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KR100729167B1 - 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1 억제제로서의트리아졸 유도체 - Google Patents

11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1 억제제로서의트리아졸 유도체 Download PDF

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KR100729167B1 KR1020057011405A KR20057011405A KR100729167B1 KR 100729167 B1 KR100729167 B1 KR 100729167B1 KR 1020057011405 A KR1020057011405 A KR 1020057011405A KR 20057011405 A KR20057011405 A KR 20057011405A KR 100729167 B1 KR100729167 B1 KR 100729167B1
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Abstract

화학식 I의 트리아졸 유도체는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1의 선택적 억제제이다. 본 발명의 화합물은 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM), 고혈당증 같은 당뇨병, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고혈압, 대사 증후군, 및 기타 NIDDM과 관련된 증상의 치료에 유용하다.
트리아졸 유도체, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1, 인슐린 비의존성 당뇨병, 인슐린 내성, 대사 증후군

Description

11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1 억제제로서의 트리아졸 유도체{Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1}
본 발명은 효소 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 I(11β-HSD-1 또는 HSD-1)의 억제제로서 트리아졸 유도체와 이 화합물을 사용하여 특정 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병(NIDDM)과 같은 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 이상, 고혈압 및 기타 질환 및 상태의 치료에 유용하다.
당뇨병은 다양한 요소가 원인이 되며 공복 상태에서 상승된 혈당 농도(고혈당증)가 가장 큰 특징이다. 일반적으로 알려진 두 형태의 당뇨병이 존재한다. 타입 1 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)은 환자의 당 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린이 거의 생산되지 않거나 전혀 생산되지 않으며, 타입 2 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)은 환자에서 인슐린이 생산되고 심지어 과인슐린혈증(혈장 인슐린 수치가 비당뇨병 대상체와 비교시 동일하거나 오히려 상승된다)을 나타내지만 동시에 고혈당증을 보인다. 전형적으로, 타입 1 당뇨병은 주사를 통해 투여되는 외인성 인슐린으로 치료된다. 그러나, 타입 2 당뇨병은 자주 "인슐린 내성"으로 진행하여 주요 인슐린 민감성 조직, 즉 근육, 간 및 지방 조직에서 당과 지질 대사를 자극하는 인슐린 효과가 감소된다. 당뇨병은 아니지만, 인슐린 내성인 환자에서 혈당 수치가 상승하지 않도록 이들의 인슐린 내성을 보상하기 위한 인슐린 수치가 상승된다. NIDDM 환자에서, 혈장 인슐린 수치가 상승된다 하더라도 선고된 인슐린 내성을 극복하기에는 부족하여, 결과적으로 고혈당증에 이르게 된다.
인슐린 내성의 1차적 원인은 아직 완전히 이해되지 않은 수용체 결합 결함이다. 인슐린 내성은 당 흡수의 불충분한 활성, 당 산화의 감소 및 근육의 글리코겐 저장 감소, 지방 조직에서 지방 분해의 부적절한 인슐린 억제 및 간에서 부적절한 당 생성 및 분비를 일으킨다.
당뇨병에서 발생하는 지속적이거나 조절되지 않는 고혈당증은 이환율 및 조기 사망율의 증가와 관련이 있다. 비정상적인 당 항상성은 또한 비만, 고혈압 및 지질, 리포단백질 및 아포리포단백질의 대사 변화와 직접 및 간접적으로 관련이 있다. 타입 2 당뇨병은 진행성 심혈관계 합병증, 예로 죽상동맥경화, 관상동맥질환, 스트로크, 말초혈관질환, 고혈압, 신증, 신경증, 망막증의 위험이 증가된다. 그래서, 당 항상성, 지질 대사, 비만 및 고혈압의 치료적 조절이 당뇨병의 임상적 관리 및 치료에 있어 결정적으로 중요하다.
인슐린 내성이지만 타입 2 당뇨병으로 진행되지 않은 많은 환자는 또한 "증후군 X" 또는 "대사 증후군"으로 불리는 진행성 증상이 나타날 위험이 있다. 증후군 X 또는 대사 증훈군은 복부비만, 고인슐린혈증, 고혈압, 저 HDL 및 고 VLDL과 함께 인슐린 내성을 특징으로 한다. 이러한 환자는 명백한 당뇨병으로 진행되는지 여부와 상관없이 상기의 심혈관계 합병증으로 진행될 위험이 증가한다.
전형적으로, 타입 2 당뇨병의 치료는 물리적 운동 및 식이요법을 포함한다. 췌장 β-세포에서 더 많은 인슐린 분비를 촉진하는 설포닐우레아(예: 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드의 투여 및/또는 설포닐우레아 또는 메글리티니드가 효과가 없는 경우 인슐린 주사로 혈장 인슐린 수치가 상승하면 인슐린 농도가 인슐린-내성 조직을 자극하기에 충분한 정도로 상승할 수 있다. 그러나, 위험할 정도로 저혈당이 발생할 수 있고 결과적으로 인슐린 내성이 증가하게 된다.
비구아니드는 인슐린 민감성을 향상시켜 고혈당증을 어느 정도 교정할 수 있다. 그러나, 많은 비구아니드, 예로 펜포민 및 멧포민은 락트산 산증, 오심 및 설사를 일으킨다.
글리타존(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 고혈당증과 기타 타입 2 당뇨병의 증상을 개선하는 데 잠재력이 있는 신종 화합물이다. 이러한 약제로 근육, 간 및 지방 조직에서 인슐린 민감성을 결과적으로 향상시켜, 저혈당증을 일으키지 않으면서 실질적으로 고혈당 수치를 부분적으로 또는 완전히 교정하게 된다. 시판되는 글리타존은 페록시솜 증식제-활성화 수용체(PPAR) 감마 서브타입의 효능제이다. 일반적으로, PPAR-감마 효능은 글리타존으로 관찰되는 향상된 인슐린 민감성의 원인이 되는 것으로 생각된다. 타입 2 당뇨병 및/또는 이상지질혈증의 치료제로 개발된 새로운 PPAR 효능제는 하나 이상의 PPAR 알파, 감마 및 델타 서브타입의 효능제이다. 타입 2 당뇨병의 치료에 대한 인슐린 민감화제 및 기타 메카니즘의 개관은 문헌[참조: M. Tadayyon and S. A. Smith, "Insulin sensitisation in the treatment of Type 2 Diabetes, "Expert Opin. Investig. Drugs, 12: 307-324(2003)]에 기술되었다.
당뇨병 및 대사 증후군과 같은 관련된 상태를 치료하는 새로운 방법의 개발이 여전히 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 및 기타 요구를 충족시킨다.
본 발명은 화학식 I의 비사이클로[2.2.2]-옥트-1-일-1,2,4-트리아졸에 관한 것이다.
Figure 112005032244688-pct00001
이 비사이클로[2.2.2]-옥틸트리아졸 유도체는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-HSD1)의 억제제로 효과적이다. 그래서, 이 화합물은 고혈당증, 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 지질 이상, 비만, 죽상동맥경화, 및 대사 증후군과 같은 11β-HSD1의 억제에 반응하는 질환의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써, 고혈당증, 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 비만, 지질 이상, 죽상동맥경화, 및 대사 증후군을 치료하거나 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 11β-HSD1의 억제제로 유용한 비사이클로[2.2.2]-옥트-1-일-1,2,4-트리아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 기술된다:
화학식 I
Figure 112005032244688-pct00002
위의 화학식 I에서,
각 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
X는 단일 결합, O, S(O)p, NR6,
Figure 112005032244688-pct00003
으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R1은 아릴카보닐, (CH2)n-아릴, 및 (CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 선택되고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소, C1-8 알킬, C2-6 알케닐, 및 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 및 사이클로알킬은 R8 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
각 R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, (CH2)n-C3-6 사이클로알킬, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 및 (CH2)n-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹에서 선택되고; 여기서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 알킬, 알케닐, 및 사이클로알킬은 R8과 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않고;
R5와 R8은 각각 수소, 포르밀, C1-6 알킬, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, (CH2)n-헤테로사이클릴, (CH2)nC3-7 사이클로알킬, 할로겐, OR7, (CH2)nN(R7)2, 시아노, (CH2)nC02R7, NO2, (CH2)nNR7SO2R6, (CH2)nSO2N(R7)2, (CH2)nS(O)pR6, (CH2)nS02OR7, (CH2)nNR7C(O)N(R7)2, (CH2)nC(O)N(R7)2, (CH2)nNR6C(O)R6, (CH2)nNR6CO2R7, O (CH2)nC(O)N(R7)2, CF3, CH2CF3, OCF3, OCHCF2, 및 OCH2CF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 여기서 R5과 R8의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자는 할로겐, 하이드록시, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않거나; 동일한 메틸렌(CH2) 탄소 원자상 2개의 치환체가 이에 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
각 R6은 C1-8알킬, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 및 (CH2)nC3-7사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, 옥소, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 하이드록시, 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 아릴 및 헤테로아릴은 시아노, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카복시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나;
2개의 R6 그룹은 이에 부착된 원자와 함께, O, S, 및 NC1-4알킬로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 형성하고;
각 R7은 수소 또는 R6이다.
본 발명의 화합물의 한 양태에서, R2는 사이클로프로필, C1-3알킬, 또는 C2-3알케닐이고 R1은 페닐 또는 나프틸이고, 페닐과 나프틸은 R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 이 양태의 한 분류에서, R5는 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 및 C1-3알킬설포닐로 이루어진 그룹에서 선택된다. 이 분류의 하위분류에서, R2는 메틸이고 R4는 수소이다.
본 발명의 화합물의 두번째 양태에서,
X는 단일 결합이고;
R1은 페닐 또는 나프틸이고, 페닐과 나프틸은 R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 사이클로프로필, C1-3알킬, 또는 C2-3알케닐이고;
R3은 R8 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬이다.
두번째 양태의 한 분류에서, R5은 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 C1-3알킬설포닐로 이루어진 그룹에서 선택된다. 이 분류의 하위분류에서, R2는 메틸이고 R4는 수소이다. 이 양태의 다른 분류에서, R8은 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 및 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된다. 이 분류의 하위분류에서, R2는 메틸이고 R4는 수소이다. 이 양태의 세번째 분류에서, R5는 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 및 C1-3알킬설포닐로 이루어진 그룹에서 선택되고; R8은 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬설포닐, 및 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 분류의 하위분류에서, R2는 메틸이고 R4는 수소이다.
본 발명의 화합물의 세번째 양태에서,
X는 단일 결합이고;
R1은 페닐 또는 나프틸이며, 페닐과 나프틸은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 사이클로프로필, C1-3알킬, 또는 C2-3알케닐이고;
R3은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닐과 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
이 양태의 한 분류에서, R2는 메틸이고 R4는 수소이다.
이 양태의 다른 분류에서, R3은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 이 분류의 하위분류에서, R5는 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 및 C1-3알킬설포닐로 이루어진 그룹에서 선택된다. 이 분류의 하위분류에서, R2는 메틸이고 R4는 수소이다.
이 양태의 세번째 분류에서, R3은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴이다.
이 분류의 하위분류에서, R5는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 이 하위분류의 하위분류에서, R2는 메틸이고 R4는 수소이다.
여기에서 사용된 바와 같이, 다음 정의를 적용할 수 있다.
"알킬" 뿐 아니라 접두사 "알크(alk)"를 갖는 기타 그룹, 예를 들어, 알콕시 및 알카노일은 탄소 쇄에 대해 다른 언급이 없다면, 직선 또는 분지형 및 이의 배합형일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 예로 C3-10와 같이 탄소 원자의 특정 개수가 존재시, 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 그룹, 및 사이클로알킬 구조와 결합된 직선 또는 분지형 알킬 쇄의 배합을 포함한다. 탄소 원자의 개수가 특정하여 존재하지 않는다면, C1-6을 나타내고자 한다.
"알케닐"은 탄소 쇄에 대해 다른 정의가 없다면, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직선 또는 분지형 또는 이의 배합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. C5-10와 같이 탄소 원자의 특정 개수가 존재시, 용어 알케닐은 또한 사이클로알케닐 그룹 및 직선, 분지형 및 사이클릭 구조의 배합을 포함한다. 탄소 원자의 개수가 특정되지 않았다면, C2-6을 나타내고자 한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직선 또는 분지형 또는 이의 배합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 알킬의 하부세트로 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 포화된 카보사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 일반적으로, 사이클로알킬 그룹은 다른 언급이 없다면, 모노사이클릭이다. 사이클로알킬 그룹은 다른 언급이 없다면 포화되었다.
용어 "알콕시"는 특정 탄소 원자 수(예: C1-6알콕시) 또는 이 범위내 임의 수(즉, 메톡시(MeO-), 에톡시, 이소프로폭시 등)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시드를 의미한다.
용어 "알킬티오"는 특정 탄소 원자 수(예: C1-6알킬티오) 또는 이 범위내 임의 수(즉, 메틸티오(MeS-), 에틸티오, 이소프로필티오 등)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설피드를 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 특정 탄소 원자 수(예: C1-6알킬아미노) 또는 이 범위내 임의 수(즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노 등)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아민을 의미한다.
용어 "알킬설포닐"은 특정 탄소 원자 수(예: C1-6알킬설포닐) 또는 이 범위내 임의 수(즉, 메틸설포닐(MeSO2-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐 등)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폰을 의미한다.
용어 "알킬설피닐"은 특정 탄소 원자 수(예: C1-6알킬설피닐) 또는 이 범위내 임의 수(즉, 메틸설피닐(MeSO-), 에틸설피닐, 이소프로필설피닐 등)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폭시드를 의미한다.
용어 "알킬옥시카보닐"은 특정 탄소 원자 수(예: C1-6알킬옥시카보닐) 또는 이 범위내 임의 수(즉, 메틸옥시카보닐(MeOCO-), 에틸옥시카보닐, 또는 부틸옥시카보닐)의 본 발명의 카복실산 유도체의 직쇄 또는 분지쇄 에스테르를 의미한다.
"아릴"은 탄소 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 바람직하게, 아릴은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 6-10 원 방향족 환 시스템이다. 바람직하게, 아릴은 페닐과 나프틸이다. 가장 바람직하게는 아릴은 페닐이다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 추가로 황의 산화된 형태, 즉 SO 및 SO2를 포함하는 포화된 또는 불포화된 비-방향족 환 또는 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로푸란(THF), 디하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모폴린 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분적으로 방향족인 헤테로사이클을 의미한다. 그래서, 헤테로아릴은 아릴, 사이클로알킬 및 방향족이 아닌 헤테로사이클과 같은 기타 환 종류와 융합된 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 다음을 포함한다: 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조푸라닐 등. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹에는, 3-15개 원자로부터 1-3개 환을 형성하는 환 및 환 시스템이 포함된다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 일반적으로, 염소와 불소가 바람직하다. 할로겐이 알킬 또는 알콕시 그룹(예: CF3O 및 CF3CH2O)로 치환시 불소가 가장 바람직하다.
약제학적 조성물로서 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체로 구성된 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 배합, 복합 또는 집합으로, 또는 하나 이상의 성분의 분해로 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 작용으로 직접 또는 간접으로 생성된 생성물을 포함하고자 사용되었다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
용어 화합물 "의 투여" 및 "을 투여"는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구 약물을 필요로 하는 개인에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어, 라세미 화합물 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성체, 부분이성체 혼합물 및 각각의 부분이성체로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
여기 기술된 특정 화합물 중 올레핀 이중 결합을 함유하는 화합물은, 다른 특별한 언급이 없다면, E 및 Z 기하이성체를 포함하는 것을 의미한다.
여기 기술된 특정 화합물은 케토-에놀 호변이성체와 같은 호변이성체로 존재할 수 있다. 각 호변이성체 뿐 아니라 이의 혼합물은 화학식 I의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 예로 적합한 용매(예: 메탄올 또는 에틸아세테이트 또는 이의 혼합물)로부터 분별 결정화, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키랄 크로마토그래피로 이들의 각 부분이성체로 분리시킬 수 있다. 절대 입체화학은 필요하다면 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 포함하는 시약으로 유도체화된 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X-선 결정학으로 측정할 수 있다.
또는, 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 절대 배열의 시약을 사용하여 입체특이적 합성을 통해 수득될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 약제학적으로 허용되는 담체의 배합을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물, 알코올화물, 또는 기타 결정의 용매화물을 의미한다.
본 발명의 다른 양태에서, 고혈당증, 당뇨 또는 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 치료방법을 나타내고, 이러한 방법은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 인슐린 비의존성(타입 2) 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 치료방법을 나타내고, 이러한 방법은 화학식 I에 따른 화합물의 항-당뇨 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 치료방법을 나타내고, 이러한 방법은 상기 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 비만 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 치료방법을 나타내고, 이러한 방법은 상기 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 대사 증후군의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질 이상의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 치료방법을 나타내고, 이러한 방법은 상기 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 상기 지질 이상의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 죽상동맥경화의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 치료방법을 나타내고, 이러한 방법은 상기 환자에게 화학식 I에 따른 화합물을 죽상동맥경화의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 고혈당증, 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 지질 이상, 비만, 죽상동맥경화, 및 대사 증후군을 치료하는 데 사용하는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 고혈당증, 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 지질 이상, 비만, 죽상동맥경화, 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹에서 선택된 상태 치료용 의약품을 제조하는, 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기와 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"의 범주 내인 염기 화합물염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조되는 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 의미한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적 염은 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 더욱이, 산 잔기를 보유한 본 발명의 화합물에 있어서, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 이에 제한되는 것은 아니지만, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하는 무기염기로부터 유도된 염을 포함한다. 특히 바람직하게, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 사이클릭 아민염, 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지의 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카복실산(-COOH) 또는 알코올 그룹의 경우에, 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸과 같은 카복실산 유도체의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 또는 아세테이트 또는 말레에이트와 같은 알코올의 아실 유도체가 사용될 수 있다. 이러한 에스테르와 아실 그룹에는 당해 기술분야에서 공지된 서방형 또는 전구 약물 제형으로의 용도를 위해 용해도 또는 가수분해 특성을 변화시킨 것도 포함된다.
여기서 사용된 화학식 I의 화합물의 언급은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 및 또한 이들이 유리 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 기타 합성 조작에 사용되는 경우 약제학적으로 허용되지 않는 염을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
용매화물, 및 특히, 화학식 I의 화합물의 수화물은 본 발명에 또한 포함될 것이다.
여기 기술된 화합물은 11β-HSD1 효소의 선택적 억제제이다. 그래서, 본 발명은 코티손을 코티솔로 변화시키는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 환원제 활성을 억제하는 11β-HSD1 억제제의 용도에 관한 것이다. 과량의 코티솔은 NIDDM, 비만, 이상지질혈증, 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하여 많은 질환과 관련이 있다. 본 발명의 화합물의 투여로 표적 조직에서 코티솔과 기타 11β-하이드록시스테로이드 수치를 감소시켜, 과량의 코티솔과 기타 11β-하이드록시스테로이드로 인한 효과를 감소시킨다. 11β-HSD1의 억제는 NIDDM, 비만, 고혈압 및 이상지질혈증과 같은 비정상적으로 상승된 코티솔과 기타 11β-하이드록시스테로이드 수치로 인한 질환을 치료하고 조절하는 데 사용될 수 있다. 또한, 저 코티솔 수치를 위해 뇌의 11β-HSD1 활성을 억제하는 것은 불안, 우울, 및 인지력 손상을 치료하거나 감소시키는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 투여함으로써, 포유동물 환자, 특히 사람에서 코티솔 및/또는 기타 코르티코스테로이드의 과량 또는 조절되지 않는 양으로 인한, 본원에 기술된 질환 및 상태를 치료, 조절, 개선, 예방, 개시 지연 또는 진행성이 될 위험을 감소시키기 위한 11β-HSD1 억제제의 용도를 포함한다. 11β-HSD1 효소의 억제는 일반적으로 불활성인 코티손이, 과량으로 존재시 이러한 질환 및 상태의 증상을 일으키거나 기여할 수 있는 코티솔로 변화하는 것을 제한시킨다.
NIDDM 및 고혈압:
본 발명의 화합물은 11β-HSD2보다 11β-HSD1의 선택적 억제제이다. 11β-HSD1의 억제가 코티솔 수치를 감소시켜 이와 관련된 상태를 치료하는 데 유용한 반면, 11β-HSD2의 억제는 고혈압과 같은 중증 부작용과 관련이 있다.
코티솔은 중요하고, 간에서 인슐린 활성에 길항제로서 작용하여 인슐린 민감성을 감소시켜 간에서 당신생반응을 증가시키고 당 수치를 상승시키는 항-염증 호르몬으로 잘 인식되어 있다. 이미 당 내성이 손상된 환자들은 비정상적으로 코티솔 수치가 상승시 타입 2 당뇨병으로 진행될 가능성이 크다.
미네랄코르티코이드 수용체가 존재하는 조직에서 코티솔의 수치가 상승시, 자주 고혈압에 이르게 된다. 11β-HSD1의 억제는 코티손에 유리하게 특정 조직에서 코티솔과 코티손의 비를 바꾼다.
11β-HSD1 억제제의 치료적 유효량의 투여는 NIDDM 증상을 치료, 조절 및 개선시키는 데 효과적이고, 정기적으로 11β-HSD1 억제제의 치료적 유효량을 특히, 사람에게 투여시 NIDDM의 개시를 지연시키거나 예방한다.
비만, 대사 증후군, 이상지질혈증:
과량의 코티솔은 아마도 증가된 간 당신생 반응으로 인한 비만과 관련이 있다. 복부 비만은 당 과민성, 고인슐린혈증, 고트리글리세라이드혈증, 및 고혈압, 상승된 VLDL 및 감소된 HDL과 같은 대사 증후군의 기타 요소와 밀접한 관련이 있다[참조: Montague et al., Diabetes, 2000, 49: 883-888]. 그래서, 11β-HSD1 억제제의 유효량의 투여는 비만의 치료 또는 조절에 유용하다. 또한, 특히 환자가 11β-HSD1 억제제를 조절된 식이요법과 운동과 병행한다면, 11β-HSD1 억제제의 장기간 치료로 비만의 개시를 지연시키거나 예방하는 데 유용하다.
인슐린 내성을 감소시키고 혈당량을 정상으로 유지함으로써, 본 발명의 화합물은 또한 대사 증후군 또는 증후군 X, 비만, 반응성 저혈당증 및 당뇨병성 이상지질혈증을 포함한, 타입 2 당뇨병과 인슐린 내성이 수반하는 상태의 치료 및 예방에 유용하다.
죽상동맥경화:
상기와 같이, 11β-HSD1 활성의 억제 및 코티솔 양의 감소는 고혈압을 치료하거나 조절하는 데 효과적이다. 고혈압과 이상지질혈증이 죽상동맥경화로의 진행에 기여하기 때문에, 본 발명의 11β-HSD1 억제제의 치료적 유효량의 투여는 죽상동맥경화의 치료, 조절, 개시를 지연시키거나 예방하는 데 특히 효과적일 수 있다.
기타 용도:
다음 질환, 장애 및 상태는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료, 조절, 예방 또는 지연시킬 수 있다: (1)고혈당증, (2) 저 당 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 이상, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수치, (11) 고 LDL 수치, (12) 죽상동맥경화 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴화성 질환, (17) 망막증, (18) 신증, (19) 신경증, (20) 대사 증후군, (21) 고혈압 및 인슐린 내성이 원인인 기타 질환.
상기 질환 및 상태는 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료될 수 있거나, 이 화합물을 본원에 기술된 질환 및 상태로 진행할 위험을 예방하거나 감소시키기 위해 투여할 수 있다. 11β-HSD2를 동시에 억제시 해로운 부작용을 나타내거나, 코티솔의 감소가 바람직한 표적 조직에서 코티솔의 양이 실제적으로 증가할 수 있기 때문에, 11β-HSD2를 거의 억제하지 않거나 전혀 억제하지 않는 11β-HSD1의 선택적 억제제가 바람직하다.
일반적으로, 화학식 I의 11β-HSD1 억제제는 약 500nM 미만, 및 바람직하게 약 100nM 미만의 억제 상수 IC50을 가진다. 일반적으로, 화합물의 11β-HSD2 대 11β-HSD1의 IC50비는 약 2 이상, 및 바람직하게 약 10 이상이다. 더 바람직하게 화합물의 11β-HSD2 대 11β-HSD1의 IC50비는 약 100 이상이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이상적으로 11β-HSD2에 대한 억제 상수 IC50이 약 1000nM 초과이고 바람직하게 5000nM 초과인 것으로 입증되었다.
투여의 임의의 적합한 경로가 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물, 특히 사람에게 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등에 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산제, 현탁제, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게 화학식 I의 화합물은 경구로 투여된다.
활성 성분의 유효량은 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료되어야 할 상태 및 상태의 중증도에 따라 다르다. 이러한 용량은 당업자에 의해 용이하게 확정될 수 있다.
화학식 I의 화합물로 여기 기술된 질환 및 상태를 치료하거나 예방시, 본 발명의 화합물을 일일 용량 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg(mpk)을, 바람직하게 일일 단일 용량 투여 또는 일일 약 2회 내지 6회 분할 투여하여 만족할만한 결과가 획득된다. 그래서, 총 일일 용량은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게 약 1mg 내지 약 50 mg의 범위이다. 전형적인 70kg의 성인인 경우, 총 일일 용량은 약 7mg 내지 약 350mg의 범위일 것이다. 이 용량은 최적의 치료 결과를 제공하기 위해 조정될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내를 포함한다), 안구(눈), 경피, 폐(비강 또는 구강 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하고, 주어진 특정 경우에 가장 바람직한 경로는 치료되어야 할 상태의 특성과 중증도 및 활성 성분에 따라 다를 것이다. 조성물은 단일 용량 형태로 적합하게 존재할 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 약제학적 복합 기술로 약제학적 담체와 배합될 수 있다. 담체는 매우 다양한 형태를 취한다. 예를 들어, 경구용 액상 조성물의 담체로 예로, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 방향제, 방부체, 착색제 및 경구용 액상 현탁제, 엘릭시르 및 용액의 제조에 사용된 기타 성분을 포함한다. 전분, 설탕 및 미결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 담체는 경구용 고체 투여 형태, 예로 산제, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 제조에 사용된다. 경구용 고체 제제가 경구용 액상 제제보다 바람직하다.
경구용 고체 투여 형태는 또한 트래거캔스검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 캡슐은 또한 지방성 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다.
다양한 기타 물질이 피복제로 작용하기 위해 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 설탕 또는 이들 둘 다로 피복될 수 있다.
정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복될 수 있다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 전형적인 %는 약 2% 내지 약 60%(w/w)로 다양하다. 그래서, 정제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을, 약 0.1mg의 저용량 내지 약 1.5g의 고용량, 바람직하게 약 1.0mg의 저용량 내지 약 500mg의 고용량, 및 더욱 바람직하게 약 10mg의 저용량 내지 약 100mg의 고용량 범위로 포함한다.
시럽 또는 엘릭시르와 같은 경구용 액상제는 활성 성분외에 감미제로 수크로스, 방부제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 방향제를 포함할 수 있다.
비경구제는 전형적으로 용액 또는 현탁액의 형태이고, 전형적으로 물로 제조되며 임의로 하이드록시프로필세룰로오스와 같은 계면활성제를 포함한다. 분산제는 오일중 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 희석된 형태의 전형적인 제제는 또한 방부제를 함유한다.
주사용 용액 또는 분산제의 즉시 제조를 위한 수용액 및 분산제 및 산제를 포함하는 약제학적 주사용 투여 형태는 또한 무균 상태이어야 하고 용이하게 주사가 가능할 정도로 유동성이어야 한다; 이들은 제조 및 저장 상태에서 안정해야 하며 일반적으로 보존된다. 그래서, 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 적합한 이의 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체를 포함한다.
검사: 억제 상수의 측정:
시험관내 효소적 활성을 섬광 근접 측정법(SPA)으로 시험 화합물에 대해 측정하였다. 요약해서, 삼중수소화-코티손 기질, NADPH 보조인자 및 적정 화학식 I의 화합물을 11β-HSD1 효소와 함께 37℃에서 항온처리하여 코티솔로 전환되게 하였다. 이 항온처리 후, 항-코티솔 단일클론 항체와 18β-글리시르헤틴산과 같은 비특이적 11β-HSD 억제제로 미리 혼합된, SPA 비드로 피복된 단백질 A 제제를 각 웰에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 진탕하고 다음으로 96 웰 접시에 적합한 액상 섬광 계수기로 판독하였다. 억제율(%)은 억제되지 않은 대조 웰과 비교하여 계산되었고 IC50 곡선이 그려졌다. 이 검사는 유사하게 11β-HSD2에 적용되고, 여기서 기질과 보조인자로서 각각 삼중수소화된 코티솔과 NAD가 사용되었다. 검사를 시작하기 위해 40㎕의 기질(50mM HEPES 완충액에 녹인 25nM 3H-코티손+1.25mM NADPH, pH 7.4)을 96-웰 접시상 지정된 웰에 첨가하였다. 화합물을 DMSO 10mM에 용해시키고, 다음으로 DMSO로 50배 희석시켰다. 다음으로, 희석된 물질을 7번 4배로 적정하였다. 다음으로, 각 적정된 화합물을 기질에 중복 첨가하였다. 반응을 시작하기 위해, CHO 트랜스펙턴트로부터 10㎕의 11β-HSD1 마이크로좀을 각 웰에 적당한 농도로 첨가하여 출발 물질의 약 10% 전환을 획득하였다. 억제율(%)의 최종 계산을 위해 일련의 웰이 검사의 최소 및 최대를 나타내기 위해 첨가되었다: 화합물 또는 효소없이 기질을 함유한 한 세트(배경), 및 어떤 화합물없이 기질과 효소를 함유한 다른 세트(최대 신호). 접시는 저 속도로 원심분리기에서 잠시 회전시켜 시약을 풀링하고, 접착 스트립으로 봉하고, 부드럽게 혼합하여 2시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 항온처리 후, 항 코티솔 단일클론 항체와 화학식 I의 화합물로 미리 현탁된 45㎕의 SPA 비드를 각 웰에 첨가하였다. 접시를 재봉하고 1.5시간 이상 15℃에서 부드럽게 진탕하였다. 자료는 탑카운트 같은 액상 섬광 계수기를 바탕으로 접시상에서 수집되었다. 항-코티솔 항체/코티솔 결합 억제를 조절하기 위해 1.25nM[3]H 코티솔 처리한 기질이 지정된 단일 웰에 첨가되었다. 이 웰의 각각에 효소 대신에 10㎕의 완충액과 함께 1㎕의 200μM 화합물을 첨가하였다. 특정 계산된 억제율은 SPA 비드상에서 항체에 결합하는 코티솔을 방해하는 화합물로 인한 것이다.
검사: 생체내에서 억제율의 측정:
일반적 기간동안, 시험 화합물을 포유동물에 경구 투여하였고 처방된 시간 간격은 일반적으로 1 내지 24시간의 경과를 허용하였다. 삼중수소화된 코티손을 정맥내 주사하였고, 다음으로 몇 분 후, 혈액을 채취하였다. 스테로이드는 분리된 혈청으로부터 추출되었고 HPLC로 분석하였다. 3H-코티손과 이의 환원 생성물인 3H-코티솔의 상대적 수치는 화합물과 비히클-투여된 대조군에 대해 측정되었다. 절대 전환 뿐 아니라 억제율(%)이 이 수치로부터 계산되었다.
더욱 특별하게, 전형적으로 kg당 10mg 용량의 목적하는 농도로 화합물을 비히클(5%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 v/v 물, 또는 등가물)에 용해시킴으로써 경구 투여를 위해 화합물을 제조하였다. 밤새 단식시킨 후, 각 시험 그룹 당 3 마리 동물의 ICR(판매원: Charles River) 마우스에게 각 동물 당 0.5ml 용액을 경구 위관 영양에 의해 투입하였다.
일반적으로 4 또는 16시간인, 바람직한 시간이 경과한 후, dPBS에 녹인 0.2ml의 3μM 3H-코티손을 꼬리 정맥에 주사하였다. 동물을 2분 동안 감금하고 다음으로 CO2 방에서 안락사시켰다. 사망시, 마우스를 제거하고 혈액을 심장 천자로 수집하였다. 혈액은 실온에서 30분 이상동안 혈청 분리 튜브에 방치하여 적합한 응결체를 형성시켰다. 항온처리 기간 후, 혈액을 10분동안 4℃에서 3000Xg에 원심분리하여 혈청을 분리시켰다.
혈청에서 스테로이드를 분석하기 위해, 1차로 유기 용매로 이를 추출하였다. 혈청의 0.2ml 용량을 깨끗한 미세원심분리기 튜브에 옮겼다. 여기에 1.0ml의 에틸아세테이트를 첨가하고, 다음으로 1분동안 격렬히 진탕하였다. 미세원심분리에서 빠른 회전은 수성 혈청 단백질을 알갱이화하였고 유기 상청액이 맑아졌다. 상부의 유기상 0.85ml를 신선한 미세원심분리기 튜브에 옮기고 건조하였다. 건조된 샘플은 HPLC 분석으로 고 농도의 코티손과 코티솔을 함유한 0.250ml의 DMSO에 재현탁시켰다.
0.200ml의 샘플을 30% 메탄올과 평형을 이룬 메타켐 이너트실(Metachem Inertsil) C-18 크로마토그래피 컬럼에 주입하였다. 50% 메탄올에 서서히 선형 구배로 표적 스테로이드를 분리시켰다; 동시에 내부 표준으로 작용하는 재현탁액에 냉 표준의 245nm에서 UV로 모니터했다. 삼중수소 신호가 분석용 소프트웨어에 자료를 전송하는 라디오크로마토그래피 탐지기로 수집되었다. 3H-코티손의 3H-코티솔로 전환율은 코티손과 코티솔의 조합된 AUC에 대한 코티솔의 AUC의 비로 계산되었다.
본 발명의 화합물의 제조:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음의 반응식과 실시예의 과정에 따라, 적합한 물질을 사용하여 제조될 수 있고 다음의 특별한 실시예로 더욱 구체화하였다. 그러나, 실시예에 예시된 화합물만이 본 발명으로 간주되는 부류를 이루는 것으로 파악되지는 않는다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 더욱 상세히 예시한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 제조하는 데, 다음 제조 공정의 조건과 과정의 공지된 변화를 사용할 수 있다는 것을 쉽게 파악할 수 있을 것이다. 일반적으로, 본 발명은 이들의 중성 형태에서 분리되지만 트리아졸 잔기는 유기 용매에 용해시킨 다음, 적합한 산의 첨가 및 후속의 증발, 침전, 또는 결정화하여 약제학적으로 허용되는 염으로 추가 전환될 수 있다. 모든 온도는 다른 언급이 없다면, 섭씨 온도이다. 질량 스펙트럼(MS)은 전자 분사 이온-질량 분광기(ESMS)로 측정하였다.
"표준 펩티드 커플링 반응 조건" 이라는 기재는 HOBT와 같은 촉매의 존재하에 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 EDC, DCC, 및 BOP와 같은 산 활성제를 사용하여 카복실산과 아민을 커플링시키는 것을 의미한다. 목적하는 반응을 용이하게 하고 목적하지 않은 반응을 최소화하기 위해 아민과 카복실산 작용기의 보호 그룹을 사용하는 것은 잘 기록되어 있다. 보호 그룹을 제거하기 위해 필요한 조건은 표준 교과서에서 제시되어 있고[참조: Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective groups in organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991.], Cbz와 BOC가 일반적으로 유기 합성에 보호 그룹으로 사용되고 이들의 제거 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물 제조의 설명에 사용된 약어:
AIBN 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
BOC t-부틸옥시카보닐
BBr3 삼브롬화붕소
9-BBN 9-보라비사이클로[3.3.1]노난
Bn 벤질
nBuLi n-부틸 리튬
Cbz 벤질옥시카보닐
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
MeOTf 메틸 트리플루오로메탄설포네이트
CH2Cl2 디클로로메탄
CH2I2 디요오도메탄
(COCl)2 옥살릴 클로라이드
Cs2CO3 탄산 세슘
DAST (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
Et 에틸
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸아세테이트
Et2Zn 디에틸 아연
H2O2 과산화수소
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MS 질량 스펙트럼
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaHCO3 탄산수소나트륨
NaOAc 아세트산 나트륨
NBS N-브로모석신이미드
Ph 페닐
PyBROP 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PPh3 트리페닐포스핀
pyr 피리딘
SOCl2 티오닐 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
TFFH N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TsOH p-톨루엔설폰산
반응식 1-5는 화학식 I의 본 발명의 화합물의 합성에 사용된 방법을 예시하였다. 모든 치환체는 다른 언급이 없다면, 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 본 발명의 화학식 I의 신규 화합물의 합성에 있어 주요 단계를 예시하였다. 반응식 1에 나타난 바와 같이, 2급 아미드(1-1)(N-Me 또는 N-Et가 바람직함)은 순 메틸트리플레이트와 함께 가열시켜 메틸화시켜, 이미노에테르(1-2)를 생성한다. 또는, 메틸 요오다이드 또는 메틸 설페이트와 같은 기타 메틸화 시약만을 순수하게 사용하거나 비-친핵성 유기 용매에서 사용할 수 있다. 반응식 1에 나타난 바와 같이, 비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(1-3)은 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기 존재하에 커플링 시약 TFFH와 하이드라진을 사용함으로써 아실 하이드라지드(1-4)로 전환된다. 또는, 일반적으로 아미드 제조에 사용되는 기타 커플링 시약이 이 변형에 하이드라진과 함께 사용될 수 있다. 또는, 비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 에스테르가 하이드라진과 함께 가열되어 아실 하이드라지드(1-4)가 제조될 수 있다. 생성된 아실 하이드라지드(1-4)와 이미노에테르(1-2)는 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 불활성 고비등점을 갖는 유기 용매와 함께 가열하여 화학식 I의 비사이클로[2.2.2]옥틸트리아졸(1-5)이 생성된다.
Figure 112005032244688-pct00004
또는, 반응은 반응식 2에 기술된 바와 같이, 역 방법으로 수행될 수 있다. 이 과정에서, 2급 아미드(2-1)은 표준 펩티드 커플링 반응을 이용한 비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산으로부터 제조된다. 이 화합물은 메실화되어 이미노에테르(2-2)를 형성하고 반응식 1에 기술된 대로, 아실 하이드라지드와 반응하여 화학식 I의 비사이클로[2.2.2]옥틸트리아졸(2-3)이 수득된다.
Figure 112005032244688-pct00005
반응식 3은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 우회적 접근법을 기술하고 있고, 주요 단계는 팔라늄 촉매화 비사이클로[2.2.2]옥틸브로모트리아졸(3-1)과 아릴 보론산의 스즈키 커플링 반응으로, 화학식 I의 트리아졸(3-2)를 생성한다. 바람직한 조건은 탄산세슘과 함께 DMF 용매에 촉매로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라늄(0)를 사용하는 것이지만 당업자에게 알려진 바와 같은, 기타 촉매와 조건도 사용될 수 있다.
Figure 112005032244688-pct00006
반응식 4는 화학식 I의 화합물의 제조에 또 다른 합성 접근법을 기술하고 있다. 이 과정을 사용시, 4-(비사이클로[2.2.2]옥틸)옥사디아졸(4-1)은, 메틸암모늄 트리플루오로아세테이트와 용융물에서 순수하게 또는 MeOH 완충 용액에서 메틸아민과 탈수적으로 축합된다. 반응은 메틸아민의 손실을 억제하기 위해 고압 반응기의 고 온도에서 가장 잘 수행된다.
Figure 112005032244688-pct00007
반응식 5는 화학식 I의 화합물의 제조의 또 다른 합성 접근법을 기술하고 있다. 이 과정을 사용시, 비사이클로[2.2.2]옥틸카복스아미드(5-1)은 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인 또는 오염화인과 같은 시약을 사용하여, 임의로 DMF 존재하 이미노클로라이드(5-2)로 전환된다. 이미노클로라이드(5-2)는 톨루엔과 같은 고비등점을 갖는 불활성 유기 용매에서 아릴 테트라졸과 축합시켜 트리아졸(5-3)을 생성한다.
Figure 112005032244688-pct00008
[2.2.2]비사이클로옥틸 중간체의 제조:
본 발명의 화합물의 제조의 사용을 위해, [2.2.2]비사이클로옥틸 중간체의 제조에 사용된 과정이 아래 제시되었다.
중간체 반응식 1-4는 화학식 I의 화합물의 합성에 중요한 중간체인 옥사디아졸의 제조를 기술하고 있다. 이는 반응식 4에 기술된 반응을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
중간체 반응식 1은 티오닐 클로라이드와 같은 탈수화 시약을 사용하여 디아실 하이드라지드를 탈수시켜 옥사디아졸을 제조하는 바람직한 방법을 보여준다. 또는, 옥시염화인, 오염화인 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 기타 탈수화 시약이 사용될 수 있다. 디아실 하이드라지드는 3급 아민 염기의 존재하에 바람직하게 하이드라지드 및 산 클로라이드와 같은 활성화된 산으로부터 제조될 수 있다. 또는, 표준 펩티드 커플링 반응이 하이드라지드와 카복실산으로부터 디아실 하이드라지드를 제조하는 데 사용될 수 있다.
중간체 반응식 2는 디아실 하이드라지드를 옥사디아졸, 즉, 2-클로로-1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드로 탈수화시키는 유용한 시약을 보여준다. 3급 아민 염기(트리에틸아민이 바람직하다)와 함께 비-극성 용매(메틸렌 클로라이드가 바람직하다)에서 이 시약은 효과적인 방법으로 목적하는 옥사디아졸 중간체를 생성시킨다.
중간체 반응식 3은 한 반응 형성(one pot formation)(하이드라지드와 카복실산으로부터)과 디아실 하이드라지드를 옥사디아졸: 2-클로로-1,3-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드로 탈수화시키는 바람직한 시약을 보여준다. 비-극성 용매(메틸렌 클로라이드가 바람직하다)에서 이 시약은 3급 아민 염기(트리에틸아민이 바람직하다)와 함께 효과적인 방법으로 목적하는 옥사디아졸 중간체를 생성한다.
중간체 4는 2급 아미드와 하이드라지드로부터 옥사디아졸을 형성시키는 효과적인 방법을 보여준다. 2급 아민(N-Me 또는 N-Et가 바람직하다)은 순수한 메틸 트리플레이트와 함께 가열함으로써 메틸화되어 이미노에테르를 생성할 수 있다. 또는, 메틸 요오다이드 또는 메틸 설페이트와 같은 기타 메틸화 시약만을 순수하게 사용하거나 비친핵성 유기 용매에서 사용할 수 있다. 하이드라지드의 존재하에 고비등점을 갖는 불활성 유기 용매에서 생성된 이미노에테르를 가열시켜 반응식에서 나타난 바와 같이 옥사디아졸을 수득한다.
[중간체 반응식 1]
Figure 112005032244688-pct00009
[중간체 반응식 2]
Figure 112005032244688-pct00010
[중간체 반응식 3]
Figure 112005032244688-pct00011
[중간체 반응식 4]
Figure 112005032244688-pct00012
중간체 반응식 5는 비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산의 합성에 대한 바람직한 방법을 제시한다.
[중간체 반응식 5]
Figure 112005032244688-pct00013
중간 생성물 6과 7은 화학식 I에 나타난 바와 같이 R3 위치에서 헤테로아릴 그룹을 갖는 비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산의 제조에 바람직한 방법을 나타낸다. R3 위치의 옥사디아졸은 중간체 반응식 6에서 보여진 바와 같이 비사이클로[2.2.2]옥틸-1-카복실산을 아미독심과 축합시켜 제조될 수 있다. 이 커플링에 유용한 시약은 CDI이다. 또는, 탈수화 또는 펩티드 커플링 반응에 유용한 기타 시약이 사용될 수 있다. 중간체 반응식 7은 R3 위치에 티아졸 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물의 중간체의 바람직한 합성 방법을 예시하고 있다.
[중간체 반응식 6]
Figure 112005032244688-pct00014
[중간체 반응식 7]
Figure 112005032244688-pct00015
중간체 반응식 8-14는 R3 위치에 다양한 알킬 또는 알케닐 또는 치환된 알킬 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물 합성에서 비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 중간체의 제조를 위한 바람직한 방법을 제시한다. 주요 반응은 중간체 반응식 8에 나타난 바와 같은 비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스알데하이드 상에서 진행되는 위티그 반응이다. 이 반응의 생성물에서 이중 결합은 중간체 반응식 9에 제시된 바와 같이 수소화되어 위티그 시약에 따라 길이와 특성(화학식 I에서 R3 치환체가 될 것이다)이 다양한 알킬 그룹을 생성시킨다. 또는, 이중 결합은 중간체 반응식 10에 나타난 바와 같이, 하이드록시 또는 플루오로 그룹과 같은 기타 작용기를 도입하는 데 사용될 수 있다. 알데하이드 자체는 중간체 반응식 11에 나타난 바와 같이 R3 위치에 디플루오로메틸 그룹을 제공하는 데 사용될 수 있다. 위티그 반응의 알켄 생성물은 다양한 기타 변형, 예로 중간체 반응식 12에 나타난 바와 같이 사이클로프로판화될 수 있다. 또는, 위티그 시약은 원격 작용기, 예로 중간체 반응식 13에 예시된 바와 같은 케탈을 함유할 수 있다. 이 작용기는 위티그/환원 과정 후, 특징적인 작용기 변형, 예로 중간체 반응식 13에 예시된 바와 같이 케탈이 케톤으로 가수분해되거나 중간체 반응식 14에 예시된 바와 같이 케탈이 알코올로 환원될 수 있다. 이러한 방법으로 다양한 상이한 R3 치환체를 가진 화학식 I의 화합물이 수득될 수 있다. 제시된 특정 실시예는 R3 치환체의 범위를 제한하려는 의도가 아닌, 일반적 원칙을 나타내려고 의도하였다.
[중간체 반응식 8]
Figure 112005032244688-pct00016
[중간체 반응식 9]
Figure 112005032244688-pct00017
[중간체 반응식 10]
Figure 112005032244688-pct00018
[중간체 반응식 11]
Figure 112005032244688-pct00019
[중간체 반응식 12]
Figure 112005032244688-pct00020
[중간체 반응식 13]
Figure 112005032244688-pct00021
[중간체 반응식 14]
Figure 112005032244688-pct00022
본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 작용기 화학적 변형은 본 발명의 특정 화합물의 제조에 하기 예시하였다.
이러한 작용기 변형은 일반적으로 다양하며, 당업자에게 잘 이해된다.
Figure 112005051371253-pct00064
Figure 112005051371253-pct00065
Figure 112005051371253-pct00066
Figure 112005051371253-pct00067
Figure 112005032244688-pct00027
다음 실시예는 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않으면서, 본 발명을 예시하기 위해 제시된다.
실시예 1
Figure 112005032244688-pct00028
3-메톡시-4-[4-메틸-5-(4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아 졸-3-일]페놀(1-F)
Figure 112005032244688-pct00029
단계 A:
DMF(90mL)에 녹인 4-벤질옥시-2-하이드록시벤조니트릴(1-A, 국제공보 제00/69841호)(7.95g, 35.3mmol)과 요오도메탄(5.43mL, 87.2mmol)의 자기로 교반된 용액을 -5℃로 냉각시키고 수소화나트륨(60% 분산, 2.17g, 54.2mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하고 실온으로 가온시켜 추가로 2시간 동안 교반하였다. 진공내 대부분의 DMF를 제거하고 잔류물을 물과 에틸아세테이트 층으로 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기상을 물과 포화 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 진공내 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 헥산-CH2Cl2(2:3)로 실리카상 크로마토그래피하여 4-벤질옥시-2-메톡시벤조니트릴(1-B)를 수득하였다. MS:m/z 240(M+1) ; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ 7.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36-7.45 (m,5H), 6.58 (dd,1H, J = 2.3, 8.4 Hz), 6.57 (d,1H, J = 2.3 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) ppm.
단계 B:
톨루엔(6mL)에 녹인 4-벤질옥시-2-메톡시벤조니트릴(1-B)(1.20g, 5.0mmol), 나트륨 아지드(732mg, 11.3mmol), 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(1.54g, 11.3mmol)의 격렬히 교반된 현탁액을 48시간 동안 110℃로 가열하였다. 갈색 현탁액을 냉각시키고, 물(15mL)를 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 물(5mL)로 추출하였다. 결합된 수성 추출물을 약 pH 1로 농축된 HCl로 산성화시켰다. 초기 침전된 검은 30분 동안 교반하면 고형화된다. 고체를 여과하고 물로 세척 후, 건조하여 5-[4-(벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2H-테트라졸(1-C)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ 12.9 (vbs, 1H), 7.37 (d,1H, J = 8.7 Hz), 7.34-7.48 (m, 5H), 6.78 (dd, 1H, J = 2.3, 8.7 Hz), 6.70 (d,1H, J = 2.3 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.05 (s, 3H) ppm.
단계 C:
옥살릴 클로라이드(3.49ml, 40mmol)을 실온에서 건조 CH2Cl2에 녹인 N-메틸-4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드(1-D)(952mg, 4.0mmol)의 용액에 점적하였다. 격렬한 가스 발생이 진정된 후, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다음으로, 진공내 실온 및 50℃에서 조심스럽게 CH2Cl2를 제거하였다. 맑은 시럽 잔류물을 톨루엔(8ml)에 용해시키고 5-[4-(벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2H-테트라졸(1-C)(1.13g, 4.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 9시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 다음으로 침전된 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하고 건조하여 트리아졸 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 염을 CH2Cl2와 10% 수성 K2CO3층으로 분리시켰다. 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 결합된 CH2Cl2추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공내 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 5% MeOH/CH2Cl2로 크로마토그래피하여 3-[4-(벤질옥시)-2-메톡시페닐]-4-메틸-5-(4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸(1-E)을 수득하였다. MS: m/z 474 (M+1) ; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ 7.33-7.47 (m, 6H), 6.65 (dd, 1H, J = 2.3, 8.5 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.3Hz), 5.10 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.08 (m, 6H), 1.51 (m, 6H), 1.00-1.35 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J= 7.2) ppm.
단계 D:
MeOH(8mL)에 녹인 3-[4-(벤질옥시)-2-메톡시페닐]-4-메틸-5-(4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸(1-E)(272mg, 0.572mmol) 용액을 대기압 실온에서 19시간 동안 10% Pd/C 촉매(27mg)로 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하였다. MeOH를 진공내에서 제거하여 3-메톡시-4-[4-메틸-5-(4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀(1-F)를 수득하였다. MS : m/z 384 (M+1) ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 9.94(s 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.3), 6.53 (d,1H, J = 1.6 Hz), 6.46 (dd,1H, J = 2.2, 8.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.95 (m, 6H), 1.44(m, 6H), 1.07-1.33 (m, 8H), 0.86 (t, 3H, J = 7.2).
실시예 2
Figure 112005032244688-pct00030
3-클로로-4-[4-메틸-5-(4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀 (2-G)
Figure 112005032244688-pct00031
단계 A:
옥살릴 클로라이드(505μL, 5.79mmol)을 메틸렌 클로라이드(10mL)에 녹인4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(2-A) 혼합물에 점적하였다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고 다음으로 진공내 농축하여 4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐 클로라이드(2-B)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ0.90 (t, 3H); 1.21 (m, 8H); 1.45 (m, 6H); 1.88 (m, 6H) ppm.
단계 B :
N,N-디이소프로필에틸아민 (1.44mL, 11.1mmol)을 4-펜틸비사이클로[2.2.2] 옥탄-1-카복실산(2-A)(1.09g, 4.45mmol) 혼합물에 첨가하고 메틸렌 클로라이드(10mL)에 녹인 메틸아민 하이드로클로라이드(1.5g, 22.3mmol)를 첨가하여 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 혼합물을 물, 염수로 세척하고 건조시켜(MgSO4) 진공 농축한 후, N-메틸-4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드(2-C)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ 0.91 (t, 3H); 1.22 (m, 8H); 1.43 (m, 6H); 1.77 (m, 6H); 2.82 (d, 3H) ppm.
단계 C:
옥살릴 클로라이드(846μL, 9.7mmol)를 메틸렌 클로라이드(2.0mL)에 녹인 N-메틸-4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드(2-C)(230mg, 0.97mmol) 용액에 점적하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매와 과량의 시약을 진공내 제거하여 N-메틸-4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스이미도일 클로라이드 (2-D)을 수득하였다. 톨루엔(1.5mL)을 첨가하고 다음으로 5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-lH-테트라졸 (2-E)(204mg, 0.97mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과한 후, 냉 톨루엔, 헥산으로 세척하고 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 건조(MgSO4) 및 진공 농축시켜 3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-5-(4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸(2-F)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: 402 (M + 1); 1H NMR (500 MHz,CDCl3) :δ 0.94 (t, 3H); 1.27 (m, 8H); 1.56 (m, 6H); 2.13 (m, 6H); 3.56 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 6.95 (dd, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.43 (d, 1H).
단계 D:
삼브롬화붕소(135μL, 1.43mmol)를 메틸렌 클로라이드(5mL)에 녹인3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-5-(4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸(2-F)(287mg, 0.714mmol) 용액에 0℃에서 점적하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 물, 10% NaHCO3로 세척하고, 건조(MgSO4), 진공 농축한 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% MeOH/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 3-클로로-4-[4-메틸-5-(4-펜틸비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀(2-G)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: 388(M+1); 1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ0.93(t, 3H); 1.26(m, 8H); 1.56(m, 6H); 2.13(m, 6H); 3.58(s, 3H); 6.69(dd, 1H); 6.92(d, 1H); 7.09(d 1H) ppm.
실시예 3
Figure 112005032244688-pct00032
5-(4-{1-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-H-1,2,4-트리아졸-3-일}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)펜탄-2-올(3-J)
Figure 112005032244688-pct00033
Figure 112005032244688-pct00034
단계 A:
[2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸](트리페닐)포스포늄 브로마이드(3-A, 합성: 532(1986))(5.99g, 12.7mmol)을 건조 THF(200mL)에서 교반하였다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(20.4mL, 톨루엔에 2M 용액, 10.2mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서 캐뉼러로 메틸 4-포르밀비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 진공내 THF 증발로 용적을 감소시켰다. 100mL의 물을 첨가하였다. 다음으로, 혼합물을 100mL의 디에틸 에테르로 층을 이루게 하였다. 에테르를 추출하고 건조(MgSO4)시켰다. 생성물(메틸 4-[(lE)-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로프-1-에닐]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(3-B))를 10/90 에틸아세테이트-헥산 혼합물로 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다.
단계 B :
메틸 4-[(lE)-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로프-1-에닐]비사이클로[2.2.2] 옥탄-1-카복실레이트(3-B)(1.1g)를 에탄올(75mL)에서 교반하였다. 탄소상 10% Pd(150mg)의 한 스파튤라 팁 스쿱(spatula tip scoop)을 첨가하였다. 수소 공기를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 수소 대기하 교반하였다. 탄소상 팔라듐을 여과하고 에탄올을 진공내 제거하여 메틸 4-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(3-C)를 수득하였다.
단계 C:
메틸 4-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(3-C)(1.0g, 3.38mmol)를 90%의 메탄올과 10%의 물(50mL) 용액에 교반하였다. 과량의 수산화칼륨(2.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉 혼합물을 1N의 염산(100mL)로 산성화시키고, 다음으로 에틸아세테이트(100mL)로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 건조시켰다(MgSO4). 에틸아세테이트를 진공내 제거하여 순수한 4-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(3-D)을 수득하였다.
단계 D: 4-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(3-D)(0.200g, 0.708mmol)을 2-(트리플루오로메틸)벤조익 하이드라지드 (3-E)(0.173g, 0.847mmol)와 배합시키고, 톨루엔으로부터 2회 공비증류시켰다. 다음으로 혼합물을 건조 메틸렌 클로라이드(10mL)에 교반하였다. 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 (3-F)(0.718g, 4.25mmol)를 첨가하고, 다음으로 1.184 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 세척하였다. 생성 옥사디아졸, 2-{4- [3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]비사이클로[2.2.2]옥트-1-일}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸(3-G)을 50/50 에틸아세테이트-헥산 혼합물로 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 E:
2-{4-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]비사이클로[2.2.2]옥트-1-일}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸(3-G)(0.158g)을 90% 아세톤/10% 물(20mL) 혼합물에 교반하였다. p-톨루엔설폰산(10mg)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 용적을 진공내 아세톤 증발로 감소시켰다. 다음으로, 혼합물을 에틸아세테이트(25mL)와 포화된 중탄산나트륨 용액(25mL)으로 층을 이루게 하였다. 에틸아세테이트층을 추출하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공내 제거하여 순수한 5-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)펜탄-2-온(3-H)을 수득하였다.
단계 F:
5-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)펜탄-2-온(3-H)(0.072g)을 0℃에서 메탄올(2mL)에 교반하였다. 수소화붕소나트륨(20mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 에틸아세테이트(15mL)와 물(15mL) 층을 이루게 하였다. 에틸아세테이트층을 추출하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공내 제거하여 순수한 5-(4- {5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)펜탄-2-올(3-I)을 수득하였다.
단계 G:
5-(4-{5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)펜탄-2-올(3-I)(50mg)을 메탄올(2.5mL)에 녹인 2M 메틸아민 용액의 봉합된 바이알안에 넣었다. 작은 스파튤라 스쿱의 메틸아민 TFA 염을 첨가하고 바이알을 봉합하였다. 봉합된 바이알을 3일 동안 150℃에서 가열하였다. 반응물을 에틸아세테이트(15mL)로 희석하고 물(15mL)로 세척한 후, 건조(MgSO4)하였다. 에틸아세테이트를 진공내 제거하였다. 생성물 5-(4-{1-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-H-1,2,4-트리아졸-3-일}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)펜탄-2-올(3-J)을 0.1% 트리플루오로아세트산으로 완충된 아세토니트릴-물 구배를 사용하여, C-18 실리카겔 컬럼상 준비된 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 트리아졸을 함유한 용리액을 10% NaHCO3로 염기성으로 만들고, 진공내 증발시켜 아세토니트릴의 대부분을 제거하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)하고 증발시킨 후, 잔류물을 진공내 건조시켜 목적 화합물을 제조하였다. MS (ESI+) = 422.5 (M+1) ; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 1.21 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.29 (2H, m), 1.57 (6H, m), 2.13 (6H, m), 3.47 (3H, s), 3.85(1H,m), 7.51 (1H, m), 7.70 (2H, m), 7.85(1H, m) ppm.
실시예 4
Figure 112005032244688-pct00035
단계 A:
디클로로메탄(20mL)에 녹인 4-(메톡시카보닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(4-A)(0.906g, 4.27mmol) 현탁액에 1,1'-카보닐디이미다졸(1.04g, 6.41mmol)을 첨가하였다. 반응물은 가스를 생성하면서 즉시 맑은 용액으로 변하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 4-플루오로벤즈아미독심(1.98g, 12.8mmol)을 첨가하였다. 밤새 계속해서 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 농축하고 잔류물을 16시간 동안 톨루엔에 환류시켰다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 용리제로 헥산/에틸아세테이트(7/1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(4-B)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 1.96-1.99 (m, 6H), 2.08-2.14 (m,6H), 3.71 (s, 3H), 7.16-7.20 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H) ppm. ESI-MS m/z (M + H) 349.2.
단계 B:
에스테르(4-B)(1.01g, 3.06mmol)을 메탄올/물(95/5, 20mL)에 녹인 KOH(0.52g, 9.18mmol)로 처리하였다. 이를 12시간 동안 60℃에서 가열시킨 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석시킨 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수층을 1N HCl 수용액으로 산성화시키고 백색 고체를 침전시켰다. 고체 4- [3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(4-C)을 수득하고 추가로 톨루엔으로 공증발시켜 건조시켰다. ESI-MS m/z (M + H) 317.2.
단계 C:
산(4-C)(138.9mg, 0.439mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)벤조익 하이드라지드(4-D)(89.7mg, 0.439mmol)의 혼합물을 1차로 톨루엔으로 3회 공증발시켰다. 용매 디클로로메탄(7mL)을 혼합물에 첨가하였다. 생성 현탁액에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(743mg, 4.39mmol)를 첨가하고 트리에틸아민(1.2mL, 8.78mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 질소하 교반하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 1N HCl, 포화된 중탄산나트륨 수용액, 마지막으로 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 후, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로 헥산/에틸아세테이트(3/1)를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-플루오로페닐)-5- (4-{5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸(4-E)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 2.25 (s, 12H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.11-8.15 (m, 3H) ppm.ESI-MS m/z (M + H) 485.2.
단계 D:
메탄올(4mL)에 녹인, 상기 1,2,4-옥사디아졸(4-E)(115.2mg, 0.238mmol) 및 2M 메틸아민 용액에 녹인 메틸아민의 트리플루오로아세트산염(1.73g, 11.9mmol)의 혼합물을 48시간 동안 밀봉된 튜브내 150℃에서 가열하였다. 다음으로, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기물을 농축하고 잔류물을 용리제로 TFA-완충된 아세토니트릴/물(40-80%)을 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 중화된 후, 아세토니트릴/물로 동결건조하여 3-(4-플루오로페닐)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4옥사디아졸(4-F)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 2.25-2.35 (m, 12H), 3.53 (s, 3H), 7.21 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.54 (m,1H), 7.73 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.13 (m, 2H). ESI-MS m/z (M + H) 498.2.
실시예 5
Figure 112005032244688-pct00036
4-[4-메틸-5-(4-페닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-(트리플루오로메틸)페놀(5-F)
Figure 112005032244688-pct00037
Figure 112005032244688-pct00038
4-페닐비사이클로[2.2.2]옥탄-l-카복실산(5-A)의 제조
[참고 문헌: Chapman, N. B, Sotheeswaran, S., and Toyne, K. J, J. Org. Chem, 35: 917-923 (1970)].
단계 A:
메틸렌 클로라이드(1mL)에 녹인 4-페닐비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산 (5-A)(70mg, 0.30mmol)의 자기로 교반된 용액에 실온에서 메틸렌 클로라이드(0.61mL, 1.22mmol)에 녹인 2M의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 촉매 DMF의 2적을 반응을 촉매하기 위해 첨가하였다. 반응물을 30분동안 교반하고 용매와 시약을 진공내 제거하였다. 메틸렌 클로라이드(1mL)가 잔류물에 첨가되었고, 다음으로 4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조익 하이드라지드(5-B)(141mg, 0.46mmol) 및 트리에틸아민(0.07mL, 0.46mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하여 분리되지 않은 중간체 5-C, N'-[4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-페닐비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보하이드라지드를 수득하였다. 다음으로, 조 생성물(5-C)에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(257mg, 1.52mmol), 추가의 트리에틸아민(0.42mL, 3.04mmol), 및 메틸렌 클로라이드(2mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(30mL)로 희석시킨 후 물(30mL)로 2회, 염수(30mL)로 1회 세척하였다. 합한 수층을 메틸렌 클로라이드(25ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)하고 진공내 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리제인 헥산에 녹인 10% 에틸아세테이트로 실리카상에서 크로마토그래피하여 2-[4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(4-페닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸(5-D)를 수득하였다. MS:m/z 505 (M+1).
단계 B :
메틸아민의 트리플루오로아세테이트염(380mg, 2.61mmol) 및 2-[4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(4-페닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸(5-D)을 메탄올(1.3mL, 2.61mmol)에 녹인 2M의 메틸아민 용액에 현탁화하고 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(25mL)와 포화된 수성 중탄산나트륨(30mL) 층으로 분배시켰다. 층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트(25mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 진공내 용매를 제거하였다. 다음으로, 잔류물을 메탄올(8mL)에 용해시키고 10% 아세토니트릴(0.1% TFA)/물(0.1% TFA) 내지 100% 아세토니트릴(0.1% TFA)의 구배 용리를 10분 이상(20mL/분) 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물은 포화된 수성 중탄산나트륨(25mL)와 메틸렌 클로라이드(15mL) 층으로 분배되었다. 층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드(15mL)로 3회 추출하였고, 건조(MgSO4)하고 진공내 용매를 제거하여 3-[4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-(4-페닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (5-E)을 수득하였다. MS: m/z 518(M+1).
단계 C:
3-[4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-(4-페닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸(5-E)(27mg, 0.05mmol)을 에틸아세테이트/메탄올(1:1, 4mL)에 용해시키고 10% 탄소 상 팔라듐(4mg)을 첨가하였다. 다음으로, 반응물을 수소 대기하 방치하고 실온 및 압력에서 3시간 동안 교반하였다. 수소 가스를 적당히 제거한 후, 팔라듐을 메탄올(40mL)의 보조 여과기를 통해 여과하였다. 여과액을 수집하고 용매를 진공내 제거하여 4-[4-메틸-5-(4-페닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-(트리플루오로메틸)페놀(5-F)을 수득하였다. MS:m/z 428 (M+1) ; 1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ1.92 (6H, m), 2.11 (6H, m), 3.41 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.24(1H, m), 7.31 (2H, m), 7.38 (3H, m) ppm.
실시예 6
Figure 112005032244688-pct00039
3-{4-[2-(에틸설포닐)에틸]비사이클로[2.2.2]옥트-1-일}-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸(6-6)
Figure 112005032244688-pct00040
단계 A:
디에틸(에틸설포노메탄)포스포네이트(1.12g, 4.6mmol)[참조: Popoff, I. C. et al. J. Org. Chem. 34: 1128-30 (1969)] 및 4-카보메톡시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스알데하이드(6-1)(0.82g, 4.2mmol)[참조: Adcock, W. , Kok, G.B. J. Org. Chem. 50: 1079-1087 (1985)]을 8mL의 무수 메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 질소 대기하에 방치하고 빙수조로 냉각한 후 메탄올(8.8mL, 4.4mmol)에 녹인 0.5M의 나트륨 메톡사이드 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 감압하 농축하고, 다음으로 2mL의 물로 처리하고 밤새 냉장고에 방치시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 소량의 냉 1:1 MeOH/물로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 수집하고 진공내 건조하여 불포화된 설폰 6-2를 수득하였다. MS(ESI+) = 287 (M+1).
단계 B :
설폰 6-2(880mg, 3.08mmol)을 에틸아세테이트/메탄올(30mL) 1:2 혼합물에 용해시키고 질소 대기하 방치한 다음, 10% Pd/C(800mg)으로 처리하였다. 반응물을 수소 대기하 방치하고 90분동안 격렬히 교반하였다. 생성 용액을 셀라이트로 여과하고 메탄올과 에틸아세테이트로 세척한 후, 증발시켜 메틸 4-[2-(에틸설포닐)에틸]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(6-3)가 백색 고체로 수득되었다.
단계 C:
에스테르 6-3(880mg, 3mmol)을 10% 물/메탄올 용액(100mL)에 용해시키고 1g의 수산화칼륨으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 60℃에서 가열하고 다음으로 밤새 45℃로 가열하였다. 혼합물을 진공내 농축시키고 다음으로 1M HCl로 pH 2로 산성화한 후, 3부의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 4-[2-(에틸설포닐)에틸]-비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(6-4)을 수득하였다.
단계 D:
카복실산 6-4(810mg, 2.96mmol)을 12mL의 무수 메틸렌 클로라이드에 질소대기하 용해시키고 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드에 녹인 2M, 4.4mL, 8.8mmol)로 처리한 후, DMF 5적을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분동안 질소 대기하 교반하고, 다음으로 증발시키고 20분 동안 진공 방치하였다. 산 크로라이드를 무수 메틸렌 클로라이드(12mL)에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시킨 후, 메틸아민(THF에 2M, 8.9mL, 17.8mmol) 용액으로 점적 처리하였다. 아민을 첨가한 후, 냉수조를 제거하고 반응물을 30분간 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 200mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1N의 수성 HCl, 포화된 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹인 0 내지 3.5% 메탄올 구배로 용리시켜 실리카겔상 크로마토그래피하여 4-[2-(에틸설포닐)에틸]-N-메틸비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드 6-5를 백색 분말로 수득하였다. MS(ESI+) = 288 (M+1).
단계 E:
메틸 아미드 6-5(220mg, 0.77mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(2mL)에 용해시키고 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드에 2M, 0.77mL, 1.54mmol) 및 DMF(2적)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 무수 톨루엔(2mL)으로 재용해시키고, 5[2-(트리플루오로메틸)페닐]1H-테트라졸(214mg, 1mmol)로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각 후, 크림 색의 침전물을 여과하고 세척하여 300mg의 조생성물을 HCl 염으로 수득하였다. 염을 메틸렌 클로라이드/1N HCl에 용해시키고 수층을 2부의 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 합하고, 증발시키고 잔류물은 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피하였다. 용리는 0 내지 5%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 수행되었다. 적합한 분획물을 합하고 증발시켜 3-{4-[2-(에틸설포닐)에틸]비사이클로[2.2.2]옥트-1-일}-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸(6-6)이 백색의 분말로 수득되었다.
MS (ESI+) = 456.2(M+1) ; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 : δ 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.63 (6H, m), 1.78 (2H, m), 2.19 (6H, m), 2.96 (2H, m), 3.05 (2H, q, J=7.2Hz), 3.50 (3H, s), 7.56(1H, m), 7.72 (2H, m), 7.87(1H, m) ppm.
실시예 7
Figure 112005032244688-pct00041
3-{4-[3-(에틸설포닐)프로필]비사이클로[2.2.2]옥트-l-일}-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸(7-J)
Figure 112005032244688-pct00042
Figure 112005032244688-pct00043
단계 A:
(벤질옥시카보닐메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(4.6g, 9.4mmol)를 톨루엔으로부터 2회 공비 증류시키고, 다음으로 30mL의 건조 THF에 현탁시켰다. 칼륨 헥사메틸디실라지드(톨루엔에 0.5M, 16.8mL, 8.4mmol)를 실온에서 점적하고 황색의 용액을 1시간 동안 우유빛 백색으로 될 때까지 교반하였다. 건조 THF 2mL에 녹인 4-카보메톡시비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스알데하이드(7-A)(0.50g, 2.55mmol)[참조: Adcock, W., Kok, G. B. J. Org. Chem. 50: 1079-1087 (1985)] 및 벤조산(0.015g, 0.13mmol) 용액을 제조하여 실온에서 주사기로 점적하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 환류 온도에서 교반한 후, 혼합물을 200mL의 에틸아세테이트로 희석하고 50mL의 1N HCl(2회), 포화된 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 사용해 건조시키고 용매를 감압하 제거하였다. 잔류물을 헥산에 녹인 5% 내지 10% 에틸아세테이트 구배로 용리시켜 실리카상 크로마토그래피하여 메틸 4-[(lE)-3-(벤질옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(B)가 무색 오일로 수득되었다. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ 7.4 (5H, m), 6.94(1H, d, J = 17 Hz), 5.77(1H, d, J = 17 Hz), 5.21 (2H, s), 3.69 (3H, s), 1.86 (6H, m), 1.63 (6H, m) ppm.
단계 B:
디에스테르 7-B(0.625g, 1.90mmol)을 1:1의 에틸아세테이트/메탄올(30mL) 혼합물에 용해시키고, 질소 대기하 방치한 후, 10% Pd/C(500mg)과 0.1mL의 아세트산으로 처리하였다. 반응물을 수소 대기하에 방치하고 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성 용액을 셀라이트로 여과하고 용매를 감압하 제거하였다. 잔류물을 200mL의 에틸아세테이트와 200mL의 1N NaOH 용액으로 분배시켰다. 수층을 분리하고 중화한 다음, 50mL의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하 제거하여 3-[4-(메톡시카보닐)비사이클로[2.2.2]옥트-1-일]프로판산(7-C)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ 3.62 (3H, s), 2.20 (2H, 넓은 t, J = 9 Hz), 1.75 (6H, m), 1.47 (2H, 넓은 t, J = 9 Hz), 1.38 (6H, m) ppm.
단계 C:
카복실산 7-C (400mg, 1.67mmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고 보란(THF에 1M 용액, 2.17mL, 1.3당량)을 실온에서 점적하였다. 2시간 후, 반응물에 50mL의 1N HCl이 첨가되고, 다음으로 50mL의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하 제거하여 조 메틸 4-(3-하이드록시프로필)비사이클로[2.2.2]옥탄-l-카복실레이트(7-D)를 수득하였고 이는 다음 단계에 정제하지 않고 사용되었다. 1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 3.66 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.78 (6H, m), 1.50 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.17 (2H, m) ppm.
단계 D:
하이드록시에스테르 7-D(430mg, 1.9mmol)을 질소 대기하 2.5mL의 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 피리딘(0.5mL)과 메탄설포닐 클로라이드(0.368mL, 4.8mmol)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100mL의 에틸아세테이트로 희석시키고, 1N의 수성 HCl, 포화된 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 조 메틸 4-{3-[(메틸설포닐)옥시]프로필}비사이클로-[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(7-E)를 수득하여 다음 반응에 정제하지 않고 사용되었다. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ 4.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.04 (3H, s), 1.82 (6H, m), 1.70 (2H, m), 1.44 (6H, m), 1.24 (2H, m) ppm.
단계 E:
메실레이트 7-E(3.30g, 10.9mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고 나트륨 에탄티올레이트(1.82g, 21.7mmol)로 처리하였다. 용액을 3시간 동안 45℃에서 교반한 후, 혼합물을 100mL의 에틸아세테이트로 희석하고 1N의 수성 HCl로 2회, 포화된 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 메틸 4-[3-(에틸티오)프로필]-비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(7-F)를 조 오일로 수득하여 다음 단계에 정제하지 않고 사용되었다.
1H NMR (500 MHz,CDCl3) : δ 3.68 ppm (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7 Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.80 (6H, m), 1.52 (2H, m), 1.42 (6H, m), 1.28 (2H, t, J = 7 Hz), 1.02 (2H, m).
단계 F:
설피드 7-F(3.0g, 11mmol)을 메틸렌 클로라이드(50mL)에 용해시키고 m-클로로퍼벤조산(75%, 6.2 g)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 100mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨, 포화된 수성 중아황산나트륨으로 2회, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 2회, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 메틸 4-[3-(에틸설포닐)프로필]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(7-G)가 조 오일로 수득되어 다음 단계에 정제없이 사용되었다. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) :δ 3.68 ppm (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7 Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.80 (6H, m), 1.52 (2H, m), 1.42 (6H, m), 1.28 (2H, t, J = 7 Hz), 1.02 (2H, m) ppm.
단계 G :
설폰 7-G(3.1g, 10mmol)를 9:1 MeOH/물(50mL)에 용해시키고 수산화칼륨(3g)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 50mL의 메틸렌 클로라이드로 4회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 4-[3-(에틸설포닐)프로필]비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(7-H)을 수득하여 다음 단계에 정제없이 사용되었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) : δ 3.03 (2H, q, J = 7 Hz), 2.94 (2H, dd, J = 7.5 Hz), 1.84 (8H, m), 1.45 (8H, m), 1.30 (2H, m) ppm.
단계 H:
카복실산 7-H(3.0g, 11mmol)를 50 mL의 무수 메틸렌 클로라이드에 질소 대기하 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드에 2M, 16.2mL, 32.4mmol)로 처리하고 후속으로 DMF 5적으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 질소 대기하 90분동안 교반하고, 다음으로 증발시킨 후, 20분동안 진공 방치하였다. 산 클로라이드를 무수 메틸렌클로라이드(12mL)에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시킨 다음, 메틸아민 용액(THF에 2M, 27mL, 54mmol)으로 점적 처리하였다. 메틸아민을 첨가시, 냉수조를 제거하고 반응물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 200mL의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 1N 수성 HC1, 포화된 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 녹인 0 내지 3% 메탄올 구배로 용리시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 4-[3-(에틸설포닐)프로필]-N-메틸비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드 7-I를 백색의 분말로 수득하였다. MS(ESI+) = 302 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ 5. 56(1H,br s), 3.02 (2H, q, J = 7 Hz), 2.94 (2H, dd, J = 7.5 Hz), 2.82 (3H, d, J = 4 Hz), 1.80 (8H, m), 1.45 (9H, m), 1,28 (2H, m) ppm.
단계 I:
메틸 아미드 7-I(0.470g, 1.56mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드(5mL)에 용해시키고 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드에 2M, 1.56mL, 3.12mmol) 및 DMF(2적)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 다음으로 용매를 감압하 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 무수 톨루엔(7mL)에 재용해시키고 5[2-(트리플루오로메틸)페닐]lH-테트라졸(368mg, 1.72mmol)로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과하고 세척하여 300mg의 조생성물을 HCl염으로 수득하였다. 염을 메틸렌 클로라이드/1N HCl에 용해시키고 수층을 추가의 2부 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 합하고 증발시켜 잔류물은 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 크로마토그래피하였다. 용리는 0 내지 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배로 시행되었다. 적합한 분획물을 합하고 증발시켜 3-{4-[3-(에틸설포닐)프로필]비사이클로[2.2.2]옥트-1-일}-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸(7-J)가 백색 분말로 수득되었다.
MS(ESI+) = 470.4 (M+1). 1H NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.87(1H, m), 7.72 (2H, m), 7.56(1H, m), 3.49 (3H, s), 3.05 (2H, q, J=7.2Hz), 2.96 (2H, m), 2.18 (6H, m), 1.86 (2H, m), 1.62 (6H, m), 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.36 (2H, m) ppm.
실시예 8
Figure 112005032244688-pct00044
4-메틸-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(4-{2-[(트리플루오로메틸)설포닐]에틸}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (8-G)
Figure 112005032244688-pct00045
Figure 112005032244688-pct00046
단계 A:
THF(50ml)에 녹인 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(9.1g, 12.8 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 헥사메틸디실라지드(톨루엔에 0.5M, 48.6ml)를 0℃에서 5분 이상 점적하였다. 생성 혼합물을 실온으로 1시간 이상 가온시키고, 다음으로 0℃로 재냉각시킨 후, 메틸 4-포르밀비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트 8-A[참조: Chapman, N. B. et al. J. Org. Chem., 1970, 35, 917](2.5g, 12.8mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음, EtOAc(350ml)로 희석시켰다. 유기상을 수성 HC1(1N), 포화된 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, 다음으로 건조(Na2S04) 및 진공 농축시켰다. 생성 고체를 0-4% EtOAc/헥산 구배로 용리시켜 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 메틸 4-비닐비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(8-B)를 투명한 무색 오일로 분리시켰다.
단계 B :
THF(20ml)에 녹인 올레핀 8-B(1.6g, 8.3mmol)의 교반된 용액에 9-BBN(THF에 0.5M, 49ml)을 점적하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 다음으로 에탄올(14.5ml), 수성 NaOH(5N, 5ml), 및 과산화수소(30% 수성, 9.7ml)으로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 pH = 2로 수성 HCl(1N)로 산성화시키고 CH2C12로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척, 건조(Na2S04), 및 스트리핑하였다. 생성 알코올 8-C를 30-50% EtOAc/헥산 구배로 용리시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 투명한, 무색의 오일을 분리시켰다.
단계 C:
CH2C12(7.5ml)에 녹인 알코올 8-C(1.5g, 7.1mmol), 피리딘(1.5ml)의 용액을 0℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(1.65ml, 21.3mmol)로 5분이상 점적 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온시키고, 다음으로 3시간 동안 교반하였다. EtOAc(300ml)을 첨가하고 유기상을 수성 HC1(1N)로 3회, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 2회, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2S04)시키고, 스트리핑시켜 메틸 4-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트 8-D를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (6H, m), 1.66 (2H, t, J = 7.1Hz), 1.84 (6H, m), 3.04 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.29 (2H, t, J= 7.2 Hz) ppm.
단계 D:
DMF(5ml)에 녹인 8-D(0.25g, 0.86mmol), 칼륨 트리플루오로메탄설피네이트(0.3g, 1.72mmol), 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.15g, 0.4mmol)의 용액을 5시간 동안 140℃에서 질소대기하 가열하였다. 다음으로, 용액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(100ml)로 희석한 후, 수성 HC1(1N)로 2회 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2S04)시키고, 스트리핑시킨 다음, 5-20% EtOAc/헥산 구배로 용리시켜 플래쉬 실리카겔상 크로마토그래피하였다. 생성 트리플루오로메틸설폰 8-E가 백색 고체로 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.50 (6H, m), 1.78 (2H, m), 1.82 (6H, m), 3.17 (2H, m), 3.67 (3H, s) ppm.
단계 E:
메틸 에테르 8-E(0.035g, 0.11mmol)를 실시예 6의 단계 C 및 D에 기술된 방법을 사용해 메틸아미드 8-F로 전환시켰다. N-메틸-4-{2-[(트리플루오로메틸) 설포닐]에틸}비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드가 백색 고체로 분리되었다; MS(ESI+) = 328.2 (M+1).
단계 F:
메틸 아미드 8-F(0.030g, 0.092mmol)를 실시예 6, 단계 E에 기술된 방법을 사용하여 트리아졸 8-G로 전환시켰다. 4-메틸-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(4-{2-[(트리플루오로메틸)설포닐]에틸}비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸(8-G)을 백색 분말로 분리시켰다. MS(ESI+) = 496.4 (M+1).
실시예 9-102
상기와 유사한 다음의 과정으로, 다음 화학식 Ⅱ의 화합물이 또한 제조되었다:
Figure 112005032244688-pct00047
Figure 112005032244688-pct00048
Figure 112005032244688-pct00049
Figure 112005032244688-pct00050
Figure 112005032244688-pct00051
Figure 112005032244688-pct00052
Figure 112005032244688-pct00053
Figure 112005032244688-pct00054
약제학적 제형의 예
본 발명의 화합물의 경구용 조성물의 특정 양태로, 실시예 1-8 중의 하나 50mg을 충분히 미분된 락토스로 제형화하여 크기 O 경질 젤라틴 캡슐을 채우는 580 내지 590 mg의 총량을 제공할 수 있다.
본 발명이 이의 특정 양태에 관해 기술되고 예시되어 있음에도, 당업자는 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변화, 수정 및 치환을 할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 상기 나타난 바와 같은 바람직한 용량이외 유효량은 특별한 상태를 치료할 환자에 따라 다양한 결과로 적용할 수 있다. 또한, 관찰된 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물, 또는 약제학적 담체의 존재 여부, 뿐 아니라 제형 타입과 사용된 투여 방법에 따라 다양할 수 있고, 이러한 결과에 있어 예상되는 다양함 또는 차이점은 본 발명의 목적과 실행으로 보상된다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구항의 범위에 의해서만 제한되고 이러한 청구항은 합리적으로 넓게 해석되어야 한다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112006095994028-pct00055
    상기 화학식 I에서,
    X는 단일 결합, O, S(O)p, NR6,
    Figure 112006095994028-pct00056
    으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R1은 C6-10아릴카보닐, (CH2)n-C6-10아릴, 및 (CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 선택되고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴 및 디벤조푸라닐을 포함하는, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분적으로 방향족인 헤테로사이클을 의미하며;
    R2는 수소, C1-8 알킬, C2-6 알케닐, 및 (CH2)n-C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 및 사이클로알킬은 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 수소이고;
    R3은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, (CH2)n-C3-6 사이클로알킬, (CH2)n-C6-10아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 및 (CH2)n-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹에서 선택되고; 여기서 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 알킬, 알케닐, 및 사이클로알킬은 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴 및 디벤조푸라닐을 포함하는, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분적으로 방향족인 헤테로사이클을 의미하며;
    R5는 각각 수소, 포르밀, C1-6 알킬, (CH2)n-C6-10아릴, (CH2)n-헤테로아릴, (CH2)n-헤테로사이클릴, (CH2)nC3-7 사이클로알킬, 할로겐, OR7, (CH2)nN(R7)2, 시아노, (CH2)nC02R7, NO2, (CH2)nNR7SO2R6, (CH2)nSO2N(R7)2, (CH2)nS(O)pR6, (CH2)nS02OR7, (CH2)nNR7C(O)N(R7)2, (CH2)nC(O)N(R7)2, (CH2)nNR6C(O)R6, (CH2)nNR6CO2R7, O (CH2)nC(O)N(R7)2, CF3, CH2CF3, OCF3, OCHCF2, 및 OCH2CF3로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 당해 헤테로아릴은 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴 및 디벤조푸라닐을 포함하는, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분적으로 방향족인 헤테로사이클을 의미하며; R5의 임의의 메틸렌(CH2) 탄소원자는 할로겐, 하이드록시, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않거나; 동일한 메틸렌(CH2) 탄소원자상 2개의 치환체는 이에 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고;
    R6 및 R7은 수소이고;
    각 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 사이클로프로필, C1-3알킬, 또는 C2-3알케닐이고, R1이 R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R5가 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 및 C1-3알킬설포닐로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 메틸이고 R4가 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 단일 결합이고;
    R1이 R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고;
    R2가 사이클로프로필, C1-3알킬, 또는 C2-3알케닐이고;
    R3이 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R5가 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 및 C1-3알킬설포닐로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 메틸이고 R4가 수소인 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    X가 단일 결합이고;
    R1이 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이며;
    R2가 사이클로프로필, C1-3알킬, 또는 C2-3알케닐이고;
    R3이 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2가 메틸이고 R4가 수소인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R3이 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R5가 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 및 C1-3알킬설포닐로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R2가 메틸이고 R4가 수소인 화합물.
  17. 제12항에 있어서, R3이 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R5가 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R2가 메틸이고 R4가 수소인 화합물.
  20. 하기 그룹에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005032244688-pct00057
    Figure 112005032244688-pct00058
    Figure 112005032244688-pct00059
  21. 제20항에 있어서,
    Figure 112005032244688-pct00060
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제20항에 있어서,
    Figure 112005032244688-pct00061
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제20항에 있어서,
    Figure 112005032244688-pct00062
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제20항에 있어서,
    Figure 112005032244688-pct00063
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합한 제1항에 따르는 화합물을 포함하는, 고혈당증, 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 지질 이상, 비만, 죽상동맥경화, 고혈압, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 저HDL콜레스테롤혈증으로 이루어진 그룹에서 선택된 상태의 치료용 약제학적 조성물.
  26. 삭제
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