835 A KR 20017003835A KR 100806684 B1 KR100806684 B1 KR 100806684B1
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alkyl
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히메네즈마요르가후안미구엘
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소까쁘에요리디아
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Abstract

화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체:
(화학식 I)
Figure 112001006714159-pct00029
상기 식에서:
R1은 알킬 또는 -NR4R5기를 나타내고, 여기에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내며;
R2는 알킬, C3-C7 시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인다닐기, 또는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며;
R3는 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, C3-C7 시클로알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 티플루오로메틸기 또는 R6가 알킬기를 나타내는 CH2-R6 기를 나타내며;
X는 단일결합, 산소원자, 황원자 또는 메틸렌기를 나타내며;
또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염, 그것의 생성을 위한 과정과 상기 과정에서 사용되는 합성 중간물질, 그것을 포함하는 약제학적인 조성물 및 의학적인 치료를 위한 그것의 사용.
함염증치료제, COX-1, COX-2

Description

2-페닐피란-4-온 유도체{2-PHENYLPYRAN-4-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 신규의 치료상 유용한 2-페닐피란-4-온 유도체, 그것의 제조를 위한 방법 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
효소 시클로옥시게나제(COX)의 비선택적 억제는 시클로옥시게나제-2(COX-2)가 개입하는, 염증과 관련된 프로스타글란딘의 과잉생성을 예방하지만, 동시에 시클로옥시게나제-1(COX-1)이 크게 개입하는 특정 조직의 건강에 필요한 기저 수준의 프로스타글란딘을 조직을 결손시키는 것으로 알려져 있다. 비스테로이드성 항염증제는 COX의 비선택적인 억제제이며 그렇기 때문에, 신혈류 감소, 혈소판기능 감소, 소화불량 및 위궤양의 부작용을 갖는다.
발명자들은 특정한 2-페닐피란-4-온 유도체는 COX-1에 우선하여 COX-2를 선택적으로 억제하며 거의 부작용이 없이 염증, 통증, 발열 및 천식과 같은 COX-2 개입된 질병의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 제공한다:
Figure 112001006714159-pct00001
상기 식에서:
R1은 알킬 또는 -NR4R5기를 나타내고, 여기에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내며;
R2는 알킬, C3-C7 시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인다닐기, 또는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며;
R3는 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, C3-C7 시클로알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 티플루오로메틸기 또는 R6가 알킬기를 나타내는 CH2-R6 기를 나타내며;
X는 단일결합, 산소원자, 황원자 또는 메틸렌기를 나타낸다.
R1 내지 R6기와 관련하여 언급된 알콕시, 히드록시알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노기에 존재하는 알킬기 및 알킬부분은 보통 1 내지 6, 특히 1 내지 4 탄소원자를 함유하며, 탄화수소쇄는 분지 또는 직쇄인 "저급" 알킬이다. 바람직한 알킬기, 그리고 관련 알킬부분은 메틸, 에틸, i-프로필을 포함하는 프로필, 및 n-부틸, t-부틸 및 sec-부틸을 포함하는 부틸이다.
하나 또는 그 이상의 할로겐원자 또는 알킬, 트리플루오로알킬, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환된 페닐기에서, 페닐고리는 위에서 열거한 가능한 치환기들로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1,2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 하나보다 많은 치환기를 갖는 페닐기는 어떤 위치들의 조합으로도 치환될 수 있다. 페닐기(X에 부착되거나 또는 1-위치를 통해 피란-4-온 고리에 부착된)는 잔여위치, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6 위치의 어느 곳에서도 치환될 수 있다. 예를 들어 두개의 치환기를 갖는 페닐기는 2 및 3, 2 및 4, 2 및 5, 2 및 6, 3 및 4 또는 3 및 5 위치에서 치환될 수 있다.
특히, R2가 분지 알킬, C3-C7(바람직하게는 C3, C5 또는 C6)시클로알킬, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인다닐기, 치환되지 않은 페닐기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 알콕시기, 바람직하게는 메톡시기, 및/또는 알킬기, 바람직하게는 메틸기로 치환된 페닐기를 나타내는 것이 바람직하다. 페닐기는 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는다. 할로겐원자는 바람직하게는 플루오르, 염소 및 브롬원자로부터 선택된다. R2가 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 알콕시기 및/또는 알킬기로 치환된 페닐기일 때, 치환기들중 하나는 페닐기의 4-위치에 있는 것이 바람직하다. R2가 하나 또는 2개의 할로겐원자로 치환된 페닐기일때, 치환기중 적어도 하나는 2- 또는 4-위치에 있는 것 바람직하다.
R1은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 치환되지 않은 알킬기, 바람직하게는 메틸, 또는 NH2기를 나타내는 것이 바람직하다(즉, 상기 화학식에서 R4 및 R5는 둘 다 독립적으로 H원자를 나타낸다).
R3는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 치환되지 않은 알킬기, 바람직하게는 메틸, 니트릴기, 히드록시메틸기, 메톡시메틸기, 디플루오로메틸기 또는 히드록시카르보닐기를 나타내는 것이 또한 바람직하다.
X는 독립적으로 단일결합, 산소원자 또는 메틸렌기, 더욱 바람직하게는 단일결합 또는 산소원자를나타내는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 2-페닐피란-4-온 유도체의 구체적인 예는 다음을 포함한다:
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-페닐피란-4-온,
3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-브로모페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-p-톨릴피란-4-온,
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-m-톨릴피란-4-온,
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-o-톨릴피란-4-온,
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피란-4-온,
3-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3,4-디플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-시클로헥실-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-나프탈렌-2-일피란-4-온,
4-(6-메틸-4-옥소-3-페닐-4H-피란-2-일)벤젠술폰아미드,
4-[3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-일]벤젠술폰아미드,
4-[3-(3,4-디클로로페닐)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-일]벤젠술폰아미드,
5-(2,4-디플루오로페닐)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르보니트릴,
3-(2-플루오로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-클로로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2,5-디플루오로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-페녹시피란-4-온,
3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(4-메틸페녹시)피란-4-온,
3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페닐)-6-디플루오로메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온,
그리고 표 4에서 구체적으로 식별되는 어느 하나의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 그것의 염.
현저한 관심이 있는 것은 다음과 같다:
3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-브로모페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-페녹시피란-4-온,
3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-플루오로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-클로로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(4-메틸페녹시)피란-4-온,
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2,5-디플루오로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페닐)-6-디플루오로메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온,
및 약제학적으로 허용가능한 그것의 염.
본 발명은 또한 R3의 정의에 의존하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. R3가 메틸기일 때, 화학식 I의 화합물은 R1의 정의에 따라 제조된다. 따라서, R3는 메틸기이고 R1은 알킬기 또는 R4 및 R5가 알킬기인 -NR 4R5기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 II의 2-페닐피란-4-온 유도체:
Figure 112001006714159-pct00002
(상기식 에서 R1a는 알킬기 또는 R4a 및 R5a가 각각 독립적으로 알킬기인 -NR4aR5a기이고 R2 및 X는 상기한 바와 같다), 이것은 화학식 III의 카르보닐 유도체:
Figure 112001006714159-pct00003
상기식 에서 R1a, R2 및 X는 상기한 바와 같다)를 100℃ 내지 150℃의 온도에서 과량의 무수아세트산 및 폴리인산과 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 III의 카르보닐 유도체는 문헌 (EP-A-714883; WO 96/06840; WO 96/31509 및 DE-2064520)에 공지된 방법으로 얻어질 수 있고, 또는 X가 산소 또는 황원자를 나타낼 때 화학식 IV의 페나실 유도체:
Figure 112001006714159-pct00004
(상기 식에서 R1a은 상기한 바와 같고 Y는 염소 또는 브롬원자를 나타낸다)를 화학식 V의 히드록시 또는 메르캅토 유도체:
HXa-R2
(상기 식에서 R2는 상기한 바와 같고 Xa는 산소 또는 황원자이다.)와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
화학식 IV의 페나실 유도체와 화학식 V의 중간체화합물간의 반응은 이들 2 개의 출발물질의 혼합물을, 선택적으로 염화 메틸렌, 벤젠 또는 톨루엔 및 물의 용매혼합물에서 상전이 촉매인 벤질트리에틸암모늄 클로라이드의 존재하에서 15℃ 내지 30℃의 온도에서 가열함으로써 수행될 수 있다.
X가 황원자 이외의 것인 화학식 III의 카르보닐 유도체는 또한 화학식 VI의 티오 유도체:
Figure 112001006714159-pct00005
(상기 식에서 R1a 및 R2는 상기한 바와 같고, Xb는 단일결합, 산소원자 또는 메틸렌기이다.)를 산화제, 바람직하게는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 또는 클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜서 제조될 수 있다. 반응은 10℃ 내지 40℃에서 염화메틸렌과 메탄올 또는 에탄올의 혼합물과 같은 유기용매에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 R3는 메틸기 이고, R1은 알킬기 이며, 그리고 X는 황원자 이외의 것인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 VII의 2-페닐피란-4-온 유도체:
Figure 112001006714159-pct00006
(상기 식에서 R1b는 알킬기이고 R2 및 Xb는 상기한 바와 같다.)의 제조방법을 또한 제공하는데, 화학식 8의 메르캅토 유도체:
Figure 112001006714159-pct00007
(상기 식에서 R1a, R2 및 Xb는 상기한 바와 같다)를 산화제, 바람직하게는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 또는 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시킴으로써 제조된다.
화학식 8의 메트캅토 유도체와 산화제간의 반응은, 화학식 VI의 화합물에 대해 앞서 개시한 바와 같이, 염화메틸렌과 메탄올 또는 에탄올의 혼합물과 같은 유기용매중에서 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명은 추가로 R1이 NR4R5기이고 R3가 메틸기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 IX의 2-페닐피란-4-온 유도체의 제조방법을 제공하는데:
Figure 112001006714159-pct00008
(상기 식에서 R2, R4, R5 및 X는 상기한 바와 같이 정의된다.) 화학식 X의 클로로술포닐 유도체:
Figure 112001006714159-pct00030
(상기 식에서 R2 및 X는 상기한 바와 같다)를 화학식 XI의 아민:
Figure 112001006714159-pct00031
(상기 식에서 R4 및 R5는 상기한 바와 같다)과 반응시킴으로써 제조된다.
이 반응은 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
화학식 X의 클로로술포닐 유도체는, 예를들어 화학식 XII의 화합물:
Figure 112001006714159-pct00010
(상기 식에서 R2 및 X는 상기한 바와 같다)을, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃의 온도에서, 클로로술폰산과 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 더욱 R3는 메틸기이고 R1은 R4 및 R5가 수소인 -NR4R5기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XIII의 2-페닐피란-4-온 유도체의 제조방법을 제공하는데:
Figure 112001006714159-pct00011
(상기 식에서 R2 및 X는 상기한 바와 같이 정의된다) 화학식 XIV의 상응하는 N,N-디벤질 유도체의 탈벤질화에 의해 제조된다:
Figure 112001006714159-pct00012
상기 식에서 R2 및 X는 상기한 바와 같다.
탈벤질화는 0℃ 내지 120℃의 온도에서 과량의 트리플루오로아세트산, 황산 또는 메탄술폰산으로 실시되는 것이 바람직하다.
화학식 XIV의 중간체는 R4 및 R5 (또는 R4a 및 R5a) 모두가 벤질기를 나타내는 적당한 출발물질을 사용하여 상기 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 제조에 사용된 화학식 IV 및 VI의 중간체는 문헌, 예를 들어 M.F Saettone, J. Org. Chem. 31, p.1959 (1966) 및 WO-9606840에서 개시된 방 법으로 제조될 수 있다.
화학식 8 및 12의 중간체 화합물은, 적절한 출발물질을 가지고, 화학식 II의 화합물의 제조를 위해 개시된 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
R3이 메틸기 이외의 것인 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체는 다음의 반응식에서 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:
Figure 112001006714159-pct00013
반응식에서 알 수 있는 바와 같이, R3이 메틸기 이외의 것인 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체, 즉 화학식 XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII 및 XXIV는 R3가 메틸기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XV의 화합물로부터 제조된다. 첫번째 단계에서 화학식 XV의 화합물은 100℃ 내지 190℃의 온도에서 압력용기에서, 테트라히 드로푸란 또는 디옥산과 같은 유기용매에서 이산화셀레늄과 같은 산화제로 처리된다. 화학식 I6의 상응하는 알데히드가 얻어지고, 이것은 R3이 메틸기 이외의 것인 화학식 I의 화합물을 얻기 위한 출발물질로 사용된다. R3가 히드록시카르보닐기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XVII의 화합물은 상응하는 알데히드(XVI)로부터, -5℃ 내지 35℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은 유기용매에서 피리디늄 디크로메이트 또는 이산화망간과 같은 산화제와의 반응에 의해 제조된다. 얻어진 화합물(17)은 R3가 트리플루오로메틸기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I8의 화합물을 얻기 위한 출발물질로 사용된다. 반응은 화합물 17을, 20℃ 내지 140℃의 온도에서 압력용기내에서, 선택적으로 메틸렌클로리드와 같은 유기용매의 존재하에서, 설퍼테트라플루오라이드 및 플루오르화수소의 혼합물과 반응시킴으로써 수행된다.
R3가 히드록시메틸기를 나타내는 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I9의 화합물은 화합물(16)을 10℃ 내지 40℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에서 붕소 또는 알루미늄 히드라이드, 바람직하게는 나트륨보로히드라이드로 환원시켜 제조한다. 더욱 더 화합물(XIX)의 화학식 XXIII의 적절한 할로겐화물:
Z-R7
(상기 식에서 Z는 염소, 브롬 또는 요드원자를 나타내고 R7은 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 벤질기를 나타낸다)과의 반응은 R3가 알콕시메틸, C3-C7 시클로알콕시메틸 또는 벤질옥시메틸기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 반응은 20℃ 내지 120℃의 온도에서 수소화나트륨 또는 칼륨의 존재하에서 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기용매에서 수행된다.
또한 화학식 XVI의 알데히드는 R3가 니트릴기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XXI의 화합물을 얻기 위한 출발물질로 사용된다. 반응은 알데히드(16)를 80℃ 내지 120℃의 온도에서 히드록시아민 히드로클로라이드 및 포름산으로 처리하여 제 1 단계에서 수행된다. 결과의 옥심유도체를 분리하고 100℃ 내지 180℃사이의 온도에서 과잉의 아세트산무수물과 함께 가열한다.
R3가 디플루오로메틸기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XVI의 알데히드로부터 0℃ 내지 130℃의 온도에서, 선택적으로 염화메틸렌, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기용매의 선택적인 존재하에서, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 또는 설퍼테트라플루오라이드-하이드로겐 플루오라이드의 혼합물과 같은 플루오르화된 시약과 반응시킴으로써 제조된다.
R3가 CH2-R6기인 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체, 즉 화학식 XXIV의 화합 물은 또한 화학식 XVI의 알데히드로부터 2 단계 방법으로 제조된다. 제 1 단계에서, 알데히드(16)을 디옥산, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재하에서 15℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 트리페닐포스핀 유도체(25)와 반응시킨다. 결과의 화합물을 방법의 제 2 단계에서 활성탄상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소화시킨다. 반응은 15℃ 내지 40℃의 온도에서 메탄올, 에탄올 또는 에틸아세테이트와 같은 용매의 존재하에서 수행된다.
염기성 기의 존재가 있는 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체는 방법 자체는 알려진 방법에 의해 푸마르산, 타르타르산, 숙신산 또는 염산과 같은 유기 또는 무기산으로 처리하여 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 산부가염으로 변환될 수 있다. 또한, R3이 히드록시카르보닐기인 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체는, 예를 들어 알칼리금속 수소화물과의 반응에 의해 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속과의 약제학적으로 허용가능한 염으로 변환될 수 있다.
하기의 생물학적인 시험과 자료로 본 발명을 더욱 설명한다.
인체 전혈에서 COX-1 및 COX-2 활성
혈액추출전 적어도 7일 동안 어떠한 비스테로이드성 항염증제를 복용하지 않은 건강한 지원자로부터 신선한 혈액을 헤파린 처리된 튜브에 채집하였다(ml당 헤파린 20 유니트). COX-1 활성 측정을 위해, 500 ㎕ 알리컷의 혈액을 37℃에서 1 시간동안 5 ㎕의 부형제(디메틸술폭시드) 또는 5 ㎕의 시험화합물과 함께 배양하였다. 배양을 중지하기 20분 전에 칼슘 이온운반체 A23187(25 μM)를 가하였다. 혈장 을 원심분리(13000 rpm으로 10분)에 의해 분리하고 -30℃로 유지한 다음 효소 면역분석 키트(ELISA)를 사용하여 TXB2레벨을 측정하였다. 화합물의 효과를 5 내지 6 가지의 다른 농도에서 각 화합물을 배양함으로써 3중 측정하여 평가하였다. IC50값은 IBM 컴퓨터에서 InPlot, GraphPad 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀에 의해 얻었다.
COX-2 활성 측정을 위해, COX-2 발현을 유도하기 위해 500 ㎕ 알리컷의 혈액을 37℃에서 24 시간동안 LPS(10 ㎍/ml)의 존재하에서 배양하였다(Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712(1994)). 혈장을 원심분리(13000 rpm으로 10분)에 의해 분리하고 -30℃에서 유지시킨후 효소 면역분석 키트(ELISA)를 사용하여 PGE2레벨을 측정하였다. 억제제의 효과를 LPS의 존재하에서 24 시간 동안 5 내지 6 가지의 다른 농도에서 각 화합물(5 ㎕ 알리컷)을 배양함으로써 3중 측정하여 연구하였다. IC50값은 IBM 컴퓨터에서 InPlot, GraphPad 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀로 얻었다.
항염증 활성(애주번트 관절염)
음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있도록 한 175 내지 200 g의 위스타 (Wistar) 래트(웅성)를 사용하였다. 제 0 일에, 동물에게 파라핀 오일중 결핵균의 현탁액(0.5 mg/래트)을 왼쪽 뒷발에 발바닥 주사하였다. 관절염이 없는 대조군의 래트에게는 파라핀 오일만을 주사하였다. 관절염을 유도한후 제 11 일 및 제 14 일에 각 래트의 뒷발의 체적을 수체적기록법을 사용하여 측정하였다. 그 기간 동안 발체적이 증가한 동물들을 선택하였다. 동물들을 동등한 평균 발체적 및 거의 동등한 표준편차를 갖는 8개의 군으로 나누었다.
시험화합물을 7일 동안(제 14 일 내지 제 20 일) 하루에 한번씩 경구로 투여하였다. 관절염이 없는 그리고 관절염의 대조군 래트에게는 7일 동안 부형제만을 투여하였다. 마지막 투여 20시간 후(제 21 일)에 뒷발의 체적을 측정하였다. 체중은 2일 마다 측정하였다.
관절염이 있는 부형제 대조군과 관절염이 없는 부형제 대조군 모두를 고려하면서, 결과를 각 처리군에 대한 염증(발체적) 억제의 퍼센트로 나타내었다.
궤양유발 활성
동물 : 150 내지 175g인 웅성의 위스타 래트(Interfauna, U.K., Ltd.)를 사용하였다. 동물을 실온(22 ± 1℃)에서 각각 12 시간씩의 명-암 주기(7시에 조명)에 유지시켰다. 음식과 물을 마음껏 섭취할 수 있게 하였다.
과정 : 화합물을 4일 연속하여 하루에 한번씩 경구로 투여하였다. 각 래트의 체중을 약물투여전 매일 평가하였다. 동물을 마지막 투여 24시간 후에 마취하고 1 ml의 혈액을 항응고제인 헤파린(10 U/ml)을 사용한 심장천자로 추출하였다. 적혈구용적률 퍼센트를 측정하였다. 장을 제거하고, 길이방향으로 개방하고 조심스럽게 세척하였다.
장내침식증의 거시적인 심각성을 매개변수 스케일을 사용하여 평가하고, 0 내지 3 범위의 병변지수로 천공된 그리고 천공되지 않은 장내 궤양의 수를 계산 하였다(0 : 궤양 없음, 1 : 〈 10의 궤양, 2 : 10 내지 25개의 궤양, 3 : 〉25의 궤 양). 어떠한 위궤양도 이 프로토콜을 사용하여 관찰되지 않았다.
이 처리는 각 실험에서 무작위로 추출되었다. 그 결과를 ANOVA시험을 사용한 부형제 처리된 군에서 얻어진 것과 비교하였다.
결과
생물학적인 분석을 통해 얻어진 결과들을 표 1, 2 및 3에 나타낸다.
Figure 112001006714159-pct00032
Figure 112001006714159-pct00033
Figure 112001006714159-pct00034
표 1에서 보여주는 바와 같이, 화학식 I이 1-페닐피란-4-온 유도체는 효험있는 선택적인 COX-2 억제제이지만 대조화합물 인도메타신은 COX-1 및 COX-2 억제제로서 동등한 효험이 있다. 이것의 낮은 COX-1 억제 활성 때문에 화학식 I의 화합물은 중요한 항염증 활성를 나타내며(표 2 참조) 일반적으로 사용되는 비스테로이드성 항염증제보다 유해한 부작용(예를 들어 아스피린-민감성 사람들에서 위장독성(표 3 참조), 신장의 부작용, 출혈시간의 감퇴효과 및 천식유도)이 상당히 적다는 이점을 나타낸다.
따라서 본 발명의 화합물은 바람직하게는 포유동물의 COX-2, 예를들어 인간 COX-2의 선택적인 억제제이다. 본 발명의 화합물은 또한 바람직하게는 포유동물의 COX-1, 예를들어 인체 COX-1의 낮은 억제활성를 갖는다. 억제활성는 전형적으로 생체 밖의 분석, 예를 들어 상기한 바와 같이 측정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 5 μM 미만, 바람직하게는 3 μM 미만 더욱 바람직하게는 2.5 μM 미만의 COX-2에 대한 IC50 값을 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 또한 10 μM 이상, 바람직하게는 20 μM 이상의 COX-1에 대한 IC50 값을 갖는다. COX-1에 대한 COX-2의 억제에 대한 선택성의 지표로서, COX-1/COX-2 IC50 값의 비율은 바람직하게는 20, 30 또는 50 이상, 더욱 바람직하게는 80, 90 또는 100 이상이다.
본 발명은 더욱 더 요법으로 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용을 위한, 특히 프로스타노이드 유도된 평활근 수축을 억제하기 위해 통증, 발열 또는 염증의 치료를 위한 또는 결장직장암 또는 신경변성의 질병의 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 더욱 더 프로스타노이드 유도된 평활근 수축을 억제하기 위해 통증, 발열 또는 염증의 치료를 위한 또는 결장직장암 또는 신경변성 질환의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 사용을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 류마티스성 발열, 인플루엔자 또는 바이러스 감염과 관련된 증상, 보통감기, 요통 및 목의 통증, 생리불순, 두통, 치통, 염좌 및 외과 및 치과 절차후의 근염좌, 근염, 신경통, 활막염, 점액낭염, 건염, 상해 및 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 척추관절증, 전신성홍반성루프스 및 유년기 관절염 그리고 골용식을 포함하는 관절염을 포함하는 다양한 상황의 통증, 발열 및 염증의 완화에 유효하다. 이것들은 또한 건선, 습진, 작열감 및 피부염과 같은 피부염증질환의 치료에 사용될 수 있다. 더욱이 이러한 화합물은 결장직장암의 예방에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 프로스타노이드 유도된 평활근 수축을 억제할 것이며 따라서 생리불순, 조기진통, 천식 및 기관지염의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 특히 비스테로이드성 항염증제가 소화성 궤양, 위염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 크론병, 염증성 장증후근 및 과민성 장증후근, 위장 출혈을 포함한 위장질환 및 응고장애, 신장병(예를 들어 신장기능부전)을 포함하는 위장질환을 갖는 환자, 수술 또는 항응고제 섭취 이전의 환자, 및 비스테로이드성 항염증제 유도된 천식에 감염되기 쉬운 환자들의 치료로는 금기사항인, 종래의 비스테로이드성 항염증제의 대안으로 사용될 수 있다.
화합물은 더욱 더 혈관질환, 편두통, 결절성 동맥주의염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호즈킨병, 피부경화증, 제 1 형 당뇨병, 중증근무력증, 사르코이드증, 네프로시스 증후근, 베체트병, 다발성 근염, 과민증, 결막염, 치은염, 심근허혈 및 발작과 같은 질병에서 염증치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시클로옥시게나제-2 효소의 억제제이며 그로 인해 위에서 열거한 시클로옥시게나제-2 개입된 질환을 치료하는데 유용하다. 더욱이 이러한 화합물은 알츠하이머 병과 같은 신경변성질환의 에방을 위해 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그것의 염, 그리고 그러한 화합물 및/또는 그것의 염을 포함하는 약제학적인 조성물은, 그러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인체 질환의 치료방법에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 더불어, 활성성분으로서 적어도 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하는 약제학적인 조성물을 제공한다. 활성성분은 조제물의 성질 및 적용전 희석의 유무에 의존하는 조성물을 기준으로 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 90 중량%를 포함할 수 있다.
바람직하게는 조성물은 경구, 국소, 코, 흡입, 직장, 경피 또는 주사 투여에 적합한 형태로 제조된다.
이 발명의 조성물을 형성하기 위해 활성화합물 또는 그 화합물의 염과 혼합되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 그 자체로서 잘 알려져 있으며 사용된 실제의 부형제는 그중에서도 조성물 투여의 의도된 방법에 의존한다.
이 발명의 조성물은 바람직하게는 주사 및 경구 투여에 적합하게 된다. 이 경우, 경구투여용 조성물은 정제, 지연정제, 설하정제, 캡슐 또는 혼합물, 엘릭서, 시럽 또는 현탁액과 같은 액체제제, 본 발명의 화합물을 함유한 모든 것의 형태를 가질수 있으며; 그러한 제제는 당해분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
조성물제제에 사용될 수 있는 희석제는, 필요하다면 착색제 또는 향료와 함께 활성성분과 상용성인 이들 액체 및 고체 희석제를 포함할 수 있다. 정제 또는 캡슐은 편리하게 2 내지 500 mg의 활성성분 또는 그것의 등가량의 염을 함유할 수 있다.
경구 사용에 적합한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태로 사용될 수 있다. 용액은, 예를 들어 시럽을 형성하는 수크로스와 함께 활성 화합물의 용해성 염 또는 다른 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 현탁제 또는 향료와 함께, 물과 화합하여 본 발명의 비용해성 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함할 수 있다.
비경구적인 주사를 위한 조성물은 용해성 염으로부터 제조될 수 있으며, 이 것은 냉동건조 되거나 냉동건조 되지 않을 수 있으며 발열인자가 없는 수성매질 또는 적절한 비경구 주사액에 용해될 수 있다.
유효한 투여량은 일반적으로 1일 당 활성성분 10 - 600 mg 범위이다. 일일투여량은 1일당 1회 또는 그 이상의 치료, 바람직하게는 1회 내지 4회 치료로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예들로 설명되며, 이것은 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실시예 1
a) 빙초산(15 ml)중 2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온(1 g; 3.4 몰)의 용액에 폴리인산(10 g)을 가하고 140℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응물을 얼음-물에 붓고, 에틸아세테이트(2 × 50 ml)로 추출하고, 유기용액을 건조하고(Na2SO4) 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류오일은 추출제인 실리카겔 및 용리액으로서 에틸아세테이트를 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온을 얻었다(0.5 g, 융점 237℃, (표 4의 화합물 2)).
실시예 2
a) 염화메틸렌(50 ml)중 2,4-디플루오로페놀(3.71 g; 29 mmoles) 및 2-브로모-1-(4-메틸설파닐페닐)에탄온(7.00 g; 29 mmoles)의 용액에 물(20 ml)중 탄산칼륨(5.91 g; 43 mmoles) 및 테트라부틸암모늄히드로겐설페이트(0.48 g; 1.4 mmoles)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 가하고, 유기상을 따라내고, 염기상을 염화메틸렌(2 × 100 ml)으로 추출하였다. 유기용액을 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 용매를 제거하였다. 결과의 고체를 에틸에테르로 세척하였다. 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메틸설파닐페닐)에탄온을 얻었다(6.60 g, 융점 70-71℃)
b) 염화메틸렌(100 ml)중 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메틸설파닐페닐)에탄온(6.60 g; 22 mmoles)의 용액에 물(20 ml) 및 80 % 마그네슘 모노퍼옥시프탈레 이트 헥사하이드레이트(15.26 g; 25 mmoles)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨(200 ml)의 포화용액에 붓고 염화메틸렌(3 × 100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 감압하에서 용매를 제거하였다. 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온을 고체로 얻었다(4.97 g, 융점 161-163℃).
c) 아세트산(70 ml)중 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온(4.60 g; 14 mmoles)의 용액에, 폴리인산(45 g)을 가하고 140℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응물을 얼음-물에 붓고, 에틸아세테이트(2 × 100 ml)로 추출하고, 유기용액을 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류오일을 실리카겔 및 용리액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:2)를 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 에탄올로부터의 재결정화로 3-(2.4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온을 얻었다(0.64 g, 융점 191℃, (표 4의 화합물 45)).
실시예 3
a) 염화티오닐(50 ml)중 4-(디벤질술파모일)벤조산(24 g; 63 mmoles)의 용액을, 환류하에서 2.5 시간 동안 끓이고 감압하에서 과잉의 염화티오닐을 제거하였다. 4-(디벤질술파모일)벤조일 클로라이드를 오일상으로 얻고 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
b) 염화메틸렌(150 ml)중 N,O-디메틸히드록실아민히드로클로라이드(7.37 g; 75.6 mmoles) 및 트리에틸아민(21.8 g; 151 mmoles)의 용액에, 염화메틸렌(150 ml) 중 4-(디벤질술파모일)벤조일 클로라이드(25 g)의 또 다른 용액을 천천히 가하고 결과 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하고 잔류오일을 실리카겔 및 용리액으로서 n-헥산-에틸아세테이트 (1:1)를 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 4-(디벤질술파모일)벤조산의 N,O-디메틸아미드(22 g)를 얻었다(융점 75℃).
c) 무수 테트라히드로푸란(20 ml)중 마그네슘(2 g; 82.4 mmoles)의 현탁액에, 무수 테트라히드로푸란(100 ml)중 염화벤질(10.4 g; 82.4 mmoles)의 용액을 천천히 가하였다. 반응이 완료되었을 때, 무수 테트라히드로푸란(50 ml)중 4-(디벤질술파모일)벤조산(7 g; 16.5 mmoles)의 N,O-디메틸아미드를 온도를 0℃에 유지하면서 천천히 가하였다. 같은 온도에서 30 분간 교반한 후, 반응혼합물을 염화암모늄 포화용액(100 ml)에 붓고, 에틸에테르(3 × 75 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 건조하였다(Na2SO4). 용매를 감압하에서 제거하고 잔류오일을 실리카겔 및 용리액으로서 n-헥산-에틸아세테이트(1:3)를 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. N,N-디벤질-4-페닐아세틸벤즈술폰아미드(9.4 g)을 얻었다(융점 143℃).
d) 빙초산(140 ml)중 c)에서 얻어진 상기 화합물(9.4 g; 20.7 mmoles)의 용액에, 폴리인산(94 g)을 가하고 결과의 혼합물을 140℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트(3 × 150 ml)로 추출하고 유기용액을 건조하였다(Na2SO4). 진공상태에서 용매를 제거하고 잔류오일에 농황산(38 ml)를 가하고, 0℃에서 10 분간 교반하고, 실온에서 60분간 더 교반하고 얼 음물에 부었다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 실리카겔 및 용리액으로서 에틸아세테이트를 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 4-(6-메틸-4-옥소-3-페닐-4H-피란-2-일)벤젠술폰아미드(1.5 g)를 얻었다(융점 218℃, (표 4의 화합물 54)).
실시예 4
a) 빙초산(90 ml)중 3,4-디클로로페닐아세토페논(5.3 g; 20 mmoles)의 용액에, 폴리인산(64 g)을 가하고 결과의 용액을 140℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸아세테이트(3 × 75 ml)로 추출하고, 유기용액을 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 및 용리액으로서 n-헥산-에틸아세테이트(3:2)가 구비된 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 3-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-6-메틸피란-4-온(1.68 g)을 얻었다(융점 104℃)
b) 클로로술폰산(12 ml)중 상기에서 얻어진 화합물(1.4 g; 4.3 mmoles)의 용액을 70℃에서 1.5 시간 동안 가열하고 냉각후, 반응혼합물을 얼음-물에 천천히 붓고, 에틸아세테이트(2 × 50 ml)로 추출하였다. 유기용액을 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 용매를 제거하고 메탄올(10 ml)에 미리 용해시킨 잔류오일에, 메탄올(40 ml)중 암모니아 고무의 포화용액을 천천히 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반후, 감압하에서 용매를 제거하고, 에틸아세테이트(100 ml)에 용해된 잔사 및 결과의 용액을 물(2 × 100 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류오일을 실리카겔 및 용리액으로서 n-헥산-에틸아세테이트(1:1)를 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 4-[3-(3,4-디클로로페닐)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-일]벤젠술폰아미드(0.5 g)를 얻었다(융점 128℃, (표 4의 화합물 56)).
실시예 5
a) 염화메틸렌(42 ml)중 N,N-디벤질-4-(2-브로모아세틸)벤젠술폰아미드(10.5 g, 23 mmoles) 및 p-클로로페놀(2.94 g, 23 mmoles)의 용액에, 물(140 ml)중 탄산칼륨(4.83 g, 34.7 mmoles) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.42 g, 1.2 mmoles)를 가하였다. 반응혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 염화메틸렌(150 ml)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수세하고, 건조하였다(Na2SO4). 용매를 감압하에서 제거하였다. N,N-디벤질-4-[2-(4-클로로페녹시)아세틸]벤젠술폰아미드(11.7 g)을 반고체상의 잔사로 얻었고, 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
b) 아세트산(105 ml)중 N,N-디벤질-4-[2-(4-클로로페녹시)아세틸]벤젠술폰아미드(11.7 g, 23 mmoles)의 용액에, 폴리인산(75 g)을 가하고 결과의 용액을 140℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸아세테이트(3 × 150 ml)로 추출하고, 유기 용액을 건조하였다(Na2SO4). 감압하에서 용매를 제거하고 잔류 오일을 H2SO4(33 ml)에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 얼음-물에 부었다, 고체를 여과하고 실리카겔 및 용리액으로서 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드/아세트산(78:10:1)을 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 4-[3-(4-클로로페녹시)-6-메틸-4-옥소-4H-피란-2-일]벤젠술폰아미드(0.28 g) 를 얻었다(융점 221℃, (표 4의 화합물 57)).
실시예 6
a) 디옥산(45 ml)중 3-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(1.7 g; 4.5 mmoles,(화합물 13))의 용액에, 이산화셀레늄(2.2 g; 20 mmoles)를 가하고, 혼합물을 압력용기중에서 180℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응혼합물을 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하고 잔류오일을 실리카겔 및 용리액으로서 에틸아세테이트를 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 5-(2,4-디플루오로페닐-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르발데히드(0.85 g)를 얻었다.
b) 포름산(6 ml)중 상기의 화합물(0.8 g; 2.1 mmoles)의 용액에, 히드록시아민히드로클로라이드(0.17 g; 2.7 mmoles)를 가하고 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응혼합물을 얼음에 붓고, pH=7이 될 때까지 2N의 수산화나트륨을 가하고 에틸아세테이트(2 × 50 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 건조하고(Na2SO4) 진공하에서 용매를 제거하였으며 잔사를 무수아세트산(15 ml)에 용해하고 150℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 염화메틸렌(50 ml)으로 처리하고, 결과의 용액을 2N의 수산화나트륨(2 × 25 ml)으로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(Na2SO4), 진공하에서 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 및 용리액으로서 n-헥산-에틸아세테이트(1:1)를 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 5-(2,4-디플루오로페닐)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란 -2-카르보니트릴(0.2 g)을 얻었다(융점 113℃, (표 4의 화합물 59)).
실시예 7
a) 디옥산(50 ml)중 3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(4.0 g, 10.6 mmoles)의 용액에, 이산화셀레늄(5.9 g; 53 mmoles)을 가하고 밀봉된 튜브에서 180℃에서 30 분간 가열하였다. 냉각후, 미반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 결과의 오일을 실리카겔 및 용리액으로 에틸아세테이트/n-헥산(2:1)를 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르발데히드(1.80 g)를 얻었다.
b) 메탄올(30 ml)중 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르발데히드(1.80 g, 4.6 mmoles)의 용액에, 나트륨 보로히드라이드(0.26 g, 6.9 mmoles)를 0℃에서 천천히 가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트중에 용해시켰다. 유기층을 수세하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 용매를 제거하였다. 결과의 잔사를 실리카겔 및 용리액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:1)이 구비된 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 3-(4-클로로페닐)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(0.9 g)을 얻었다(융점 120℃, (표 4의 화합물 60)).
실시예 8
a) 염화메틸렌(10 ml)중 3-(4-클로로페닐)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(0.5 g, 1.3 mmoles)의 용액에, 요드화메틸(0.24 ml, 3.86 mmoles), 및 물(0.8 ml)중의 수산화나트륨(0.41 g, 10.3 mmoles)과 테트라부틸암모늄클로라이드(50 ml)의 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기층을 염화메틸렌(20 ml)으로 희석하고, 수세하고 건조하였다(Na2SO4). 감압하에서 용매를 제거하였다. 결과의 고체를 실리카겔 및 용리액으로서 에틸아세테이트가 구비된 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐) -6-메톡시메틸피란-4-온(0.15 g)을 얻었다(융점 162℃, (표 4의 화합물 63)).
실시예 9
물(4 ml)중 질화은(0.88 g, 5.1 mmoles)의 용액에, 물(4 ml)중 수산화나트륨(0.42 g, 6.2 mmoles)의 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 테트라히드로푸란(10 ml)중 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르발데히드 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 수세하고 건조하였다(Na2SO4). 감압하에서 용매를 제거하였다. 결과의 고체를 실리카겔 및 용리액으로서 에틸아세테이트/염화메틸렌/아세트산(78:10:1)을 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(0.13 g)를 얻었다(융점 236℃, (표 4의 화합물 65)).
실시예 10
a) 염화메틸렌(10 ml)중 5-(4-클로로페닐)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H- 피란-2-카르발데히드(0.74 g, 1.9 mmoles)의 용액에, 디에틸아미노설파이드(DAST, 0.61 g, 3.8 mmoles)를 0℃에서 천천히 가하였다. 반응혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(10 ml)로 희석하였다. 유기상을 수세하고 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 용매를 제거하였다. 결과의 잔사를 실리카겔 및 용리액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:1)을 갖는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 3-(4-클로로페닐)-6-디플루오로메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(0.1 g)를 얻었다(융점 168-170℃, (표 4의 화합물 67)).
표 4에 포함된 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체를, 적절한 출발물질을 가지고, 실시예들에서 개시한 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112001006714159-pct00017

Figure 112001006714159-pct00018
Figure 112001006714159-pct00019
Figure 112001006714159-pct00020
실시예 11 및 12는 본 발명에 따르는 약제학적인 조성물 및 그것의 제조를 위한 과정을 예시한다.
실시예 11
각각 100 mg의 3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(활성성분)을 함유한 25,000개의 캡슐을 다음의 처방에 따라 제조하였다:
활성성분 2.5 Kg
락토스모노히드레이트 5 Kg
콜로이달 이산화규소 0.05 Kg
옥수수전분 0.5 Kg
마그네슘 스테아레이트 0.1 Kg
과정
상기의 성분을 60 메쉬 체를 통해 거르고, 적절한 믹서에 넣고 25,000개의 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 12
각각 50 mg의 3-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(활성성분)을 함유하는 100,000 개의 정제를 다음의 처방에 따라 제조하였다:
활성성분 5 Kg
분무건조된 락토스 19.9 Kg
미세결정질 셀룰로즈 3.9 Kg
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.2 Kg
콜로이달 이산화규소 0.2 Kg
카르복시메틸 스타치 0.8 Kg
과정
모든 분말을 0.6 mm구멍을 갖는 스크린에 통과시키고, 적절한 믹서에서 20 분간 혼합하고 9mm 디스크와 평평한 빗각 펀치를 사용하여 300 mg의 정제로 압축하였다. 정제의 붕괴시간은 약 3분이었다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염:
    (화학식 I)
    Figure 112006052826676-pct00021
    (상기 식에서:
    R1은 알킬 또는 -NR4R5기를 나타내고, 여기에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내며;
    R2는 알킬, C3-C7 시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인다닐기, 또는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며;
    R3는 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, C3-C7 시클로알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기 또는 R6가 알킬기를 나타내는 CH2-R6 기를 나타내며;
    X는 단일결합, 산소원자, 황원자 또는 메틸렌기를 나타내고;
    상기 치환기의 설명에서, 알킬기와, 알콕시, 히드록시알킬 및 모노- 또는 디-알킬아미노기에 존재하는 알킬 부분은 직쇄 또는 분지 C1-C6 알킬기 또는 알킬 부분이다.)
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 치환되지 않은 알킬기 또는 NH2를 나타내고, R2는 분지 알킬, C3-C7 시클로알킬, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인다닐기, 치환되지 않은 페닐기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 알킬기 또는 알콕시기로 치환된 페닐기를 나타내고, R3는 치환되지 않은 알킬기, 니트릴기, 히드록시메틸기, 메톡시메틸기, 디플루오로메틸기 또는 히드록시카르보닐기를 나타내며, X는 단일결합, 산소원자 또는 메틸렌기를 나타내고, 상기 치환기의 설명에서, 알킬기와, 알콕시에 존재하는 알킬 부분은 직쇄 또는 분지 C1-C6 알킬기 또는 알킬 부분인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1은 메틸기를 나타내고, R2는 치환되지 않은 페닐기 또는 할로겐원자, 메톡시기 및 메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내며, R3는 메틸기, 메톡시메틸기 또는 디플루오로메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2는 할로겐원자, 메톡시기 및 메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타나며, 치환기 중 하나는 4-위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2는 하나 또는 2개의 할로겐 원자에 의해서 치환된 페닐기이고, 하나 또는 2개의 할로겐 원자 중 적어도 하나가 4-위치 또는 2-위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(2-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(4-브로모페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-페녹시피란-4-온,
    3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(2-플루오로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(4-클로로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(2-클로로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(4-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(4-메틸페녹시)피란-4-온,
    3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(2,5-디플루오로페녹시)-2-(메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
    3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온,
    3-(4-클로로페닐)-6-디플루오로메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온,
    또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염.
  7. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    R1이 알킬 또는 R4 및 R5가 각각 독립적으로 알킬기인 -NR4R5기이고, R3는 메틸기이며 R2 및 X는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기에서 알킬기는 직쇄 또는 분지 C1-C6 알킬기이다)은,
    화학식 III의 카르보닐 유도체:
    (화학식 III)
    Figure 112007036548423-pct00022
    (상기 식에서 R1a는 알킬 또는 R4a 및 R5a가 각각 독립적으로 알킬기인 -NR4aR5a기이고, R2 및 X는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같으며, 여기에서 알킬기는 직쇄 또는 분지 C1-C6 알킬기이다)를 100℃ 내지 150℃의 온도에서 과량의 무수아세트산 및 폴리인산과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    R1이 알킬기이고, R3는 메틸기이며 X가 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같되 황원자 이외의 것이며, R2는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기에서 알킬기는 직쇄 또는 분지 C1-C6 알킬기이다)은,
    화학식 VIII의 메르캅토 유도체:
    (화학식 VIII)
    Figure 112007036548423-pct00039
    (상기 식에서 R1b는 알킬기이고, Xb가 제 1 항 또는 제 2 항에서 X에 대해 정의된 바와 같되 황원자 이외의 것이며, R2는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같으며, 여기에서 알킬기는 직쇄 또는 분지 C1-C6 알킬기이다)를 산화제와 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    R1이 -NR4R5기이고, R3는 메틸기이며 R2, R4, R5 및 X는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은,
    화학식 X의 클로로술포닐 유도체:
    (화학식 X)
    Figure 112007036548423-pct00040
    (상기 식에서 R2 및 X는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같다)를
    화학식 XI의 아민:
    (화학식 XI)
    Figure 112007036548423-pct00041
    (상기 식에서 R4 및 R5는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    R1이 알킬 또는 R4 및 R5가 수소인 -NR4R5기이고, R3는 메틸기이며 R2 및 X는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은(여기에서 알킬기는 직쇄 또는 분지 C1-C6 알킬기이다),
    화학식 XIV의 상응하는 N,N-디벤질 유도체:
    (화학식 XIV)
    Figure 112007036548423-pct00042
    (상기 식에서 R2 및 X는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같다)를 탈벤질화시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 III의 화합물.
    (화학식 III)
    Figure 112007036548423-pct00036
    (상기 식에서 R1a는 알킬기 또는 R4a 및 R5a가 각각 독립적으로 알킬기인 -NR4aR5a기이고, R2 및 X는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같으며, 여기에서 알킬기는 직쇄 또는 분지 C1-C6 알킬기이다.)
  12. 제 11 항에 있어서, R1a는 메틸기이고, X는 산소원자이며 R2는 페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 2,3,6-트리클로로페닐 및 2,4,6-트리클로로페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의 한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 VI의 화합물.
    (화학식 VI)
    Figure 112007036548423-pct00037
    (상기 식에서 R1a는 알킬기 또는 R4a 및 R5a가 각각 독립적으로 알킬기인 -NR4aR5a기이고, Xb는 제 1 항 또는 제 2 항에서 X에 대해 정의된 바와 같되 황원자 이외의 것이며, R2는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같으며, 여기에서 알킬기는 직쇄 또는 분지 C1-C6 알킬기이다.)
  14. 제 13 항에 있어서, R1a는 메틸기이고, X는 산소원자이며, R2는 페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 2,3,6-트리클로로페닐 및 2,4,6-트리클로로페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. R3가 메틸기 이외의 것인 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 XVI의 화합물.
    (화학식 XVI)
    Figure 112007036548423-pct00038
    (상기 식에서 R1 및 R2 는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.)
  16. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합물 상태로 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하는 통증, 발열 또는 염증, 생리불순, 조기진통, 천식 또는 기관지염의 치료, 또는 결장직장암 또는 알츠하이머 병의 예방을 위한 약제학적 조성물.
  17. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 발열 또는 염증, 생리불순, 조기진통, 천식 또는 기관지염의 치료, 또는 결장직장암 또는 알츠하이머 병의 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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