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KR100736132B1 - 삼투적으로 구동되는 액체 디스펜서 및 코팅 조성물 - Google Patents

삼투적으로 구동되는 액체 디스펜서 및 코팅 조성물 Download PDF

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KR100736132B1
KR100736132B1 KR1020027010045A KR20027010045A KR100736132B1 KR 100736132 B1 KR100736132 B1 KR 100736132B1 KR 1020027010045 A KR1020027010045 A KR 1020027010045A KR 20027010045 A KR20027010045 A KR 20027010045A KR 100736132 B1 KR100736132 B1 KR 100736132B1
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bag
dispenser
membrane
osmotic
cellulose acetate
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웡패트릭에스엘
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알자 코포레이션
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Abstract

미니 삼투성 펌프와 코팅 조성물을 개량한다. 분배용 펌프는 삼투성 층과 외부 반투과성 막에 의해 둘러싸인 내부 유체충진 백을 포함한다. 내부 백의 개방 단부에는 아치형 에지가 형성되어, 이 에지 영역에서 외부 막에 틈이 형성되는 것을 방지한다. 코팅 조성물은, 아세톤 기재 용매계의 에틸 셀룰로스와 선택적으로 혼합된 폴리메틸메타크릴레이트 중합체, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 및 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트를 포함한다.

Description

삼투적으로 구동되는 액체 디스펜서 및 코팅 조성물 {OSMOTICALLY-DRIVEN FLUID DISPENSER AND COATING COMPOSITION}
본 발명은 삼투적으로 구동되는 디스펜서와 이 삼투적으로 구동되는 디스펜서를 위한 코팅 조성물에 관한 것이다.
삼투적으로 구동되는 디스펜서는 미국특허 제3,760,984호와 제4,320,758호에 기재되어 있으며, 이는 인용문헌으로서 본원에 그 전체가 포함되어 있다. 본 발명에서뿐만 아니라 상기의 발명들에도 기재된 미니 삼투성 펌프는 동물 및 사람에게 약물을 투여하기 위한 치료시스템에 사용되는 크기를 갖는 삼투적으로 구동되는 디스펜서이다. 펌프의 기본구성요소는, 충진약물을 수용하는 가요성 내부 백; 상기 백을 둘러 싸는 무기물 소금과 같은 삼투적으로 작용하는 용매 조성물의 중간층; 물 침투가 가능하고 삼투적으로 작용하는 용매 조성물의 층 및 상기 둘러싸인 백을 모두 둘러 싸는 외부 형상유지 백; 및 상기 백의 내부와 연통하는 충진/방출 포트이다.
작동중에, 백은 충진/방출 포트를 통해서 약물로 채워지며 신체 공동이나 신체조직내부와 같은 수용성 환경에 위치한다. 이러한 환경으로부터 삼투적으로 작용하는 용매에 의해 물이 막을 통과하여 가요성 내부 백과 막사이의 공간으로 흡 수된다. 백은 가요성이고 막은 강성이기 때문에 흡수된 물은 막과 백사이의 공간을 증대시키고 백에 대해 내부로 압착하는 압력을 작용하게 되어 이에 의해 약물을 충진/방출 포트를 통하여 백의 외부로 이동시킨다.
전술한 펌프의 한가지 단점은 내부 백과 외부 막사이의 밀봉영역에서 균열이 발생하는 경향이 있다는 것이다. 이러한 경향은 중합체가 비교적 비용해적인 용매-중합체의 조성물로부터 외부 막이 형성되는 경우에 나타난다. 그러나, 이러한 용매의 사용은 안전 및 폐기물 관리라는 관점에서 바람직할 수도 있다. 내부 백의 개방 단부 사이에서의 연결된 영역에서 외부 막의 균열로 인해 펌프의 성능저하 또는 완전한 정지가 발생되며, 이는 감소된 유량 또는 비균일 유량 또는 유량의 부재로 증거된다. 본 발명은 이러한 단점을 제거하거나 또는 감소하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 특징은, 개선된 미니-삼투성 펌프를 포함한다는 것이다. 본 발명의 펌프 디스펜서는, (ⅰ) 개방 단부를 가지며 또한 분배될 유체를 수용하게 되어 있는 가요성 내부 용기, (ⅱ) 상기 백을 적어도 부분적으로 둘러싸는 삼투적으로 작용하는 용매 조성물의 중간층, (ⅲ) 적어도 부분적으로 물에 침투가능하며 또한 상기 삼투적으로 작용하는 용매 조성물의 중간층을 둘러싸는 외부 형상유지 막, (ⅳ) 유체가 백의 내부로 충진되고 백으로부터 분배될 수 있으며 또한 백의 내부로부터 디스펜서의 외부로 연장되는 포트 및, (ⅴ) 내부 백의 개방 단부와 밀봉을 위해 맞물리게 되어 있는 캡으로 구성된다. 이러한 실시예는 내부 백의 개방 단부 가 아치형의 에지를 가지게 하는 개선된 구성을 구비한다.
본 발명의 다른 특징은, 외부 형상유지 막을 형성할 수 있는 개선된 코팅 조성물을 포함하는 것이다. 코팅 조성물은 아세톤을 포함하는 중합체의 혼합물이거나 아세톤 기재(aceton-based) 용매 혼합물일 수도 있다. 이러한 코팅 조성물은 여기에 기재된 삼투성 구동 장치에서 뿐만 아니라 특허 및 기술 문헌에 기재된 다른 삼투적 구동 약물 공급 시스템에서도 사용된다.
따라서, 본 발명의 다른 특징에서 코팅 조성물은, (ⅰ) 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (cellulose acetate butyrate), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 (cellulose acetate propionate), 폴리메틸메타크릴레이트 (polymethylmethacrylate), 이들의 혼합물, 및 전술한 물질과 에틸 셀룰로스 (ethyl cellulose) 와의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 중합체, 및 (ⅱ) 아세톤, 아세톤과 물의 혼합물 및 아세톤과 1-8의 탄소 원자를 갖는 저 알카놀 (alkanol) 의 혼합물, 그리고 가소제 및 유동 향상제로 구성되는 그룹으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 첨가제로 구성된 그룹중에서 선택된 용매의 혼합물로 구성된다. 저 알카놀은 직선 또는 분지된 체인 구성일 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜등과 같은 대표적인 알콜들에 의해 도시되어 있다. 통상적으로, 용매에서의 아세톤의 농도는 적어도 체적기준 80% 이며, 용매에서의 중합체의 농도는 1-15% (w/v) 이다. 본 발명의 코팅 조성물은 통상적으로 1 - 60cc·mil/cm2 hr 의 물 이송율을 나타내는 반투성막 층의 형성을 위해 제공된다.
본 발명의 또 다른 목적과 특징들에 대하여는 첨부된 도면을 참조하여 이하의 발명의 상세한 설명에서 자세하게 설명될 것이다.
도 1 은 본 발명의 삼투성 펌프 디스펜서의 실시예의 입면 전개 단면도이다.
도 2 는 도 1 의 펌프 디스펜서의 확대된 단면도이다.
도 3 은 도 1 의 디스펜서의 내부 백의 확대된 단면도이다.
도 4 는 종래 기술의 내부 백의 확대된 단면도이다.
도 5 는 도 1 의 디스펜서의 유량 조절기의 확대된 정면도이다.
도 6 은 본 발명의 디스펜서의 다른 실시예의 입면 전개 부분단면도이다.
도 7 은 도 6 의 디스펜서의 확대된 단면도이다.
도 8 은 본 발명(점 막대)과 종래기술(빗금선 막대)에 따른 펌프로부터 유체의 방출률 (㎕/hr) 을 나타내는 막대 그래프이다.
도 1 및 도 2 는 삼투적으로 구동되는 유체 디스펜서 (10) 를 도시한다. 디스펜서 (10) 의 기본적인 구성요소들은, 외부의 형상유지 반투성 막 (12), 삼투적으로 유효한 용매의 중간층 (13), 내부의 가요성 용기 (14), 플러그 (15), 및 유동 조절기 (16) 들이다.
용기 (14) 는, 도 2에 잘 도시된 바와 같이, 유체상태인 활성 작용제 조성물 (17)과 같은, 유체 조성물을 담기 위해 적합화된 백으로 형성될 수 있다. 여기에 사용된 "활성 작용제(active agent)" 라는 용어는 소정의 유익하고 이로운 결과를 얻기 위해 분배될 수 있는 어떤 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다. 대표적인 작용제는 앞에서 참조된 공유 미국 특허 제 4,320,758 호의 컬럼 2의 24-37줄이 재인용된다. "백(bag)" 이라는 용어는 이하에서 보다 상세히 기술되는 바와 같이, 하나의 폐쇄된 단부와 하나의 개방 단부를 가지는 적절한 용기를 의미한다.
유체용의 적절한 용기가 되도록, 백 (14) 은 실질적으로 치료 조성물에 대해 불침투성이고 융화성(compatible)이어야 한다. "융화성"에 의해, 이것은 백이 부식 내지는 용해되지 않는 것을 의미하는데, 그렇지 않으면 조성물에 의해 해로운 영향을 받는다. 또한, 조성물이 약물과 같은 것일 때, 백을 형성하는 재료에서 리치어블(leachables)의 추출로 인하는 것과 같이, 이 조성물이 백에 의해서 현저하게 오염되지 않아야 한다. 백 (14) 은 얇은 시트로 형성될 수 있는 탄성 중합체 (elastomeric)의 조성물로부터 만들어질 수 있다. 백 조성물의 탄성체적 성질과 백 벽의 두께는, 힘이 백 외부에 가해질 때, 쉽게 안쪽으로 함몰될 수 있을 정도이어야 한다. 그러한 탄성 중합체의 조성물은, 앞에서 참조된 미국특허 제 3,760,984 호의 컬럼 5의 40줄에서 컬럼 7의 37줄 및 참조된 캐나다 특허 제 949,513 호의 10면 28줄에서 11면 7줄에 개시되어 있다.
백 (14) 은 연신되고 일반적으로 원통형이며, 그것의 일 단부 (18) 에서 폐쇄되고 대향 단부 (19) 에서는 개방되어 있다. 본 발명의 중요한 특징에 의하면, 백의 개방 단부 (19) 의 에지 (20) 는, 도 3의 내부 백의 확대도에서 잘 도시된 바와 같이, 아치형이다. 에지 (20) 의 굴곡은 에지가, 도 4에 도시된 종래의 백에서 90°각의 에지(21)와 같이, 어떤 날카로운 지점을 형성하지 않는한 선택적으로 변경될 수 있다. 아치형의 에지는 외부 막 (12) 의 갈라짐이나 크랙의 진행을 현저하게 저하시킨다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에서, 내부 백의 에지 (20) 는 90°가 아닌 각이며, 바람직한 실시예에서는, 90°미만의 각을 가진다. 곡률의 반경의 관점에서, 본 발명의 한 바람직한 실시예에서, 에지 (20) 는 0.01인치 (0.254mm) 초과의 곡률반경을 가지고, 보다 바람직하게는 0.02인치(0.508mm) 초과의 곡률반경을 가진다. 에지의 곡률반경의 상한은 보다 덜 중요한데, 상술한 바와 같이, 중요한 특징은 에지가 곡률을 가지는 것이고, 크게 만곡된 에지, 즉, 곡률반경이 큰 것 또한 갈라짐의 진전을 최소화하는데 도움을 줄 것이기 때문이다. 기구들은, 중요한 에지의 곡률반경이 0.08인치(2.03mm) 에서 0.09인치(2.29mm)의 범위에서 제조될 수 있다. 그래서, 한 실시예에서는, 0.01-0.09인치(0.254-2.29mm)사이, 보다 바람직하게는 0.01-0.08인치(0.254-2.03mm)사이, 더욱 더 바람직하게는 0.01-0.07인치(0.254-1.78mm)사이의 곡률반경을 가지는 에지가 고려된다.
도 1 및 도 2로 돌아가서, 백 (14) 은 부분적으로 삼투적으로 유효한 용매 조성물의 층 (13) 에 의해 싸이는데, 이는 개방 단부 (19) 에 가까운 백 (14) 의 외부의 밴드 (22) 가 상기 층 (13) 에 의해 덮이지 않도록 하기 위함이다. 층 (13) 의 목적은, 백 (14) 의 외부와 막 (12) 의 내부 표면 사이의 공간, 즉 층 (13) 이 차지한 공간으로 막 (12) 을 가로질러 물을 흡수하는 것이다. 층 (13)을 형성하는데 사용될 수 있는 삼투적으로 유효한 용매 조성물들은, 앞에서 참조된 미국특허 제 3,760,984 호의 컬럼 7의 38줄에서 컬럼 8의 2줄, 캐나다 특허 제 949,513 호의 18면 22-27줄, 및 미국특허 제 4,320,758 호의 컬럼 3의 2줄에서 38줄에 개시되어 있다.
용매 층 (13) 은, 차례로 외부 막 (12) 에 의해 싸인다. 막 (12) 은 또한 밴드 (22) 를 덮고, 그 위에 단단한 유체 밀봉을 형성한다. 적어도 막 (12) 의 일부분은 물을 투과할 수 있다. 막 (12) 의 모든 부분이 물을 투과할 수 있는 것이 바람직하다. 막 (12) 은 삼투적으로 유효한 용매 조성물은 투과하지 않는다. 또한, 막 (12) 은 형상을 유지한다. 즉, 층 (13) 에 의해 흡수된 물로,백 (14) 의 내표면과 외부 사이의 공간에 생성되는 정수압(hydrostatic pressure) 에 의해, 실질적으로 변형이 되지 않을 정도로 충분히 견고하다. 막 (12) 의 두께와 조성은, 층 (13) 에 의해 막을 통해 흡수될 물의 흡수속도에 영향을 미친다. 이들을 형성하는데 이용될 수 있는 막과 조성들은, 앞에서 참조로서 포함된 미국특허 제 3,760,948 호의 컬럼 4의 53줄에서 컬럼 5의 39줄 및 캐나다 특허 제 949,513 호의 9면 24줄에서 10면 27줄에 개시되어 있다. 그런데, 바람직한 막은, 이후 보다 상세하게 설명되는 아세톤 베이스의 용매계로부터 침전된 셀룰로스 아세테이트 뷰티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 및 폴리메틸아크릴레이트의 단독 또는 이들의 혼합물, 및 선택적으로 에틸 셀룰로스와의 혼합물로부터 형성된 것이다. 그러한 바람직한 막들은 여기서 기술되는 삼투적 구동 펌프에서 유용할 뿐아니라, 반투성 막을 사용하는 분야에서 공지된 삼투 시스템에도 일반적으로 유용하다. 전형적으로 외부 막 두께는 0.001-0.050인치 (0.0254mm - 1.27mm) 사이, 바람직하게는 0.004 - 0.030인치 (0.102mm - 0.762mm) 사이일 것이다.
필요하다면, 외부 막 (12) 은, 막에 가요성을 부여하는 가소제를 포함할 수 있다는 점이 평가될 수 있다. 가소제는 이 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 것으로, 예를 들면, 트리에틸 시트레이트 (triethyl citrate), 트리부틸 시트레이트 (tributyl citrate), 및 폴락사머 (polaxamer) (BASF Corp, Mt, Olive, NJ 의 상표명 PLURONIC) 을 포함한다. 상기 막의 파손성을 감소시키기 위해, 상기 막에 가요성 및 신장성 (elongation property) 을 부여하기 위한 다른 물질은, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 6 내지 11 탄소의 직선 사슬 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트 등과 같은 프탈레이트 가소제 (plasticizer) 를 포함한다. 상기 가소제는 트리아세틴, 디옥틸 아질레이트, 에폭시다이즈드 탈레이트, 트리-이속틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 수크로즈 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시다이즈드 소이빈 오일 (soybean oil) 등과 같은 비프탈레이트 (nonphthalate) 를 포함한다. 혼성될 경우 상기 막 내의 상기 가소제의 양은 대략 0.01% 내지 20% 중량이다.
상기 외막은 또한 유속 조절제를 포함할 수 있다. 상기 유속 조절제는 상기 유체의 침습성 또는 상기 막을 통하는 유속을 조절하기 위해 첨가되는 화합물이다. 상기 유속 조절제는 유속 상승제 또는 유속 감소제일 수 있다. 상기 유속 조절제는 상기 액체 유속을 증가 또는 감소시키기 위해 예비선택될 수 있다. 물과 같은 유체에 침습성의 현저한 증가를 가져오는 유속 상승제는 종종 실질적으로 친수성이며, 물과 같은 유체에 침습성의 현저한 감소를 가져오는 유속 상승제는 실질적으로 소수성이다. 혼성될 경우 상기 막 내의 상기 조절제의 양은 일반적으로 대략 0.01% 내지 20% 중량 또는 그 이상이다. 일 실시형태에서 유속을 증가시키는 유속 조절제는 폴리하이드릭 알콜, 폴리알키린 그리콜, 폴리알키레네디올, 알키렌 그리콜 폴리에스테르 등을 포함한다. 전형적인 유속 상승제는 폴리에틸렌 그리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 등과; 폴리프로필렌 그리콜, 폴리부틸렌 그리콜 및 폴리아밀렌 그리콜과 같은 저분자량 그리콜과; 폴리 (1,3-프로파네디올), 폴리 (1,4-부타네디올), 폴리 (1,6-헥사네디올) 등과 같은 폴리알키레네디올; 1,4-펜타메틸렌 그리콜, 1,4-헥사메틸렌 그리콜 등과 같은 알리페틱 디올; 그리세린, 1,2,3-부타네트리올, 1,2,4-헥사네트리올, 1,3,6-헥사네트리올 등과 같은 알키렌 트리올; 에틸렌 그리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 그리콜 부티레이트, 부틸렌 그리콜 디프로피오네이트, 그리세롤 아세테이트 에스테르 등과 같은 에스테르를 포함한다. 대표적인 유속 감소제는, 알킬 또는 알콕시 또는 디에틸 프탈레이트와 같은 양 알킬 및 알콕시 그룹으로 치환된 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디 (2-에틸헥실) 프탈레이트, 트리페닐 프탈레이트와 같은 아릴 프탈레이트, 및 부틸벤질 프탈레이트; 셀슘 설페이트, 바륨 설페이트, 셀슘 포스페이트 등과 같은 비가용성 염; 티타늄 옥사이드와 같은 비가용성 옥사이드; 분말, 과립 및 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 및 폴리술폰과 같은 형태의 중합체; 긴 사슬 알킬 그룹으로 에스테르화된 시트릭산과 같은 에스테르; 불활성 및 실질적으로 비침수성 필러 (filler); 셀룰로스기 벽 형성 물질과 친화적인 수지 등을 포함한다.
플러그 (15) 는 백 (14) 의 개방 단부 (19) 에 끼워진다. 플러그 (15) 는 전체적으로 원통형이며 대략 밴드 (22) 와 길이가 같다. 플러그 (15) 의 외부는 그것이 접촉하게 되는 백 (14) 의 내면 부분과 유밀 시일을 형성한다. 플러그 (14) 는 그것을 완전히 관통하여 신장하는 축방 중심 보어 (23) 를 가진다. 보어 (23) 는 조성물 (17) 로서 백 (14) 을 채우기 위한 백 (14) 내부로의 접근을 허용한다. 보어 (23) 는 또한 유동 조절기 (16) 를 수용하도록 채용된다. 플러그 (15) 는 가요성 백 (14) 을 제조하기 위해 이용되는 물질과 같은 물질로서 제조될 수 있다. 그러나, 플러그 (15) 의 치수는 그것이 실질적으로 비가요성이어야 한다.
유동 조절기 (16) 는 백 (14) 의 내부로부터 디스펜서 (11) 의 외부로 통로를 제공하며 상기 조절기에 의해 조성물 (17) 이 디스펜서 (11) 로부터 방출된다. 유동 조절자 (16) 는 강성의 원통형 튜브 (24) 형태의 도관 및 헤드 또는 캡 (25) 을 포함한다. 튜브 (24) 및 헤드 (25) 각각은 적절한 플라스틱 또는 금속으로 제조될 수 있다. 플러그 (15) 와 실질적으로 유밀한 시일을 형성하기 위해 튜브 (24) 가 보어 (23) 내에 꼭끼워진 채로 튜브 (24) 가 보어를 통해 백 (14) 내로 삽입될 수 있도록 튜브 (24) 의 외경은 대략 보어 (23) 의 직경과 동일하다. 튜브 (24) 의 길이는, 튜브가 백 (14) 내부의 신장된 치수의 적어도 대략 50%, 즉 단부 (18) 의 내측으로부터 플러그 (15) 의 내부 단부까지 백 (14) 내로 신장되도록 정해진다. 바람직하게는 튜브 (24) 가 상기 신장된 치수의 전체는 아니지만 실질적으로 전체 (즉 85% 내지 95%) 에 걸쳐 신장된다. 튜브 (24) 를 통한 조성물 (17) 의 실질적인 확산 유동이 발생하지 않도록, 튜브 (24) 의 내경은 튜브 (24) 의 길이에 관계된다. 튜브 (24) 는 실질적으로 조성물 (17) 의 유동에 저항을 제공하는 모세관이어서, 디스펜서 (11) 방출구로부터의 조성물 (17) 의 용적 손실을 감소시키거나 제거한다. 도시되지는 않았지만, 카테터 (catheter) 또는 다른 디스펜싱 수단의 설치점을 제공하기 위해, 튜브 (24) 가 헤드 (25) 의 외부로부터 바깥 방향으로 신장될 수 있다. 헤드 (25) 는 실질적으로 반구체이며 대략 디스펜서 (10) 의 외경과 동일한 직경을 갖는다. 헤드는 또한 튜브 (24) 를 수용하기 위한 반대 보어 (26) 를 가진다. 도 2 에 도시된 바와 같이, 헤드 (25) 의 평평한 측은 플러그 (15) 의 상단 및 백 (14) 의 상단 에지에 접하여 설치된다. 그리하여 헤드 (25) 의 구면은 백-용매 층-막 조합체의 외면과 전체적으로 정렬되는 부드럽고 날카롭지 않은 면을 제공하며, 동물 또는 인간에 대한 약물 투여를 위해 임플란트로서 상기 디스펜서가 이용되는 경우 그렇게 부드럽고 날카롭지 않은 것이 바람직하다.
이제 도 5 를 참조하면, 헤드 (25) 는 보어 (26) 에서 교차하는 세개의 등간격 방사상 홈 (27) 을 그 구형면에 가진다. 튜브 (24) 의 외단이 헤드 (25) (도 2) 의 구형 면으로부터 약간 끼워지며 그리하여 홈 (27) 은 튜브 (24) 의 외단으로부터 방출되는 조성물 (17) 을 위한 유동 체널로서 기능한다.
도 6 및 7 은 본 발명의 또다른 실시형태에 따른 삼투성 디스펜서를 도시한다. 전체적으로 부호 '30' 으로 지시된 도 6 및 7 의 디스펜서는 도 1 및 2 의 디스펜서 (10) 와 거의 동일하며, 동일한 구성요소는 동일한 번호에 의해 식별된다. 디스펜스 (30) 는 디스펜서 (10) 와 하기될 바와 같이, 내부 백 (14), 유동 조절기 (16) 및 플러그 (15) 의 설계에 있어 서로 다르다.
백 (14) 은 신장되고 전체적으로 원통형이며 그 일단 (18) 은 폐쇄되며 타단 (19) 은 개방된다. 개방 단부 (19) 의 에지 (20) 는 디스펜서 (10) 에 대해 상기된 바와 같이, 부드럽고 만곡된 면이다. 백 (14) 의 벽은 견부 (34) 를 형성하기 위해 부호 '32' 에서 외부로 두꺼워진다. 도 7 에 도시된 바와 같이, 견부 (34) 아래의 백 (14) 의 외부는, 벽의 두께가 대략 견부 (34) 의 너비와 같은 슬리브 (13) 에 의해 봉입된다. 슬리브 (13) 는 외부 막 (12) 에 의해 봉입된다. 막 (12) 은 또한 견부 (34) 위의 백 (14) 의 외부를 덮고, 유밀 시일을 형성하기 위해 아치형 에지 (20) 를 덮는다.
플러그 (15) 는 백 (14) 의 개방 단부 (19) 내로 끼워진다. 플러그 (15) 는 전체적으로 원통형이며 백 (14) 의 견부 (34) 위의 두꺼워진 부분과 대략 길이가 같다. 플러그 (15) 의 외부는 접촉하는 백 (14) 의 내면의 일부와 유체 내밀봉을 형성한다. 플러그 (15) 는, 플러그를 통해 완전히 신장하는 축방향의 중앙보어 (35) 를 구비하고 있다. 보어 (35) 는, 활성제 조성물 (17) 로 백 (14) 을 충진하도록 백 (14) 의 내부로의 접근을 허용한다. 보어 (35) 는 또한 유동 조절기 (16) 를 수용하도록 되어있다. 플러그 (15) 는 내부(바닥) 단부 (37) 에 반구 형상의 함몰부 (36) 를 구비하는 것이 바람직하다. 단부 (37) 에 그러한 함몰부 또는 오목부의 존재는, 조성물 (17) 로 백 (14) 을 충진할 때 백 (14) 에 공기가 걸린 가능성을 줄인다. 디스펜서 (10) 에 대해 서술된 플러그는 일반적으로 실린더 형상이며, 이것의 내부 단부는 90°의 각으로 상기 백의 벽과 결합한다. 상기 백을 충진하는 동안, 유체는, 높은 표면장력으로 인해, 백 벽의 상단근처에서 시작하여 충진/방출 포트까지 곡면을 형성하려 한다. 이 곡면은 백과 플러그 벽의 교차점에서 공기포켓을 발생시킨다. 디스펜서 (30) 의 플러그는 반구로 함입된 저면을 구비하며, 충진과정 동안 약품용액의 표면장력에 의해 발생한 원호와 실질적으로 일치하도록 굽혀진다. 이것은, 공기걸림으로 인해 약 15% 에서 3 % 내지 2 % 미만까지 충진될 수 없는 디스펜서의 부피를 감소시킨다.
유동 조절기 (16) 는 디스펜서 (30) 로 부터 조성물 (17) 을 방출함으로써 백 (14) 의 내부로부터 디스펜서 (30) 의 외부까지 통로를 제공한다. 유동 조절기 (16) 는, 강성 원통형 튜브 (38) 형상의 도관, 및 돔 형상의 헤드 (39) 를 포함한다. 튜브 (38) 및 헤드 (39) 는 적당한 플라스틱 또는 금속으로 만들 수 있다. 헤드 (39) 는, 튜브 (38) 의 나선형 단부 (42) 를 수용하는 축방향의 나선형 보어 (40) 를 구비한다. 도 6 및 도 7 에 도시된 것처럼, 만약 디스펜서 (30) 가 조성물 (17) 을 떨어진 위치로 보내는데 사용되는 경우, 단부 (42) 는 헤드 (39) 의 구면표면으로부터 바깥쪽으로 신장하여 카테터 튜브 (도시되지 않음) 를 붙이기 위한 위치를 제공한다. 본질적으로 플러그 (15) 와 유체 내밀봉을 형성하도록 튜브 (38) 가 보어 (35) 내에 바싹 끼워진 채로 튜브 (38) 가 보어 (35) 를 통해 백 (14) 속으로 삽입될 수 있도록, 튜브 (38) 의 외경은 대략 보어 (35) 의 직경과 동일하다. 헤드 (39) 는, 도 7 에 도시된 것처럼, 플러그 (15) 의 외경보다 조금 더 작은 직경을 가지며, 헤드 (39) 의 평편한 면이 플러그 (15) 의 상단에 끼워진다.
디스펜서 (30) 는 또한, 외부의 카테터 튜브의 연결없이 디스펜서 (30) 가 사용되는 경우, 튜브 (38) 의 돌출단부 (42) 를 덮는데 사용될 수 있는 유동 조절기 캡 (44) 을 포함 할 수 있다. 캡 (44) 은 초승달-형상이며 단부 (42) 를 수용하는 축방향의 나선형 보어 (46) 를 갖는다. 도 7 에 도시된 것처럼, 오목부 이면 (35) 의 곡률은 헤드 (39) 의 상단면의 볼록면과 일치하여 치밀하게 끼워진다. 캡 (44) 의 외경은 막 (12) 의 외경과 동일하다. 따라서 캡 (44) 의 반구 외부는, 막 (12) 의 외면과 일치하는 부드럽고, 무딘면을 제공한다.
상술한 디스펜서의 구성품은 다음과 같이 만들어져 결합될 수 있다. 궁형의 상단을 갖는 내부의 가요성 백은 공지의 기술에 의해 적당한 중합체 화합물로 사출성형될 수 있다. 그런후 상기 백을 굴대 등의 지지수단 위에 위치시키고 적당한 현수제로 삼투성 용매의 현탁액을 준비한다. 그런후, 건조기간을 사이에 두고, 필요한 두께의 삼투성 용매층이 형성될 때까지, 지지된 백을 필요한 깊이까지 반복하여 현탁액에 담근다.
그런후 막 물질의 용액을 만들고 지지된, 용매피복 백을, 건조기간을 사이에 두고, 필요한 두께의 외부 막이 형성될 때까지, 상기 용액속으로 백 (14) 상단의 에지 바로 위까지 반복하여 담근다. 외부막은, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 및 셀룰로스 트리아세테이트 등의 셀룰로스계 중합체로부터 준비될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 중합체들은, 폴리메틸메타크릴레이트 등의 아크릴 중합체를 포함한다. 상기 중합체들은 홀로 또는 서로 혼합되어 사용될 수 있다. 에틸 셀룰로스는 또한, 막코팅을 위한 바람직한 중합체계들을 제공하도록 상기 중합체 또는 중합체 혼합물에 첨가될 수 있다. 상기 혼합물은 중합체와 에틸 셀룰로스의 비가 일반적으로 1:9 - 9:1, 종종 1:5 - 5:1 의 범위를 포함한다. 대표적인 실시예들은 에틸 셀룰로스 1 부분에 대해 폴리메틸메타크릴레이트 1 부분, 에틸 셀룰로스의 3부분에 대해 폴리메틸메타크릴레이트 1 부분, 및 에틸 셀룰로스 4 부분에 대해 폴리메틸메타크릴레이트 5 부분으로 구성된다. 셀룰로스 중합체는 다양한 용매에 다양한 정도로 용해된다. 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 부틸레이트 및 셀룰로스 트리아세테이트는 메틸렌 클로라이드에 쉽게 용해된다. 그러나, 이 용매는 규제 및 안전상의 이유로 사용하기에 바람직하지 않다. 셀룰로스는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드와 이소프로필 알코올의 혼합물, 아세톤과 물의 혼합물, 및 메틸 에틸 알코올과 에틸 아세테이트의 혼합물에서 용해된다. 바람직한 용매는 아세톤, 아세톤과 물, 그리고 아세톤과 1-8 탄소원자를 갖는 저알카놀이다. 대표적인 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올등을 포함한다.
비록 메틸렌 클로라이드가 안정상의 이유로 바람직하지 않은 용매이지만, 메틸렌 클로라이드외의 용매로 준비되는 셀룰로스계 중합체의 외부막을 갖는 장치는, 날카로운 모서리에서 균열을 발전시키기 쉽다. 그러나, 본 발명의 일면과 일치하여, 그러한 문제는, 개방 단부의 밀봉을 위해 채택된 내부 백 및/또는 캡의 개방 단부를 궁형으로 특징지움으로써 놀랍게도 회피될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 방법으로, 메틸렌 클로라이드외의 용매로부터 준비된, 아세톤 및 아세톤계 용매 시스템등의 셀룰로스계 또는 아크릴 중합체의 외부막을 갖는 장치를 준비할 수 있다.
그런후 상기 굴대를 제거하고, 공지의 기술에 의해 사출성형될 수 있는 플러그를 상기 백의 개부속으로 붙인다. 만약 헤드가 금속이라면, 공지의 기술로 가공할 수 있으며, 또는 헤드가 합성중합체로 만들어진 것이라면, 공지의 기술로 사출성형될 수 있다. 프레스-핏팅, 접착, 또는 다른 공지의 기술로 모세관의 단부를 보어내에 부착할 수 있다.
다른 대안으로, 상기의 밀봉된 내부 백의 표면에 코팅되어 중합체 조성물을 캡술로 싸는 막물질이 용해되기 전에 백의 개방 단부 속으로 상기 플러그를 접착할 수 있다. 코팅은 팬 코팅 및 유동화 스프레이 코팅과 같은 공지된 종래 방법에 의해 달성된다.
디스펜서는 플러그의 구멍을 통해 유체로 채워질 수 있다. 예를 들어, 유체로 채워진 주사기의 바늘이 구멍을 통해 삽입되어 주사기의 내용물이 백 속으로 방출될 수 있다. 예정된 유체 펌프율이 달성되도록 하기 위해, 유체로 백을 완전히 채우는 것이 바람직하다. 백이 채워진 후에, 유동 조절기의 관은 보어를 통해 도면에 도시한 위치로 삽입된다. 관은 모세관으로서 작용하고, 또한 관은, 디스펜서가 실질적인 이동을 하거나 또는 거꾸로 뒤집히는 경우라도, 디스펜서로부터의 유체 손실을 억제한다.
디스펜서는 이하의 방법으로 작동한다. 체강 (body cavity) 속 또는 신체 조직속과 같은 수성 환경에 위치되는 경우, 환경으로부터의 물은, 삼투적으로 효과적인 용매의 사투 작용, 및 삼투 반응 계수, 조성, 두께, 외부막의 영역에 의해 결정된 속도로 외부막을 통해 삼투층에 의해 흡수된다. 흡수된 물에 의해, 외부막의 내부 표면과 내부 백의 외부 사이의 공간(삼투층에 의해 초기에 점유된 공간) 체적이 증가한다. 외부막은 형태가 유지되는 막이기 때문에, 흡수된 물이 유체 백의 외부에 수압을 발생시켜서 백이 내부로 압착된다. 이러한 압착력으로 인해 유체가 관을 통해 디스펜서 밖으로 방출된다. 충진중에 백 내에서 갇힌 공기 기포는, 디스펜서의 자세에 따라 플러그의 내부 단부 또는 백의 내부 표면에 인접하여 위치되는 경향이 있다. 따라서, 이들 공기는, 관으로의 입구를 봉쇄하지 않고, 유체의 유동을 가로막거나 또는 저해하지 않는다.
바람직한 막은, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 및 폴리메틸아크릴레이트, 단독으로 또는 서로 혼합되거나 선택적으로 에틸 셀룰로스로부터 형성된 막들이고, 이 막은 아세톤 기재 용제 시스템으로부터 퇴적된다. 본원에서 설명한 장치용 외부막을 제조하는데 유용한 중합체-용매 조성물이, 일반적으로 반투과성막을 이용하는 삼투 시스템 및 다른 삼투 장치에 대해 유용함을 또한 갖는다는 것이 또한 발견되었다. 대표적인 삼투 장치 및 삼투 시스템은, 예를 들어, 미국특허 제 4,503,030 호; 제 4,519,801 호; 제 4,522,625 호; 제 4,553,973 호; 제 4,576,604 호; 제 4,578,075 호; 제 4,627,850 호; 제 4,777,049 호; 제 4,783,337 호; 제 4,863,744 호; 제 4,940,465 호; 제 4,946,687 호; 제 4,948,592 호; 제 5,019,396 호; 제 5,208,037 호 제 5,232,705 호; 제 5,324,280 호; 및 5,413,572 호에 개시되어 있고, 상기 특허는 본원에 참고로 하고 있다.
셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 및 폴리메틸메타크릴레이트는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 서로 혼합되어 사용될 수 있다. 에틸 셀룰로스는 중합체 또는 중합체의 혼합물에 첨가되어 막용으로 바람직한 중합체 베이스를 제공할 수 있고, 이 막은 중합체 및 용제의 조성물로부터 삼투 시스템에 중합체를 퇴적시킴으로써 형성된다. 바람직한 용제는 아세톤, 아세톤과 물, 및 1-8 탄소 원자를 갖는 아세톤과 저 알카놀이다. 대표적인 알콜은, 메타놀, 에타놀, 이소프로필 알콜 등을 포함한다. 선택적으로, 본원에서 상술한 바와 같은 가소제 및 유동 강화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제는 코팅 조성물에 첨가될 수 있다. 저 알카놀은 직선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 또한 저 알카놀은 메타놀, 에타놀, 이소프로필 알콜 등과 같은 대표적인 알콜에 의해 예시된다. 전형적으로, 용제속의 아세톤 농도는 체적율로 80%이상, 더 바람직하게 약 90%이다. 용제속의 중합체 농도는 1 내지 15%(W/V) 사이이고, 또한 1% 내지 10%(W/V) 사이일 수 있고, 바람직하게 1% 내지 5%(W/V) 사이이다. 본 발명의 코팅 조성물은, 염화나트륨을 사용한 표준 방법에 의해 측정된 바와 같이 1 내지 60 cc.mil/cm2.hr, 바람직하게 3 내지 40 cc.mil/cm2.hr 사이의 물전달율(즉, Kㅠ X 10-3)을 나타내는 형성된 반투과성막 코팅물을 전형적으로 제공한다. 코팅물은 종래 방법, 예를 들어 팬 코팅에 의해 삼투 코어에 퇴적될 수 있다. 본원에 서술한 특정한 장치에 있어서, 코팅물은, 삼투적으로 효과적인 용매로 덮인 백의 중량에 대해 10 내지 80%일 수 있다. 상기 특허에서 설명한 바와 같은 더 많은 일반적인 삼투 시스템에 있어서, 이중층 약물/푸시 조성물 코어의 중량에 대해 1 내지 50%, 더 바람직하게 1 내지 30%의 코팅이 전형적이다. 하루 한번의 투약을 위해 채용된 일반적인 삼투 약품 시스템에 있어서, 본 발명의 코팅 조성물은, 0 내지 4 시간의 개시 기간을 갖는 코팅된 외부막을 구비하는 복용량 형태를 제공하고, 약품의 약 90%가 20 시간 이상동안 지속되도록 한다. 하루에 2번 투약을 위한 지속된 해제 복용량 형태에 있어서, 본 발명의 코팅 조성물로부터 형성된 막에 의해 개시 시간이 0 내지 2시간이 된다.
본 발명의 코팅 조성물을 제조하는데 특히 유용한 중합체는, 20,000 내지 60,000의 평균 분자 중량을 갖는, 약 2% 내지 30% 범위의 아세틸 내용물, 약 17% 내지 약 52%의 부틸 내용물, 및 약 1% 내지 5%의 히드록실 내용물을 함유하는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트이다. 이러한 중합체는, CAB-171, CAB-321, CAB-381, CAB-500, CAB-531, CAB-551, CAB-553의 등급 호칭으로 이스트맨 화학 주식회사(Eastman Chemical Company, Kingsport, Tennessee)로부터 입수가능하다. 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트는, 15,000 내지 75,000의 평균 분자 중량을 갖는 0.6% 내지 2.5%의 아세틸 내용물, 42.5 내지 46%의 프로피오닐 내용물, 및 1.8 내지 5%의 히드록실 내용물을 함유하고, 상기 회사로부터 입수가능하다. 등급 호칭은 CAP-482 및 CAP-504이다. 폴리메틸메타크릴레이트는, 예를 들어, 상품명 플렉시글라스(Plexiglass), 특히 폴리원 주식회사(PolyOne Corporation(이전에 M.A. Hanna Company), Lemont, Illinois, USA), 및 롬과 해스(Rohm and Haas, Philadelphia, Pennsylvania, USA)에 의해 판매된 상품명 플렉시글라스 V-825를 포함할 수 있다. 에틸 셀룰로스는, 상품명 에토셀(Ethocel)로 다우 화학 주식회사(Dow Chemical Company)에 의해 판매되는 것을 포함해서 다수의 공급자로부터 제약 산업에 획득될 수 있다. 대표적인 제약 등급은, 3 내지 110 cP 범위의 점성(80% 톨루엔 및 20% 알콜의 용제와 함께 'Ubbelohde' 점도계에서 25℃의 5% 용액으로서 측정) 및 48% 내지 49.5%의 에톡실 내용물을 가질 수 있다. 상술한 실시예는 예시적이고, 당업자라면 특정한 적용에 대해 상이한 물리적 특성을 갖는 물질을 선택할 수 있을 것이다.
코팅 조성물은 상술한 작용제와 같은 가소제 및 유동 조절 작용제를 선택적으로 포함할 수 있다.
코팅 조성물은 통상적인 절차에 의해 준비된다. 임의의 첨가제와 함께 중합체가 선택된 용매계에 혼합되어, 코팅 용액을 형성하도록 용해된다. 그리고 나서 이 용액은 팬 코팅 (pan coating) 등에 의해 삼투 시스템에 도포된다. 일반적으로, 코팅된 시스템은 삼투 시스템 또는 장치를 둘러싸는 고형의 반투성 막을 형성하도록 강제 조건하에서 건조되거나 자연 건조되어진다.
이하의 실시예는 전술한 디스펜서 및 그의 제조를 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다. 본 발명이 이들 실시예로 제한되는 것은 결코 아니다. 별도로 지시하지 않는 한, 퍼센트 및 부분은 중량에 의한다.
제 1 실시예
원통형 가용성 백 (길이 2.50 cm, 내경 4.01 mm, 외경 4.62 mm) 이, 탄성중합체 스티렌-부타디엔 공중합체 (상품명 'KRATON 2104' 로 시판) 로부터 176℃, 3.5 회, 103 kPa 로 사출성형되었다. 몰드는, 각 백의 개방 단부에서 0.047 인치의 곡률반경을 갖는 아치형 에지를 구비하는 백을 형성하도록 설계되었다.
삼투성 슬리브가 다음과 같이 각 디스펜서에 대해 제조되었다. 상품명 'CABOSIL' 로 시판되는 0.5 wt% 아교질 SiO2, 64.5 wt% NaCl, 분자량 600,000 의 20 wt% 폴리[에틸렌 산화물], 및 분자량 20,000 의 15 wt% 폴리[에틸렌 글리콜] 의 성분들을, 저속으로 20분 동안 'Hobart mixer' 내에서 혼합하였다. 균질의 분말 혼합물을, 'Arborg' 사출성형설비 내로 중력 공급될 수 있는 0.6 cm 조각으로 가압하였다. 이들 조각을 149℃, 6.5 회, 103 kPa 로 사출성형하여, 삼투성 슬리브 (길이 2.21 cm, 내경 4.87 mm, 외경 5.89 mm) 를 형성하였다.
'KRATONTM' 스티렌-부타디엔 공중합체의 원통형 플러그를 사출성형하였다. 이 플러그는 0.5 cm 의 길이와 4.1㎜ 의 외경을 갖고, 깊이 1.37 mm 로 반구형상 함몰된 저면을 가지며, 플러그의 길이에 걸쳐 0.76 mm 직경의 중앙 축방향 보어를 갖고 있다.
원통형 가요성 백을, 'KRATONTM' 스티렌-부타디엔 공중합체의 15 wt% 시클로헥산 용액 내에 침지시키고 삼투성 슬리브에 삽입하였다. 플러그의 아치형 표면을 공중합체의 15 wt% 시클로헥산 용액의 접착 비드 (bead) 로 코팅하고, 플러그를 각 백의 개방 단부 내에 삽입하였다. 22-게이지 니들 (gauge needle) 을 각 플 러그의 보어를 통해 삽입하고, 막힌 백을 2시간 동안 40℃의 오븐 내에 넣었다.
외부 반투성 막을 'Wurster' 코팅기에 의한 코팅 또는 팬 코팅에 의해 디스펜서에 도포하였다. 막은, 0.5% 의 'POLAXAMER 188' (상품명 'PLURONIC F68') 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (상품명 'Eastman Kodak 171-15' 로 시판) 의 4.5 wt% 아세톤 용액이었다. 0.38 mm 의 두께로 코팅을 도포하였다. 그리고 나서, 디스펜서를 약 5 내지 10 일간 55℃ 로 오븐 건조시켰다.
유동 조절기 (flow moderator) 가 다음과 같이 각 디스펜서에 대해 제조되었다. 21 게이지 니들 스톡 (stock) 을 2.36 cm 길이로 절단하였다. 각 길이의 튜브는 튜브의 일단부를 따라 0.3 mm 등간격으로 이격된 15 개의 홈을 주변에 가지고, 튜브의 일단부에서 시작하여 4.3 mm 길이로 홈이 파여졌다. 스티렌아크릴로니트릴 공중합체로부터, 홈이 파인 단부로부터 3 mm 의 튜브의 홈부 둘레에 캡을 인서트 성형하였다. 이 캡은 0.8 mm 직경의 보어를 갖는 직경 5.6 mm 구형상이다. 구형상 덮개는 6.5 mm 의 외경을 갖고, 1.3 mm 깊이로 반구형상 함몰된 바닥을 가지며 그 길이가 4.3 mm 이고, 이 덮개의 길이에 걸쳐 0.8 mm 직경의 보어를 갖고, 에틸렌비닐-아세테이트 공중합체로부터 사출성형되었다. 덮개를 튜브의 3 mm 연장 홈부 상에 가압하였다.
디스펜서를 푸른색 염료로 충진하고, 시간의 함수인 방출율을 결정하기 위해 생체 외에서 실험하였다. 도 4 의 종래기술의 장치에서와 같이, 개방 단부의 에지에 90°각도로 내부 백이 형성되어 있는 것을 제외하고는 동일한 사양으로 종래기술의 장치의 방출을 준비하였다. 두 디스펜서의 방출 프로파일이 도 8 에 도 시되며, 여기서 본 발명의 장치는 점이 찍힌 막대기로 나타내며, 이와 비교되는 종래의 장치는 선이 그어진 막대기로 나타낸다. 도시된 바와 같이, 외부 막과 내부 백 에지의 영역의 시일에서의 크랙이 발생하여 종래의 장치에서는 방출율이 감소되었다. 본 발명의 장치는 실험기간에 걸쳐 방출율을 지속적으로 유지하였다.
제 2 실시예
전술한 절차를 중합체로서 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 (propionate) 를 사용하여 반복한다 디스펜서에 대한 방출 프로파일은 만족스러우며 시일영역에서 크랙은 존재하지 않는다.
본 발명을 특정 실시예와 관련하여 설명하였지만, 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이나 변경이 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 모든 변형이나 변경은 첨주의 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 요지 내에 포함되는 것으로 간주된다.

Claims (6)

  1. 디스펜서로서,
    (i) 폐쇄 단부 및 대향의 개방 단부를 갖춘 가요성 용기,
    (ii) 상기 용기의 일부분 이상을 둘러싸는 삼투적으로 작용하는 용액 조성물,
    (iii) 상기 삼투적으로 작용하는 용액 조성물을 둘러싸는 형상유지 반투성 막,
    (iv) 상기 용기의 개방 단부와 밀봉 결합할 수 있는 표면을 갖춘 캡, 및
    (v) 상기 용기의 내부로부터 연장되어 캡을 관통하는 포트를 포함하고,
    상기 용기는 상기 캡의 밀봉면과의 접합부에 인접한 자체 개방 단부에 형성된 아치형의 외부 에지를 구비하는 것을 특징으로 하는 디스펜서.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 아치형 에지는 0.254 mm 내지 2.29 mm 의 곡률반경을 갖는 것을 특징으로 하는 디스펜서.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 아치형 에지는 0.254 mm 내지 2.03 mm 의 곡률반경을 갖는 것을 특징으로 하는 디스펜서.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 아치형 에지는 0.254 mm 내지 1.78 mm 의 곡률반경을 갖는 것을 특징으로 하는 디스펜서.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 반투성 막은, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 이들의 혼합물, 및 이들 중의 어느 것과 에틸 셀룰로스와의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 디스펜서.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 중합체는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트와 에틸 셀룰로스의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 디스펜서.
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