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KR100767097B1 - 안정한 국부적인 약물 전달 조성물 - Google Patents

안정한 국부적인 약물 전달 조성물 Download PDF

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KR100767097B1
KR100767097B1 KR1020057012203A KR20057012203A KR100767097B1 KR 100767097 B1 KR100767097 B1 KR 100767097B1 KR 1020057012203 A KR1020057012203 A KR 1020057012203A KR 20057012203 A KR20057012203 A KR 20057012203A KR 100767097 B1 KR100767097 B1 KR 100767097B1
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phosphatidylcholine
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insulin
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polyglycol
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니콜라스 브이. 페리콘
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Abstract

약물을 포획하는 포스파티딜콜린 성분을 갖는 담체를 포함하는 약물의 안정한 조성물을 상기 약물의 경피 전달을 위해 피부에 적용한다.

Description

안정한 국부적인 약물 전달 조성물{Stable topical drug delivery compositions}
본 발명은 국부적인 약물 전달 조성물 및 경피 약물 전달 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 국부 투여용 안정한 약물 전달 조성물에 관한 것이다.
국부적인 약물 전달 시스템은 공지되어 있다. 상기 시스템은 약물, 치료제 및 기타 원하는 물질을 경피로 전달하며, 적용 지점에 국부적으로 작용하거나 또는 신체의 혈액 순환내로 들어가면 전신성으로 작용하도록 디자인될 수 있다. 상기 시스템에서, 전달은 연고 등의 형태로 물질 또는 약물의 직접적인 국부적인 적용과 같은 수단에 의해, 또는 약물을 보유하고, 시간 조절된 방식으로 약물을 피부에 방출하는 저장소 등을 갖는 패치의 부착에 의해 달성될 수 있다.
약물, 통증 경감 화합물, 비타민, 및 피부 개선 화합물과 같은 물질에 대한 경피 전달 시스템이 수 년 동안 이용되어 왔다. 크림을 이용한 상기 경피 전달 시스템이 진통제 및 피부 리파이닝(refining) 화합물에 대해 이용하기 위해 개발되었다. 니코틴 및 에스트로겐 치료를 위해, 패치를 이용한 경피 시스템, 예를 들면, 미국 특허 제6,521,250호(Meconi, 등에게 허여)에 기재된 에스트라디올 기술이 개 발되었다.
이들 목적에 효과적이지만, 상기 시스템은 전형적으로 단지 비교적 작은 분자의 경피 전달에 유용하였다. 피부의 다공성 구조는 상기 작은 분자를 확산을 통해 표피에서 진피로 통과하게 한다. 그러나, 인슐린과 같은 큰 분자는 피부를 통해 확산할 수 없으며, 상기 공지된 수단에 의해 전달될 수 없다.
인슐린과 같은 큰 분자의 전달이 제기되었지만, 상기 시스템은 전달되는 약물의 유효성의 저장 및 보유를 제기하지 못한다. 인슐린과 같은 많은 제약 및 생물학적으로 활성인 화합물은 주위 온도에서 효과적으로 유지되고, 변성을 막기 위해 차게 유지되고, 열로부터 떨어져 있어야 한다. 상기 물질은 이용자에 의해 (냉장하지 않고) 저장되거나 또는 운반될 수 없다.
종종 인슐린과 같은 약물은 하루 종일 투여되어야 하며, 이용자에 이해 접근이 용이하거나 또는 운반되어야 하는데, 이는 화합물을 고온에 노출시킬 수 있다. 따라서, 따뜻한 온도에 내성이 있고, 상기 온도에서 냉장에 대한 필요 없이 장기간 수명을 갖도록 하기 위해 인슐린을 포함하는 조성물을 안정화시킬 필요가 있다.
고분자의 경피 전달용 조성물은 고분자를 포획하는 포스파티딜콜린 담체 성분을 포함하며, 상기 담체 성분은 실온에서 고분자를 안정화시킨다.
약물을 투여하는 방법은 유효량의 약물, 상기 약물을 포획하는 포스파티딜콜린 성분을 갖는 담체를 포함하는 조성물을 피부에 적용하는 것을 포함한다.
포스파티딜콜린은 본 발명의 실시에서 폴리펩티드 및 고분자의 국부적인 약물 전달에 대한 담체로서 이용된다. 포스파티딜콜린은 세포막 이중층 및 혈장에서 순환하는 주요 인지질의 기본적인 성분이다. 포스파티딜콜린은 매우 흡습성이며, 동물에서 세포막을 통해 지방 및 오일의 이동을 촉진시키고, 세포막을 유지하는데 필요한 콜린을 제공한다.
본 발명의 국부적인 약물 전달 조성물은 비극성이며, 포스파티딜콜린에 가용성인 폴리펩티드 및 고분자를 포함하도록 제형화되며, 이는 이어서 상기 고분자의 경피 전달을 위해 피부에 적용된다. 본 발명의 국부적인 약물 전달 조성물은 인슐린 및 소마토트로핀과 같은 폴리펩티드, 프로스타글란딘, 글루코코르티코이드, 에스트로겐, 안드로겐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 통상 근육내로, 정맥내로 또는 경구로 투여되는 고분자 약물의 전달에 효과가 있다.
본 발명의 장점은 조성물의 국부적인 투여 및 거기에 약물의 경피 전달이 특히 일정 기간에 걸쳐, 또는 평생 동안 환자에게 제공되어야 하는 인슐린과 같은 약물에 대해, 주사 이외의 투여 경로로서 더욱 용이하고, 더욱 유쾌하다는 것이다. 더욱이, 약물의 실질적인 양이 소화 과정에서 피괴될 수 있는 경구 투여와 달리, 국부 적용에서 약물은 소비되지 않는다. 국부 적용은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된 약물에 전형적인 순환 투여 없이 원하는 표적 영역에 약물의 안정한 확산을 허용한다.
본원에 이용된 용어 "포스파티딜콜린"은 통상 레시틴이라 불리는, 인산의 콜린 에스테르에 연결된 스테아르산, 팔미트산 및 올레산 디글리세리드의 혼합물을 의미한다. 레시틴은 식품 산업에서 널리 이용되기 때문에, 많은 시판되는 레시틴 제품이 유용한데, 예를 들면, 레시톨
Figure 112005034574653-pct00001
, 비텔린
Figure 112005034574653-pct00002
, 켈레신
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, 및 그라눌레스틴
Figure 112005034574653-pct00004
이 있다. 본 발명의 조성물은 합성 또는 천연 레시틴, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 천연 제제가 바람직한데, 이는 상기 제제가 바람직한 물리적 특성을 나타내며, 경제적이고, 비독성이기 때문이다.
본 발명의 바람직한 국부적인 약물 전달 조성물은 부가적으로 표피 침투를 증가시키기 위해 폴리에닐포스파티딜콜린(본원에서 "PPC"로 약칭함)을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "폴리에닐포스파티딜콜린"은 2개의 지방산 치환기를 갖는 임의의 포스파티딜콜린을 의미하며, 여기에서 하나 이상은 리놀레산과 같은 2개 이상의 이중결합을 갖는 불포화 지방산이다. 특정 유형의 대두 레시틴 및 대두 분획은 예를 들면, 통상의 식품용 레시틴보다 더 높은 수준의 폴리에닐포스파티딜콜린을 포함하며, 가장 풍부한 포스파티딜콜린 종으로서 디리놀레오일포스파티딜콜린 (18:2-18:2 포스파티딜콜린)을 가지며, 본 발명의 국부적인 약물 전달 조성물을 제형화하는데 유용하다. 대안적으로, 통상적인 대두 레시틴은 높은 수준의 폴리에닐포스파티딜콜린을 포함하는 대두 추출물을 첨가함으로써 폴리에닐포스파티딜콜린이 풍부하다. 본원에 이용된, 상기 유형의 포스파티딜콜린은 통상적인 대두 변종보다 높은 수준의 폴리에닐포스파티딜콜린을 나타내는 천연 공급원으로부터 수득된 레시틴을 포함하는 경우조차도, "폴리에닐포스파티딜콜린 풍부한" 포스파티딜콜린 (이후부터, PPC 풍부한 포스파티딜콜린으로 칭함)이라 불린다. 상기 제품은 American Lecithin Company 사, 롱프랑 및 기타 레시틴 판매사로부터 시판된다. American Lecithin Company 사는 높은 수준의 불포화를 나타내는 "U" 표시를 갖는 제품을 판매하며; 롱프랑의 제품은 주요 포스파티딜콜린 성분으로서 약 42% 디리놀레오일포스파티딜콜린 및 약 24% 팔미토일리놀레일포스파티딜콜린 (16:0-18:2 PC)을 포함하는 대두 추출물이다.
임의의 이론에 구속되길 원하지 않으면서, PPC 풍부한 포스파티딜콜린은 국부적인 약물 전달 조성물을 생성하기 위해 폴리펩티드 또는 고분자를 둘러싸고, 활성 분자의 안정화에 기여하고, 침투를 증진시키는 이중층을 형성한다고 믿어진다. 또한, 국부적인 약물 전달 조성물은 미국 특허출원 제10/448,632호(Perricone)에 개시된 바와 같이, PPC 풍부한 포스파티딜콜린이 다층 방식으로 느슨하게 배열되며, 폴리펩티드 또는 고분자가 거기에 형성된 지질 이중층내에 결합되고 포획되는, 액체 결정상에 존재할 수 있다. 이는 진피 혈관구조에 폴리펩티드 또는 고분자의 침투 및 전달을 증가시키는, 느슨하게 배열되나, 안정한, PPC 풍부한 포스파티딜콜린-약물 복합체를 형성한다.
본 발명의 국부적인 약물 전달 조성물은 통상적인 인슐린 주사에 비해 현저하게 개선되고, 상당히 용이하고 유쾌한 투여 경로를 제공한다. 추가의 장점은 본 발명의 조성물이 또한 과거에 시판되는 냉장된 인슐린 제품을 취급하였던 인슐린 이용자에게 상당한 편리함을 제공하면서, 실온에서 안정하다는 것이다. 또한, 본 발명에 따른 인슐린 조성물은 더 긴 저장 기간을 가지며 (실온에서 저장되거나 냉장되어 저장되든지 간에), 종래의 인슐린 치료와 같이 실온에서 변성되지 않을 것이다.
본 발명의 국부적인 약물 전달 조성물에 유용한 인슐린은 이들 중에서 상표명 휴물린
Figure 112005034574653-pct00005
, 노볼린
Figure 112005034574653-pct00006
, 휴마로그
Figure 112005034574653-pct00007
, 이누트랄
Figure 112005034574653-pct00008
하에 시판되는, 다양한 공급원으로부터 시판된다. 상기 제품의 일부는 돼지의 서열을 포함한다. 본 발명의 조성물은 Sigma Co. 사, Spectrum Chemicals and Laboratories 사, 및 유사한 판매사로부터 수득되며, 하기 실시예에 이용되는 것과 같은 재조합 인간 폴리펩티드를 이용하여 바람직하게 제형화된다. 본 발명의 장점은 인슐린을 운반하는 국부적인 약물 전달 조성물이 시판되는 성분과 함께 제형화되는 것이다.
국부적인 약물 전달 조성물은 일반적으로 상표명이 NAT 8729 (롱프랑 및 American Lecithin Company 사와 같은 판매사로부터 시판됨)인 PPC 풍부한 포스파티딜콜린 물질 및 하나 이상의 폴리글리콜(단량체 글리콜의 다가 알코올, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 200, 300, 400, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 6000, 8000 및 20000)을 포함하는 담체와 함께 제형화된다. 또한, 상기 담체는 Dow Corning 사 (Dow Corning 190 계면활성제)와 같은 판매사로부터 시판되는 디메틸, 메틸(프로필폴리에틸렌 옥시드 프로필렌 옥시드, 아세테이트)실록산을 포함하는 실록실화된 폴리에테르와 같은 계면활성제 및 Down Corning 사 (Dow Corning 200 실리콘 유체)와 같은 판매사로부터 시판되는 저점도 폴리디메틸실록산 중합체, 메틸파라벤 (p-히드록시 벤조산 메틸 에스테르)을 포함하는 실리콘 유체와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 부가적으로, 정제수가 상기 담체에 첨가될 수 있다. 상기 담체는 이어서 최종 조성물에서 원하는 강도를 수득하기 위한 양의 특정 폴리펩티드(들) 또는 고분자(들)의 제제와 혼합된다. 하기 실시예는 또한 본 발명을 예시하고, 설명하기 위해 제시되며, 어떠한 면에서도 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
안정한 인슐린 조성물의 제조: 실시예 1
안정한 인슐린 국부 제제는 먼저 기재(base) 용액을 제조함으로써 제형화된다. 80.6% PPC 풍부한 포스파티딜콜린 및 4.9% 리소포스파티딜콜린을 포함한 NAT 8729로 표시된 폴리에닐포스파티딜콜린 물질을 롱프랑으로부터 수득하였다. NAT 8729 (45% w/w)를 갈고(shaved), Dow Corning 사로부터 수득된 폴리글리콜 E200 (50% w/w) 및 폴리글리콜 E400 (5% w/w)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 기재 용액을 이어서 잘 덮고, 특별한 붕괴(disintegration) 헤드 임펠러를 이용하여 약간 가열하면서 800 rpm에서 천천히 라이트닝(lightning) 혼합하였다. 온도는 40℃를 넘지 않았다. 전형적인 혼합 시간은 5시간이었다. 최종 용액은 침전물 또는 분리물이 없는 매우 투명하고, 점성의 황색 용액이다.
상기 기재 용액(97.25% w/w)에 이어서 Dow Corning Fluid 190 (1.00% w/w) [디메틸, 메틸(프로필폴리에틸렌 옥시드 프로필렌 옥시드, 아세테이트)실록산을 포함하는 실록실화된 폴리에테르]; 200-5 또는 10cst로 표시되는 Dow Corning 실리콘 유체(1.00% w/w) [저점도 폴리디메틸실록산 중합체을 포함하는 실리콘 유체]; 및 Mallinckrodt 사로부터 수득된 메틸파라벤 [p-히드록시 벤조산 메틸 에스테르](0.75% w/w)을 혼합하였다. 상기 성분을 하기와 같이 0.45 마이크론 스크린을 이용하여 3850 rpm 으로 균질화하였다. 메틸파라벤을 먼저 기재 용액에 첨가하고, 완전한 용액이 형성될 때까지 1시간 이상 동안 혼합하였다. 이어서, Dow Corning 200-5 또는 10cst를 천천히 첨가하고, 투명 용액이 형성될 때까지 혼합하였다. 이후에, Dow Corning Fluid 190을 천천히 첨가하고, 용액에 혼합하여 담체를 형성하였다.
본 발명의 인슐린 제제를 이어서 Sigma 사에서 수득된 RNA 유래의 재조합 인간 인슐린을 담체내로 단지 용해함으로써 2가지 강도, 즉 50 유닛 및 100 유닛으로 담체를 이용하여 제조하였다. 이는 담체에 용이하게 가용성이었다.
안정한 인슐린 조성물의 안정성을 시험할 때, 인슐린 표준 물질을 Sigma 인슐린을 이용하여 0.01 N HCl 중에 1mg/ml로 제조하였다 (상기 물질의 1mg은 28 인슐린 유닛의 활성을 나타낸다). 안정한 인슐린 조성물 시료를 실온에서 60분 동안 혼합함으로써 1mg/1ml 기재로 제조하였다. 상기 혼합물을 이어서 반으로 나누고, 이의 반을 4℃에 저장하고, 나머지 반을 실온에 저장하였다. 상이한 기간 동안 상이한 온도에서 저장된 본 발명의 인슐린 조성물 및 인슐린 표준 물질의 분리 분석인 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 및 고성능 모세관 전기영동(HPCE)을 수행하였다.
RP-HPLC 및 HPCE 분석은 4℃ 또는 -20℃에서 저장된 인슐린 표준 물질이 65일 후에 안정하나, 실온에서 저장된 인슐린 표준 물질은 7일 내에 변성되기 시작한다는 것을 나타내었다. 반면에, 본 발명의 인슐린 조성물의 RP-HPLC 및 HPCE 프로필은 실온 및 4℃ 양자에서 안정하였으며, 65일 후에도 변하지 않았다. 결과는 명백히 담체가 실온에서 저장된 인슐린의 변성을 막았다는 것을 보여주었다.
안정한 인슐린 조성물의 제조: 실시예 2
안정한 인슐린 조성물을 먼저 기재 용액을 제조함으로써 제형화하였다. 폴리글리콜 E200 (PEG-200) (50% w/w)의 무게를 달고, 폴리글리콜 E400 (PEG-400) (5%w/w)을 동일한 용기에 첨가하여 원하는 무게를 수득하였다 (양자는 Dow Corning 사로부터 수득함). PEG-200 및 PEG-400을 800 rpm (속도 1)에서 붕괴 헤드 임펠러를 이용한 IKA 모델 RW20를 이용하여 38-40℃에서 라이트닝 혼합하여, PEG-200/PEG-400 용액을 수득하였다. 80.6% PPC 풍부한 포스파티딜콜린 및 4.9% 리소포스파티딜콜린을 포함하는 NAT 8729로 표시된 PPC 풍부한 포스파티딜콜린 물질을 롱프랑으로부터 수득하였다. NAT 8729 (45% w/w)를 갈고, PEG-200/PEG-400 용액에 첨가하고, 침전물 또는 분리물이 없는 투명하고, 점성의 황색 용액이 수득될 때까지 40℃를 넘지 않는 온도에서 덮고, 혼합하였다. 혼합 시간은 약 5시간이었다. 대안적인 혼합물은 95-96% 수율을 위해 가열 없이 밤새 용액을 덮고, 혼합함으로써 제조될 수 있다. 용액을 가열에서 제거하고, 최저의 메쉬 스크린을 이용하여 Ross Homogenizer (모델 HSM100LC)로 옮겼다.
Dow Corning Fluid를 이어서 제조하였다. 190으로 표시된 Dow Corning Fluid (1.00% w/w) [디메틸, 메틸(프로필폴리에틸렌 옥시드 프로필렌 옥시드, 아세테이트)실록산을 포함하는 실록실화된 폴리에테르] 및 200-5 또는 10cst로 표시되는 Dow Corning Fluid (1.00% w/w) [저점도 폴리디메틸실록산 중합체을 포함하는 실리콘 유체]를 깨끗한 주걱으로 하나의 용기 내에서 혼합하였다.
용액(53.25% w/w)을 40℃로 가온하고, 800 rpm에서 혼합하였다. 전형적인 혼합 시간은 약 5 시간이었다. 용액을 이어서 3800 rpm에서 제분하고, 투명한 용액이 생성될 때까지 Dow Corning Fluid 혼합물을 매우 천천히 첨가하였다. Mallinckrodt 사로부터 수득된 메틸 파라벤(p-히드록시 벤조산 메틸 에스테르)(0.75% w/w)을 즉시 첨가하고, 완전한 용액이 생성될 때까지 혼합하였다. 약 3분 동안 7500 rpm에서 제분하면서, 40℃로 가온된 정제수를 용액에 매우 천천히 첨가하였다. 제분 말기에, 정지 전에 속도를 수 초 동안 10,000 rpm으로 증가시켰다. 용액을 제거하고, 실온으로 냉각될 때까지 IKA Model RW-20을 이용한 패들 헤드를 이용하여 움직였다. 상기 단계는 매우 중요하며, 적절하게 수행되지 않는다면 이상(biphasic) 목적 산물을 생성할 것이다. 일반적인 규칙은 균질기 헤드가 용액에 잘 박하도록 용액의 부피의 두배를 갖는 용기를 이용하는 것이다. 용액을 이어서 실온으로 냉각하였다.
Spectrum Chemicals and Laboratories 사로부터 수득된 USP 인간 재조합 인슐린(제품 번호 11247)을 0.01N HCl에서 50 mg/ml로 제조하고, 부드럽게, 그러나 잘 혼합하였다. 상기 인슐린 제제를 이어서 상기 용액에 매우 천천히 첨가하여 500 유닛/ml 또는 20 mg/ml의 최종 농도를 수득하였다. 혼합을 1시간 이상 동안 실온에서 계속하였다. 최종적인 안정한 인슐린 조성물을 황색 밀폐 용기에서 4℃에서 저장하였다.
상이한 기간 동안 상이한 온도에서 저장된 본 발명의 안정한 인슐린 조성물 및 인슐린 표준 물질(0.01N HCl에서 5mg/ml로 제조)의 RP-HPLC 및 HPCE 분석을 수행하였다.
결과는 4℃에서 저장된 인슐린 표준 물질은 22주까지 안정하고, 34주 후에 변성되기 시작한 반면, 실온에서 저장된 경우에는 단지 1주 내에 변성되기 시작한다는 것을 나타내었다. 그러나, 실온에서 저장된 상기 개시에 따라 제조된 안정한 인슐린 조성물은 22주 이상까지 안정하며, 이는 표준 물질보다 21주 더 길다. 결과는 4℃에서 저장된 안정한 인슐린 조성물에 대한 표준 물질과 저장 기간에서 차이가 없다는 것을 보여주었다 (34주 후에도 변화 없음).
본 발명의 안정한 국부적인 약물 전달 조성물은 인슐린, 옥시토신, 바소프레신, 소마토트로핀, 칼시토닌, 융모생식샘자극호르몬, 메노트로핀, 폴리트로핀, 소마토스타틴, 프로게스틴, 및 상기의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 폴리펩티드를 경피로 전달하고 안정화시키는데 이용될 수 있다. 상기 약물은 다양한 상업적인 공급원으로부터 용이하게 시판된다. 소마토트로핀(뇌하수체 성장호르몬)은 상표명 겐트로핀
Figure 112005034574653-pct00009
, 휴마트로프
Figure 112005034574653-pct00010
, 뉴트로핀
Figure 112005034574653-pct00011
및 세로스팀
Figure 112005034574653-pct00012
하에 판매된다.
소마트로핀과 함께 제형화된 약물 전달 조성물을 리포산 및 아스코르빌 팔미테이트가 첨가된 85% 포스파티딜콜린을 이용하여 한 번에 제형화하였다. 소마토트로핀은 포스파타티딜콜린에 용이하게 분산되었으며, 안정하게 유지되었다. 성장 호르몬은 조성물이 국부적으로 적용될 때 피부로 잘 침투하는 것 같았다.
본 발명은 또한 상기 약물 이외의 활성 물질, 예를 들면, 피부 케어 물질의 국부적인 전달을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 본 발명은 특히 펩티드 및 중합체를 포함하는 특정 화장 제형물에 이용되는 고분자에 대해 유용하다.
상기 기재는 본 발명을 실시하는 방법을 당업자에게 교시할 목적이며, 상기 기재를 읽을 때 당업자에게 명백할 모든 명백한 변형 및 변이를 상술할 의도는 아니다. 그러나, 모든 상기 명백한 변형 및 변이는 본 발명의 범위내에 포함될 것을 의도한다.

Claims (53)

  1. 인슐린을 포획하는, 비극성 또는 결정 포스파티딜콜린을 포함하는 포스파티딜콜린 성분을 포함하는 인슐린의 경피 전달용 담체 조성물로서, 상기 성분이 실온에서 상기 인슐린을 안정화시키는 것을 특징으로 하는 담체 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 성분은 비극성 또는 결정 포스파티딜콜린 및 하나 이상의 폴리글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린은 폴리에닐포스파티딜콜린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 폴리글리콜은 분자량 200의 폴리글리콜 및 분자량 400의 폴리글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 성분은 45% w/w 포스파티딜콜린, 50% w/w 분자량 200의 폴리글리콜 및 5% w/w 분자량 400의 폴리글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서, 추가로 계면활성제, 윤활제, 및 메틸 파라벤을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 97.25% w/w 포스파티딜콜린 성분, 1.00% w/w 계면활성제, 1.00% w/w 윤활제, 및 0.75% w/w 메틸 파라벤을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 담체는 추가로 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 담체는 53.25% w/w 포스파티딜콜린 성분, 1.00% w/w 계면활성제, 1.00% w/w 윤활제, 0.75% w/w 메틸 파라벤 및 44% w/w 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 계면활성제는 실록실화된 폴리에테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 삭제
  12. 제 6 항에 있어서, 상기 윤활제는 실리콘 유체인 것을 특징으로 하는 조성 물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 실리콘 유체는 저점도 폴리디메틸실록산 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 삭제
  15. 하기를 포함하는, 안정한 국부적인 인슐린 조성물:
    비극성 또는 결정 포스파티딜콜린 및 하나 이상의 폴리글리콜을 포함하는 포스파티딜콜린 성분을 갖는 담체, 및
    상기 담체내에 포획된 인슐린.
  16. 삭제
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 폴리글리콜은 분자량 200의 폴리글리콜 및 분자량 400의 폴리글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 성분은 45% w/w 폴리에닐포스파티딜콜린, 50% w/w 분자량 200의 폴리글리콜 및 5% w/w 분자량 400의 폴리글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서, 상기 담체는 계면활성제, 윤활제, 및 메틸 파라벤을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 담체는 97.25% w/w 포스파티딜콜린 성분, 1.00% w/w 계면활성제, 1.00% w/w 윤활제, 및 0.75% w/w 메틸 파라벤을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 15 항에 있어서, 상기 담체는 추가로 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 15 항에 있어서, 상기 담체는 53.25% w/w 포스파티딜콜린 성분, 1.00% w/w 계면활성제, 1.00% w/w 윤활제, 0.75% w/w 메틸 파라벤 및 44% w/w 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 19 항에 있어서, 상기 계면활성제는 실록실화된 폴리에테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 삭제
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 윤활제는 실리콘 유체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 실리콘 유체는 저점도 폴리디메틸실록산 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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  40. 하기 단계를 포함하는 인슐린 조성물을 제형화하는 방법:
    비극성 또는 결정 포스파티딜콜린 및 하나 이상의 폴리글리콜을 포함하는 포스파티딜콜린 성분으로부터 담체를 제조하는 단계; 및
    인슐린 용액을 상기 담체 내에 혼합하여 상기 담체 내에 상기 인슐린을 포획하는 단계로서, 상기 인슐린은 실온에서 안정화되는 단계.
  41. 제 40 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 상기 담체를 제조하는 방법:
    분자량 200의 폴리글리콜 및 분자량 400의 폴리글리콜을 조합하여 폴리글리콜 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 포스파티딜콜린 성분을 상기 폴리글리콜 혼합물내로 갈아서(shaving) 포스파티딜콜린 용액을 형성하는 단계;
    메틸 파라벤을 첨가하는 단계; 및
    상기 포스파티딜콜린 용액이 투명할 때까지 포스파티딜콜린 용액을 혼합하는 단계.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린은 폴리에닐포스파티딜콜린인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 41 항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 용액은 45% w/w 포스파티딜콜린, 50% w/w 분자량 200의 폴리글리콜 및 5% w/w 분자량 400의 폴리글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 상기 담체를 제조하는 방법:
    상기 포스파티딜콜린 용액을 40℃로 가온하고, 상기 가온된 용액을 분쇄(milling)하는 단계;
    계면활성제 및 윤활제를 조합하여 유체를 형성하는 단계;
    상기 유체를 상기 가온된 용액 담체에 첨가하고, 상기 용액이 투명할 때까지 분쇄하는 단계;
    메틸 파라벤을 상기 용액에 첨가하고, 상기 메틸 파라벤이 상기 용액에 용해될 때까지 분쇄하는 단계;
    물을 40℃로 가온하고, 상기 가온된 물을 상기 용액에 천천히 첨가하는 단계; 및
    상기 용액의 분쇄를 정지하고, 상기 용액을 이동하여(sweep) 실온으로 냉각하는 단계.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 담체는 53.25% w/w 포스파티딜콜린 용액, 1.00% w/w 계면활성제, 1.00% w/w 윤활제, 0.75% w/w 메틸 파라벤 및 44.00% w/w 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 44 항에 있어서, 상기 계면활성제는 실록실화된 폴리에테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 삭제
  48. 제 44 항에 있어서, 상기 윤활제는 실리콘 유체인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 실리콘 유체는 저점도 폴리디메틸실록산 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 41 항에 있어서, 상기 인슐린 용액은 0.01N HCl에서 제조된 인간 재조합 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 인슐린은 0.01N HCl에서 50 mg/ml로 제조된 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 41 항에 있어서, 상기 인슐린 용액은 실온에서 1시간 이상 동안 상기 담체내에 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 41 항에 있어서, 상기 인슐린 용액은 20 mg/ml의 농도를 갖는 상기 인슐린 조성물을 수득하기 위해 상기 담체내에 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
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ZA (1) ZA200505191B (ko)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040018237A1 (en) 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
EP1578325B1 (en) * 2002-12-31 2011-04-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Stable topical drug delivery compositions
US9168216B2 (en) 2005-06-17 2015-10-27 Vital Health Sciences Pty. Ltd. Carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
US9216197B2 (en) * 2006-09-11 2015-12-22 Biomas Ltd. Topical formulations of tellurium-containing compounds
WO2009101412A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Cipla Limited Topical pharmaceutical composition
US10071030B2 (en) 2010-02-05 2018-09-11 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
CN102821791B (zh) 2010-03-30 2015-06-17 磷肌酸有限公司 透皮递送贴剂
EP2685992A4 (en) 2011-03-15 2014-09-10 Phosphagenics Ltd AMINOCHINOLINE AS A KINASEHEMMER
JP2014508166A (ja) 2011-03-17 2014-04-03 トランスダーマル バイオテクノロジ インコーポレーテッド 局所的一酸化窒素システム及びその使用方法
US10285833B2 (en) 2012-08-10 2019-05-14 Lombard Medical Limited Stent delivery systems and associated methods
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
TW201440742A (zh) * 2012-12-10 2014-11-01 Uni Charm Corp 吸收性物品及安裝構件
US9750787B2 (en) * 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9241899B2 (en) * 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US20140271731A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9849160B2 (en) * 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US20140271937A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9393264B2 (en) * 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US20140271938A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US20140271742A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Skin tanning using peptides and other compositions
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
CN104840422A (zh) * 2014-02-18 2015-08-19 北京大学 一种长循环硅质体及其制备方法
CN108601732A (zh) 2015-12-09 2018-09-28 磷肌酸有限公司 药物制剂
US20190330260A1 (en) 2016-12-21 2019-10-31 Avecho Biotechnology Limited Process
US20240294603A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of spadin for treatment of depression or other indications
US11980651B1 (en) 2023-06-21 2024-05-14 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of hearing using dihexa

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6165500A (en) 1990-08-24 2000-12-26 Idea Ag Preparation for the application of agents in mini-droplets

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS607932A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム懸濁液およびその製法
DE4208552A1 (de) * 1992-03-17 1993-09-23 Liedtke Pharmed Gmbh Topische arzneiformen mit insulin
DK0711113T3 (da) * 1994-02-01 1997-09-22 Theodor Krall Fremgangsmåde til fremstilling af baktericide/fungicide plastlegemer
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
CA2181390C (en) * 1995-07-18 2001-04-24 Pankaj Modi Phospholipid formulations
CN1151323A (zh) * 1995-11-28 1997-06-11 华中理工大学 多肽类药物粘膜吸收剂型的促进剂
CN1224360A (zh) * 1996-07-02 1999-07-28 科特克斯(英国)有限公司 包含中链单酸甘油酯的疏水性制剂
US6214375B1 (en) * 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
JPH10194994A (ja) * 1997-01-16 1998-07-28 Pola Chem Ind Inc 吸収促進組成物
JPH1179975A (ja) * 1997-09-05 1999-03-23 Mitsui Chem Inc マイクロカプセルの調製法
JP2000086501A (ja) * 1998-09-11 2000-03-28 Sankyo Co Ltd ヒトカルシトニンのリポソーム製剤
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
WO2001049268A1 (en) * 2000-01-05 2001-07-12 Imarx Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US6191121B1 (en) * 2000-04-06 2001-02-20 Nicholas V. Perricone Treatment of skin damage using polyenylphosphatidylcholine
KR20020066778A (ko) * 2001-02-13 2002-08-21 한국과학기술연구원 체내 난흡수 물질의 흡수촉진용 조성물과 제형 및 그의제조방법
KR100508695B1 (ko) * 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
EP1578325B1 (en) * 2002-12-31 2011-04-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Stable topical drug delivery compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6165500A (en) 1990-08-24 2000-12-26 Idea Ag Preparation for the application of agents in mini-droplets

Also Published As

Publication number Publication date
EP1578325A2 (en) 2005-09-28
DK1578325T3 (da) 2011-08-08
ATE506969T1 (de) 2011-05-15
IL169169A (en) 2010-12-30
DE60336925D1 (de) 2011-06-09
EP1578325B1 (en) 2011-04-27
MXPA05007023A (es) 2005-09-12
CA2511849A1 (en) 2004-07-22
JP2006518710A (ja) 2006-08-17
WO2004060315A2 (en) 2004-07-22
WO2004060315A3 (en) 2004-09-30
AU2003303517B2 (en) 2007-10-25
JP5241995B2 (ja) 2013-07-17
AU2003303517C1 (en) 2008-04-24
CN100551345C (zh) 2009-10-21
KR20050094829A (ko) 2005-09-28
AU2003303517A1 (en) 2004-07-29
CN1731963A (zh) 2006-02-08
EP1578325A4 (en) 2006-09-13
JP2010159278A (ja) 2010-07-22
BR0317876A (pt) 2005-12-06
PT1578325E (pt) 2011-07-08
ES2362412T3 (es) 2011-07-05
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ZA200505191B (en) 2006-04-26
CA2511849C (en) 2012-05-15
IL169169A0 (en) 2007-07-04

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