KR100710958B1 - 데하이드로 아미노산 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1(화학식 1-1 포함)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, A 및 B는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
Description
자가면역 질환은 세포-매개된 면역 반응을 기초로 하며, 조직의 염증은 이러한 질환에 관여한다. T-세포 활성화는 수많은 염증성 질환, 특히 건선증 및 이식조직 거부반응, 피부염, 천식 및 류마티스성 관절염의 원인이 되는 인자이다.
T-세포 활성화는 염증성 반응에서 주요 질환이며, 염증 또는 손상의 부위로 말초혈 백혈구의 보충, 혈관 내피에 백혈구의 유착 및 순환에 의해 염증 부위로의 이동을 수반한다.
T-세포 활성화는 T-세포 수용체(TCR)(문헌[A. S. Shaw and M. L. Dustin, Immunity, 6, 361, 1997] 참조)에 의해 매개되고, 이러한 차례의 활성화는 차례대로 2가지 유형 이상의 T-세포 표면 수용체의 개입을 필요로 한다. 이러한 과정에서 중요한 T-세포 표면 수용체는 CD-11 인테그린 계열--림프구 기능 관련 항체-1(LFA-1; lymphocyte function associated antigen-1)(CD11a/CD18로도 알려져 있음)의 일원으로, 이는 림프구 유착 및 활성화를 매개하여 정상적인 면역 반응뿐만 아니라 여러가지 병리학적인 상태로 유도한다(문헌[Dustin, M. L., Shaw, A. S., Science, 283, 649-650, 1999] 및 [Springer, T. A., Nature, 346, 425-434, 1990] 참조).
LFA-1은 내피, 백혈구 및 기타 세포 유형에서 발견된 특정한 특이적 세포간 유착 분자(ICAM; intercellular adhesion molecule)에 결합한다. ICAM-1, -2 및 -3으로 알려진 ICAM은 면역 글로불린 상위 계열의 일원이다. ICAM 리간드가 CD11 인테그린 수용체에 결합하는 것을 차단할 경우 피부 이식조직 및 골수 거부반응, 및 당뇨병의 진행과 같은 다양한 불필요한 T-세포 의존성 면역 반응을 저해하는 것으로 알려졌다. 예를 들어, 항-CD11a Mab는 T-세포 활성화(문헌[Kuypers et al., Res. Immunol., 140, 461, 1989] 참조), T-세포 의존성 B-세포 증식 및 분화(문헌[Davignon et al., J. Immunol., 127, 590, 1981] 참조)를 억제한다. 이러한 차단은 지금까지 항체에 의해 수행되었다. 그러므로, LFA-1의 길항제는 ICAM이 LFA-1 수용체에 결합하는 것을 방해하지만 그 자체가 수용체를 활성화시키지 않는 항체 또는 기타 분자이며, 상기 길항제는 건선증, 이식조직 거부반응, 피부염, 천식 또는 류마티스성 관절염과 같은 불필요한 T-세포 활성화와 관련된 질환을 예방하는데 유용하다.
소분자는 조직 침투를 증가시키고 면역원성을 감소시키고 일반적으로 위험성을 낮게 함을 포함하는 수많은 이유로 인해 치료 목적을 위한 항체에 바람직하다. 이는 건선증을 치료하는데 특히 중요하다. 그러므로, LFA-1 길항제인 소분자 화합물의 개발은 건선증을 치료하는데 중요한 단계이다.
본 발명의 화합물은 LFA-1 길항제로서 활성을 갖는다. 이러한 화합물의 활성은 T-세포 활성화의 결과인 염증을 예방함으로써 염증성 피부 질환인 건선증을 감소시키거나 제거할 수 있다.
본 발명은 화학식 1, 1a 내지 1g, 1-1, 1-1a 내지 1-1c, 및 화학식 2 및 2-1의 전구체, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 이들 화합물을 사용하여 건선증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1 및 화학식 1-1의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고;
R3은 수소이다.
상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2와 R3은 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤, 피롤린, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성한다.
상기 화학식 1 및 화학식 1-1에 있어서, A는
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이 다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이다. 이 고리는 헤테로원자를 가질 수 없거나, 또는 화학적으로 적당한 임의의 조합으로 N, O 및 S일 수 있는 3개 이하의 헤테로원자를 가질 수 있다. 상기 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있고, 즉 B가 (5)인 본 발명의 임 의의 화합물에 있어서, 탄소이지만 질소가 아닌 임의의 위치(T, U, V 또는 W)는 상기 열거된 치환기의 하나를 가질 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 5원 방향족 고리이다. 이 고리는 (화학적으로 적당한 임의의 조합으로) 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 상기 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 임의의 위치에서 일- 또는 이-치환될 수 있다. 또한, 상기 고리는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다. 이렇게 융합된 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다(즉, 상기 융합 고리는 헤테로원자를 가질 수 없거나, 또는 화학적으로 적당한 임의의 조합으로 N, O 및 S일 수 있는 3개 이하의 헤테로원자를 가질 수 있다). 상기 고리는 특히 페닐과 융합할 수 있다.
이후에 B가 선택할 수 있는 기는 번호, 예를 들어 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)을 사용하여 (편리하게) 언급될 것이다.
B가 (5)인 본 발명의 임의의 화합물(예를 들어, 화학식 1, 1a 내지 1g, 1-1, 1-1a 내지 1-1c, 2, 2-1 및 특히 하기 단락에 있는 화합물)에 있어서, V가 질 소, 즉 B가 
이고 T, U 또는 W가 질소 또는 탄소인 것이 바람직하다. 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다.
B가 5원 방향족 고리(7)인 본 발명의 임의의 화합물에 있어서, 이러한 고리의 1 내지 3개의 헤테로원자중 하나가 (예를 들어, 화학식 1 또는 1-1로 나타낸 분자의 잔기에 대한 고리의) 결합 지점으로부터 2개의 위치에서 위치하는 것이 바람직하다. 또한, B가 5원 방향족 고리(7)이고, 융합 위치가 결합 지점과 인접하지 않은 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리(예를 들어, 페닐)와 융합된 본 발명의 임의의 화합물(예를 들어, 화학식 1, 1a 내지 1g, 1-1, 1-1a 내지 1-1c, 2, 2-1, 특히 본 단락에 기재된 화합물 및 상기 단락의 화합물)인 것이 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 하이드록시 또는 아미노이고 R2 및 R3이 수소인 화학식 1의 화합물 및 R2와 R3이 에테닐렌과 함께 결합하여 페닐, 피라졸 또는 피롤을 형성하는 화학식 1-1의 화합물이다. 이들 화합물에 있어서, A는 
또는 
이고; R4 및 R5
는 각각 저급 알킬 또는 할로겐이고; B는 
또는 
이고; R11은 수소, 저급 알킬, 치환된 아미노 또는 아미노이고; R12는 수소, 트리플루오로 저급 알킬 또는 저급 알킬이다. 이들 화합물의 모든 변형은 본 발명에 의해 예상된다. 예를 들어, R1이 하이드록시 또는 아미노인 화학식 1의 화합물; R2와 R3이 에테닐렌과 함께 결합하여 페닐, 피라졸 또는 피롤을 형성하고 A가 
이고 B가 벤조트리아졸인 화학식 1-1의 화합물; B가 티아졸인 동일 화합물; B가 퀴놀린인 동일 화합물; 또는 B가 아미노설포닐페닐인 동일 화합물이 포함된다.
A가 
이고 B가 벤조트리아졸인 상기 화학식 1 또는 화학식 1-1의 유사 화합물; B가 티아졸인 동일 화합물; B가 퀴놀린인 동일 화합물; 또는 B가 아미노설포닐페닐인 화합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 일부는 A가 
인 상기 화합물이다. R4 및 R5가 각각 메틸 또는 할로겐인 화 합물이 바람직하다. B가 티아졸인 화합물에 있어서, R11이 수소, 메틸, 피페라지닐, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 사이클로프로필인 화합물이 바람직하다.
R2와 R3이 에테닐렌과 함께 결합하여 페닐, 피라졸 또는 피롤을 형성하는 화학식 1-1의 화합물에 있어서, R2와 R3이 에테닐렌과 함께 결합하여 피라졸 또는 피롤을 형성하는 것이 바람직하다.
바람직한 화합물에 있어서, R2와 R3은 에테닐렌과 함께 결합하여 피라졸 또는 피롤을 형성하고; A는 
, 
또는 
이고; R4 및 R5는 각각 메틸 또는 할로겐이고; B는 
또는 
이고; R11은 수소, 메틸, 피페라지닐, 이소프로필 또는 아미노이고; R12는 수소, 트리플루오로 메틸 또는 메틸이다. 이들 화합물의 임의의 변형은 바로 위의 2개의 단락에서 기재된 바와 같이 본 발명에 따라 예상된다. 특히 바람직한 화합물에 있어서, R2와 R3은 에테닐렌과 함께 결 합하여 피라졸 또는 피롤을 형성하고; A는 
이고; B는 
이고; R11 및 R12는 메틸이다.
화학식 1의 특정 화합물은 하기 화학식 1a를 갖는다:
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
B는 상기 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 상기 화합물에 있어서, B는 (1)이다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]펜트-2-엔산,
2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 또는
2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산이 있다.
화학식 1a의 기타 화합물에 있어서, B는 (2)(즉, 
이고, 이때 R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 알콕시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 아미노 또는 니트로이고, 특히 수소, 하이드록시, 아미노설포닐 또는 할로겐이고, 바람직하게는 수소이다)이다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(4-설파모일페닐)프로펜산 및
(Z)-3-(4-브로모페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산이 있다.
R6, R7, R8 및 R9가 수소인 화합물로는
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-페닐프 로펜산 및
(Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산이 포함된다.
또한, 본 발명의 일부는 B가 (3)(즉, 
이고, 이때 R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고, C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이들 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다)인 화학식 1a의 화합물이다. 바람직한 상기 화합물에 있어서, C는 6원 고리, 특히 헤테로원자가 0개(예를 들어, 페닐)인 6원 고리이다. 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(나프탈렌-2-일)프로펜산이 있다. 본 발명의 관련 화합물로는 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(나프탈렌-1-일)프로펜산이 있다.
B가 (3)인 화학식 1a의 바람직한 기타 화합물에 있어서, C는 5원 헤테로환 고리이다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-3-(6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(벤조티아졸-6-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 및
(Z)-3-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산이 있다.
B가 (3)인 화학식 1a의 바람직한 다른 기타 화합물에 있어서, C는 1 내지 3개의 질소를 갖는 헤테로환 고리이다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2,6-디메틸-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1-메틸-1H-인돌-6-일)프로펜산 및
(Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]-3-(1H-인돌-6-일)프로펜산이 있다.
또한, 본 발명의 일부는 B가 (4)(즉, B가 
이고, 이때 X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다)인 화학식 1a의 화합물이다. 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피페리딘-4-일)프로펜산이 있다.
화학식 1a의 기타 화합물에 있어서, B는 (5)이다(즉, 
이고, 이때 T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고, 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다). 바람직한 상기 화합물에 있어서, 탄소는 치환되지 않거나 저급 알콕시로 치환된다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘-2-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘-3-일)프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘-4-일)프로펜산이 있다.
본 발명은 B가 (6)인(즉, B가 
또는 
이고, 이때 Y는 탄소 또는 질소이다) 화학식 1a의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산,
(Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-2-일)프로펜산이 있다.
또한, 본 발명의 일부는 B가 (7)인(즉, B가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다) 화합물이다.
B가 (7)인 화학식 1a의 바람직한 화합물에 있어서, B는 티아디아졸이다. 이 러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일)프로펜산이 있다.
B가 7인 화학식 1a의 바람직한 기타 화합물에 있어서, B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖거나, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 방향족 고리이다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티엔-2-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티엔-3-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(푸란-3-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1H-이미다졸-4-일)프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)프로펜산이 있다.
B가 (7)인 화학식 1의 다른 바람직한 기타 화합물에 있어서, B는 페닐과 융합된 5원 방향족 고리이다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(벤조티아졸-2-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조 일]아미노]프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1-메틸-1H-벤조디아졸-2-일)프로펜산이 있다.
B가 (7)인 화학식 1a의 바람직한 기타 화합물에 있어서, B는 치환되지 않거나 아미노, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 치환된 아미노 또는 할로겐으로 일- 또는 이- 치환된 티아졸이다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티아졸-2-일)프로펜산,
(Z)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-디메틸아미노티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸티아졸-4-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-메틸-2-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(모르폴린-4-일)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(피페라진-1-일)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 나트륨염,
(Z)-3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-클로로티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2,6-디메틸-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-메틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸에틸)티아졸-2-일]프로펜산이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1b를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
R4가 수소이고 R5가 수소인 화합물이 바람직하다.
화학식 1b의 일부 화합물(특히, R4는 수소이고 R5는 수소이다)에 있어서, B는 (7)이다(즉, B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다).
B가 (7)인 화학식 1b의 바람직한 화합물(특히, R4는 수소이고 R5는 수소이다)에 있어서, B는 티아졸이다. 이러한 화합물의 예로는 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산이 있다.
화학식 1b의 바람직한 기타 화합물(특히, R4는 수소이고 R5는 수소이다)에 있어서, B는 (6)이다(즉, B는 
또는 
이고, 이때 Y는 탄소 또는 질소이다). 상기 화합물의 예로는 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산이 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1c를 갖는 화학식 1에 관한 것이다:
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 화합물에 있어서, R4는 수소이고 R5는 수소이다.
화학식 1c의 화합물(특히, R4는 수소이고 R5는 수소이다)에 있어서, B는 (7)이다(즉, B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다). 바람직한 상기 화합물에 있어서, B는 티아졸이다. 이러한 화합물의 예로는 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산이 있다.
화학식 1c의 기타 화합물(특히, R4는 수소이고 R5는 수소이다)에 있어서, B는 (6)이다(즉, B는 
또는 
이고, 이때 Y는 탄소 또는 질소이다). 이러한 화합물의 예로는 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1d를 갖는 화학식 1의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 화합물에 있어서, R4는 수소이고 R5는 수소이다. 이러한 바람직한 화합물에 있어서, B는 (7)이고(즉, B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다), 특히 R4는 수소이고 R5는 수소이다. 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산이 있다.
화학식 1d의 바람직한 기타 화합물(특히, R4는 수소이고 R5는 수소이다)에 있 어서, B는 (6)이다(즉, B는 
또는 
이고, 이때 Y는 탄소 또는 질소이다). 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산이 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1e를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 상기 화합물에 있어서, R4는 수소이고 R5는 수소이다.
화학식 1e의 바람직한 화합물(특히, R4는 수소이고 R5는 수소이다)에 있어서, B는 (6)이다(즉, B는 
또는 
이고, Y는 탄소 또는 질소이다). 예로는 (Z)-2-[[4-[[(3-아미노벤질)아미노]카보닐]-2-브로모벤조일]아미노]-3-(퀴 놀린-3-일)프로펜산이 있다.
화학식 1e의 바람직한 화합물(특히, R4는 수소이고 R5는 수소이다)에 있어서, B는 (7)이다(즉, B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다). 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[4-[[(3-아미노벤질)아미노]카보닐]-2-브로모벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1f를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 상기 화합물에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 또한, B가 (7)인 화합물(즉, B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다)이 바람직하다. 상기 화합물의 예로는 (Z)-2-[[4-[[(3,5-디플루오로벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로펜산 및 (Z)-2-[[4-[[(3,5-디플루오로벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산이 있다.
또한, B가 (6)이고(즉, B가 
또는 
이고, 이때 Y는 탄소 또는 질소이다), 특히 R4 및 R5가 각각 메틸인 화학식 1f의 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[4-[[(3,5-디플루오로벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1-1a를 갖는 화학식 1-1의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 (7)이다.
바람직한 상기 화합물에 있어서, B는 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있고, B는 특히 치환되지 않거나 저급 알킬로 이-치환될수 있다. 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 및 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티엔-2-일)프로펜산이 있다.
또한, B가 (3)(즉, 
이고, 이때 R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고, C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이들 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다)인 화학식 1-1a의 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물의 예로는
(Z)-3-(3H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보 닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(벤조티아졸-6-일)-2-[[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 및
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(나프탈렌-2-일)프로펜산이 있다.
또한, B가 (2)인 화학식 1-1a의 화합물(즉, B가 
이고, 이때 R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노 또는 니트로이다)이 바람직하다. 그 예로는 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산 및 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로펜산이 있다.
화학식 1-1a의 바람직한 기타 화합물에 있어서, B는 (6)이다(즉, B는 
또는 
이고, 이때 Y는 탄소 또는 질소이다). 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산이 있다. 본 발명의 관련 화합물로는 (Z)-2-[[2-브로모- 4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 및 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산이 있다.
화학식 1-1a의 바람직한 기타 화합물에 있어서, B는 (5)이다(즉, 
이고, 이때 T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고, 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다). 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘-2-일)프로펜산이 있다.
또한, 본 발명의 일부는 하기 화학식 1-1b를 갖는 화학식 1-1의 화합물이다:
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 1-1b의 화합물은 B가 (2), 특히 B가 
이고 R6, R7, R8 및 R9가 수소인 화합물이 포함된다. 그 예로는 [Z,(R)]-2-[2,6-디메틸-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산이 있다.
화학식 1-1b의 기타 화합물에 있어서, B는 (3), 특히 B가 
이고 R10이 수소이고 C가 트리아졸이다. 이러한 화합물의 예로는 [Z,(R)]-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2,6-디메틸-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 및 [Z,(R)]-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2,6-디클로로-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산이 있다.
화학식 1-1b의 기타 화합물에 있어서, B는 
이다. 이러한 화합물의 예로는 [Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘-4-일)프로펜산이 있다.
화학식 1-1b의 바람직한 화합물은 B가 (7), 특히 B가 N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 고리가 저급 알킬로 일- 또는 이-치환될 수 있는 화합물을 포함한다. 그 예로는
[Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로펜산,
[Z,(R)]-2-[[2-클로로-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티엔-2-일)프로펜산,
[Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 및
[Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1H-이미다졸-2-일)프로펜산이 있다.
화학식 1-1b는 B가 (6)인 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예로는 [Z,(R)]-2-[[2,6-디클로로-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 및 [Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[(1-나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산이 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1g를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1-1c를 갖는 화학식 1-1의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2와 R3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤, 피롤린, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고;
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
또한, 본 발명의 일부는 전구약물 화합물(및 그의 약학적으로 허용가능한 염)이다. 또한, 본 발명의 임의의 화합물은 전구약물 형태로 예상된다. 전구약물 이란 환자에게 투여될 때 약물 및 허용가능한 부산물로 분해되는 약물의 대사 전구체를 의미한다. 본 발명의 전구약물에 있어서, 상기 화학식들에서 발견되는 카복시기는 환자에게 투여될 때 수소를 이탈시키고 카복시기를 재구성하는 다른 기로 치환된다. 본 발명의 각각의 화합물은 하기에 기재된 전구약물로서 수득될 수 있다.
본 발명의 전구약물은 하기 화학식 2-1의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R2와 R3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤, 피롤린, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고;
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
R6은 
; 
및 -CH2OH중의 하나이고;
R7은 저급 알킬, -(CH2)r-N(CH3)2, 
또는 
이고;
Z는 산소 또는 NH이고;
R8은 수소 또는 메틸이고;
R9는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
m, n 및 r은 1 내지 5이고(m, n 및 r의 각각은 바람직하게는 2이다);
A는 
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
R6이 
일 경우 R7은 비-분지 저급 알킬, 특히 에틸인 것이 바람직하다. 또한, 특히 R6이 -C(O)-O-(CH2)r-N(CH2)2, 
또는 
일 경우 n은 2인 것이 바람직하다.
또한, 특히 R8이 수소 또는 메틸이고 R9가 에틸 또는 사이클로헥실일 경우 R6
은 
인 것이 바람직하다. 바람직한 화합물에 있어서, R6은 
이고 n은 2이다.
본 발명의 다른 전구약물은 하기 화학식 2의 화합물이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소는 아니고;
R6은 
; 
및 -CH2OH중의 하나이고;
R7은 저급 알킬, -(CH2)r-N(CH3)2, 
또는 
이고;
Z는 산소 또는 NH이고;
R8은 수소 또는 메틸이고;
R9는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
m, n 및 r은 1 내지 5이고(m, n 및 r의 각각은 바람직하게는 2이다);
A는 
B는 (1), (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)로 구성된 군에서 선택된다.
R6이 
일 경우 R7은 비-분지 저급 알킬, 특히 에틸인 것이 바람직하다. 또한, 특히 R6이 -C(O)-O-(CH2)r-N(CH2)2, 
또는 
일 경우 n은 2인 것이 바람직하다.
또한, 특히 R8이 수소 또는 메틸이고 R9가 에틸 또는 사이클로헥실일 경우 R6은 
인 것이 바람직하다. 바람직한 화합물에 있어서, R6은 
이고 n은 2이다. 이러한 화합물의 예로는 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 2-(모르폴린-4-일)에틸에스테르가 있다.
본 발명의 기타 전구약물은 공지의 방법을 사용하여 화학식 1 또는 화학식 1-1의 R1 또는 R2 위치에서 공지의 변형에 의해 본 발명의 임의의 화합물로부터 수득될 수 있다.
할로겐이란 일반적으로 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 의미한다. 본 발명의 임의의 화합물에 있어서, 바람직한 할로겐은 브롬, 염소 및 불소이다.
저급 알킬이란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 사슬의 길이는 본 단락에 기재된 바와 같이 임의의 분지 탄소를 포함하여 바람직하게는 탄소수 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개이다. 본 발명의 저급 알킬기는 분지될 수 있으며, 이소프로필 또는 2-에틸-4-메틸펜틸과 같은 3개 이상의 다른 탄소에 결합된 탄소를 포함하는 저급 알킬기를 의미한다. 또한, 저급 알킬 치환기는 분지될 수 없으며, 2개 이상의 다른 탄소에 결합된 임의의 탄소를 포함하지 않는 저급 알킬 치환기를 의미한다. 다양한 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 있다. 바람직한 저급 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필(n 또는 이소) 및 부틸(n, 이소, 2차 또는 3차)이 있다. 저급 알킬기는 다른 기, 바람직하게는 불소와 같은 할로겐으로 치환될 수 있다. 이러한 치환은 하나 이상의 위치일 수 있다. 바람직한 상기 기는 저급 알킬기의 3개의 탄소가 불소로 치환된 트리플루오로알킬이다. 특히 바람직한 기는 트리플루오로메틸이다.
사이클로알킬이란 탄소수 3 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6개, 가장 바람직하게는 탄소수 5 또는 6개인 포화 탄화수소 고리를 의미한다.
저급 알콕시란 상기 정의된 바와 같이 분지되거나 분지될 수 없고 다른 기(즉, 알킬에테르)에 산소를 결합한, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬을 의미한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시 등이 있다. 바람직하게는 메톡시이다.
치환된 아미노란 다른 기, 바람직하게는 저급 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 저급 아실기(예를 들어, 아세틸)로 일- 또는 이-치환된 아미노기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 피페라지닐, 모르폴리노 및 저급 알킬아미노가 포함된다. 저급 알킬아미노란 하나 이상의 저급 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 그 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 등이 있다. 바람직하게는 피페라지닐, 모 르폴리노 및 디메틸아미노, 특히 피페라지닐 및 모르폴리노이다.
본 발명의 고리는 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 헤테로환)가 포함할 수 있다. 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 달리 지시하지 않으면, 임의의 상기 고리는 피롤린, 옥사졸, 디옥솔란, 트리아진, 디티아졸, 피리딘, 디티안, 티오모르폴린 등과 같은 임의의 화학적으로 허용가능한 조합의 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 본 발명의 치환된 고리는 일반적으로 치환기를 화학적으로 허용할 수 있는 상기 원자들로만 치환되는 것으로 이해되어 있다. 예를 들어, 치환은 피리딘의 N상에서 또는 2개의 방향족 고리 사이의 융합 위치에서 일어나지 않는다. 다중 치환은 동일한 수의 위치에서 다중 치환기(동일하거나 상이할 수 있음), 즉 위치 당 단지 1개의 치환기를 포함하는 치환을 의미한다. 예를 들어, "이-치환된"은 2개의 상이한 위치에서 2개의 치환기, 즉 위치 당 1개의 치환기를 포함하는 치환이다.
R2와 R3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤린, 피롤, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하는 것은 R2와 R3 및 에테닐렌기에 의해 형성된 기가 R2와 R3이 결합하는 화학식 1의 페닐과 융합할 때 이환 고리를 형성함을 의미한다. 따라서, R2와 R3 및 에테닐기가 페닐을 형성할 때 화학식 1의 페닐과 융합되는 이환 고리는 나프틸이다. 잔류성 이환 고리에 관해서, 결합 지점은 헤테로환 고리계의 4번 위치인 것이 바람직하다. 따라서, R2와 R3 및 에테닐렌기는 트리아졸 을 형성하고 페닐과 융합하여 벤조트리아졸을 제공하고, 이미다졸을 형성하고 페닐과 융합하여 벤즈이미다졸을 제공한다. R2와 R3 및 에테닐렌기는 피롤린을 형성하고 페닐과 융합하여 인돌린을 제공한다. R2와 R3 및 에테닐렌기는 피라졸을 형성하고 페닐과 융합하여 인다졸을 제공한다. R2와 R3은 옥소피롤린을 형성하고 페닐과 융합하여 옥스인돌을 제공한다. R2와 R3 및 에테닐렌기는 피롤을 형성하고 페닐과 융합하여 인돌을 제공한다.
0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리는 방향족 및 비-방향족 고리를 포함하는 것으로 이해되어 있다. 헤테로원자를 포함하지 않은 5원 고리의 예로는 사이클로펜틸 또는 사이클로펜타디에닐이 있는 반면, 헤테로원자를 포함하지 않은 6원 고리의 예로는 사이클로헥실 또는 페틸이 있다. 바람직한 고리로는 페닐, 트리아졸, 티아졸, 이미다졸, 디옥솔란 및 옥사디아졸이 있다. 이들 고리는 치환되지 않거나 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 및 치환된 아미노가 있다. 특히 바람직하게는 저급 알킬이다.
T, U, V 및 W의 위치중의 하나 이상이 질소이고; 탄소인 임의의 위치 T, U, V 또는 W는 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있고, 바람직한 고리 치환기는 저급 알콕시이다. T, U, V 및 W중 어느 하나는 바람직하게는 질소이다. 또는, 2개 이상의 임의의 위치, 예를 들어 T 및 V, 또는 U, V 및 W, 또는 U 및 V 등은 질소이다. 임의의 이들 고리에 있 어서, 질소가 아닌 위치는 탄소이다. 그러므로, W가 질소이고 위치 T, U 및 V가 지정되지 않은 고리에 있어서, 위치 T, U 및 V는 탄소이다. 이러한 고리는 탄소 위치에서만 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
본 발명의 5원 방향족 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 고리는 치환되지 않거나 화학적으로 허용가능한 임의의 위치(들)에서 상기 기재된 바와 같이 일- 또는 이-치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 저급 알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노이다. 또한, 이러한 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다. 또한, 상기 고리는 바람직하게는 결합 지점과 인접하지 않은 위치에서 페닐과 융합할 수 있다. 바람직한 고리는 티아졸 및 트리아졸이다. 결합 지점이란 분자의 잔기와 결합할 수 있는 고리상의 위치를 의미한다. 결합 지점과 인접한 위치는 결합 지점과 측면을 접한 위치이므로, 하나는 결합 지점과 시계 방향으로 있고 다른 하나는 시계 반대 방향으로 있다. 고리 헤테로원자에 대한 바람직한 위치는 결합 지점으로부터의 2개의 위치이다.
R4 및 R5는 동등한 위치를 차지하는 점에서 대칭적이다. 그러므로, 이들의 적용에 있어서, R4가 제 1 치환기이고 R5가 제 2 치환기인 화합물은 R5가 제 1 치환기로서 확인되고 R4가 제 2 치환기로서 확인된 화합물(모든 다른 기들은 동일하다)과 효과적으로 동등하다. 예를 들어, R4가 염소이고 R5가 메틸인 화합물은 R5
가 염 소이고 R4가 메틸인 화합물과 동등하다. 그러므로, 이러한 하나의 화합물을 기재하는 경우 또한 그의 등가물을 기재하고 있는 것이다. 이는 일반적으로 R4 및 R5가 동일해야 함을 의미하지 않는다. 본 발명의 임의의 화합물에 있어서, R4 및 R5는 서로 독립적이므로 동일하거나 상이할 수 있다. 그러므로, 이러한 적용의 정황에 있어서, "R4가 염소 또는 브롬이고 R5가 수소이다"란 문구는 "R4
및 R5의 하나는 염소 또는 브롬이고 다른 하나는 수소이다"란 문구로 기재된 화합물(모든 다란 기들은 동일하다)과 동등한 화합물을 기술한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1-2의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고 R3은 수소이거나, 또는 R2와 R
3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤, 피롤린, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고;
A는 
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있고;
R6은 -COOH; 
; 
또는 -CH2OH이고;
R7은 저급 알킬, -(CH2)r-N(CH3)2, 
또는 
이고;
Z는 산소 또는 NH이고;
R8은 수소 또는 메틸이고;
R9는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
m, n 및 r은 1 내지 5이다.
본 발명은 더욱 상세하게는
(i) R1이 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고; R2가 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고; R3이 수소이고; R6이 -COOH인 상기 화학식 1-2에서 정의된 바와 같은 화합물,
(ii) R1이 수소이고; R2와 R3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고; R6이 -COOH인 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(iii) R2와 R3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤린, 피롤, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고; R4 및 R5가 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고; R6이 
; 
또는 -CH2OH이고; R7이 저급 알킬, -(CH2)r-N(CH3)
2, 
또는 
이고; Z가 산소 또는 NH이고; R8이 수소 또는 메틸이고; R9가 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고; m, n 및 r이 1 내지 5인 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(iv) R1이 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고; R2가 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고; R3이 수소이고; R4 및 R5가 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고; R6이 
; 
또는 -CH2OH이고; R7이 저급 알킬, -(CH2)r-N(CH3)2, 
또는 
이고; Z가 산소 또는 NH이고; R8이 수소 또는 메틸이고; R9가 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고; m, n 및 r이 1 내지 5인 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(v) B가 
이고; T, U 또는 W가 질소 또는 탄소일 수 있고, 탄소인 임의의 T, U 또는 W가 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 "ii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(vi) B가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이고; 이러한 고리는 결합 지점의 2개의 위치에서 1개의 헤테로원자를 갖고; 상기 고리는 치환되지 않거나 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리를 갖는 결합 지점과 인접하지 않은 위치에서 융합할 수 있는 "ii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(vii) R1이 하이드록시 또는 아미노이고; R2 및 R3이 수소이고; A가 
또는 
이고; R4 및 R5가 각각 저급 알킬 또는 할로겐이고; B가 
또는 
이고; R11이 수소, 저급 알킬, 치환된 아미노 또는 아미노이고; R12가 수소, 트리플루오로 저급 알킬 또는 저급 알킬인 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(viii) R2와 R3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피라졸 또는 피롤을 형성하고; A가 
또는 
이고; R4 및 R5가 각각 저급 알킬 또는 할로겐이고; B가 
또는 
이고; R11이 수소, 저급 알킬, 치환된 아미노 또는 아미노이고; R12가 수소, 트리플루오로 저급 알킬 또는 저급 알킬인 "ii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(ix) R2와 R3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 피라졸 또는 피롤을 형성하고; A가 
또는 
이고; R4 및 R5가 각각 메틸 또는 할로겐이고; B가 
또는 
이고; R11이 수소, 메틸, 피페라지닐 또는 아미노이고; R12가 수소, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 이소프로필인 "viii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(x) A가 
이고; B가 
이고; R11 및 R12가 메틸인 "viii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xi) 하기 화학식 1a를 갖는 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1a
상기 식에서,
R4 및 R5가 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(xii) B가 수소 또는 저급 알킬인 "xi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xiii) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]펜트-2-엔산 또는 2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산인 "xi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xiv) B가 
이고; R6, R7, R8 및 R9가 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 아미노 또는 니트로인 "xi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xv) R6, R7, R8 및 R9가 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐 또는 할로겐인 "xiv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xvi) R6, R7, R8 및 R9의 임의의 하나가 아미노설포닐인 "xiv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xvii) (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(4-설파모일페닐)프로펜산인 "xvi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xviii) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로펜산 및 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산인 "xvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xix) R6, R7, R8 및 R9가 수소인 "xv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xx) (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-페닐프 로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산 및
(Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산인 "xix" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxi) B가 
이고; R10이 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있는 "xi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxii) C가 6원 고리인 "xxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxiii) C가 헤테로원자를 갖지 않은 6원 고리인 "xxii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxiv) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(나프탈렌-2-일)프로펜산인 "xxiii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxv) C가 5원 헤테로환 고리인 "xxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxvi) (Z)-3-(6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(벤조티아졸-6-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 및
(Z)-3-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산인 "xxv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxvii) C가 1 내지 3개의 질소를 포함하는 헤테로환 고리인 "xxv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxviii) (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2,6-디메틸-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1-메틸-1H-인돌-6-일)프로펜산 및
(Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]-3-(1H-인돌-6-일)프로펜산인 "xxv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxix) B가 
이고; X 및 Y가 독립적으로 메틸렌 또는 질소인 "xxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxx) (Z)-2-[[브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피페리딘-4-일)프로펜산인 "xxix" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxi) B가 
이고; T, U, V 및 W중의 하나 이상이 질소이고, 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 "xxxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxii) B가 치환되지 않거나 저급 알콕시로 치환된 "xxxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxiii) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘-2-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메톡시피리딘-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘-3-일)프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘 -4-일)프로펜산인 "xxxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxiv) B가 
또는 
이고; Y가 탄소 또는 질소인 "xi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxv) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산,
(Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-2-일)프로펜산인 "xxxiv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxvi) B가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이고; 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있는 "xi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxvii) B가 티아디아졸인 "xxxiv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxviii) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일)프로펜산인 "xxxv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxix) B가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖거나, 또는 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 방향족 고리인 "xxxiv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxx) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티엔-2-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티엔-3-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(푸란-3-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1H-이미다졸-4-일)프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)프로펜산인 "xxxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxxi) B가 페닐과 융합된 5원 방향족 고리인 "xxxvi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxxii) (Z)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(벤조티아졸-2-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1-메틸-1H-벤조디아졸-2-일)프로펜산인 "xxxxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxxiii) B가 치환되지 않거나 아미노, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 치환된 아미노 또는 할로겐으로 일- 또는 이-치환된 티아졸인 "xxxvi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxxiv) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티아졸-2-일)프로펜산,
(Z)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-디메틸아미노티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸 티아졸-4-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-메틸-2-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(모르폴린-4-일)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(피페라진-1-일)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 나트륨염,
(Z)-3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-클로로티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2,6-디메틸-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산,
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(1- 메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-메틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산,
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]프로펜산 및
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸에틸)티아졸-2-일]프로펜산인 "xxxxiii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxxv) 하기 화학식 1b를 갖는 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1b
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할 로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(xxxxvi) R4가 할로겐이고 R5가 수소인 "xxxxv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxxvii) B가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이고; 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 임의의 위치에서 일- 또는 이-치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 결합 지점과 인접하지 않은 위치에서 융합할 수 있는 "xxxxvi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxxviii) B가 티아졸인 "xxxxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(xxxxix) 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산인 "xxxxviii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(L) B가 
또는 
식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이고; Y가 탄소 또는 질소인 "xxxxvi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Li) 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산인 "L" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lii) 하기 화학식 1c를 갖는 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1c
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또 는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Liii) R4가 할로겐이고 R5가 수소인 "Lii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Liv) B가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이고; 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 임의의 위치에서 일- 또는 이-치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 결합 지점과 인접하지 않은 위치에서 융합할 수 있는 "Liii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lv) B가 티아졸인 "Liv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lvi) 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산인 "Lv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lvii) B가 
또는 
이고; Y가 탄소 또는 질소인 "Liii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lviii) 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산인 "Lvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lix) 하기 화학식 1d를 갖는 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1d
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또 는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Lx) R4가 할로겐이고 R5가 수소인 "Lix" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxi) B가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이고; 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 임의의 위치에서 일- 또는 이-치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 결합 지점과 인접하지 않은 위치에서 융합할 수 있는 "Lx" 항에서 정의된 바 와 같은 화합물,
(Lxii) (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산인 "Lxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxiii) B가 
또는 
이고; Y가 탄소 또는 질소인 "Lx" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxiv) (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산인 "Lxiii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxv) 하기 화학식 1e를 갖는 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1e
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Lxvi) R4가 할로겐이고 R5가 수소인 "Lxv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxvii) B가 
또는 
이고; Y가 탄소 또는 질소인 "Lxvi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxviii) (Z)-2-[[4-[[(3-아미노벤질)아미노]카보닐]-2-브로모벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산인 "Lxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxix) B가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이고; 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 임의 의 위치에서 일- 또는 이-치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 결합 지점과 인접하지 않은 위치에서 융합할 수 있는 "Lxvi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxx) (Z)-2-[[4-[[(3-아미노벤질)아미노]카보닐]-2-브로모벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산인 "Lxix" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxi) 하기 화학식 1f를 갖는 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1f
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이 다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Lxxii) R4 및 R5가 각각 메틸인 "Lxxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxiii) B가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이고; 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 임의의 위치에서 일- 또는 이-치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 결합 지점과 인접하지 않은 위치에서 융합할 수 있는 "Lxxii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxiv) (Z)-2-[[4-[[(3,5-디플루오로벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로펜산 및 (Z)-2-[[4-[[(3,5-디플루오로벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산인 "Lxxiii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxv) B가 
또는 
이고; Y가 탄소 또는 질소인 "Lxxii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxvi) (Z)-2-[[4-[[(3,5-디플루오로벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산인 "Lxxv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxvii) 하기 화학식 1-1a를 갖는 "iv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1-1a
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이 다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Lxxviii) B가 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이고; 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있는 "Lxxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxix) B가 치환되지 않거나 저급 알킬로 이-치환될 수 있는 "Lxxviii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxx) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 및 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티에닐-2-일)프로펜산인 "Lxxviii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxi) B가 
이고; R10이 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이 고; C가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있는 "Lxxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxii) (Z)-3-(3H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산,
(Z)-3-(벤조티아졸-6-일)-2-[[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 및
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(나프탈렌-2-일)프로펜산인 "Lxxxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxiii) B가 
이고; R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노 또는 니트로인 "Lxxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxiv) (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산 및 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로펜산인 "Lxxxiii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxv) B가 
또는 
이고; Y가 탄소 또는 질소인 "Lxxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxvi) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산인 "Lxxxv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxvii) B가 
이고; T, U, V 및 W중의 하나 이상이 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W가 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 "Lxxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxviii) (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘-2-일)프로펜산인 "Lxxxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxix) 하기 화학식 1-1b를 갖는 "iv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1-1b
상기 식에서,
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Lxxxx) B가 
이고; R6, R7, R8 및 R9가 수소인 "Lxxxix" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxxi) [Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산인 "Lxxxx" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxxii) B가 
이고; R10이 수소이고; C가 트리아졸인 "Lxxxix" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxxiii) [Z,(R)]-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2,6-디메틸-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 및 [Z,(R)]-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2,6-디클로로-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산인 "Lxxxxii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxxiv) B가 
인 "Lxxxix" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxxv) [Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리딘-4-일)프로펜산인 "Lxxxxiv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxxvi) B가 N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬로 일- 또는 이-치환될 수 있는 "Lxxxxvi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxxvii) [Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로펜산,
[Z,(R)]-2-[[2-클로로-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티엔-2-일)프로펜산,
[Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 및
[Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1H-이미다졸-2-일)프로펜산인 "Lxxxxiv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxxviii) B가 
또는 
이고; Y가 탄소 또는 질소인 "Lxxxix" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Lxxxxix) [Z,(R)]-2-[[2,6-디클로로-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 및 [Z,(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[[1-(나프탈렌-1-일)에틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산인 "Lxxxviii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(C) 하기 화학식 1g를 갖는 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1g
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또 는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Ci) 하기 화학식 1-1c를 갖는 "i" 항에서 정의된 바와 같은 화합물:
화학식 1-1c
상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2와 R3은 에테닐렌기와 결합하여 페닐, 피롤, 피롤린, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고;
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이 다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Cii) 하기 화학식 2-1을 갖는 "iii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 2-1
상기 식에서,
R2와 R3은 에테닐렌기와 결합하여 페닐, 피롤, 피롤린, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고;
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
R6은 
; 
또는 -CH2OH이고;
R7은 저급 알킬, -(CH2)r-N(CH3)2, 
또는 
이고;
Z는 산소 또는 NH이고;
R8은 수소 또는 메틸이고;
R9는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
m, n 및 r은 1 내지 5이고;
A는 
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Ciii) R6이 
인 "Cii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Civ) R7이 에틸인 "Ciii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cv) m, n 및 r이 2인 "Cii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cvi) R6이 -C(O)-O-(CH2)r-N(CH2)2, 
또는 
인 "Cv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cvii) R6이 
인 "Cii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cviii) R8이 수소 또는 메틸이고 R9가 에틸 또는 사이클로헥실인 "Cvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cix) R6이 
이고 n이 2인 "Cii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cx) 하기 화학식 2를 갖는 "iv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 2
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;
R6은 
; 
; 또는 -CH2OH이고;
R7은 저급 알킬, -(CH2)r-N(CH3)2, 
또는 
이고;
Z는 산소 또는 NH이고;
R8은 수소 또는 메틸이고;
R9는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
m, n 및 r은 1 내지 5이고;
A는 
(1) B는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(2) B는 
이거나:
[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 또는 니트로이다],
(3) B는 
이거나:
[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],
(4) B는 
이거나:
[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],
(5) B는 
이거나:
[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],
(6) B는 
또는 
이거나:
[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는
(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 사이 클로알킬, 트리플루오로 저급 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나; 또는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있다.
(Cxi) R6이 
인 "Cx" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cxii) R7이 에틸인 "Cxi" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cxiii) m, n 및 r이 2인 "Cx" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cxiv) R6이 -C(O)-O-(CH2)n-N(CH2)2, 
또는 
인 "Cxiii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cxv) R6이 
인 "Cx" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cxvi) R8이 수소 또는 메틸이고 R9가 에틸 또는 사이클로헥실인 "Cxv" 항에서 정의된 바와 같은 화합물 및
(Cxvii) R6이 
이고 n이 2인 "Cx" 항에서 정의된 바와 같은 화합물,
(Cxviii) (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 2-(모르폴린-4-일)에틸에스테르인 "Cxvii" 항에서 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 모든 화합물의 약학적으로 허용가능한 염들이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 당해 분야에 널리 공지되어 있고 상기 화합물의 화학적 성질을 고려한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 산성 화합물에 대한 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산, 암모늄 또는 알킬 암모늄염이 있다. 본 발명의 화합물에 대한 특히 바람직한 염은 나트륨염이다. 본 발명의 임의의 화합물의 나트륨염은 상기 산을 수산화나트륨과 반응시킴으로써 용이하게 수득된다. 염기성 화합물에 있어서, 그 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산 또는 무기산의 염이 있다. 약학적으로 허용가능한 에스테르의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 등과 같은 비-분지 저급 알킬이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 활성화된 림프구 및 단핵 세포상에서 발현된 LFA-1이 활성화된 내피 세포, 상피 세포, 활액 세포, 근세포, 아교 세포 및 신경 세포 뿐만 아니라 림프구 및 항체 표출 세포상에서 발현된 면역 글로불린 ICAM-1에 결합하는 것을 억제한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 LFA-1과 ICAM-1의 결합에 관련된 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이와 같은 약학적 활성은 본 발명의 화합물의 용도를 입증한다. 상세하게는, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 건선증을 치료하는데 사용된다. 목적하는 약학적 활성을 측정하기 위한 시험관내 분석은 하기 실시예에서 제공된다. 약학적 활성의 척도는 혼합된 림프구 반응에서 T 림프구 증식과 같은 LFA-1과 관련된 생물학적 활성을 억제하는 능력이다. 또한, 당해 분야에 공지된 경쟁 결합 분석은 약학적 활성을 나타낸다. 또한, 약학적 활성에 대한 시험관내 분석을 제공한다. 본 발명의 화합물은 마우스에서의 앞발 유도 및 귀 팽윤성을 억제한다. 실시예에 예시된 범위내의 활성은 목적하는 약학적 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 일부는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 1, 1a 내지 1g, 1-1, 1-1a 내지 1-1c, 2 및 2-1의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체이다. 또한, 본 발명의 특히 바람직한 화합물을 별도로 포함하는 조성물이 특히 바람직하다.
예를 들어, 특히 바람직한 조성물은 R1이 하이드록시 또는 아미노이고 R2 및 R3이 수소인 상기 화학식 1의 화합물 및 R2와 R3이 에테닐렌과 함께 결합하여 페닐, 피라졸 또는 피롤을 형성하는 화학식 1-1의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물에 있어서, A는 
또는 
이고; R4
및 R5는 각각 저급 알킬이고; B는 B는 
또는 
이고; R11은 수소, 저급 알킬, 치환된 아미노 또는 아미노이고; R12는 수소, 트리플루오로 저급 알킬 또는 저급 알킬 뿐만 아니라 하기에 기재된 바와 같이 다른 활성 또는 불활성 성분이다.
약학 조성물은 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립 등과 같은 경구 투여용 고체 형태를 포함하여 임의의 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조정 염 및/또는 완충액과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 다른 활성 화합물이 첨가될 수 있다.
주사 투여하기 위한 전형적인 제제는 물/완충 용액을 포함하는 본 발명의 화합물의 멸균 수용액일 수 있다. 주사는 임의의 통상적인 방식, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 또는 복막내로 수행된다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클(vehicle)은 물, 영양제 및 전해질과 같은 유체 및 보충액, 수크로스, 포도당, 전화당과 같은 당류를 포함할 수 있다. 또한, 항생제 및 항산화제와 같은 방부제 및 기타 첨가제가 존재할 수 있다. 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유가 포함된 보조제가 존재할 수 있다. 상기 제제에 전형적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제는 pH, 점도, 무균성, 안정성 및 용해 속도와 같은 특성을 제어하기 위해 첨가될 수 있다.
경구 투여하기 위한 전형적인 제제는 상용가능한 약학적으로 허용가능한 담체 물질과 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 임의의 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 사용한다. 임의의 통상적인 경구 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립 등)를 사용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다. 적합한 담체로는 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성유, 폴리알킬렌-글리콜, 바셀린, 지방, 액체 및 반고체 폴리올 등이 포함된다. 또한, 약학 조성물은 기타 약학 활성제를 포함할 수 있다. 착향제, 방부제, 안정화제, 항산화제, 유화제, 차폐제, 완충액 등과 같은 첨가제가 약학 배합의 통상적인 관례에 따라 추가로 첨가될 수 있다. 또한, 좌제에 의한 투여도 가능하다. 이러한 용도의 담체는 오일, 왁스, 지방 및 폴리올이 포함된다.
또한, 본 발명의 일부는 질환에 의해 감염된 환자의 건선증 증상을 감소시키거나 제거하기 위해 본 발명의 임의의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 건선증을 치료하는 방법이다. 상기 단락에 기재된 바람직한 조성물이 이러한 방법에 사용하기에 바람직하다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장 또는 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 주입, 피하, 경막내 또는 경피)로; 설하로; 또는 안과용 제제로서 또는 폐 염증을 치료하기 위한 분무약으로서 투여될 수 있다.
투여 형태의 예로는 캡슐, 정제, 경구 투여용 현탁액 또는 용액, 좌제, 주사 용액, 안약, 연고 또는 분무 용액이 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 본 발명의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 나이 및 요구 조건, 및 투여 방식에 따라 좌우된다. 임의의 주어진 사람에 대한 투여량은 본원에 제공된 정보에 기초하여 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 임의의 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있지만, 본 발명의 방법에 있어서는 화합물의 양을 약 50mg 내지 2g으로 하루에 2회 투여하는 것이 바람직하다. 화합물은 숙련자에 의해 투여되어 미리 선택된 순환상의 농도를 창출할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제공된 합성에 의해 당해 분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다. 화살표(⇒)는 주어진 화학식을 수득하기 위해 필요한 출발 물질을 나타내고, 예를 들어 "화학식 II ⇒ 화학식 III 화학식 IV"는 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 수득됨을 의미한다.
화학식 XIII의 화합물(R6 및 R7은 메틸이다)은 시판중이다.
화학식 XIV의 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이다.
화학식 XXI, XXV 및 XXVI의 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이다.
화학식 XXX, XXXI, XXXII 및 XXIII의 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이다.
화학식 XXXIV의 일부 화합물은 공지되어 있다. 기타 화합물은 하기 반응식 12에 따라 제조될 수 있다:
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은
(a) R6이 3차-부틸, 아르알킬(예를 들어, 왕(Wang) 수지) 등과 같은 산성 조건하에 분리될 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 화학식 II의 화합물을 강산과 반응시킴으로써 R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법; 또는
(b) R6이 산소와 인접한 탄소상에서 비-분지 저급 알킬 또는 아르알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 벤질기 등인 화학식 II의 화합물을 수산화 알칼리 금속 용액과 반응시킴으로써 R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법; 또는
(c) 경우에 따라, 부분입체 이성질체들의 혼합물을 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체로 분리하는 방법; 및/또는
(d) 경우에 따라, 염기성 질소를 함유하는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 전환시키는 방법; 및/또는
(e) 경우에 따라, R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 염으로 전환시키는 방법; 또는
(f) R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 에스테르화시킴으로써 R6이 저급 알킬, 디알킬아미노 저급 알킬, (4-모르폴리노)저급 알킬, (1-피페라디노)저급 알킬, (1-피롤리디노)저급 알킬 등을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법
에 의해 제조될 수 있다.
방법 (a)에 따른 산-불안정 에스테르 잔기를 분열시킬 경우 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 강한 무기산(예를 들어, 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 할로겐화수소산 또는 강한 유기 산(예를 들어, 트리플루오로아세트산 등과 같은 할로겐화된 알칸 카복실산)과 에스테르를 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 불활성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)의 존재하에 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 대략 실온에서 수행된다.
방법 (b)에 따른 알칼리-불안정 에스테르 잔기를 분열시킬 경우 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 적합한 불활성 용매계(예를 들어, 메탄올과 물의 혼합물, 또는 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물)중에서 수산화 알칼리 금속(예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨)과 에스테르를 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 약 0 내지 약 60℃, 바람직하게는 실온 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다.
방법 (c)에 따라 선택적으로 분리할 경우 분별 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등과 같은 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다.
통상적인 방법에 의해 방법 (d)에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 선택적으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물을 무기산(예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등)과 반응시킬 수 있거나, 또는 적당한 유기산(예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과 반응시킬 수 있다.
통상적인 방법에 의해 방법 (e)에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 염으로 선택적으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기와 화합물을 반응시킬 수 있다.
카복실산의 에스테르를 제조하는데 통상적으로 사용되는 방법과 같은 다양한 다른 방법에 의해, R6이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 방법 (e)에 따라 제조된 알칼리 금속 염을 에스테르화할 수 있다. 방법 (f)에 따라서, 화학식 I의 나트륨염을 축합제의 존재하에 알콜과 반응시킨다. 예를 들어, R6이 2-(4-모르폴리노)에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물은 1,3-이-치환된 카보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 존재하에 화학식 I의 화합물의 나트륨염을 2-(4-모르폴리노)에탄올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 N,N-디메틸아미노피리딘 촉매의 선택적인 존재하에 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 대략 실온 내지 약 40℃, 바람직하게는 대략 실온에서 수행된다.
R6이 치환되거나 치환되지 않은 알킬 잔기를 나타내는 화학식 II의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 위티그(Wittig) 반응의 호너-에몬스(Horner-Emmons) 변형을 사용함으로써, R7이 치환되거나 치환되지 않은 알킬 잔기를 나타내는 화학식 III의 화합물을 방법 (g)에 따른 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 그의 변형은 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 -45℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 -45 내지 -20℃의 온도에서 화학식 III의 포스포네이트 에스테르를 탈양성자화제, 바람직하게는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘과 반응시킴으로써 수행된다. 단기간, 통상적으로 약 5분내에 화학식 IV의 알데하이드를 첨가한 후 -45℃ 내지 대략 실온에서 반응을 지속한다.
당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 방법 (h)에 따라서 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 커플링(coupling)시킬 수 있다. 예를 들어, 그의 변형은 필요에 따라 펩타이드 화학에서 그 자체로 널리 공지된 수많은 예와 같은 커플링제의 존재하에 화학식 V의 카복실산을 화학식 VI의 아민과 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 통상적으로 커플링제(예를 들어, O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 및 반응 속도를 증가시키는 물질(예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸)의 선택적으로 추가적인 존재하에 염소화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄), N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 불활성 용매중에서 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 대략 실온에서 화학식 V의 카복실산을 화학식 VI의 아민과 반응시킴으로써 수행된다. 다른 방법으로는, 염소화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄)와 같은 불활성 용매중에서 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 상기 산을 트리페닐포스핀 및 N-클로로숙신이미드와 전처리함으로써 화학식 V의 카복실산을 활성화한 후 형성된 중간체를 화학식 VI의 아민과 커플링시킨다.
화학식 IV의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 공지되어 있지 않을 경우 유기 화학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 상기 화합물은
(i) 화학식 VIII의 화합물을 산화시키는 방법;
(j) B가 적합한 반응성 방향족 또는 헤테로 방향족류를 나타내는 화학식 X의 화합물을 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 조건하에 차폐된 포르밀화제(formylating agent)로 포르밀화(formylation)시키는 방법;
(k) 포름아미드를 B가 아릴 또는 헤테로 방향족기이고 M이 리튬 또는 나트륨인 화학식 X의 화합물로부터 유도된 금속성화된 화합물인 B-M과 반응시키는 방법에 의해서 제조될 수 있다.
단, B 기에 존재하는 임의의 다른 산화성 작용기가 적당한 보호기를 사용함으로써 보호될 경우 통상적인 방법에 의해, 방법 (i)에 따른 화학식 VIII의 화합물을 산화시킬 수 있다. 상기 반응은 화학식 VIII의 화합물을 적합한 산화제(예를 들어, 이산화망간, o-요오드옥시벤젠 및 삼산화황-피리딘 착체)와 반응시킴으로써 수행된다. 예를 들어, 염소화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄) 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 대략 실온에서 화학식 VIII의 화합물을 이산화망간과 반응시킨다.
방법 (j)에 따라서 화학식 X의 화합물을 차폐된 포르밀화제로 알킬화시킬 경우 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 예를 들어, B가 적합한 반응성 방향족 또는 헤테로 방향족류를 나타내는 화학식 X의 화합물을 루이스(Lewis)산, 바람직하게는 4염화티탄의 존재하에 디클로로메틸 n-부틸 에테르와 반응시킨다. 상기 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 대략 실온에서 이황화탄소와 같은 불활성 용매중에서 수행된다.
그 자체로 공지된 방법에 의해 방법 (k)에 따라서 화학식 X의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 반응은 통상적으로 아릴리튬 또는 헤토로아릴리튬을 형성하기 위해 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 0 내지 약 -78℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 B가 아릴 또는 헤테로 방향족기인 화학식 X의 화합물을 알킬리튬(예를 들어, n-부틸리튬)과 반응시킴으로써 수행된다. 이어서 금속성화된 화합물을 N,N-이-치환된 포름아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)와 원래 위치에서 반응시키고, 이러한 반응은 대략 실온 내지 -78℃, 바람직하게는 대략 실온에서 수행된다.
화학식 V의 화합물은 유기 화학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해서 제조된다. 예를 들어, 상기 화합물은
(l) 예를 들어, R10이 비-분지 저급 알킬기(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 아르알킬기, 3차-부틸기 등을 나타내는 화학식 XI의 화합물로부터 카복실산의 보호기를 제거하는 방법;
(m) R11이 귀금속 촉매하에 카복실화될 수 있는 기를 나타내고, 분자의 나머지가 이러한 반응에 안정한 화학식 XII의 화합물을 카복실화하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 (l)에 따라 에스테르 보호기를 탈보호하는데 있어서, 임의의 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, R10이 비-분지 저급 알킬기(예를 들어, 메틸)를 나타내는 경우에 있어서, 상기 반응은 적당한 용매(테트라하이드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물)중에서 화학식 XI의 화합물을 알칼리성 수산화메틸(예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬, 바람직하게는 수산화리튬)과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 대략 실온에서 수행된다.
방법 (m)에 따라서 R11이 귀금속(예를 들어, 요오드화물, 브롬화물 또는 트리플루오로메탄설포네이트)하에 카복실화될 수 있는 기를 나타내는 화학식 XII의 화합물을 카복실화하는데 있어서, 예를 들어 상기 반응은 일산화탄소 기체하에 약 14 내지 약 50 lb/in2, 바람직하게는 약 40 lb/in2의 압력에서 귀금속 촉매(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 알릴팔라듐(II) 클로라이드 2량체 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 염기(예를 들어, 트리에틸아민과 같은 3급 아민)의 존재하에 불활성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등)중에서 화학식 XII의 화합물을 물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 약 40 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 수 행할 수 있다.
R11이 하이드록시, 아세톡시, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시를 나타내는 화학식 XII의 화합물은 화학식 XI의 화합물을 제조하기 위해 하기 기술된 방법 (s), (t), (u), (v) 및 (w)와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
R7이 저급 알킬기를 나타내는 화학식 VI의 화합물은 방법 (n)에 따라서 예를 들어, PG가 아르알콕시카보닐기(예를 들어, 벤질옥시카보닐) 등을 나타내는 화학식 VII의 화합물로부터 아민 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 수소 약 14 내지 약 50 lb/in2, 바람직하게는 약 50 lb/in2의 압력하에 대략 실온에서 귀금속 촉매(탄소상의 팔라듐)의 존재하에 불활성 용매(예를 들어, 메탄올과 같은 알콜)중에서 수소화 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물이 아닐 경우 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. R8이 분지 또는 비-분지 알킬기를 나타내는 화학식 IX의 에스테르를 다양한 환원제(예를 들어, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄 및 나트륨 보로하이드라이드이며, 이에 제한되지는 않는다)를 사용하여 방법 (o)에 따라서 화학식 VIII의 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어, 이러한 반응은 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르) 또는 방향족 탄화수소(예를 들어, 톨루엔)와 같은 불활성 용매중에서 -78 내지 -50℃, 바람직하게는 약 -78℃의 초기 온도에서 화학식 IX의 화합물을 수소화 디이소부틸알루미늄과 반응시킴으로써 수행된다. 이러한 반응은 약 -78℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 0℃ 내지 대략 실온에서 수행된다. 또한, 상기 방법은 R6이 -CH2OH인 화학식 I을 제조하는데 적용할 수 있다.
예를 들어, R8이 비-분지 저급 알킬기(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화학식 IX의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물이 아닌 경우 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은
(p) 화학식 XIV의 화합물을 에스테르화하는 방법;
(q) 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 반응시킴으로써 B가 티아졸-2-일 기를 나타내는 화합물을 제조하는 방법; 또는
(r) 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XX의 화합물과 반응시킴으로써 B가 티아졸-5-일 잔기를 나타내는 화합물을 제조하는 방법에 의해서 제조될 수 있다.
카복실산의 에스테르를 제조하는데 통상적으로 사용되는 반응과 같은 다양한 반응에 의해 화학식 XIV의 화합물을 에스테르화할 수 있다. 방법 (p)에 따라서, 화학식 XIV의 산을 축합제의 존재하에 비-분지 저급 알콜과 반응시킨다. 예를 들어, R8이 메틸을 나타내는 화학식 IX의 화합물은 화학식 XIV의 화합물을 1,3-이-치환된 카보디이미드(예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)를 포함하는 메탄올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 퉁상적으로 불활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄)중에서 N,N-디메틸아미노피리딘 촉매의 선택적인 존재하에 대략 실온 내지 약 40℃, 바람직하게는 대략 실온도에서 수행할 수 있다.
유기 화학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 R9가 비-분지 저급 알킬기를 나타내는 화학식 XVII의 티오옥사메이트를 X가 브로모 또는 클로로를 나타내고 R12가 선택적으로 저급 알킬 또는 트리플루오로 저급 알킬인 화학식 XVI의 할로메틸케톤과 축합시켜 화학식 XV의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 방법 (q)에 따라서 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 실온 내지 78℃, 바람직하게는 약 78℃의 온도에서 화학식 XVII의 티오옥사메이트를 화학식 XVI의 할로메틸케톤과 반응시켰다.
유기 화학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해서, R14가 예를 들어 아미노, 분지되거나 분지되지 않은 저급 알킬 또는 플루오로 저급 알킬인 화학식 XX의 티오아미드를 X가 브로모 또는 클로로, 바람직하게는 클로로를 나타내고 R14가 예를 들어 분지되거나 분지되지 않은 저급 알킬 또는 트리플루오로 저급 알킬인 화학식 XIX의 2-할로-3-옥소카복실산 에스테르와 축합시켜 화학식 XVIII의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 방법 (r)에 따라서 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 실온 내지 78℃, 바람직하게는 약 78℃의 온도에서 화학식 XX의 티오아미드를 화학식 XIX의 할로-3-옥소카복실산 에스테르와 반응시켰다.
R10이 예를 들어 비-분지 저급 알킬기(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 아르킬기, 3차-부틸기 등을 나타내는 화학식 XI의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은
(s) 하기 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 A가 
를 나타내는 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법;
(t) 하기 화학식 XXIII의 화합물을 환원 조건하에 하기 화학식 XXII의 화합물의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 A가 
를 나타내는 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법;
(u) 하기 화학식 XXIV의 이소시아네이트를 하기 화학식 XXV의 아닐린과 반응시키고 생성된 우레아를 아미노테트라졸로 전환시킴으로써 A가 
를 나타내는 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법;
(v) 하기 화학식 XXVII의 이소시아네이트를 하기 화학식 XXVI의 아민과 반응시키고 생성된 우레아를 아미노테트라졸로 전환시킴으로써 A가 
를 나타내는 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법;
(w) 하기 화학식 XXVIII의 알데하이드를 하기 화학식 XXIX의 포스포란과 반응시키고 생성된 칼콘을 촉매에 의해 환원시킴으로써 A가 
또는 
를 나타내는 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법;
(x) 하기 화학식 XXVIII의 알데하이드를 하기 화학식 XXIX의 포스포란과 반응시키고 생성된 칼콘의 카보닐 작용기를 선택적으로 환원시킴으로써 A가 
을 나타내는 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링에 관련하여 전술된 바와 유사한 방법에 의해, 방법 (s)에 따라서 R18이 수소 또는 저급 알킬을 나타내는 화학식 XXI의 화합물을 아실화하여 A가 
를 나타내는 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있다.
방법 (t)에 따라서 그 자체로 공지된 조건하에 R18이 수소 또는 저급 알킬을 나타내는 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 XXII의 화합물의 반응성 유도체와 커플링시킬 수 있다. 상기 반응에 사용될 수 있는 화학식 XXII의 화합물의 반응성 유도체에 대한 예로는 산 무수물, 혼합 무수물 및 활성 에스테르(예를 들어, N-하이드록시숙신이미딜 에스테르), 바람직하게는 활성 에스테르가 있다. 상기 반응은 통상적으로 약 14 내지 약 50 lb/in2, 바람직하게는 약 14 lb/in2의 압력에서 수소의 존재하에 환원 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 반응은 에틸아세테이트, 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠), 알콜(예를 들어, 메탄올) 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 불활성 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 대략 실온에서 수행할 수 있다.
방법 (u)에 따라 그 자체로 공지된 방법에 의해 화학식 XXIV의 이소시아네이트를 화학식 XXV의 아닐린과 커플링시켜 우레아를 수득 할 수 있다. 예를 들어, 이러한 반응은 3급 아민(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)과 같은 적합한 염기의 존재하에 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)와 같은 불활성 용매중에서 화학식 XXIV의 이소시아네이트를 화학식 XXV의 아닐린 또는 그의 염과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 약 80 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 수행할 수 있다. 다른 방법으로, 동일한 우레아는 또한 방법 (v)에 따라서 화학식 XXVII의 이소시아네이트를 화학식 XXVI의 아민과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 3급 아민(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)과 같은 적합한 염기의 존재하에 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)와 같은 불활성 용매중에서 화학식 XXVII의 이소시아네이트를 화학식 XXVI의 아민 또는 아민염과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 약 80 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 수행할 수 있다. 탈수 조건하 트리메틸실릴 아지드와 반응시키는 것과 같이 변형을 달성하기 위해 임의의 통상적인 방법을 사용하여 생성된 우레아를 아미노테트라졸로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 반응은 통상적으로 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 약 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 상기 우레아를 트리메틸실릴 아지드, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 반응시킴으로서 수행할 수 있다.
유기 화학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해서 화학식 XXVIII의 알데하이드를 화학식 XXIX의 포스포란과 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)와 같은 불활성 용매중에서 약 80 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 포스포란을 알데하이드와 반응시킬 수 있다. 생성된 칼콘을 촉매에 의한 수소화 반응에 의해 A가 
또는 
를 나타내는 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 귀금속 촉매(예를 들 어, 탄소상의 팔라듐)의 존재하에 불활성 용매(예를 들어, 에틸아세테이트 또는 에탄올과 같은 알콜)중에서 대략 실온에서 수소 1 atm하에 수소화시킴으로써 수행할 수 있다.
유기 화학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해 화학식 XXVIII의 알데하이드를 화학식 XXIX의 포스포란으로 커플링시켜 칼콘을 수득할 수 있다. 예를 들어, 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)와 같은 불활성 용매중에서 약 80 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 포스포란을 알데하이드와 반응시킬 수 있다. 생성된 칼콘을 금속 보로하이드라이드(예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드)로 환원시켜 A가 
을 나타내는 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 불활성 용매(예를 들어, 메탄올과 같은 알콜)의 존재하에 대략 실온에서 수행할 수 있다.
하기 화학식 XXI, XXV 및 XXVI의 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이다:
화학식 XVI의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물이 아닌 경우 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 방법 (y)에 따라서 비-분지 저급 알콜(예를 들어, 메탄올)을 포함하는 화학식 XXX의 메틸케톤을 브롬과 반응시킨다. 이러한 반응은 통상적으로 약 5℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 0℃의 온도에서 수행된다.
화학식 XVII의 티오옥사메이트는 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물이 아닌 경우 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 방법 (z)에 따라서 화학식 XXXI의 옥삼산 에스테르를 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란)와 같은 불활성 용매중에서 로손 시약(Lawesson's reagent)과 반응시킨다. 이러한 반응은 통상적으로 대략 실온 내지 약 66℃, 바람직하게는 약 66℃의 온도에서 수행된다.
화학식 XIX의 화합물은 널리 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물이 아닌 경우 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 방법 (aa)에 따라서 화학식 XXXII의 3-옥소카복실산 에스테르를 염소화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄)와 같은 불활성 용매중에서 설푸릴 클로라이드와 반응시킨다. 이러한 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 수행된다.
화학식 XX의 티오아미드는 널리 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물이 아닌 경우 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 방법 (bb)에 따라서 화학식 XXXIII의 아미드를 에테르(예를 들어, 디에틸에테르)와 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)의 혼합물과 같은 불활성 용매 혼합물중에서 포스포러스 펜타설파이드와 반응시킨다. 이러한 반응은 통상적으로 약 0 내지 약 35℃, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
화학식 XXX, XXXI, XXXII 및 XXXIII의 출발 물질은 널리 공지된 화합물이다. 이들 화합물은 공지된 화합물 또는 그의 유사체가 아닌 경우 공지된 화합물과 유사한 방법, 또는 이후 실시예에 기재된 바와 같거나 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은
(cc) R10 및 R15가 독립적으로 비-분지 저급 알킬기(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 아르알킬기, 3차-부틸기 등을 나타내는 화학식 XXXIX의 화합물을 가수분해시키는 방법; 또는
(dd) R16이 요오드화물, 브롬화물 또는 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 귀금속 촉매의 존재하에 치환될 수 있는 기인 화학식 XXXV의 화합물을 카복실화시키는 방 법에 의해 제조될 수 있다.
임의의 통상적인 방법에 의해, 방법 (cc)에 따라 화학식 XXXIV의 화합물을 가수분해시킬 수 있다. 예를 들어, R15가 염기성 가수분해에 의해 분해되는 기인 화학식 XXXIV의 화합물의 경우에 있어서, 상기 반응은 통상적으로 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 상기 화합물을 1가의 수산화 알칼리 금속(예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬, 바람직하게는 수산화리튬)과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 반응은 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 대략 실온에서 수행할 수 있다.
방법 (dd)에 따라 통상적인 방법을 사용하여 R16이 요오드화물, 브롬화물 또는 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 귀금속 촉매의 존재하에 치환될 수 있는 기인 화학식 XXXV의 화합물을 카복실화시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 반응은 일산화탄소 기체하에 약 14 내지 약 50 lb/in2, 바람직하게는 약 40 lb/in2의 압력에서 귀금속 촉매(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 알릴팔라듐(II) 클로라이드 2량체 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 염기(예를 들어, 트리에틸아민과 같은 3급 아민)의 존재하에 불활성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등)중에서 화학식 XXXV의 화합물을 물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이러한 반응은 약 40 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R18이 수소인 경우에 있어서, 상기 화합물은 브롬으로 치환함으로써 화학식 XXXXIX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 반응은 요오드화칼륨과 같은 반응 속도를 증가시킬 수 있는 시약의 추가적으로 선택적인 존재하에 화학식 XXXXIX의 화합물을 알칼리 금속 아지드 염, 바람직하게는 나트륨 아지드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매의 존재하에 대략 실온 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 60℃에서 수행할 수 있다. R18이 저급 알킬기이거나 또는 화학식 XXXXIX의 화합물이 방향족 또는 헤테로 방향족 잔기의 반응성에 기인하여 이용할 수 없는 경우에 있어서, 화학식 XXIII의 화합물은 R18이 수소 또는 저급 알킬인 화학식 L의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드와 같은 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 염기(예를 들어, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔) 및 불활성 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란)의 존재하에 대략 실온에서 수행된다.
R18이 수소인 화학식 XXI의 화합물은 유기 화학 분야에서 그 자체로 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 XXXXVIII의 카보니트릴을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XXI의 화합물이 효소에 의한 수소화 반응에 의해 제조되는 경우에 있어서, 귀금속 촉매(예를 들어, 탄소상의 팔라듐)를 사용할 수도 있다. 이러한 반응은 할로겐화수소산, 바람직하게는 염산의 1 내지 2 몰비하에 대 불활성 용매(예를 들어, 에탄올과 같은 알콜)중에서 대략 실온에서 수소 1 내지 4 atm에서 수행할 수 있다.
화학식 XXIV 또는 XXVII의 화합물은 그 자체로 공지된 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 XXXXII 및 화학식 XXXXIV의 화합물을 각각 원래 위치에서 쿠르티우스(Curtius) 재배열함으로써 수득될 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)와 같은 불활성 용매중에서 0℃ 내지 대략 실온에서 화학식 XXXXIII 또는 화학식 XXII의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드와 같은 시약 및 3급 아민(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)과 같은 염기와 초기에 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이렇게 생성된 열-불안정 중간체인 화학식 XXXXII 및 XXXXIV의 아실 아지드를 통상적으로 약 70℃의 온도에서 화학식 XXIV 내지 XXVII의 화합물로 재배열시킬 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물이 아닌 경우 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 산화시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위해 상기 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 R18이 수소를 나타내는 화학식 L의 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXIX의 화합물은 유기 화학 분야에서 널리 공지된 다양한 벙법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)와 물의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 상응하는 포스포늄염을 염기(예를 들어, 탄산나트륨)와 반응시켜 탈양성자화함으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 대략 실온에서 수행된다. 포스포늄염은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XXXXV의 화합물을 치환 반응에 의해 상기 염을 제조할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 촉매량의 피리딘의 선택적인 존재하에 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 화학식 XXXXV의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이러한 반응은 대략 실온 내지 약 80℃, 바람직하게는 대략 실온에서 수행할 수 있다.
화학식 XXXIV의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물이 아닌 경우 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XXXVI의 화합물을 에스테르화함으로써 화학식 XXXIV의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 반응은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XXXVI의 화합물을 디아조메탄의 에테르성 용액과 반응시킴으로써 R10이 메틸을 나타내는 화학식 XXXIV의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 에테르(예를 들어, 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란) 또 는 알콜(예를 들어, 메탄올)과 같은 불활성 용매중에서 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 약 0℃에서 수행할 수 있다.
널리 공지된 반응에 의해 화학식 LV의 화합물로부터 R4 및 R5가 둘다 모두 염소를 나타내는 화학식 XXXIV의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, R4 및 R5가 둘다 모두 염소를 나타내는 경우에 있어서, 화학식 XXXIV의 화합물은 수소 공여체로서 또한 작용할 수 있는 적합한 용매(N,N-디메틸포름아미드 또는 바람직하게는 테트라하이드로푸란)중에서 적합한 온도(예를 들어, 약 65℃)하에 화학식 LV의 화합물을 디아조화제, 바람직하게는 아질산 알킬, 가장 바람직하게는 아질산 이소아밀과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 화학식 XXXVI의 화합물은 널리 공지된 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 귀금속 촉매 작용하에 화학식 XXXVII의 트리플루오로메탄설포네이트 유도체를 일산화탄소 및 물과 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 반응은 화학식 XXXV의 화합물을 카복실화하는 것과 관련하여 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 XXXVII의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 3급 아민(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄)와 같은 불활성 용매중에서 화학식 XXXVIII의 화합물을 트리플루오로메탄설폰산의 반응성 유도체(예를 들 어, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 또는 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드, 바람직하게는 트리플루오로메탄설폰산 무수물)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 약 -78℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 약 -40℃에서 수행할 수 있다.
화학식 XXXVIII의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 상기 화합물은 카복실산의 에스테르를 제조하는데 통상적으로 사용되는 반응과 같은 수많은 다양한 반응, 바람직하게는 페놀성 하이드록실기의 존재하에 카복실산을 에스테르화하는 반응에 의해 화학식 XXXIX의 화합물을 에스테르화함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XXXIX의 화합물을 강한 무기산, 예를 들어 황산 또는 할로겐화수소산(예를 들어, 염화수소)을 포함하는 메탄올 용액과 반응시킴으로써 R15가 메틸을 나타내는 화학식 XXXVIII의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 대략 실온 내지 약 65℃, 바람직하게는 대략 실온에서 수행한다.
화학식 XXXIX의 화합물은 유기 화학 분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 XXXX의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 산화는 통상적으로 설팜산과 같은 이산화염소 제거제의 존재하에 화학식 XXXX의 화합물을 산화제(예를 들어, 아염소산나트륨)와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 물과 3차-부탄올의 혼합물과 같은 불활성 용매계중에서 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 대략 실온에서 수행할 수 있다.
상기 화학식 XXXX의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 예를 들어 산성 조건(예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 산성 용매)하에 화학식 XXXXI의 화합물을 헥사메틸렌테트라민과 반응시키는 다양한 방법에 의해 화학식 XXXXI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 약 70℃에서 수행할 수 있다.
화학식 XXXXV의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 XXXXVI의 디아조케톤을 브롬화수소와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 브롬화수소 기체를 불활성 용매(예를 들어, 디에틸에테르)중 화학식 XXXXVI의 화합물의 현탁액중으로 불어넣음으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 대략 실온에서 수행할 수 있다.
화학식 XXXXVI의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 XXXXVII의 화합물을 디아조메탄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 3급 아민(예를 들어, 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 디에틸에테르와 같은 불활성 용매중에서 -10℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 XXXXVII의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 카복실산을 산 염화물(티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)로 전환시키는데 통상적으로 사용되는 시약과 화학식 XXII의 화합물을 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠) 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 티오닐 클로라이드를 사용하는 경우에 있어서, 상기 반응은 약 80℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 XXVIII
R18이 수소 또는 저급 알킬을 나타내는 화학식 XXXXIX의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, R18이 수소를 나타내는 경우에 있어서, 상기 화합물은 다른 작용기가 유기 합성 분야의 숙련자에게 명백한 적당한 보호기를 포함할 수 있는 화학식 LI의 화합물을 브롬화함으로써 제조할 수 있다. 브롬화는 화학식 LI의 화합물을 브롬화제(예를 들어, N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 또는 브롬, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드)와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이러한 반응은 반응 속도를 증가시키는 시약(예를 들어, 아조디이소부티로니트릴 또는 벤조일 퍼옥사이드)의 존재 및/또는 광원(예를 들어, 저압 수은등)의 조사하에 수행할 수 있다. 이러한 반응은 4염화탄소와 같은 불활성 용매하에 적합한 온도(예를 들어, 약 76℃)에서 수행할 수 있다.
화학식 L의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IX의 화합물을 환원하여 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 것과 관련하여 상기 기술된 방법과 유사한 방법에 의해, 방법 (o)에 따라서 화학식 LII의 화합물을 환원하여 R18이 수소를 나타내는 화학식 L의 화합물을 수득할 수 있다. 추가의 예로서, R18이 메틸을 나타내는 화학식 L의 화합물은 화학식 XXVIII의 화합물을 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 에테르와 같은 불활성 용매(예를 들어, 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에서 약 -78℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 메틸리튬 또는 브롬화 메틸마그네슘과 같은 시약을 화학식 XXVIII의 화합물에 첨가함으로써 수행할 수 있다.
화학식 LI의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이다. 이러한 화합물은 공지된 화합물 또는 그의 유사체가 아닌 경우 공지된 화합물과 유사한 방법, 또는 이후 실시예에 기재된 바와 같거나 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 LII의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XIV의 화합물을 에스테르화하여 화학식 IX의 화합물을 수득하는 것과 관련하여 상기 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 방법 (p)에 따라 화학식 LIII의 화합물을 에스테르 화하여 R17이 저급 알킬을 나타내는 화학식 LII의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 LIII의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이다. 이러한 화합물은 공지된 화합물 또는 그의 유사체가 아닌 경우 공지된 화합물과 유사한 방법, 또는 이후 실시예 기재된 바와 같거나 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 LV
상기 화학식 LV의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 극성 용매(예를 들어, 아세토니트릴)중에서 적합한 온도(예를 들어, 약 65℃)에서, 예를 들어 화학식 LIV의 화합물을 염소화제(예를 들어, N-클로로숙신이미드)와 반응시켜 염소화함으로써 화학식 LV의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 화학식 LIV의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
정의:
BSA는 소 혈청 알부민이고;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고;
ELISA는 효소-결합 면역 흡착 측정법이고;
Fc는 항체의 결정화가능한 분절이고;
HEPES는 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산이고;
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고;
HRP는 양고추냉이 퍼옥시다제이고;
ICAM-1은 세포간 유착 분자-1이고;
IgG는 면역글로불린 G이고;
LFA-1은 림프구 기능 관련 항체-1(CD11a/CD18; αLβ2)이고;
Mac-1은 유형 3 보체 수용체와 관련된 대식세포 분화 항체(CD11b/CD18; αM β2)이고;
NMR은 핵자기 공명이고;
PBS는 인산염 완충 식염수이고;
TLC는 박층 크로마토그래피이고;
TMB는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘이고;
TMG는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘이다.
실시예 1
1H-인돌-4-카복실산 메틸에스테르의 제조
N,N-디메틸아미노피리딘(7.6mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(2㎖)중 1H-인돌-6-카복실산(100mg, 0.62 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(131mg, 0.68 mmol) 및 메탄올(1㎖, 24.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 용매를 증발시키고 에틸아세테이트(20㎖)를 첨가하였다. 용액을 1N 염산 용액(15㎖) 2회, 중탄산나트륨 포화 용액(15㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 담황색 고체로서 1H-인돌-4-카복실산 메틸에스테르(85.4mg, 수율 79%)를 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 2
출발 물질
벤조티아졸-6-카복실산
비고
수율 75%; 회백색 고체.
실시예 3
출발 물질
2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-카복실산
비고
수율 100%; 무색 고체.
실시예 4
출발 물질
신놀린-4-카복실산
비고
수율 56%; 무색 고체.
실시예 5
1H-벤조트리아졸-1,5-디카복실산, 1-(1,1-디메틸에틸에스테르), 5-메틸에스테르 및 3H-벤조트리아졸-3,5-디카복실산, 3-(1,1-디메틸에틸에스테르), 5-메틸에스테르의 제조
N,N-디메틸포름아미드(60㎖)중 1H-벤조트리아졸-5-카복실산 메틸에스테르(문헌[Katritzky, A. R., Fan, w. q., Delprato, I., Synth. commun., 23, 2019-2025, 1993]의 방법에 따라 제조함, 5.1g, 28.8 mmol), 트리에틸아민(6㎖, 43.0 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(0.35g, 2.9 mmol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트(12.57g, 57.6 mmol)의 용액을 4시간동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트(50㎖)중에 용해시켰다. 용액을 0.1N 염산 용액(20㎖) 2회 및 식염수(15㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 에틸아세테이트로 결정화하여 밝은 갈색 고체로서 1H-벤조트리아졸-1,5-디카복실산, 1-(1,1-디메틸에틸에스테르), 5-메틸에스테르 및 3H-벤조트리아졸-3,5-디카복실산, 3-(1,1-디메틸에틸에스테르), 5-메틸에스테르(7.84g, 수율 98%)를 수득하였다.
실시예 6
4-(1-메틸에틸)-2-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르의 제조
A. 에틸 2-클로로이소부티릴아세테이트
디클로로메탄(12㎖)중 에틸 이소부티릴아세테이트(2g, 12.6 mmol)의 용액에 디클로로메탄(13.9㎖, 13.9 mmol)중 설푸릴 클로라이드의 1M 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 2.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(80㎖)으로 희석하고 물(60㎖) 2회 및 식염수(75㎖)로 차례대로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 황색 오일로서 에틸 2-클로로이소부티릴아세테이트(2.8g, 생성물 66%, 에틸 이소부티릴아세테이트 34%)를 수득하였다. 이를 하기 단계에서 사용하였다.
B. 4-(1-메틸에틸)-2-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르
에탄올(20㎖)중 단계 A에서 수득된 에틸 2-클로로이소부티릴아세테이트(1.58g, 8.2 mmol, 순도 약 66%)의 용액에 티오아세트아미드(617mg, 8.2 mmol)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 24시간동안 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후 잔류 오일을 에틸아세테이트(100㎖)로 희석하고 물(75㎖) 및 식염수(75㎖)로 차례대로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 속성 실리카겔 크로마토그래피(헥산중 디에틸에테르 5%)로 정제하여 황색 오일로서 4-(1-메틸에틸)-2-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(1.1g, 수율 63%)를 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 7
시약
단계 A: 상기한 바와 동일; 단계 B: 티오프로피온아미드.
비고
단계 B에서 추출하기 위해 디클로로메탄 사용; 무색 오일; 수율 63%.
실시예 8
4-(1-메틸에틸)티아졸-5-카복실산 에틸에스테르의 제조
A. 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜탄산 에틸에스테르
디클로로메탄(25㎖, 25 mmol)중 설푸릴 클로라이드의 1M 용액을 수욕에서 냉각시킨 디클로로탄(15㎖)중 4-메틸-3-옥소펜탄산 에틸에스테르(3.95g, 25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 물(20㎖)로 2회 세척하였다. 각각의 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜탄산 에틸에스테르(5.0g, 이론량의 104%)를 수득하였다. 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
B. 4-(1-메틸에틸)티아졸-5-카복실산 에틸에스테르
에탄올(20㎖)중 티오포름아미드(알-라자르(Al-Razzar) 등의 미국 특허 제 5,559,158 호에 따라 제조함)와 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜탄산 에틸에스테르(2.0g, 10 mmol)의 용액을 17시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5 내지 20% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 4-(1-메틸에틸)티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(720mg, 수율 36%)를 수득하였다.
실시예 9
2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르의 제조
A. 2-메틸프로판티오아미드
포스포러스 펜타설파이드(3.25g, 14.6 mmol)를 디에틸에테르/벤젠(2:1; 150㎖)중 2-메틸프로판아미드(5.00g, 57.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하여 점착성 황색 고체 및 상청액 층을 수득하였다. 상청액을 셀라이트(Celite; 등록상표)로 여과하고 점착성 황색 고체를 디에틸에테르(25㎖)로 3회 추출하고 추출물을 셀라이트로 여과하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 정치시 고체화되는 황색 오일로서 2-메틸프로판티오아미드(4.6g, 수율 78%)를 수득 하였다.
B. 2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르
에탄올(40㎖)중 2-메틸프로판티오아미드(3.1g, 30 mmol)와 에틸 2-클로로아세토아세테이트(3.29g, 20 mmol)의 용액을 3시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)중에 용해시키고 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(25㎖)으로 2회 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄(25㎖)으로 역세(back-wash)한 후 합한 디클로로메탄 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 워터스 프렙(Waters Prep) 500 장치(실리카겔 이중 칼럼; 10% 에틸아세테이트/헥산)를 사용하여 정제하였다. 적당한 분획을 정제하여 2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(4.0g, 수율 93%)를 수득하였다.
실시예 10
(5-에톡시카보닐-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 제조
A. 2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르
에탄올(40㎖)중 티오우레아(400mg, 5.25 mmol)와 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(1.1g, 5.03 mmol)의 용액을 4시간동안 환류하에 가열하 였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 에틸아세테이트(50㎖) 및 중탄산나트륨 포화 용액(25㎖)중으로 분배하였다. 분리된 수성 층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨 포화 용액(25㎖) 및 식염수(25㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 무색 고체(1.2g)를 수득하였다. 조물질을 디에틸에테르로 분쇄하고 고체를 여과에 의해 수거하여 무색 결정으로서 2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(515 mg)를 수득하였다. 여과액으로부터 2차 수확물을 회수하였다. 총수율은 765mg(수율 63%)이었다.
B. (5-에톡시카보닐-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르
아세토니트릴(7.5㎖)중 디-3차-부틸 디카보네이트(480mg, 2.2 mmol)의 용액을 아세토니트릴(7.5㎖)중 2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(500mg, 2.1 mmol)와 N,N-디메틸아미노피리딘(26mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 후 추가분의 디-3차-부틸 디카보네이트(120mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 잔류 물질을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 (5-에톡시카보닐-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르(554mg, 수율 78%)를 수득하였다.
실시예 11
2-에틸-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르의 제조
에탄올(100㎖)중 에틸 2-클로로아세토아세테이트(2.00g, 10.04 mmol)와 티오프로피온아미드(1.00g, 11.22 mmol)의 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하였다. 용액을 물(100㎖) 2회 및 식염수(100㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 농축액을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 액체로서 2-에틸-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(1.63g, 수율 81%)를 수득하였다.
실시예 12
4-(1-메틸에틸)티아졸-2-카복실산 에틸에스테르의 제조
A. 에틸 티오옥사메이트
분말의 로손 시약(305g, 0.754 mol)을 테트라하이드로푸란(2.3ℓ)중 에틸 옥사메이트(200g, 1.71 mol)의 가온 용액(약 35℃)에 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 환류하에 가열한 후 오렌지색 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 용액을 진공하에 일정 중량으로 농축한 후 잔류 물질을 톨루엔(500㎖)으로 희석하고 약 2일에 걸쳐 혼합물을 저온(약 20℃)에서 저장하였다. 생성된 고체를 여과하여 수 거한 후 톨루엔 및 헥산으로 차례대로 세척하고 실온에서 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 에틸 티오옥사메이트(155g; 수율 70%)를 수득하였다.
B. 1-브로모-3-메틸-2-부탄온
메탄올(1.2ℓ)중 3-메틸-2-부탄온의 용액을 드라이아이스 욕에서 -5℃로 냉각시킨 후 0℃에서 반응을 유지하면서 브롬(128㎖, 2.5 mol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 종료한 후 냉욕을 얼음-염 수욕으로 교체하고 반응 혼합물을 -5 내지 0℃에서 유지하면서 교반하였다. 60분 후 냉욕을 제거하고 반응을 실온으로 평형화한 후 32℃로 간단히 가온한 다음 실온으로 다시 냉각시켰다. 용액을 빙수 혼합물에 붓고 펜탄(500㎖)으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액(500㎖) 및 식염수(500㎖)로 차례대로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜(가열하지 않음) 맑은 오일로서 1-브로모-3-메틸-2-부탄온(378.3g, 본질적인 정량 수율)을 수득하였다.
C. 4-(1-메틸에틸)티아졸-2-카복실산 에틸에스테르
에탄올(1.5ℓ)중 에틸 티오옥사메이트(155g, 1.16 mol)와 1-브로모-3-메틸-2-부탄온(203.72g, 1.234 mol)의 용액을 2시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 건조한 후 잔류 황색 오일을 중탄산나트륨 포화 용액(약 600㎖)중에 용해시키고 디클로로메탄(50㎖)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 식염수(25㎖)로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 거무스름한 오일로서 4-(1-메틸에틸)티아졸-2-카복실산 에틸에스테르(193.4g, 수율 83.7%)를 수득하였다.
실시예 13
4-트리플루오로메틸티아졸-2-카복실산 에틸에스테르의 제조
에탄올(50㎖)중 에틸 티오옥사메이트(실시예 12, 단계 A; 3.49g, 26.2 mmol)와 3-브로모-1,1,1-트리플루오로메틸-2-프로판온(5.0g, 26.2 mmol)의 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 건조한 후 잔류성 반고체를 에틸아세테이트(250㎖)중에 용해시키고 생성된 용액을 물(75㎖) 2회 및 식염수(75㎖)로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 유기 층을 감압하에 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르; 1:9)로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여 건조시켜 담황색 오일로서 4-트리플루오로메틸티아졸-2-카복실산 에틸에스테르(3.62g, 수율 61.4%)를 수득하였다.
실시예 14
1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-인돌-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
아세토니트릴(200㎖)중 1H-인돌-6-카복실산 메틸에스테르(문헌[Brown, F. J., Cronk, L. A., Aharony, D., Snyder, D. W., J. Med. Chem., 35, 2419-2439, 1992]에 기재된 방법으로 제조함; 4.55g, 26.0 mmol), 디-3차-부틸 디카보네이트(6.00g, 27.5 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.50g, 4.1 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카겔을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 액체로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-인돌-6-카복실산 메틸에스테르(6.33g, 수율 89%)를 수득하였다.
실시예 15
1-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸에스테르의 제조
출발 물질이 TLC에 의해 완전히 소비되었음이 확인될 때까지 테트라하이드로푸란(100㎖)중 1H-인돌-6-카복실산(2.60g, 16.1 mmol)과 디에틸에테르(100㎖)의 용액을 에테르성 디아조메탄과 반응시켰다. 용액을 밤새 방치한 후 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란(100㎖)중에 용해하였다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(광유중 현탁액 60%; 2.00g, 50.0 mmol)을 첨가한 후 요오도메탄(10.00g, 70.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 먼저 조심스럽게 물(200㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트(200㎖)로 2회 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 층을 식염수(100㎖)로 세척하고 MgSO4
로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(30 내지 50% 에틸아세테이트/헥산)로 여과하여 정치시 고체화되는 황색 오일로서 1-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸에스테르(2.52g, 수율 83%)를 수득하였다.
실시예 16
5-하이드록시메틸-1H-벤조트리아졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르 및 5-하이드록시메틸-3H-벤조트리아졸-3-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 제조
수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중 1.5M; 32㎖, 48 mmol)을 -70℃에서 디에틸에테르(80㎖)중 1H-벤조트리아졸-1,5-디카복실산, 1-(1,1-디메틸에틸에스테르), 5-메틸에스테르와 3H-벤조트리아졸-3,5-디카복실산, 3-(1,1-디메틸에틸에스테르), 5-메틸에스테르(실시예 5; 6.64g, 23.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -70℃에서 4시간동안 교반한 후 에틸아세테이트를 첨가하고 용액을 0.1N 염산 용액(100㎖) 및 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(35 내지 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 담황색 오일로서 5-하이드록시메틸-1H-벤조트리아졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르 및 5-하이드록시메틸-3H-벤조트리아졸-3-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르(2.31g, 수율 39%)를 수득하였다.
실시예 17
1H-인돌-4-메탄올의 제조
수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중 1M; 1.3㎖, 1.3 mmol)을 -70℃에서 디에틸에테르(1.6㎖)중 1H-인돌-4-카복실산 메틸에스테르(실시예 1; 85mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -70℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 1시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(20㎖)를 첨가하고 용액을 칼륨 나트륨 타트레이트(30% 중량/부피; 20㎖)의 수용액과 30분동안 교반하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 고진공하에 건조시켜 1H-인돌-4-메탄올(73.2mg, 정량 수율)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 18
2-메틸티아졸-4-메탄올의 제조
디에틸에테르(5㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(242mg, 6.4 mmol)의 현탁액에 디에틸에테르(5㎖)중 에틸-2-메틸티아졸-4-카복실레이트(1.0g, 5.8 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반한 후 실온에서 24시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(15㎖)를 0℃에서 매우 서서히 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 칼륨 나트륨 타트레이트(30% 중량/부피; 50㎖)의 수용액에 서서히 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 50㎖의 에틸아세테이트로 희석하고 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트(100㎖)로 3회 재추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 고진공하에 건조시켜 갈색 오일로서 2-메틸티아졸-4-메탄올(46mg, 수율 92%)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 19
출발 물질
4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산 에틸에스테르
비고
수율 57%; 황색 오일.
실시예 20
출발 물질
실시예 4
비고
수율 85%; 황색 오일a.
aNMR은 헤테로 방향족 고리가 부분적으로 환원된 소수 생성물의 존재를 나타냈다.
실시예 21
2,4-디메틸티아졸-5-메탄올의 제조
디에틸에테르(25㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(563mg, 14.8 mmol)의 현탁액에 에틸-2,4-디메틸티아졸-5-카복실레이트(2.5g, 13.5 mmol)를 0℃에서 3회로 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반한 후 실온에서 24시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(65㎖)를 0℃에서 매우 서서히 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 칼륨 나트륨 타트레이트 수용액(30% 중량/부피; 20㎖)에 서서히 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트(30㎖)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 생성된 무색 고체를 고진공하에 건조시켜 2,4-디메틸티아졸-5-메탄올(1.7g, 수율 91%)을 수득하였다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 22
2,1,3-벤조티아디아졸-5-메탄올의 제조
디에틸에테르(150㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(215mg, 5.7 mmol)의 현탁액에 메틸-2,1,3-벤조티아디아졸-5-카복실레이트(1.0g, 5.2 mmol)를 0℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반한 후 실온에서 24시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(30㎖)를 0℃에서 매우 서서히 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 칼륨 나트륨 타트레이트 수용액(30% 중량/부피; 100㎖)에 서서히 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100㎖의 에틸아세테이트로 희석하고 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸아세테이트(100㎖)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 25%)로 정제하여 오렌지색 고체로서 2,1,3-벤조티아디아졸-5-메탄올(400mg, 수율 47%)을 수득하였다.
또한, 상기 경로에 의해 상응하는 메틸에스테르로부터 화합물을 제조하였다:
실시예 23
출발 물질
실시예 3
비고
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 30 내지 75%)로 정제함; 회백색 고체; 수율 17%.
실시예 24
출발 물질
실시예 2
비고
수율 83%; 그 자체로 사용함.
실시예 25
출발 물질
실시예 6
비고
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 20%)로 정제함; 무색 고체; 수율 32%.
실시예 26
4-(1-메틸에틸)티아졸-5-메탄올의 제조
수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중 1.5M; 2.4㎖, 3.6 mmol)을 -75℃에서 톨루엔(5㎖)중 4-(1-메틸에틸)티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(실시예 8; 650mg, 3.26 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 80분 후 2차분의 수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중 1.5M; 1.1㎖, 1.65 mmol)을 -75℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후 냉각된 반응 혼합물을 포화 수성 칼륨 나트륨 타트레이트(5㎖)와 반응시키고 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 액체 상을 무색 고체로부터 따라내고 여과박을 톨루엔으로 세척하였다. 합한 유기 층을 5% 수성 칼륨 나트륨 타트레이트(20㎖) 및 식염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 4-(1-메틸에틸)티아졸-5-메탄올(350mg, 수율 69%)을 수득하였다.
실시예 27
2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-메탄올의 제조
수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중 1.5M; 6.5㎖, 9.8 mmol)을 -75℃에서 톨루엔(8㎖)중 2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(실시예 9; 1.0g, 4.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 15분 후 냉각된 반응 혼합물을 포화 수성 칼륨 나트륨 타트레이트(15㎖)와 반응시키고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 톨루엔으로 완전히 세척하였다. 합한 여과액을 식염수(50㎖)로 세척하고 식염수 층을 톨루엔(35㎖) 3회 및 에틸아세테이트(35㎖) 2회로 역세하고 생성물을 완전히 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-메탄올(742mg, 수율 92%)을 수득하였다.
실시예 28
2-에틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-메탄올의 제조
수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중 1M; 15㎖, 15 mmol)을 -78℃에서 톨루엔(20㎖)중 2-에틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(실시예 7; 1.7g, 7.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 드라이아이스-아세톤 욕중에서 밤새 교반시키고 드라이아이스가 방산할 때 반응 혼합물이 -10℃로 가온되었다. TLC로 반응물을 검사한 결과, 출발 물질과 생성물의 혼합물을 나타내었다. 반응물을 -78℃으로 다시 냉각시킨 후 2차분의 수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중 1M; 15㎖, 15 mmol)을 교반하면서 첨가하고 냉각된 반응물을 밤새 진행하였다. 상기한 바와 같이, 반응 온도를 -78℃에서 -10℃로 서서히 증가시켰다. 반응 온도를 -50℃로 재조정한 후 메탄올을 적가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 생성된 겔을 셀라이트로 여과하고 여과박을 에틸아세테이트로 세척하였다. 합한 여과액을 진공하에 증발시켜 2-에틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-메탄올 1.5g(이론상 108%)을 수득하였다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에서 사용하였다.
실시예 29
(5-하이드록시메틸-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르와 (5-에톡시카보닐-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 혼합물의 제조
수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중 1.5M; 2.2㎖, 3.3 mmol)을 -78℃에서 톨루엔(5㎖)중 (5-에톡시카보닐-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르(실시예 10; 550g, 1.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후 냉각된 반응 혼합물을 물(2㎖)중 칼륨 나트륨 타트레이트(1g)의 용액과 반응시키고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 에틸아세트(25㎖) 및 식염수중으로 분배하였다. 수성 상을 에틸아세테이트로 추출하고 합한 에틸아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 무색 오일로서 (5-하이드록시메틸-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르와 (5-에톡시카보닐-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 혼합물(490mg)을 수득하였다. 상기 혼합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 30
2-에틸-4-메틸티아졸-5-메탄올의 제조
수소화 리튬 알루미늄(800mg, 21.2 mmol)을 디에틸에테르(100㎖)중 2-에틸-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(실시예 11; 1.63g, 8.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간동안 교반한 후 수성 칼륨 나트륨 타트레이트 용액(30% 중량/부피; 200㎖)에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수(200㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 2-에틸-4-메틸티아졸-5-메탄올(860mg, 수율 67%)을 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 31
출발 물질
실시예 14
비고
수율 90%
실시예 32
2-(2-티에닐)티아졸-5-메탄올의 제조
아르곤하의 디에틸에테르(2㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(52mg, 1.25 mmol)의 현탁액에 2-(2-티에닐)티아졸-5-카복실산 에틸에스테르(문헌[Robba, M., LeGuen, Y., Bull. Soc. Chim. Fr., 5, 1762, 1969] 참조; 0.3g, 1.25 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 평형화하고 24시간동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고 추가의 반응이 관찰되지 않을 때까지 염화암모늄 포화 수용액을 조심스럽게 적가함으로써 급냉시켰다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고 디에틸에테르로 세척하고 추가적으로 처리하기 위해 유지하였다(하기 참조). 여과액을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 이어서 염화암모늄으로 급냉시켜 회수된 고체를 에틸아세테이트중에 현탁하고 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 생성된 여과액을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 디에틸에테르 여과액 및 에틸아세테이트 여과액을 모두 후처리하여 수득된 고체 잔류물을 합하여 황색 고체로서 2-(2-티에닐)티 아졸-5-메탄올(179mg; 수율 72%)을 수득하였다.
실시예 33
4-(1-메틸에틸)티아졸-2-메탄올의 제조
나트륨 보로하이드라이드(40.4g, 1.07 mol)를 에탄올(1.0ℓ)중 4-(1-메틸에틸)티아졸-2-카복실산 에틸에스테르(실시예 12; 193g, 0.97 mol)의 용액에 5 내지 6분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 이어서 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 반응물을 검사한 결과, 출발 물질인 에스테르가 소량으로 존재하였다. 2차분의 나트륨 보로하이드라이드(4.0g, 107 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 40분동안 교반한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 물(1.5ℓ)을 첨가하고 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조정한 후 클로로포름(500㎖)으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 식염수(500㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 오일로서 조질 알콜 125g을 수득하였다. 오일을 디에틸에테르/헥산(1:19)(500㎖)중에 현탁시키고 혼합물을 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하여 수거하고 헥산으로 세척하고 건조시켜 4-(1-메틸에틸)티아졸-2-메탄올(102.6g, 수율 67.4%)을 수득하였다.
또한, 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 34
출발 물질
실시예 13
비고
에틸아세테이트를 사용하여 오렌지색 오일의 생성물을 추출함.
실시예 35
1-메틸-1H-인돌-6-메탄올의 제조
디에틸에테르(50㎖)중 1-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸에스테르(실시예 15; 2.52g, 13.3 mmol)의 용액을 디에틸에테르(50㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(0.5g, 13.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. Na2SO4 포화 용액(약 5㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 여과하고 여과액을 밤새 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 정치시 고체화되고 융점이 47 내지 49℃인 무색 고체로서 1-메틸-1H-인돌-6-메탄올(1.70g, 수율 79%)을 수득하였다.
실시예 36
4-하이드록시메틸피페리딘-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 제조
디클로로메탄(25㎖)중 피페리딘-4-메탄올(0.5g, 4.85 mmol), 트리에틸아민(1.76㎖, 12.26 mmol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트(2.27g, 5.82 mmol)의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 물(10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 일정 중량으로 증발시켰다. 잔류 고체를 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르, 1:1)로 정제하고 적당한 분획을 합하고 증발시켜 무색 고체로서 4-하이드록시메틸피페리딘-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르(0.826g, 수율 79.4%)를 수득하였다.
또한, 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 37
출발 물질
라세미성-피페리딘-3-메탄올
비고
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 50%)로 정제함; 무색 고체; 수율 94%.
실시예 38
출발 물질
라세미성-피페리딘-2-에탄올
비고
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 50%)로 정제함; 무색 고체; 수율 94.3%.
실시예 39
3,5-디메틸이속사졸-4-카복스알데하이드의 제조
이산화망간(5.48g, 62.9 mmol) 및 디클로로메탄(20㎖)을 디클로로메탄(25㎖)중 3,5-디메틸이속사졸-4-메탄올(소시 지(Saucy, G.) 및 스코트 제이 더블유(Scott, J. W.)의 1976년 10월 5일자 미국 특허 제 3,984,428 호의 방법에 따라 제조함; 1.00g, 7.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 셀라이트로 여과하고 감압하에 증발시키고 잔류 물질을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 고체로서 3,5-디메틸이속사졸- 4-카복스알데하이드(365mg, 수율 37%)를 수득하였다.
또한, 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 40
출발 물질
실시예 16
비고
수율 66%
실시예 41
출발 물질
실시예 18
비고
수율 91%; 갈색 오일; 그 자체로 사용함.
실시예 42
출발 물질
실시예 19
비고
수율 50%; 황색 오일; 그 자체로 사용함.
실시예 43
출발 물질
실시예 21
비고
수율 84%; 황색 반고체; 그 자체로 사용함.
실시예 44
출발 물질
실시예 33
비고
수율 27%; 회발성 황색 오일; 그 자체로 사용함.
실시예 45
출발 물질
실시예 34
비고
수율 38%; 거무스름한 오일; 그 자체로 사용함.
실시예 46
출발 물질
실시예 24
비고
수율 58%; 황갈색 고체; 그 자체로 사용함.
실시예 47
출발 물질
실시예 22
비고
수율 71%; 황색 고체; 그 자체로 사용함.
실시예 48
출발 물질
실시예 23
비고
수율 58%; 오렌지색 고체; 그 자체로 사용함.
실시예 49
출발 물질
실시예 20
비고
수율 19%; 황색 고체.
실시예 50
출발 물질
실시예 32
비고
수율 60%; 황색 고체; 그 자체로 사용함.
실시예 51
2-(디메틸아미노)티아졸-5-카복스알데하이드의 제조(문헌[I. Sawhney and J. R. H. Wilson., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 329-331, 1990]에 따라 제조함)
A. 2-클로로티아졸(문헌[V. Genapathi., Indian Academy of Science Section A, 362-378, 1945]에 따라 제조함)
인산(57㎖)을 2-아미노티아졸(15g, 0.15 mol)을 포함하는 플라스크에 서서히 적가하였다. 생성된 발열성 갈색 용액을 약 5℃로 냉각시키고, 온도를 15℃ 이하로 유지하면서 질산(30㎖)을 서서히 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 약 -5℃로 냉각시키고 물(40㎖)중 아질산나트륨(12g)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 0℃에서 40분동안 교반한 후 냉각된 반응 혼합물을 0℃에서 물(100㎖)중 황산구리(25g)와 염화나트륨(25g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 30분동안 교반한 후 실온에서 1시간동안 교반하고 이어서 증기로 증류하였다. 생성물을 물 공-증류액으로부터 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 2-클로로티아졸(8.72g, 수율 49%)을 수득하였다.
B. 2-(디메틸아미노)티아졸-5-카복스알데하이드
증류된 테트라하이드로푸란(4㎖)중 2-클로로티아졸(300mg, 2.51 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산중 2.5M 용액, 2.58 mmol, 1.03㎖)을 -78℃에서 서서히 적가하였다. -78℃에서 10분동안 교반한 후 N,N-디메틸-포름아미드(2.76 mmol, 0.213㎖)를 첨가하고 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 물(80㎕)로 급냉시키고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거한 후 잔류물을 물(25㎖)로 희석하고 에틸아세테이트(100㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수(25㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 50%)로 정제하여 오렌지색 고체로서 2-(디메틸아미노)티아졸-5-카복스알데하이드(170mg, 수율 43%)를 수득하였다.
또한, 상기 방법(문헌[I. Sawhney and J. R. H. Wilson., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 329-331, 1990] 참조)에 의해 2-클로로티아졸 및 적당한 포름아미드로부터 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 52
포름아미드
비고
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 35 내지 45%)로 정제함; 수율 56%.
실시예 53
2-클로로티아졸-5-카복스알데하이드의 제조(문헌[I. Sawhney and J. R. H. Wilson., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 329-331, 1990]에 따라 제조함)
증류된 테트라하이드로푸란(7㎖)중 2-클로로티아졸(실시예 51 참조; 500mg, 4.2 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산중 2.5M 용액, 4.5 mmol, 1.78㎖)을 -78℃에서 서서히 적가하였다. -78℃에서 10분동안 교반한 후 N,N-디메틸-포름아미드(5.4 mmol, 0.42㎖)를 첨가하고 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 서서히 가온시켰다. 이어서 반응 혼합물을 2N 염산 용액(10㎖)중에 붓고 5분동안 교반한 후 50% 수산화암모늄 용액을 사용하여 염기성으로 제조하였다. 물 층을 디클로로메탄(50㎖)으로 2회 추출하고 합한 유기 층을 식염수(25㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 20%)로 정제하여 황색 고체로서 2-클로로티아졸-5-카복스알데하이드(387mg, 수율 62%)를 수득하였다.
실시예 54
2-[[4-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]피페라진-1-일]티아졸-5-카복스알데하이드의 제조
A. 2-(피페라진-1-일)티아졸-5-카복스알데하이드(문헌[I. Sawhney and J. R. H. Wilson., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 329-331, 1990]에 따라 제조함)
수성 테트라하이드로푸란(테트라하이드로푸란 9.75㎖, 물 0.25㎖, 400:1)중 2-클로로티아졸-5-카복스알데하이드(실시예 53 참조; 378mg, 2.6 mmol)의 용액에 피페라진(0.55g, 6.4 mmol)을 25℃에서 첨가한 후 수산화리튬(129mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 고체를 물(50㎖)로 희석하고 1N 염산 용액을 사용하여 pH 7로 중화하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에 건조시키고 속성 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄중 메탄올 20%)로 정제하여 황색 고체로서 2-(피페라진-1-일)티아졸-5-카복스알데하이드(191mg, 수율 38%)를 수득하였다.
B. 2-[[4-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]피페라진-1-일]티아졸-5-카복스알데하이드
디클로로메탄(2.4㎖)중 2-(피페라진-1-일)티아졸-5-카복스알데하이드(94mg, 0.47 mmol)의 용액에 트리에틸아민(66㎕, 0.47 mmol)을 25℃에서 첨가한 후 디-3차-부틸 디카보네이트(104mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반한 후에도 출발 물질이 여전히 존재하였다. 추가분의 디-3차-부틸 디카보네이트(52mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민(66㎕, 0.47 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 48시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 디클로로메탄(25㎖)으로 희석하고 물(25㎖)로 세척한 후 식염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하고 속성 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄중 메탄올 5%)로 정제하여 황색 고체로서 2-[[4-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]피페라진-1-일]티아졸-5-카복스알데하이드(120mg, 수율 85%)를 수득하였다.
실시예 55
벤조티오펜-3-카복스알데하이드의 제조(문헌[J. Chem. Soc., 339-340, 1969]에 따라 제조함)
이황화탄소(20㎖)중 벤조티오펜(1.08g, 8.0 mmol)의 용액에 4염화티탄(3㎖, 27.3 mmol)을 0℃에서 첨가한 후 디클로로메틸 n-부틸에테르(1.24g, 7.9 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 1.5시간동안 교반하였다. 반응물을 진한 염산 용액(1㎖)으로 급냉시키고 클로로포름(60㎖)으로 희석하고 물(50㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(30㎖) 2회 및 식염수(30㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하고 속성 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 디에틸에테르 2.5 내지 5%)로 정제하여 황색 고체로서 벤조티오펜-3-카복스알데하이드(195mg, 수율 15%)를 수득하였다.
실시예 56
4-(1-메틸에틸)티아졸-5-카복스알데하이드의 제조
이산화망간(330mg, 3.8 mmol)을 아세토니트릴(10㎖)중 4-(1-메틸에틸)티아졸-5-메탄올(실시예 26; 330mg, 2.1 mmol)의 교반 용액에 4시간동안 1시간 간격으로 나누어서 첨가하였다. 최종 첨가 1시간 후 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 증발시켜 건조하여 4-(1-메틸에틸)티아졸-5-카복스알데하이드(360mg, 이론량의 110%)를 수득하였다. 생성물을 NMR로 검사한 결과, 아세토니트릴이 존재하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 후속 변형에 사용하였다.
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 57
출발 물질
실시예 27
비고
정량 수율; 그 자체로 사용함.
실시예 58
출발 물질
실시예 25
비고
정량 수율; 그 자체로 사용함.
실시예 59
(5-포르밀-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르와 (5-에톡시카보닐-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 약 2:1 혼합물의 제조
이산화망간(1.0g, 11.5 mmol)을 아세토니트릴(20㎖)중 조질 (5-하이드록시메틸-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르(실시예 29; 480mg, 약 1.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 추가분의 이산화망간(0.50g, 5.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 셀라이트로 여과하고 필터 패드를 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 증발하여 건조시켜 (5-포르밀-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르(480mg)를 수득하였다. 조생성물을 NMR로 검사한 결과, (5-에톡시카보닐-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르가 약 33% 존재하였다. 이 혼합물을 추가로 정제하지 않고 후속 변형에 사용하였다.
실시예 60
2-에틸-4-메틸티아졸-5-카복스알데하이드의 제조
이산화망간(9.50g, 109.3 mmol)을 디클로로메탄(200㎖)중 2-에틸-4-메틸티아졸-5-메탄올(실시예 30; 0.86g, 5.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한 후 셀라이트로 여과하였다. 여과박을 디클로로메탄(200㎖)으로 세척하고 합한 여과액을 농축하여 무색 오일로서 2-에틸-4-메틸티아졸-5-카복스알데하이드(0.48g; 수율 57%)를 수득하였다.
또한, 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 61
출발 물질
실시예 28
비고
수율 81%
실시예 62
출발 물질
실시예 25
실시예 63
출발 물질
실시예 35
비고
수율 78%
실시예 64
6-포르밀-1H-인돌-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 제조
디메틸설폭사이드(25㎖)중 6-하이드록시메틸-1H-인돌-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르(실시예 31; 5.10g, 20.6 mmol)와 o-요오독시벤조산(문헌[Frigerio, M., Santagostino, M., Tetrahedron Lett., 35, 8019-8022, 1994]에 기재된 방법으로 제조함; 8.00g, 28.6 mmol)의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 물(200㎖)을 첨가하고 용액을 디클로로메탄(100㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 식염수(200㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류 물질을 실리카겔 크로마토그래피(20 내지 30% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 고체로서 6-포르밀-1H-인돌-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르(2.14g, 수율 42%)를 수득하였다.
실시예 65
4-포르밀피페리딘-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 제조
디클로로메탄(20㎖)중 4-하이드록시메틸피페리딘-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르(실시예 36; 0.82g, 3.8 mmol)와 트리에틸아민(2.75㎖, 19.76 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 삼산화황-피리딘 착체(2.42g, 15.2 mmol)를 3회로 나누어서 첨가하고 반응물을 0℃에서 3.5시간동안 교반하였다. TLC로 반응을 검사한 결과, 출발 물질 알콜이 약간 존재하여 디메틸설폭사이드(5㎖)중의 추가량의 삼산화황-피리딘 착체(1.21g, 7.6 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 2시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(60㎖) 및 디에틸에테르/헥산(1:2, 125㎖)중으로 분배하고 분리된 수성 상을 디에틸에테르/헥산(1:2, 50㎖)으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 1M 인산 이수소 나트륨 용액(50㎖)으로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류 물질을 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 무색 오일로서 4-포르밀피페리딘-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르(0.492g, 수율 61%)를 수득하였다.
또한, 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 66
출발 물질
실시예 37
비고
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 25%)로 정제함; 무색 고체; 수율 93.3%.
실시예 67
출발 물질
실시예 38
비고
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 20%)로 정제함; 무색 오일; 수율 77%.
실시예 68
1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
A. 4-(아지도메틸)-1H-인돌
테트라하이드로푸란(1㎖)중 1H-인돌-4-메탄올(실시예 17; 71mg, 0.48 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드(156㎕, 0.72 mmol)를 0℃에서 첨가한 후 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(87.4㎕, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 냉욕을 제 거하고 용액을 5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸아세테이트를 첨가하고 용액을 1N 염산 용액 및 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류 물질을 실리카겔 크로마토그래피(12% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 오일로서 4-(아지도메틸)-1H-인돌(1.496g, 수율 88%)을 수득하였다.
B. 1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란(10㎖)중 4-(아지도메틸)-1H-인돌(628mg, 3.65 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(1.05g, 3.65 mmol)을 25℃에서 첨가하고 반응물을 24시간동안 교반하였다. 이어서 물(1.0㎖)을 첨가하고 반응물을 25℃에서 24시간동안 추가로 교반한 후 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(20㎖)로 희석하고 0.5N 염산 용액(8㎖)으로 세척하였다. 산 층을 동결 건조하여 회백색 고체로서 1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드(510mg, 수율 77%)를 수득하였다.
실시예 69
3-하이드록시벤질아민 하이드로클로라이드의 제조
질소 대기하에 에탄올(150㎖)중 3-시아노페놀(30g, 0.252 mol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(3g)을 25℃에서 첨가한 후 진한 염산 용액(23㎖, 0.277 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르(Parr) 장치에서 50psi로 2.5시간동안 수소화한 후 셀라이트로 여과하고 에탄올(100㎖)로 완전히 세척하였다. 용매를 감압하에 농축하 고 생성된 고체를 진공하에 1시간동안 놓았다. 고체를 150㎖의 뜨거운 에탄올중에 용해시키고 여과하고 디에틸에테르를 첨가함으로써 결정화하였다. 고체를 여과하여 수거하고 디에틸에테르로 완전히 세척하고 진공하에 24시간동안 건조시켜 무색 고체로서 3-하이드록시벤질아민 하이드로클로라이드(28.88g, 수율 71%)를 수득하였다.
실시예 70
3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠 메탄아민의 제조
A. 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드(85㎖)중 3-시아노페놀(5g, 42 mmol)의 용액에 (1,1-디메틸에틸)디메틸실릴 클로라이드(7.6g, 50 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분동안 교반한 후 반응물을 실온으로 가온하고 24시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류 오일을 물(100㎖) 및 디에틸에테르(300㎖)중으로 분배하였다. 분리된 디에틸에테르 층을 물(100㎖) 3회 및 식염수(100㎖)로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 속성 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 50%)로 정제하여 오일로서 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤조니트릴(9g, 수율 92%)을 수득하였다.
B. 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠 메탄아민
질소 대기하에, 10% 탄소상 팔라듐(250mg)을 25℃에서 메탄올(25㎖)중 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤조니트릴(1g, 4.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 장치에서 50psi로 3시간동안 수소화한 후 셀라이트로 여과하고 여과박을 메탄올(50㎖)로 완전히 세척하였다. 합한 여과액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 오일로서 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠 메탄아민(950mg, 수율 95%)을 수득하였다.
실시예 71
1H-인돌-6-메탄아민의 제조
에탄올(50㎖)중 1H-인돌-6-카보니트릴(문헌[Batcho, A. D., Leimgruber, W., Organic Syntheses, 63, 214-225, 1985]에 기재된 방법에 따라 제조함; 1.50g, 10.6 mmol), 라니(Raney) 니켈 및 진한 수성 암모니아(4㎖)의 혼합물을 밤새 대기압하에 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 촉매가 건조되지 않도록 여과박을 에탄올로 완전히 세척하였다. 합한 여과액을 농축하여 1H-인돌-6-메탄아민(1.50g, 수율 975)을 수득하였다.
실시예 72
3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조산의 제조
기계적 교반기를 장치한 2ℓ들이 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-1,4-벤젠디카복실산 디메틸에스테르(25.15g, 0.11 mol), 메탄올(300㎖) 및 테트라하이드로푸란(300㎖)을 충진하였다. 10분에 걸쳐 물(200㎖)중 수산화리튬 일수화물(4.62g, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 밤새 진행한 후 용액을 진공하에 약 150㎖로 농축한 후 물(200㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여거하고 물(20㎖)로 2회 세척하여 광택성의 작은판으로서 회수된 출발 물질인 2-클로로-1,4-벤젠디카복실산 디메틸에스테르(18g)를 수득하였다. 합한 여과액에 1N 염산(112㎖, 0.112 mol)을 첨가하면서 교반하였다. 생성된 고체를 여거하고 물(50㎖)로 2회 세척하고 공기로 건조시켰다. 고체를 메탄올(300㎖)중에 용해시키고 약 45℃로 가온한 후 흐림점(cloud point) 바로 전에 교반 용액 및 물을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 방치한 후 생성된 무색 고체를 여거하고 메탄올-물(1:2; 30㎖)과 냉수(30㎖)의 냉각된 혼합물로 차례대로 세척하였다. 고체를 상기 메탄올-물로 1회 이상 결정화하고 건조시켜 무색 침상결정체로서 3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조산(13.1g, 수율 55.5%)을 수득하였다.
실시예 73
2-클로로-4-[[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]카보닐]벤조산 메틸에스테르의 제조
기계적 교반기, 빙냉욕, 온도계 및 아르곤 유입구 튜브를 장치한 3목 1ℓ들이 둥근 바닥 플라스크를 설치하고 테트라하이드로푸란(250㎖)중의 3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조산(실시예 72; 21.5g, 0.1 mol)으로 충진하였다. 용액을 아르곤하에 10℃로 냉각시키고 N-하이드록시숙신이미드(12.66g, 0.11 mol) 및 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(21.66g, 0.105 mol)와 연속하여 반응시켰다. 이들 반응물을 반응 플라스크에서 추가의 테트라하이드로푸란(100㎖)으로 세척하였다. 침전물이 즉시 생성되기 시작하였다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 디에틸에테르(400㎖)로 희석하고 30분동안 추가로 교반하였다. 여과하여 침전물을 수거하고 여과박을 디에틸에테르(50㎖)로 3회 세척하였다. 건조된 고체(N,N-디사이클로헥실우레아)의 중량은 22.2g(이론상 99% 초과)이었다. 합한 여과액을 헥산(100㎖)으로 희석한 후 2ℓ들이 분별 깔때기로 옮기고 냉각 중탄산나트륨 포화 용액(150㎖) 및 식염수(150㎖)로 차례대로 세척하였다. 각각의 수성 층을 디에틸에테르(200㎖)로 차례대로 역추출한 후 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 무색 고체로서 조질 2-클로로-4-[[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]카보닐]벤조산 메틸에스테르(약 35g)를 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 74
2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르의 제조
자기 교반기, 빙냉욕, 온도계, 및 이출입을 종료하기 위해 디메틸포름아미드(350㎖)를 사용하는 아르곤 유입구 튜브를 장치한 1ℓ들이 둥근 바닥 플라스크에 조질 2-클로로-4-[[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 73; 약 35g, 약 0.1 mol)를 충진하고 혼합물을 약 10℃로 냉각시킨 후 아르곤 대기하에 교반하고 3-하이드록시벤질아민 클로라이드(실시예 69; 18.35g, 0.115 mol) 및 트리에틸아민(35㎖, 0.25 mol)을 연속하여 신속히 첨가하였다. 침전물이 즉시 생기기 시작하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 휘발성 물질을 감압(0.5mm 미만)하에 제거하였다. 오일성 잔류물을 에틸아세테이트(600㎖)중에 용해시키고 0.5N 염산(400㎖), 식염수(300㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(300㎖) 2회 및 식염수(300㎖)로 차례대로 세척하였다. 각각의 수성 층을 차례대로 에틸아세테이트(300㎖)로 2회 역추출한 후 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 회백색 고체로서 조질 2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(약 32g)를 수득하였다.
실시예 75
2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산의 제조
자기 교반기를 장치한 2ℓ들이 둥근 바닥 플라스크에 물(300㎖)중 조질 2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 74; 32g, 0.10 mol)의 슬러리를 1N 수산화나트륨 용액(300㎖, 0.3 mol)과 반응시켰다. 대부분의 고체를 신속히 용해시키고 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 불용성 고체(잔류성 N,N-디사이클로헥실우레아)를 제거하고 여과박을 물(30㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 분별 깔때기로 옮기고 디에틸에테르(300㎖)로 2회 추출하였다. 각각의 디에틸에테르 추출물을 차례대로 식염수(50㎖)로 역세하였다. 6N 염산(55㎖, 0.33 mol)을 첨가하여 합한 수성 상을 산성화하였을 때 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 침전된 고체를 여과하여 수거하고 여과박을 물(60㎖)로 2회 세척하였다. 엷은 회백색 고체를 진공하에 P2O5로 건조시킨 후 가온 에틸아세테이트(400㎖)중에 용해시키고 용액을 목탄(4g)으로 처리하고 셀라이트 층으로 여과하였다. 여과박을 에틸아세테이트(40㎖)로 2회세척하였다. 합한 여과액을 약 250㎖로 농축한 후 충분한 헥산을 뜨거운 교반 용액에 첨가하여 영구적인 흐림점을 생성하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 밤새 -20℃에서 저장하였다. 고체를 여과하여 수거하고 헥산(50㎖)으로 2회 세척하여 3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조산으로부터 융점이 167 내지 169℃인 2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산(27.1g, 수율 88.6%)을 수득하였다.
실시예 76
3-브로모-4-(메톡시카보닐)벤조산의 제조
수산화칼륨(2.87g, 51 mmol)을 25℃에서 메탄올(50㎖)중 2-브로모-1,4-벤젠디카복실산, 디메틸에스테르(14g, 51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반한 후 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고 잔류물을 물(100㎖)로 희석하고 에틸아세테이트(200㎖)로 2회 추출하였다. 물 층을 2N 염산 용액을 사용하여 pH 2로 산성화하고 에틸아세테이트(200㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수(100㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 톨루엔(100㎖)중에서 비등시키고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 건조시키고 생성된 고체를 속성 크로마토그래피(실리카겔, 1% 아세트산을 갖는 석유 에테르중의 에틸아세테이트 50%)로 정제하여 무색 고체로서 3-브로모-4-(메톡시카보닐)벤조산(3.28g, 수율 24%)을 수득하였다.
실시예 77
2-브로모-4-[[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]카보닐]벤조산 메틸에스테르의 제조
테트라하이드로푸란(30㎖)중 3-브로모-4-(메톡시카보닐)벤조산(실시예 76; 1.60g, 6.2 mmol)의 용액을 10℃로 냉각시키고 N-하이드록시숙신이미드(781mg, 6.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.20g, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 물을 첨가하고 용액을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 2-브로모-4-[[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]카보닐]벤조산 메틸에스테르(2.20g, 정량 수율)를 수득하였다.
실시예 78
2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르의 제조
디이소프로필에틸아민(8.4㎖, 48.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중 3-브로모-4-(메톡시카보닐)벤조산(실시예 76; 5.00g, 19.3 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(7.31g, 19.3 mmol), 3-하이드록시벤질아민 클로라이드(실시예 69; 3.37g, 21.2 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2.6g, 19.2 mmol)의 냉각(약 0℃) 용액에 적가하였다. 용액을 약 0℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 4시간동안 교반하고 진공(약 1mm)하에 농축하여 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(200㎖) 및 1N 염산 용액(200㎖)중으로 분배하였다. 에틸아세테이트 층을 1N 염산 용액(100㎖)으로 2회 세척하고 합한 수성 층을 에틸아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 층을 중탄산나트륨 포화 용액(100㎖) 2회 및 식염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 뜨거운 에틸아세테이트(약 60㎖) 및 헥산(15㎖)으로 결정화하여 무색 결정으로서 2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(5.15g, 수율 73%)를 수득하였다.
실시예 79
2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산의 제조
물(15㎖)중 수산화리튬 일수화물(4.41g, 105.1 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란/메탄올(2:1, 21㎖)중 2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 78; 15.30g, 42.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 감압하에 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하고 생성된 수용액을 에틸 아세테이트(15㎖)로 추출하고 에틸아세테이트 추출물을 버렸다. 수성 층을 1N 염산 용액(75㎖)으로 산성화하고 에틸아세테이트(50㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수(15㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산(15.1g, 정량 수율)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
실시예 80
2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르의 제조
1H-인돌-6-메탄아민(실시예 71; 0.9g, 6.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드중 2-클로로-4-[[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 73; 2.20g, 7.1 mmol)의 냉각(약 0℃) 용액에 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 고진공하에 증발시키고 에틸아세테이트를 첨가하였다. 용액을 차례대로 0.5N 염산 용액, 중탄산나트륨 포화 용액 및 식염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(2.00g, 수율 94%)를 수득하였다.
또한, 상기 경로에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 81
출발 물질
실시예 71 및 실시예 77
비고
등몰량의 출발 물질을 사용함, 크로마토그래피로 정제함, 수율 79%.
실시예 82
(R)-2-클로로-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르의 제조
N,N-디사이클로헥실카보디이미드(5.12g, 24.84 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(3.08g, 24.84 mol)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조산(실시예 72; 5.0g, 23.07 mmol)과 (R)-(+)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아민(3.45g, 20.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 6시간동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류 물질을 에틸아세테이트 및 물중으로 분배하였다. 분리된 수성 상을 3회분의 에틸아세테이 트로 추출한 후 합한 에틸아세테이트 층을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 무색 고체를 디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 (R)-2-클로로-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(이론치 이상; HPLC로 분석한 결과 순도 94%의 물질)를 수득하였다.
실시예 83
2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르의 제조
디이소프로필에틸아민(2.3㎖, 13.2 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(6.5㎖)중 3-브로모-4-(메톡시카보닐)벤조산(실시예 76; 861mg, 3.32 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.39g, 3.65 mmol), 1H-인돌-4-메탄아민 클로라이드(실시예 68; 528mg, 3.98 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(493mg, 3.65 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온한 후 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 제거한 후 잔류물을 에틸아세테이트(50㎖)로 희석하고 1N 염산 용액(10㎖), 물(10㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 25 내 지 35%)로 정제하여 회백색 고체로서 2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(900mg, 수율 70%)를 수득하였다.
또한, 상기 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 84
출발 물질
실시예 68 및 실시예 72
비고
반응 시간 12일
실시예 85
출발 물질
3-니트로벤질아민 및 실시예 76
비고
반응 시간 6시간; 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 30 내지 35%); 무색 고체; 수율 82%.
실시예 86
출발 물질
4-하이드록시-3,5-디메틸벤조산 및 (R)-(+)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아민
비고
반응 시간 24시간; 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 25%); 무색 고체; 수율 56%.
실시예 87
2-브로모-4-[[(3-아미노벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르의 제조
철 분말(135mg, 2.4 mmol)을 25℃에서 물(530㎕) 및 아세트산(111㎕)중 2-브로모-4-[[(3-니트로벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 85; 125mg, 3.18 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 30분동안 환류하에 가열한 후 25℃로 냉각하였다. 현탁액을 물(20㎖)로 희석하고 15분동안 교반하고 셀라이트로 여과하고 물(100㎖)로 완전히 세척하였다. 여과액을 에틸아세테이트(50㎖)로 세척한 후 2% 메탄올(50㎖) 함유 에틸아세테이트로 세척하였다. 유기 층들을 합하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄중의 메탄올 10%로 희석하고 셀라이트와 교반하였다. 1시간 후 현탁액을 여과하고 디클로로메탄중의 메탄올 10%로 완전히 세척하고 합한 여과액을 증발시켜 건조하여 회백색 고체로서 2-브로모-4-[[(3-아미노벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(100mg, 수율 87%)를 수득하였다.
실시예 88
2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]벤질]아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르의 제조
1,4-디옥산(6.5㎖)중 2-브로모-4-[[(3-아미노벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 87; 420mg, 1.16 mmol)의 용액에 물(2.1㎖)중 탄산나트륨(135mg, 1.3 mmol)의 용액을 25℃에서 첨가한 후 디-3차-부틸 디카보네이트(304mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 24시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석하고 디클로로메탄(300㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 물중의 10% 아세트산(100㎖), 물(50㎖) 및 식염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 25 내지 35%)로 정제하여 무색 발포체로서 2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]벤질]아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(499mg, 수율 93%)를 수득하였다.
실시예 89
4-(메톡시카보닐)-3-메틸벤조산의 제조
4-브로모-2-메틸벤조산 메틸에스테르(문헌[Keuning, K. J., Evenhuis, N., Recueil Trav. chim. Pays-Bas, 54, 73-75, 1935]에 따라 제조함; 12.21g, 53.3 mmol), 트리에틸아민(16.00g, 158.1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.28g, 1.25 mmol), 비스(디페닐포스피노)프로판(0.52g, 1.26 mmol), 물(16.00g, 888.1 mmol) 및 아세토니트릴(40㎖)을 일산화탄소를 사용하여 평방 인치 당 40 파운드로 가압하고 압력을 풀었다. 이러한 주기를 6회 반복한 후 용기를 다시 가압하고 내용물을 83℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하였다. 에틸아세테이트(100㎖)를 첨가하고 용액을 여과한 후 물(40㎖)로 5회 추출하였다. 합한 수성 층을 1N 염산 용액을 사용하여 pH 2로 산성화하고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트(100㎖)로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 식염수(200㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 무색 고체로서 4-(메톡시카보닐)-3-메틸벤조산(4.83g, 수율 47%)을 수득하였다.
실시예 90
4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조산의 제조
디클로로메탄(100㎖)중 4-(메톡시카보닐)-3-메틸벤조산(실시예 89; 4.83g, 24.9 mmol)과 트리페닐포스핀(7.37g, 28.1 mmol)의 용액을 약 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(3.75g, 28.1 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 30분동안 교반하였다. 3-하이드록시벤질아민(실시예 69; 4.00g, 33.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.00g, 30.9 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 용액을 1N 염산 용액(200㎖), 물(200㎖) 및 식염수(200㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조산 메틸에스테르 및 트리페닐포스핀 옥사이드를 함유하는 무색 고체(13.34g)를 수득하였다. 이 고체를 테트라하이드로푸란/메탄올(3:1; 200㎖)중에 용해시키고 물(50㎖)중 수산화리튬 일수화물(4.00g, 95.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간동안 교반한 후 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류 물질을 1N 수산화나트륨(200㎖)과 디에틸에테르(200㎖)의 혼합물중에 용해시키고 혼합물을 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 디에틸에테르 층을 버리고 여과액의 수성 염기성 층을 진한 염산 용액을 사용하여 약 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(100㎖)로 2회 추출하고 합한 유기 층을 식염수(200㎖)로 세척 하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 무색 고체로서 4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조산(2.40g, 수율 34%)을 수득하였다.
실시예 91
(E)-2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로프-2-엔-1-일]벤조산 메틸에스테르의 제조
A. 2-클로로-4-(디아조아세틸)벤조산, 메틸에스테르
옥살릴 클로라이드(0.25㎖, 2.9mmol)를 벤젠(15㎖)중 3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조산(실시예 72; 430mg, 2.0 mmol)의 냉각(약 10℃) 슬러리에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드를 적가하고 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 톨루엔(25㎖)으로 2회 증발시켜 무색 왁스성 고체로서 산 염화물을 수득하였다. 황색이 지속될 때까지 디에틸에테르(20㎖)중 산 염화물의 용액을 에테르성 디아조메탄과 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후 용매를 진공하에 제거하고 고체 잔류물을 헥산으로 분쇄한 후 여과함으로써 수거하여 밝은 황색 결정으로서 2-클로로-4-(디아조아세틸)벤조산, 메틸에스테르(410mg, 수율 86%)를 수득하였다.
B. 4-(브로모아세틸)-2-클로로벤조산, 메틸에스테르
브롬화수소 기체를 디에틸에테르(30㎖)중 2-클로로-4-(디아조아세틸)벤조산, 메틸에스테르(410mg, 1.7 mmol)의 현탁액을 통해 10분동안 불어넣었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르/헥산으로 분쇄하고 여과하여 무색 고체로서 4-(브로모아세틸)-2-클로로벤조산, 메틸에스테르(385mg, 수율 79%)를 수득하였다.
C. [2-[2-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐]-2-옥소에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드
아세토니트릴(5㎖)중 4-(브로모아세틸)-2-클로로벤조산, 메틸에스테르(372mg, 1.3 mmol), 트리페닐포스핀(336mg, 1.3 mmol) 및 피리딘(1 방울)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라하이드로푸란으로 분쇄하여 과립형 고체를 생성하였다. 디에틸에테르를 첨가한 후 혼합물을 여과하고 수거한 고체를 디에틸에테르로 세척하여 무색 고체로서 [2-[2-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐]-2-옥소에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드(641mg, 수율 90%)를 수득하였다.
D. (E)-2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로프-2-엔-1-일]벤조산 메틸에스테르
분별 깔때기를 사용하여 탄산나트륨(215mg, 2.0 mmol)을 [2-[2-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐]-2-옥소에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드(620mg, 1.1 mmol), 벤젠(5㎖) 및 물(5㎖)에 첨가하였다. 고체가 용해될 때(약 10분)까지 혼합물을 진탕하였다. 수성 층을 분리하고 벤젠으로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 벤젠(4㎖)을 첨가한 후 3-하이드록시벤즈알데하이드(137mg, 1.1 mmol)를 첨가하고 용액을 35시간동안 환류하에 가 열하였다. 용액을 냉각시키고 헥산(3㎖)을 첨가하고 고체를 여거하고 벤젠/헥산으로 세척한 후 헥산으로 세척하여 황색 고체로서 (E)-2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로프-2-엔-1-일]벤조산 메틸에스테르(260mg, 수율 73%)를 수득하였다.
실시예 92
라세미성-(E)-2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조산 메틸에스테르의 제조
나트륨 보로하이드라이드(25mg, 0.66 mmol)를 메탄올(3㎖)중 (E)-2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로프-2-엔-1-일]벤조산 메틸에스테르(실시예 91; 316mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후 아세톤(1㎖)을 첨가하고 용액을 10분동안 추가로 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸아세테이트(15㎖)를 첨가하고 용액을 0.5N 염산 용액(10㎖) 및 식염수로 세척하였다. 각각의 수성 층을 차례대로 에틸아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 생성된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하여 무색 고체로서 라세미성-(E)-2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조산 메틸에스테르(310mg, 수율 97%)를 수득하였다.
실시예 93
라세미성-2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조산의 제조
수산화나트륨(1N, 3㎖, 3 mmol)의 수용액을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1; 6㎖)중 2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조산 메틸에스테르(실시예 92; 310mg, 0.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 증발시켜 건조하였다. 물(4㎖)을 첨가하고 용액을 1N 염산 용액(3.3㎖)으로 산성화하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 고체를 여거하고 물로 세척하고 건조시켜 회백색 고체로서 2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조산(243mg, 수율 82%)을 수득하였다.
실시예 94
2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조산, 메틸에스테르 및 라세미성-2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조산, 메틸에스테르의 제조
에틸아세테이트(5㎖)중 (E)-2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로프-2-엔-1-일]벤조산 메틸에스테르(실시예 91; 250mg, 0.8 mmol)와 10% 목탄상 팔라듐(25mg)의 혼합물을 대기압하에 90분동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과박을 에틸아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(20 내지 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조산, 메틸에스테르(160mg, 수율 64%) 및 라세미성-2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조산, 메틸에스테르(65mg, 수율 26%)를 수득하였다. 이러한 알콜은 라세미성 혼합물로서 수득되고 용해되지 않았다.
실시예 95
2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조산의 제조
2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조산, 메틸에스테르(실시예 94; 2.1g, 6.6 mmol)와 1N 수산화나트륨 용액의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고 여과박을 물(5㎖)로 세척하였다. 1N 염산 용액(22㎖)을 교반 여과액에 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 건조시키고 에테르/헥산으로 결정화하여 회백색 고체로서 2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1- 일]벤조산(1.59g, 수율 79%)을 수득하였다.
실시예 96
라세미성-2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조산의 제조
2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조산(실시예 95)에 대하여 기재된 방법에 의해 라세미성-2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조산, 메틸에스테르(실시예 94)로부터 상기 화합물을 90%의 수율로 수득하였다. 상기 생성물은 라세미성 혼합물이고 용해되지 않았다.
실시예 97
3,5-디클로로-4-(메톡시카보닐)벤조산의 제조
N-클로로숙신이미드(60.00g, 449.3 mmol)를 약 60℃에서 2-아미노테레프탈산 디메틸에스테르(50.00g, 239 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가한 후 용액을 6시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일동안 방치한 후 용매를 증발시켰다. 디에틸에테르(500㎖)를 첨가하고 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액(200㎖)으 로 세척하였다. 수성 층을 디에틸에테르(100㎖)로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 적색 오일을 수득하였다. 이를 비등 헥산(300㎖)으로 4회 분쇄하고 합한 헥산 추출물을 증발시켜 적색 오일(67.77g)을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(300㎖)을 첨가한 후 아질산 이소아밀(70g, 597.5 mmol)(주의: 이 반응은 발열성이므로 아질산 이소아밀을 조심스럽게 첨가해야 한다)을 첨가하고 용액을 2시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 방치한 후 용매를 증발시켰다(처음에 흡입기 압력을 사용한 후 0.5 mmHg). 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(3% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 담황색 액체(27.56g)를 수득하였다. 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 조질 에스테르를 물(100㎖)중 수산화나트륨(4.20g, 105 mmol)의 용액과 반응시키고 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거한 후 물(80㎖)을 첨가하고 혼합물을 약 50℃에서 10분동안 소용돌이치게 하여 맑은 황색-오렌지색 용액을 수득하였다. 1N 염산 용액(120㎖)을 교반하면서 첨가하고 혼합물을 15분동안 소용돌이치게 하였다. 생성된 고체를 여거하고 건조시키고 메탄올/물로 2회 결정화하여 무색 고체로서 3,5-디클로로-4-(메톡시카보닐)벤조산(18.85g, 수율 32%)을 수득하였다.
실시예 98
2,6-디클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산의 제조
A. 2,6-디클로로-4-[[(3-메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조산, 메틸에스테르
테트라하이드로푸란(200㎖)중 3,5-디클로로-4-(메톡시카보닐)벤조산(실시예 97; 18.75g, 75.3 mmol), 디사이클로헥실카보디이미드(16.46g, 79.8 mmol) 및 N-하이드록시숙신이미드(9.59g, 83.3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여거하여 버리고 여과액을 진공하에 일정 중량으로 증발시켜 무색 고체(29.13g)를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(100㎖)를 첨가한 후 3-메톡시벤질아민(14.20g, 103.5 mmol) 및 트리에틸아민(14.20g, 140.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 용액을 증발시켰다(0.5 mmHg, 약 50℃). 잔류물을 1N 염산 용액(200㎖) 및 디클로로메탄(200㎖)중으로 분배하고 혼합물을 10분동안 교반한 후 층들을 분리하였다. 무색 침전물이 디클로로메탄 층에 생성되었다. 대부분의 수성 층을 따라내고 고체가 재용해될 때까지 생성된 물질을 가열하였다. 분별 깔때기를 사용하여 잔류하는 물을 제거한 다음 디클로로메탄 용액을 냉각시킨 후 침전물을 여거하고 공기로 건조시켜 무색 고체로서 2,6-디클로로-4-[[(3-메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조산, 메틸에스테르(23.67g, 수율 85%)를 수득하였다.
B. 2,6-디클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산
디클로로메탄(400㎖)중 2,6-디클로로-4-[[(3-메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조산, 메틸에스테르(11.83g, 32.1 mmol)의 현탁액을 약 -78℃(드라이아이스-아세톤 욕)로 냉각시키고 보론 트리브로마이드(디클로로메탄중의 1M; 100㎖, 100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 냉욕에서 3시간동안 교반한 후 실온에서 72시간동안 방치하였다. 상청액을 따라내고 물(300㎖)을 각각의 상청액 및 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 약 40℃에서 1시간동안 교반한 후 고체를 여과하여 수거하고 합하고 공기로 건조시켜 크림성 무색 고체로서 2,6-디클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산(8.73g, 수율 80%)을 수득하였다.
실시예 99
3-클로로-4-하이드록시-5-메틸벤조산의 제조
A. 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸벤즈알데하이드
헥사메틸렌테트라민(19.60g, 139.8 mmol)을 트리플루오로아세트산(200㎖)중 2-클로로-6-메틸페놀(20.00g, 117.2 mmol)의 용액에 나누어서 첨가하였다. 약간 발열성이므로 비등을 유의하였다. 반응 혼합물을 오일욕에서 84 내지 86℃에서 5시간동안 가열한 후 냉각시키고 감압하에 증발시켰다(약 50℃, 0.2mm). 잔류물을 헥산으로 증발시킨 후 빙수(500㎖)를 첨가하고 혼합물을 20분동안 교반하였다. 디에틸에테르(100㎖)를 첨가하고 반응물을 중탄산나트륨 고체(49g)를 조심스럽게 나 누어서 첨가하여 약 pH 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 디에틸에테르(250㎖)로 2회 추출하고 유기 층을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 약 100㎖로 농축하였다. 이어서 혼합물을 2일에 걸쳐 결정화하고 이를 여과하여 수거하고 냉각된 디에틸에테르로 세척하여 황색 고체로서 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸벤즈알데하이드(6.9g, 수율 35%)를 수득하였다. 모액을 중발시키고 디클로로메탄(30㎖)을 첨가하였다. 황색 고체를 여거하였다(2.9, 수율 14%). 생성된 용액을 HPLC(7% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 고체로서 상기 알데하이드(7.8g, 수율 39%)를 수득하였다. 총수율은 17.6g(수율 88%)이었다.
B. 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸벤조산
물(25㎖)중 설팜산(11.8g, 121.5 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 3차-부탄올(100㎖)중에서 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸벤즈알데하이드(16.00g, 93.8 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 냉각(약 12℃)시키고 물(25㎖)중 나트륨 클로라이트(12.00g, 106.1 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 5㎖로 나누어서 첨가하였다. 반응이 발열성이므로 첨가를 종료할 때의 온도는 약 50℃이었다. 층들을 분리하고 수성 층을 디에틸에테르(50㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고 증발시켜 건조시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 교반하고 여과하였다. 고체를 가온 디에틸에테르(250㎖)중에 용해시키고 용액을 건조시키고 여과하고 100㎖로 농축하고 냉동기중에서 냉각시켰다(약 -20℃). 생성된 황색 결정의 고체를 여거하고 냉각된 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 242 내지 244℃인 3-클로로-4-하 이드록시-5-메틸벤조산(9.10g, 수율 52%)을 수득하였다.
실시예 100
3,5-디메틸-N-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]-4-하이드록시벤즈아미드의 제조
디클로로메탄(30㎖)중 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조산(1.53g, 9.2 mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(4.45g, 10 mmol) 및 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠메탄아민(실시예 70; 3.28g, 13.8 mmol)을 0℃에서 첨가한 후 디이소프로필에틸아민(4.9㎖, 27.6 mmol)을 서서히 적가하였다. 1시간동안 교반한 후 반응물을 25℃로 가온하고 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류 오일을 에틸아세테이트(100㎖)로 희석하고 1N 염산 용액(25㎖) 2회, 중탄산나트륨 포화 수용액(25㎖) 2회, 물(25㎖) 및 식염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 속성 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 20 내지 30%)로 정제하여 회백색 발포체로서 3,5-디메틸-N-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]-4-하이드록시벤즈아미드(3.1g, 수율 87%)를 수득하였다.
또한, 적당한 아민을 사용하여 상기 경로로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 101
출발 물질
실시예 99 및 실시예 70
비고
실리카겔 크로마토그래피, 헥산중의 에틸아세테이트 30%; 엷은 분홍색 고체; 수율 59%.
실시예 102
출발 물질
3,5-디클로로-4-하이드록시벤조산 및 실시예 70
비고
실리카겔 크로마토그래피, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 20 내지 25%; 무색 발포체; 수율 75%.
실시예 103
출발 물질
3,5-디클로로-4-하이드록시벤조산 및 (R)-(+)-1-(1-나프탈레닐)에틸아민
비고
실리카겔 크로마토그래피, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 10 내지 25%; 무색 고체; 수율 54%.
실시예 104
출발 물질
3,5-디메틸-4-하이드록시벤조산 및 3,5-디플루오로벤질 아민
비고
에틸아세테이트:디클로로메탄(1:9)중에 슬러리화함; 회백색 고체; 수율 87%.
실시예 105
트리플루오로메탄설폰산, 2,6-디메틸-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시] 벤질]아미노]카보닐]페닐에스테르의 제조
디클로로메탄(9㎖)중 3,5-디메틸-N-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]-4-하이드록시벤즈아미드(실시예 100; 0.5g, 1.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.72㎖, 5.2 mmol)을 -78℃에서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.26㎖, 1.56 mmol)을 서서히 적가하였다. 2시간동안 교반한 후 반응물을 포화 수성 염화암모늄(1㎖)으로 급냉시켰다. 혼합물을 25℃로 가온하고 에틸아세테이트(70㎖)로 희석하고 1N 염산 용액(25㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(25㎖), 물(25㎖) 및 식염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 실리카겔 플러그(plug)(석유 에테르중의 에틸아세테이트 20%)를 신속히 통과시켜 오일로서 트리플루오로메탄설폰산, 2,6-디메틸-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]페닐에스테르(577mg, 수율 86%)를 수득하였다.
또한, 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 106
출발 물질
실시예 102
비고
실리카겔 크로마토그래피, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 10%; 오일; 수율 89%.
실시예 107
출발 물질
실시예 101
비고
실리카겔 크로마토그래피, 헥산중의 에틸아세테이트 20 내지 30%; 엷은 오렌지색 오일; 수율 63%.
실시예 108
출발 물질
실시예 86
비고
실리카겔 크로마토그래피, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 10 내지 25%; 고체; 수율 83%.
실시예 109
출발 물질
실시예 103
비고
실리카겔 크로마토그래피, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 10%; 오일; 수율 81%.
실시예 110
출발 물질
실시예 104
비고
실리카겔 크로마토그래피, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 10 내지 20%; 백색 고체; 수율 82%.
실시예 111
2,6-디메틸-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]벤조산의 제조
아세토니트릴(7㎖) 및 물(1㎖)중 트리플루오로메탄설폰산, 2,6-디메틸-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]페닐에스테르(실시예 105; 562mg, 1.09 mmol)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(24mg, 0.109 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(45mg, 0.109 mmol)을 25℃에서 첨가한 후 트리에틸아민(2.18 mmol, 0.303㎖)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 일산화탄소를 이용하여 40psi로 가압하고 4시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(100㎖)로 희석하고 1㎖의 트리에틸아민을 포함하는 물(50㎖)로 세척하였다. 분리된 수성 층을 에틸아세테이트(50㎖)로 2회 재추출하고 합한 유기 층을 버렸다. 수성 상을 1N 염산 용액을 사용하여 pH 2로 조정하고 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(25㎖) 및 식염수(25㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 무색 고체로서 2,6-디메틸-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]벤조산(1.7g, 수율 71%)을 수득하였다.
또한, 상기 경로로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 112
출발 물질
실시예 107
비고
수율 71%, 고체.
실시예 113
출발 물질
실시예 106
실시예 114
출발 물질
실시예 108
비고
수율 100%, 고체.
실시예 115
출발 물질
실시예 109
비고
수율 36%, 고체.
실시예 116
출발 물질
실시예 110
비고
수율 89%, 고체.
실시예 117
2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산의 제조
테트라하이드로푸란/메탄올(1:1; 10㎖)중 2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 80; 2.00g, 5.9 mmol)의 용액을 물(5㎖)중의 수산화리튬 일수화물(491mg, 11.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 72시간동안 교반한 후 감압하에 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고 1N 염산 용액으로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 무색 고체로서 2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산(1.90g, 수율 99%)을 수득하였다.
또한, 상기 경로로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 118
출발 물질
실시예 81
수율
98%
실시예 119
출발 물질
실시예 84
수율
100%
실시예 120
출발 물질
실시예 83
실시예 121
출발 물질
실시예 88
실시예 122
(R)-2-클로로-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조산의 제조
테트라하이드로푸란/메탄올/물(3:1:1; 20㎖)중 (R)-2-클로로-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 82; 3.00g, 약 8.5 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(1.43g, 34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 농축액을 물로 희석하고 3회분의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 버리고 수성 층을 1N 염산 용액으로 산성화하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고 생성된 무색 고체를 여과하여 수거하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액중의 층들을 분리하고 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 미리 회수된 고체와 합하여 (R)-2-클로로-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조산(2.42g, 수율 84%)을 수득하였다.
실시예 123
2-클로로-4-[5-[(3-하이드록시벤질)아미노]테트라졸-1-일]벤조산의 제조
A. 4-[[(3-아세톡시벤질)아미노]카보닐]아미노-2-클로로벤조산, 메틸에스테르
무수 조건하에 아세트산 무수물(100㎖, 1.06 mol)중 3-하이드록시페닐아세트산(10.2g, 67 mmol)의 교반 현탁액을 피리딘(0.5㎖)과 반응시켰다. 약간의 발열 반응에서, 고체는 수분내에 용해되고 혼합물은 40℃에서 5시간동안 유지되었다. 반응물을 진공하에 약 1/2 부피로 농축한 후 얼음 조각 형태의 물(30g)을 45℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 발열이 가라앉을 때 2차분의 물(200㎖)을 서서히 첨가하고 혼합물을 30분동안 추가로 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에 일정 중량으로 P2O5로 건조시켜 3-아세톡시페닐아세트산(11.7g, 수율 90%)을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 불활성 대기에서, 벤젠(25㎖)중 상기 3-아세톡시페닐아세트산(1.942g, 10 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(2.8g, 10.17 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.92㎖, 11 mmol)의 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 후 반응 온도를 70℃로 서서히 증가하였다. 반응 온도가 약 55℃로 도달하였을 때 기체가 명백히 방출하기 시작하고, 반응 온도가 70℃로 도달하였을 때 훨씬 더욱 격렬하였다. 이 온도에서 30분내에 기체 방출이 정지하고 3-아세톡시벤질이소시아네이트를 함유하는 반응 용액을 40℃로 냉각시켰다. 추가분의 디이소프로필에틸아민(3.84㎖, 22 mmol)을 첨가한 후 4-아미노-2-클로로벤조산 메틸에스테르 클로라이드(2.95g, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 갈색을 띤 자색 용액을 교반하고 아르곤하에 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 벤젠(50㎖)과 희석하고 차례대로 1N 염산(50㎖) 및 희석 식염수를 세척하였다. 수성 층을 벤젠으로 재추출하고 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시키고 HPLC(실리카겔; 40% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 적당한 분획을 증발시켜 고체 우레아(3.24g)를 수득한 후, 이를 디클로로메틸-에틸아세테이트로 결정화하여 융점이 113 내지 114℃인 무색 고체로서 4-[[(3-아세톡시벤질)아미노]카보닐]아미노-2-클로로벤조산, 메틸에스테르(2.71g, 수율 72%)를 수득하였다.
B. 2-클로로-4-[5-[(3-하이드록시벤질)아미노]테트라졸-1-일]벤조산
무수 아르곤 대기하에, 무수 테트라하이드로푸란(30㎖)중 트리페닐포스핀(1.684g, 6.42 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(1.13g, 6.42 mmol) 및 4-[[(3-아세톡시벤질)아미노]카보닐]아미노-2-클로로벤조산, 메틸에스테르(1.21g, 3.21 mmol)의 용액을 트리메틸실릴 아지드(0.86㎖, 6.48 mmol)와 반응시키고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC로 검사한 결과, 출발 물질이 상당히 존재하므로 트리페닐포스핀(0.842g, 3.21 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(0.565g, 3.21 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(0.43㎖, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)중에 용해시키고 물(50㎖)로 2회 세척하였다. 수성 층들을 차례대로 디클로로메탄(50㎖)으로 역추출하고 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(30㎖)과 1N 수산화리튬 수용액(15㎖)의 혼합물중에 용해시키고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하여 에스테르기 및 페놀성 아세테이트기 모두 가수분해를 완료하였다. 대부분의 휘발성 물질을 감압하에 제거한 후 염기성 용액을 물(20㎖)로 희석하고 디클로로메탄(30㎖)으로 2회 세척하였다. 이어서 수성 층을 1N 염산(16㎖)으로 산성화하고 에틸아세테이트(50㎖)로 2회 추출하였다. MgSO4로 건조된 에틸아세테이트 추출물을 증발시키고 목적하는 아미노테트라졸과 그의 위치 이성질체의 약 4:1 혼합물인 잔류 고체(810mg)를 디에틸에테르로 결정화하여 무색 고체로서 2-클로로-4-[5-[(3-하이드록시벤질)아미노]테트라졸-1-일]벤조산(560mg, 46%)을 수득하였다.
실시예 124
2-클로로-4-[[(3-메톡시메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조산의 제조
테트라하이드로푸란(10㎖)중 4-[2-클로로-4-[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 74; 0.304g, 0.95 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨(0.027g, 1.13 mmol)을 첨가한 후 클로로메틸 메틸에테르(0.104g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 용액을 실온에서 질소하에 13시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고 용액을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 오일로서 4-[2-클로로-4-[(3-메톡시메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(0.356g, 이론량의 103%)를 수득하였다. 물(3㎖)중 수산화리튬 일수 화물(61mg, 1.4 mmol)의 용액을 디옥산(3㎖)중 에스테르의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 1N 염산 용액으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. MgSO4로 건조된 유기 추출물을 증발시켜 2-클로로-4-[[(3-메톡시메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조산(0.34g, 이론량의 102%)을 수득하였다.
실시예 125
라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조(문헌[Schmidt, U., Wild, J. Liebigs Ann. Chem. 1882-1894, 1985]에 기재된 방법에 따라 제조함)
메탄올(75㎖)중 라세미성-N-(벤질옥시카보닐)-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(3.5g, 10.56 mmol)와 10% 탄소상 팔라듐(0.5g)의 혼합물을 50psi에서 1시간동안 수소화하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축한 후 고진공하에 건조시켜 맑은 오일로서 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(2.0g, 수율 96%)를 수득하였다. 상기 방법으로 제조된 아민을 그 자체로 후속 반응에서 사용하였다.
실시예 126
라세미성-N-[2,6-디메틸-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노] 카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
트리페닐포스핀(0.762g, 2.9 mmol)을 25℃에서 디클로로메탄(12㎖)중 2,6-디메틸-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]벤조산(실시예 111; 1g, 2.42 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(0.387g, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분동안 교반한 후 혼합물을 25℃에서 15분동안 추가로 교반한 다음 디클로로메탄(2㎖)중 라세미성-N-(벤질옥시카보닐)-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(1.99g, 6 mmol)로부터 새롭게 제조된 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125)의 용액을 한번에 첨가하였다. 반응물을 5시간동안 교반한 후(침전물이 2시간에 생성되었다) 여과하고 교체를 디클로로메탄으로 세척하고 버렸다. 여과액을 1N 염산 용액(50㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(50㎖) 및 식염수(50㎖)로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 에틸아세테이트 10%)로 정제하여 무색 발포체로서 라세미성-N-[2,6-디메틸-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(1.33g, 수율 93%)를 수득하였다.
또한, 상기 경로에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 127
출발 물질
실시예 114 및 실시예 125
비고
수율 80%; 무색 발포체.
실시예 128
출발 물질
실시예 115 및 실시예 125
비고
수율 76%; 무색 발포체.
실시예 129
출발 물질
실시예 116 및 실시예 125
비고
수율 76%; 고체.
실시예 130
라세미성-N-[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
디이소프로필에틸아민(1.81g, 14 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중 라세미성-N-(벤질옥시카보닐)-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(5.00g, 15.1 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(5.20g, 13.7 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.85g, 13.7 mmol) 및 2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산(실시예 79; 4.80g, 13.7 mmol)으로부터 새롭게 제조된 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 4시간동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 에틸아세테이트(200㎖)중 잔류물의 용액을 1N 염산 용액(100㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(100㎖), 물(100㎖) 및 식염수(100㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하고 생성된 잔류물을 실리카겔 속성크로마토그래피(에틸아세테이트-에틸아세테이트중의 3% 메탄올)로 정제하여 무색 발포체로서 라세미성-N-[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(5.50g, 수율 76%)를 수득하였다.
실시예 131
라세미성-N-[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
수산화나트륨(21.5mg, 0.54 mmol)을 테트라하이드로푸란/메탄올(2:1; 1.8㎖)중 2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산 메틸에스테르(실시예 83; 208mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간동안 교반한 후 수산화나트륨(21.5mg, 0.54 mmol)을 추가로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 에틸아세테이트로 희석하고 용액을 차례대로 1N 염산 용액(10㎖) 및 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 조질 2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산을 수득하였다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖)중 라세미성-N-(벤질옥시카보닐)-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(213.5mg, 0.64 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(203.5mg, 0.54 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(72.6mg, 0.54 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(281㎕, 1.61 mmol)으로부터 새롭게 제조된 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125)의 용액과 혼합하였다. 용액을 3시간동안 교반한 후 에틸아세테이트(20㎖)를 첨가하였다. 용액을 1N 염산 용액(10㎖) 및 , 중탄산나트륨 포화 용액(15㎖)으로 세척하고 각각의 수성 층을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 상을 식염수(10㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(3 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 담황색 고체로서 라세미성-N-[2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(206.8mg, 수율 69%)을 제조하였다.
실시예 132
라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(645mg, 1.7 mmol)를 2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조산(실시예 112; 520mg, 1.6 mmol), 및 라세미성-N-(벤질옥시카보닐)-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(370mg, 1.9 mmol)로부터 새롭게 제조된 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125)의 용액에 첨가하였다. 이어서 1-하이드록시벤조트리아졸(255mg, 1.9 mmol)을 첨가한 후 디이소프로필에틸아민(1.25㎖, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 65시간동안 교반한 후 고진공하에 증발시켜 건조시켜 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(50㎖) 및 중탄산나트륨 포화 용액(25㎖)중으로 분배하였다. 에틸아세테이트 층을 식염수, 0.5N 염산 용액 및 식염수로 세척하였다. 각각의 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(50 내지 100% 에틸아세테이트/헥산, 이후 5 내지 25% 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(120mg, 수율 15%)를 수득하였다.
실시예 133
라세미성-N-[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
디이소프로필에틸아민(1.05㎖, 6 mmol)을 2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조산(실시예 94; 457mg, 1.5 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(12㎖)중의 라세미성-N-(벤질옥시카보닐)-2-( 디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(662.5mg, 2.0 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(597mg, 1.6 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(223mg, 1.65 mmol)로부터 새롭게 제조된 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 17시간동안 교반한 후 진공하에 증발시켜 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 에틸아세테이트(40㎖)중 잔류물의 용액을 차례대로 0.5N 염산 용액(20㎖), 식염수(20㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(20㎖) 및 식염수(20㎖)로 세척하였다. 각각의 수성 층을 에틸아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피(75% 에틸아세테이트/헥산, 이후 5% 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여 오일로서 라세미성-N-[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(450mg, 수율 62%)를 수득하였다.
실시예 134
라세미성-N-[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
디이소프로필에틸아민(0.61㎖, 3.5 mmol)을 라세미성-2-클로로-4-[1-하이드 록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조산(실시예 96; 270mg, 0.88 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(7㎖)중의 라세미성-N-(벤질옥시카보닐)-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(397mg, 1.2 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(350mg, 0.97 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(131mg, 0.97 mmol)로부터 새롭게 제조된 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 17시간동안 교반한 후 고진공하에 농축하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 에틸아세테이트(25㎖)를 첨가하고 용액을 차례대로 0.5N 염산 용액(10㎖), 식염수(10㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(10㎖) 및 식염수로 세척하였다. 각각의 수성 층을 에틸아세테이트(10㎖)로 역세하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(50 내지 100% 에틸아세테이트/헥산, 이후 5% 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 라세미성-N-[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(260mg, 수율 61%)를 수득하였다.
실시예 135
라세미성-(E)-N-[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)-2-프로프-2-엔-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
디이소프로필에틸아민(0.48㎖, 2.8 mmol)을 라세미성-2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조산(실시예 93; 225mg, 0.69 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 라세미성-N-(벤질옥시카보닐)-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(331mg, 1 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(284mg, 0.75 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(102mg, 0.76 mmol)로부터 새롭게 제조된 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 17시간동안 교반한 후 고진공하에 농축하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 에틸아세테이트(25㎖)를 첨가하고 생성된 용액을 차례대로 0.5N 염산 용액(10㎖), 식염수(10㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하였다. 각각의 수성 층을 에틸아세테이트(10㎖)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(50 내지 100% 에틸아세테이트/헥산, 이후 5% 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여 오일로서 라세미성-(E)-N-[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(240mg, 수율 72%)를 수득하였다.
실시예 136
라세미성-N-[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡 시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.4g, 6.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중 2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 117; 1.9g, 5.8 mmol) 및 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125; 2.10g, 10.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-하이드록시벤조트리아졸(861mg, 6.4 mmol)을 첨가한 후 디이소프로필에틸아민(2㎖, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 고진공하에 농축하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸아세테이트중으로 분배하고 분리된 유기 상을 차례대로 냉각된 1N 염산 용액, 냉각된 중탄산나트륨 포화 용액 및 식염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 라세미성-N-[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(2.1g, 수율 72%)를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 137
출발 물질
실시예 118 및 실시예 125
수율
67%
실시예 138
출발 물질
실시예 119 및 실시예 125
수율
62%
실시예 139
출발 물질
실시예 121 및 실시예 125
실시예 140
라세미성-2-(디메톡시포스피닐)-N-[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]글리신 메틸에스테르의 제조
O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(3.50g, 9.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중 4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조산(실시예 90; 2.40g, 8.4 mmol) 및 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125; 1.80g, 9.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.50g, 11.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트(200㎖)를 첨가하고 용액을 1N 염산 용액(200㎖), 물(200㎖) 및 식염수(200㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 조질 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)-N-[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]글리신 메틸에스테르(2.47g, 수율 63%)를 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에서 사용하였다.
실시예 141
라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시 포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
N,N-디사이클로헥실카보디이미드(0.380g, 1.85 mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.25g, 1.85 mol)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조산(실시예 75; 0.50g, 1.85 mmol) 및 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125; 365mg, 1.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고 용액을 물로 반복하여 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켜 무색 반고체로서 조질 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(0.507g)를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 반응에서 사용하였다. 조생성물을 NMR로 검사한 결과, 상기 물질의 순도는 약 80%이었다.
실시예 142
라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-메톡시메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
N,N-디사이클로헥실카보디이미드(0.216g, 1.05 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.027g, 0.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중 2-클로로-4-[[(3-메톡시메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조산(실시예 124; 0.34g, 1.0 mmol)과 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125; 197mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 12시간동안 교반한 후 여과하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고 잔류 물질을 크로마토그래피(50 내지 80% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-메톡시메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(0.24g, 수율 45%)를 수득하였다.
실시예 143
(R,S)-N-[2-클로로-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
N,N-디사이클로헥실카보디이미드(1.24g, 6.03 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.748g, 6.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중 (R)-2-클로로-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조산(실시예 122; 2.13g, 6.03 mmol)과 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125; 1.20g, 6.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 3 회분의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화나트륨 희석액 및 식염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(2 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하고 적당한 분획을 증발시켜 회백색 고체로서 (R,S)-N-[2-클로로-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(1.23g, 수율 38%)를 수득하였다.
실시예 144
(R,S)-N-[2-클로로-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신의 제조
테트라하이드로푸란/물/메탄올(3:1:1; 10㎖)중 (R,S)-N-[2-클로로-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 143; 1.23g, 2.31 mmol)의 용액에 수산화나트륨 용액(0.1387㎖, 3.47 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 80분동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거한 후 농축액을 에틸아세테이트 및 물중으로 분배하였다. 분리된 수성 상을 에틸아세테이트로 세척한 후 6N 염산 용액을 사용하여 산성화하고 3회분의 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 회 백색 고체로서 (R,S)-N-[2-클로로-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신(수율 45.1%)을 수득하였다.
실시예 145
(R,S)-N-[2-클로로-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신을 왕 수지로의 커플링
N-메틸피롤리돈(1㎖)중 1.0g의 황 수지(부하 인자: 1.1 mmol/g, 300 메시(mesh)), (R,S)-N-[2-클로로-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신(실시예 144; 86mg, 0.166 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(45mg, 0.331 mmol) 및 디이소프로필카보디이미드(0.05㎖, 0.32 mmol)를 굵은 유리 프리트(frit)를 장치한 6㎖의 폴리에틸렌 바이알(vial)에 충진하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 수지를 여과하고 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하고 건조시켜 (R,S)-N-[2-클로로-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신으로 치환된 왕 수지를 수득하였다.
실시예 146
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린 -3-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.5㎖, 4.0 mmol)을 -45℃에서 테트라하이드로푸란(8㎖)중 라세미성-N-[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 130; 1.00g, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -45℃에서 5분동안 교반한 후 퀴놀린-3-카복스알데하이드(300mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 30분동안 교반한 후 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간동안 추가로 교반하였다. 에틸아세테이트(200㎖) 및 pH 6의 인산염 완충액(200㎖)을 첨가하고 생성된 고체를 여과하여 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(500mg, 수율 47%)를 수득하였다. 여과액중의 층들을 분리하고 수성 상을 에틸아세테이트(100㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 실리카겔 층으로 여과하고 여과액을 증발시켜 무색 고체로서 추가량의 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(520mg, 수율 49%)를 수득하였다.
실시예 147
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(나프탈 렌-2-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(50.5㎕, 0.40 mmol)을 -20℃에서 테트라하이드로푸란(1㎖)중 라세미성-N-[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 130; 106.4mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후 테트라하이드로푸란(0.5㎖)중 나프탈렌-2-카복스알데하이드(31.4mg, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -20℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(15㎖)를 첨가하고 용액을 1N 염산 용액(10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하였다. MgSO4로 건조된 유기 상을 여과하고 증발시키고 생성된 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하여 황색 고체로서 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(나프탈렌-2-일)프로펜산 메틸에스테르(88mg, 수율 78%)를 수득하였다.
또한, 상기 경로에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 148
출발 물질
실시예 130 및 벤즈알데하이드
비고
수율 85%
실시예 149
출발 물질
실시예 130 및 나프탈렌-1-카복스알데하이드
비고
수율 75%
실시예 150
출발 물질
실시예 130 및 프로피온알데하이드
실시예 151
출발 물질
실시예 130 및 티오펜-2-카복스알데하이드
비고
수율 89%
실시예 152
출발 물질
실시예 130 및 살리실알데하이드
비고
수율 97%; 3당량의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘을 사용함.
실시예 153
출발 물질
실시예 130 및 티아졸-2-카복스알데하이드
비고
수율 90%
실시예 154
출발 물질
실시예 130 및 피리딘-2-카복스알데하이드
비고
수율 85%
실시예 155
출발 물질
실시예 130 및 퀴놀린-2-카복스알데하이드
비고
수율 42%
실시예 157
출발 물질
실시예 130 및 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-카복스알데하이드
실시예 158
출발 물질
실시예 130 및 벤조티아졸-2-카복스알데하이드(문헌[Vetelino, M. G., Coe. J. W., Tetrahedron Lett., 35, 219-222, 1994] 참조)
비고
수율 68%
실시예 159
출발 물질
실시예 130 및 이미다졸-4-카복스알데하이드(문헌[Battersby, A. R., Nicoletti, M., Staunton, J., Vleggaar, R., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 43-51, 1980] 참조)
비고
수율 56%
실시예 160
출발 물질
실시예 130 및 피리딘-3-카복스알데하이드
비고
수율 24%
실시예 161
출발 물질
실시예 130 및 피리딘-4-카복스알데하이드
비고
수율 57%
실시예 162
출발 물질
실시예 130 및 실시예 39
비고
수율 82%
실시예 163
출발 물질
실시예 141 및 벤즈알데하이드
비고
수율 88%
실시예 164
출발 물질
실시예 141 및 퀴놀린-3-카복스알데하이드
비고
수율 27%
실시예 165
출발 물질
실시예 130 및 1-(트리페닐메틸)-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데하이드(문헌[Pirrung, M.C. et al., J. Org. Chem., 58, 5683-5689, 1993])
비고
수율 46%
실시예 166
출발 물질
실시예 130 및 2,4-디메톡시피리미딘 5-카복스알데하이드
비고
수율 82%
실시예 167
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸티아졸-4-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(50㎕, 0.397 mmol)을 -40℃에서 테트라하이드로푸란(2㎖)중 라세미성-N-[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 130; 100mg, 0.189 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 5분동안 교반한 후 2-메틸티아졸-4-카복스알데하이드(실시예 41; 48mg, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 pH 6의 인산염 완충액으로 급냉시키고 에틸아세테이트(15㎖)로 희석하고 분리된 유기 층을 pH 6의 인산염 완충액(10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 디에틸에테르로 분쇄하여 갈색 고체로서 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸티아졸-4-일)프로펜산 메틸에스테르(92mg, 수율 49%)를 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 168
출발 물질
실시예 128 및 퀴놀린-3-카복스알데하이드
비고
반응에 사용된 TMG 1.05 당량; 생성물을 분쇄하지 않고 그 자체로 사용함; 조질 수율 81%.
실시예 169
출발 물질
실시예 127 및 퀴놀린-3-카복스알데하이드
비고
반응에 사용된 TMG 2.1 당량; 생성물을 메탄올로 분쇄함; 수율 74%.
실시예 170
출발 물질
실시예 127 및 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드
비고
반응에 사용된 TMG 2.1 당량; 생성물을 분쇄하지 않고 그 자체로 사용함; 조질 수율 96%.
실시예 171
출발 물질
실시예 127 및 벤즈알데하이드
비고
반응에 사용된 TMG 1.1 당량; 생성물을 분쇄하지 않고 그 자체로 사용함; 조질 정량 수율.
실시예 172
출발 물질
실시예 127 및 4-메틸-1H-이미다졸-5-카복스알데하이드
비고
반응에 사용된 TMG 1.3 당량; 생성물을 분쇄하지 않고 그 자체로 사용함; 조질 수율 70%.
실시예 173
출발 물질
실시예 129 및 퀴놀린-3-카복스알데하이드
비고
반응에 사용된 TMG 1.5 당량; 반응 혼합물로부터 생성물을 여과하고 THF로 세척함, 후처리 필요하지 않음; 수율 66%.
실시예 174
출발 물질
실시예 129 및 4-메틸-1H-이미다졸-5-카복스알데하이드
비고
사용된 TMG 1.5 당량; 가온 후 반응물을 실온에서 밤새 교반함; 분쇄하지 않고 그 자체로 사용함.
실시예 175
출발 물질
실시예 129 및 실시예 43
실시예 176
출발 물질
실시예 130 및 실시예 43
비고
생성물을 디에틸에테르-석유 에테르(1:1)로 분쇄함; 수율 81%.
실시예 177
출발 물질
실시예 130 및 푸란-3-카복스알데하이드
비고
반응에 사용된 TMG 2.1 당량; 생성물을 분쇄하지 않고 그 자체로 사용함; 조질 정량 수율.
실시예 178
출발 물질
실시예 130 및 티오펜-3-카복스알데하이드
비고
반응에 사용된 TMG 2.1 당량; 생성물을 분쇄하지 않고 그 자체로 사용함; 조질 수율 94%.
실시예 179
출발 물질
실시예 130 및 실시예 51
비고
생성물을 분쇄하지 않고 그 자체로 사용함; 조질 수율 57%.
실시예 180
출발 물질
실시예 130 및 실시예 42
비고
생성물을 에틸아세테이트로 분쇄함; 수율 80%.
실시예 181
출발 물질
실시예 127 및 실시예 43
비고
반응에 사용된 TMG 1.5 당량; 생성물을 석유 에테르중의 디에틸에테르(1:1)로 분쇄함.
실시예 182
출발 물질
실시예 130 및 실시예 52
비고
생성물을 석유 에테르중의 디에틸에테르(1:1)로 분쇄함; 수율 96%.
실시예 183
출발 물질
실시예 130 및 벤조티오펜-3-카복스알데하이드
비고
생성물을 석유 에테르중의 디에틸에테르(1:1)로 분쇄함; 수율 82%.
실시예 184
출발 물질
실시예 130 및 실시예 54
비고
생성물을 분쇄하지 않고 다음 단계에서 사용함; 조질 수율 100%.
실시예 185
출발 물질
실시예 131 및 실시예 43
비고
반응에 2 당량의 TMG를 사용함; 생성물을 헥산으로 분쇄함; 수율 71%.
실시예 186
출발 물질
실시예 139 및 실시예 43
비고
반응 시간: 25℃에서 100분; 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 75%, 이후 에틸아세테이트중의 메탄올 3%)로 정제; 수율 96%.
실시예 187
출발 물질
실시예 139 및 퀴놀린-3-카복스알데하이드
비고
반응 시간: 25℃에서 2시간; 생성물을 크로마토그래피로 정제하지 않고 단리함; 수율 87%; 회백색.
실시예 188
출발 물질
실시예 141 및 실시예 43
비고
생성물을 분쇄하지 않고 다음 단계에 사용; 수율 80%.
실시예 189
출발 물질
실시예 141 및 실시예 46
비고
생성물을 헥산중의 디에틸에테르 50%로 분쇄; 수율 95%.
실시예 190
출발 물질
실시예 141 및 실시예 47
비고
생성물을 헥산중의 디에틸에테르 50%로 분쇄; 수율 69%.
실시예 191
출발 물질
실시예 141 및 실시예 53
비고
생성물을 디에틸에테르로 분쇄; 수율 67%.
실시예 192
출발 물질
실시예 141 및 실시예 48
비고
생성물을 디에틸에테르로 분쇄; 수율 76%.
실시예 193
출발 물질
실시예 130 및 실시예 58
비고
생성물을 디에틸에테르로 분쇄; 수율 94%.
실시예 194
출발 물질
실시예 131 및 실시예 46
비고
생성물을 디에틸에테르로 분쇄; 수율 70%.
실시예 195
출발 물질
실시예 131 및 퀴놀린-3-카복스알데하이드
비고
생성물을 디에틸에테르로 분쇄; 수율 66%.
실시예 196
출발 물질
실시예 130 및 실시예 49
비고
2.1 당량의 TMG 사용; pH 6의 인산염 완충액 대신에 물로 급냉시킴; 생성물(황색 고체)을 분쇄하지 않고 그 자체로 사용함; 조질 수율 78%.
실시예 197
출발 물질
실시예 130 및 실시예 65
비고
반응 시간: 25℃에서 4.5 시간; 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 40%로 정제; 무색 고체; 수율 89%.
실시예 198
출발 물질
실시예 130 및 실시예 66
비고
반응 시간: 25℃에서 2 시간; 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 60%로 정제; 무색 고체; 수율 91%.
실시예 199
출발 물질
실시예 130 및 실시예 67
비고
반응 시간: 25℃에서 2 시간; 석유 에테르중의 디에틸에테르 50%로 분쇄; 무색 고체; 수율 86%.
실시예 200
출발 물질
실시예 130 및 실시예 50
비고
2.1 당량의 TMG를 반응에 사용; 조생성물을 그 자체로 사용; 수율 93%.
실시예 201
출발 물질
실시예 130 및 실시예 44
비고
2.1 당량의 TMG를 반응에 사용; 조생성물(무색 발포체)을 그 자체로 사용; 정량 회수.
실시예 202
출발 물질
실시예 130 및 실시예 45
비고
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중의 에틸아세테이트 50%로 정제; 황색 고체; 수율 86%.
실시예 203
(Z)-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르의 제조
A. (Z)-2-[[4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(54㎕, 0.425 mmol)을 -40℃에서 테트라하이드로푸란(2㎖)중 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)-N-[4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸 실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]글리신 메틸에스테르(실시예 126; 150mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 5분동안 교반한 후 2,4-디메틸티아졸-5-카복스알데하이드(실시예 43; 43mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 60분동안 교반한 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 2차분의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(27㎕, 0.213 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 용액을 pH 6의 인산염 완충액 및 에틸아세테이트중으로 분배하고 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르중의 에틸아세테이트)로 정제하여 무색 발포체로서 (Z)-2-[[4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(78mg, 수율 50%)를 수득하였다.
B. (Z)-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르
THF(1㎖)중 (Z)-2-[[4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(47mg, 0.0773 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(85㎕, 0.085 mmol)중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 3일동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석한 후 차례대로 물 및 식염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 황색 고체 로서 (Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(정량 수율)를 수득하였다.
실시예 204
[Z-(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리미딘-4-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(31㎕, 0.26 mmol)을 -40℃에서 테트라하이드로푸란(3㎖)중 (R,S)-N-[2,6-디메틸-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 127; 100mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 5분동안 교반한 후 피리딘-4-카복스알데하이드(18㎕, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간동안 교반한 후 10℃에서 2시간동안 교반하였다. 2차분의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(31㎕, 0.26 mmol)을 -40℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. 용액을 pH 6의 인산염 완충액 및 에틸아세테이트중으로 분배하고 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 회백색 고체로서 [Z-(R)]-2-[[2,6-디메틸-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(피리미딘-4-일)프로펜산 메틸에스테르(89mg, 수율 93%)를 수득하였다.
실시예 205
(Z)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(79㎕, 0.63 mmol)을 테트라하이드로푸란(1㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-N-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 141; 145mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가한 후 2-아미노티아졸-5-카복스알데하이드(1980년 9월 30일자로 출원된 프리시버그(Frishberg, M. D.)의 미국 특허 제 4225719 호에 기재된 방법에 따라 제조함; 38.3mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 에틸아세테이트(20㎖)를 첨가하고 용액을 pH 6의 인산염 완충액(10㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(8% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 황색 발포체로서 (Z)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(30mg, 수율 21%)를 수득하였다.
실시예 206
(Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(36㎕, 0.28 mmol)을 -40℃에서 테트라하이드로푸란(2㎖)중 라세미성-N-[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 130; 1.00g, 1.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후 테트라하이드로푸란(3㎖)중 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트리아졸-5-카복스알데하이드(실시예 40; 467mg, 1.89 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1; 4㎖)의 혼합물중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔(5㎖)으로 2회 공-증발시켜 잔류 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 에틸아세테이트(20㎖)를 첨가하고 용액을 5% 중탄산나트륨 용액(20㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 역추출하고 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔류 물질을 실리카겔 크로마토그래피(5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 무색 고체로서 (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(690mg, 수율 66%)를 수득하였다.
또한, 상기 경로에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 207
출발 물질
실시예 131 및 실시예 40
비고
수율 31%
실시예 208
[Z-(R)]-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2,6-디메틸-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.5㎖, 3.97 mmol)을 -20℃에서 테트라하이드로푸란(3㎖)중 (R,S)-N-[2,6-디메틸-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤 조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 127; 100mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후 테트라하이드로푸란(1㎖)중 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트리아졸-5-카복스알데하이드(실시예 40; 47mg, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 교반한 후 실온에서 밤새 교반하고 pH 6의 클로라이드 완충액(10㎖) 및 에틸아세테이트(20㎖)중으로 분배하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1; 2㎖)중 잔류 물질의 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후 용매를 감압하에 증발시키고 조물질을 에틸아세테이트 및 5% 중탄산나트륨 수용액중으로 분배하였다. 분리된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 무색 고체로서 [Z-(R)]-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2,6-디메틸-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(85mg, 수율 82%)를 수득하였다.
실시예 208에 기재된 방법에 따라서 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 209
출발 물질
실시예 128 및 실시예 40
비고
무색 고체; 수율 38%;
호너-에몬스 반응은 방법의 온도 측면이 밤새에서 2시간으로 단축된 것을 제외하고는 실시예 208에 기재된 바와 동일하게 수행되었다.
실시예 210
(Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르의 제조
A. (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(60㎕, 0.48 mmol)을 실온의 테트라하이드로푸란(3㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 132; 109mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트 리아졸-5-카복스알데하이드(실시예 40; 55mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 42시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제건한 후 잔류물을 에틸아세테이트(10㎖) 및 pH 6의 클로라이드 완충액(5㎖)중으로 분배하였다. 유기 상을 차례대로 pH 6의 인산염 완충액, 식염수, 10% 중탄산나트륨 수용액 및 식염수로 세척하였다. 각각의 수성 층들을 차례대로 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 조질 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르(120mg)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
B. (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르
디옥산(5㎖)중 염화수소의 4N 용액중 조질 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르(120mg)의 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름, 클로로포름/메탄올/물/아세트산(300:30:10:6)을 차례대로 사용한 후 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)으로 칼럼을 용출함)로 정제하였다. 수득된 물질을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물중의 아세토니트릴 농도를 증가시키는 구배 용출)를 사용하여 추가로 정제하였다. 적당한 분획을 합하 고 증발시키고 동결 건조하여 무색 고체로서 (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르 트리플루오로아세트산염(18mg, 2 단계를 거친 수율 13%)을 수득하였다.
실시예 211
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(30㎕, 0.24 mmol)을 실온의 테트라하이드로푸란(2㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 132; 55mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후 퀴놀린-3-카복스알데하이드(18mg, 0.114 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)의 용매 혼합물중에 용해시키고 증발시켜 건조하였다. 최소량의 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)중 잔류물의 용액을 클로로포름으로 예비 세척한 피기백(piggy-back) 방식으로 수송된 셉팩 플러스(SepPak Plus; 등록 상표) 실리카겔 카트리지(cartridge) 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 클로로포름으로 용출한 후 클 로로포름/메탄올/물/아세트산(300:30:10:6)의 혼합물로 용출하였다. 적당한 분획을 증발시켜 무색 분말로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(32.7mg, 수율 55%)를 수득하였다.
실시예 212
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(20㎕, 0.16 mmol)을 실온의 테트라하이드로푸란(1㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 132; 33mg, 0.066 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후 벤즈알데하이드(7㎕, 0.068 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼을 클로로포름, 클로로포름/메탄올/물/아세트산(600:30:10:6), 클로로포름/메탄올/물/아세트산(300:30:10:6) 및 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)으로 연속적으로 용출하였다. 적당한 분획을 합하고 동결 건조하여 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미 노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산 메틸에스테르(23mg, 수율 73%)를 수득하였다.
실시예 213
(Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.20g, 1.7 mmol)을 실온의 디클로로메탄(50㎖)중 라세미성-N-[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 140; 0.40g, 0.9 mmol)와 벤즈알데하이드(0.10g, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 용매를 디클로로메탄(200㎖)으로 희석하고 차례대로 1N 염산 용액(200㎖), 물(200㎖) 및 식염수(200㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 (Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산 메틸에스테르(300mg, 수율 78%)를 수득하였고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
또한 상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 214
출발 물질
실시예 140 및 퀴놀린-3-카복스알데하이드
수율
54%
실시예 215
출발 물질
실시예 140 및 실시예 64
수율
16%
실시예 216
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-에틸 -4-메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(107mg, 0.9 mmol)을 약 5℃에서 디클로로메탄(10㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 141; 300mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 약 5℃에서 30분동안 교반한 후 2-에틸-4-메틸티아졸-5-카복스알데하이드(실시예 60; 192mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 실리카겔을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 적용하고 반응하지 않은 2-에틸-4-메틸티아졸-5-카복스알데하이드를 50% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하였다. 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하고 적당한 분획을 증발시켜 융점이 200℃ 미만인 무색 고체로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(110mg, 수율 35%)를 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 217
출발 물질
실시예 141 및 실시예 63
수율
59%
실시예 218
출발 물질
실시예 138 및 벤즈알데하이드
수율
33%
실시예 219
출발 물질
실시예 138 및 나프탈렌-3-카복스알데하이드
수율
41%
실시예 220
출발 물질
실시예 138 및 티오펜-2-카복스알데하이드
수율
27%
실시예 221
출발 물질
실시예 138 및 살리실알데하이드
수율
17%
실시예 222
출발 물질
실시예 138 및 피리딘-2-카복스알데하이드
수율
24%
실시예 223
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-에틸 -4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(107mg, 0.93 mmol)을 약 5℃에서 디클로로메탄(10㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 141; 300mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 약 5℃에서 30분동안 교반한 후 2-에틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-카복스알데하이드(실시예 61; 224mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2일에 걸쳐 교반한 후 물을 첨가하고 층들을 분리하였다. 수성 층을 2회분의 디클로로메탄으로 추출한 후 합한 유기 층을 차례대로 식염수, 0.5N 염산 용액, 물 및 식엽수로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 유기 추출물을 증발시키고 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 증발시켜 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-에틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(220mg, 수율 65%)를 수득하였다.
실시예 224
(Z)-3-(4-브로모페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일] 아미노]프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.047g, 0.41 mmol)을 테트라하이드로푸란(1.5㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 141; 0.10g, 0.21 mmol)와 4-브로모벤즈알데하이드(0.076g, 0.412 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디옥산(1.5㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 15시간동안 교반하였다. 이어서 용액을 1N 염산 용액에 붓고 수성 상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축하고 잔류 물질을 실리카겔 크로마토그래피(45% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(69mg, 수율 62%)를 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 225
출발 물질
실시예 141 및 6-클로로벤조디옥솔-5-카복스알데하이드
수율
47%
실시예 226
(Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(94㎕, 0.75 mmol)을 -20℃에서 테트라하이드로푸란(7㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 133; 244mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후 퀴놀린-3-카복스알데하이드(82.5mg, 0.525 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸아세테이트(30㎖)를 첨가하였다. 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(15㎖)으로 세척하고 수성 층을 에틸아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 각각의 유기 층을 식염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(20 내지 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 오렌지색을 띤 황색 고체로 서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(221mg, 수율 86%)를 수득하였다.
실시예 227
(Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(60㎕, 0.48 mmol)을 -20℃에서 테트라하이드로푸란(6㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 133; 116mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후 2,4-디메틸티아졸-5-카복스알데하이드(실시예 43; 37mg, 0.26 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸아세테이트(15㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(15㎖) 및 식염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(60% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 디에틸에테르/헥산으로 결정화하여 무색 고체로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(98mg, 수율 82%)를 수득하였다.
실시예 228
라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(60㎕, 0.48 mmol)을 -20℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 134; 120mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후 퀴놀린-3-카복스알데하이드(39.3mg, 0.25 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸아세테이트(10㎖)를 첨가하였다. 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(5㎖)으로 세척하고 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 회백색 고체로서 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(93mg, 수율 75%)를 수득하였다.
실시예 229
라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤 조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(60㎕, 0.48 mmol)을 -20℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 134; 120mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후 2,4-디메틸티아졸-5-카복스알데하이드(실시예 43; 36mg, 0.255 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거한 후 에틸아세테이트(10㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(5㎖)으로 세척하고 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(3:2 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 무색 고체로서 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(88mg, 수율 75%)를 수득하였다.
실시예 230
라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔 -1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(60㎕, 0.48 mmol)을 -20℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖)중 라세미성-(E)-N-[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 135; 116mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후 퀴놀린-3-카복스알데하이드(40mg, 0.255 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후 잔류물을 에틸아세테이트(10㎖)중에 용해시키고 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하였다. 각각의 수성 층을 에틸아세테이트(10㎖)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 증발시키고 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 고체로서 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(110mg, 수율 89%)를 수득하였다.
실시예 231
라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔 -1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(60㎕, 0.48 mmol)을 -20℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖)중 라세미성-(E)-N-[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 135; 116mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후 2,4-디메틸티아졸-5-카복스알데하이드(실시예 43; 36mg, 0.255 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸아세테이트(10㎖)를 첨가하였다. 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하였다. 각각의 수성 층을 에틸아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 여과하고 증발시키고 크로마토그래피(60% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(101mg, 수율 84%)를 수득하였다.
실시예 232
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(1- 메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(41㎕, 0.33 mmol)을 약 -25℃에서 테트라하이드로푸란(2㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 141; 75mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후 테트라하이드로푸란(1㎖)중 4-(1-메틸에틸)티아졸-5-카복스알데하이드(실시예 56; 26mg, 0.168 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 용액을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트(10㎖) 및 10% 수성 아세트산(5㎖)중으로 분배하였다. 에틸아세테이트 층을 식염수로 세척하고 각각의 수성 층을 에틸아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 무색 발포체를 수득하였고, 이를 디에틸에테르(5㎖)로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과함으로써 회수하여 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르(76mg, 수율 99%)를 수득하였다.
실시예 233
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(1- 메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(55㎕, 0.44 mmol)을 약 -20℃에서 테트라하이드로푸란(4㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 141; 100mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후 테트라하이드로푸란(1㎖)중 2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-카복스알데하이드(실시예 57; 38mg, 0.225 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2분 후 냉욕을 제거하고 용액을 실온에서 66시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸아세테이트(10㎖) 및 10% 수성 아세트산(5㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 무색 고체로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르(65mg, 수율 62%)를 수득하였다.
실시예 234
(Z)-3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시 벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르의 제조
A. (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.1㎖, 0.80 mmol)을 약 -20℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 141; 160mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후 (5-포르밀-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르와 (5-에톡시카보닐-4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)카밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 약 2:1 혼합물(실시예 59; 200mg)의 용액을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 용액을 주위 온도에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(25㎖) 및 10% 수성 아세트산(2 ×15㎖)중으로 분배하였다. 유기 층을 차례대로 중탄산나트륨 포화 용액 및 식염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10 내지 70% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-4-트리플 루오로메틸티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르(130mg)를 수득하였다.
B. (Z)-3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르
트리에틸실란(0.15㎖, 0.94 mmol)을 디클로로메탄(1㎖)중 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르(130mg, 0.198 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(1㎖, 13.0 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하였다. NMR에 의해 반응이 종료되지 않았음을 확인하고 조질 잔류물을 디클로로메탄중에 재용해시키고 전술한 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 용액중으로 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 발포체로서 (Z)-3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(100mg, 수율 91%)를 수득하였다.
실시예 235
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸 티아졸-4-일)프로펜산의 제조
메탄올(2㎖)중 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸티아졸-3-일)-2-프로펜산 메틸에스테르(실시예 167; 0.085g, 0.160 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨(0.641㎖, 0.64 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기(물 흡입기)를 사용하여 증발시킨 후 고진공하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(0.075% TFA를 포함하는 물줄의 아세토니트릴 20 내지 45%)로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하고 정제한 산을 동결 건조시켜 무색 고체로서 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸티아졸-4-일)프로펜산(14mg, 수율 17%)을 수득하였다.
실시예 235에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하고 정제하였다:
실시예 236
출발 물질
실시예 170
비고
5 당량의 NaOH 사용; 실온에서 4일 후 60℃에서 3시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 80%; 회백색 고체.
실시예 237
출발 물질
실시예 171
비고
5 당량의 NaOH 사용; 실온에서 4일동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 80%; 무색 고체.
실시예 238
출발 물질
실시예 204
비고
5 당량의 NaOH 사용; 실온에서 3일동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 10 내지 50%; 회백색 고체.
실시예 239
출발 물질
실시예 208
비고
3 당량의 NaOH 사용; 실온에서 6일동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 10 내지 50%; 무색 고체.
실시예 240
출발 물질
실시예 172
비고
3 당량의 NaOH 사용; 실온에서 6일동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 10 내지 50%; 무색 고체.
실시예 241
출발 물질
실시예 169
비고
5 당량의 NaOH 사용; 실온에서 4일동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 80%; 무색 고체; 수율 55%.
실시예 242
출발 물질
실시예 209
비고
4 당량의 NaOH 사용; 실온에서 4일동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 70%; 무색 고체.
실시예 243
출발 물질
실시예 177
비고
3 당량의 NaOH 사용; 실온에서 3일동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 10 내지 60%; 회백색 고체.
실시예 244
출발 물질
실시예 188
비고
4 당량의 NaOH 사용; 50℃에서 24시간동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하 는 물중의 아세토니트릴 20 내지 70%; 무색 고체.
실시예 245
출발 물질
실시예 189
비고
4 당량의 NaOH 사용; 50℃에서 24시간동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 60%; 회백색 고체; 수율 57%.
실시예 246
출발 물질
실시예 192
비고
4 당량의 NaOH 사용; 실온에서 24시간 후 50℃에서 4시간동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 70%; 무색 고체; 수율 60%.
실시예 247
출발 물질
실시예 190
비고
4 당량의 NaOH 사용; 실온에서 24시간 후 50℃에서 4시간동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 70%; 무색 고체.
실시예 248
출발 물질
실시예 203
비고
4 당량의 NaOH 사용; 실온에서 24시간 후 50℃에서 4시간동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 60%; 무색 고체; 수율 46%.
실시예 249
출발 물질
실시예 185
비고
2 당량의 NaOH 사용; 실온에서 24시간 후 50℃에서 4시간동안 반응시킨 후 실온에서 3일 동안 반응; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 70%; 무색 고체; 수율 93%.
실시예 250
(Z)-2-[[4-[[(3,5-디플루오로벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로펜산의 제조
메탄올(2㎖)중 (Z)-2-[[4-[[(3,5-디플루오로벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 174; 96.4mg, 0.2 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨(0.6㎖, 0.6 mmol)을 첨가하고 반응물 을 실온에서 반응시켰다. 24시간 후 2차분의 1N 수산화나트륨(0.6㎖, 0.6 mmol)을 첨가한 후 반응물을 55℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고 생성된 잔류물을 역상 HPLC(0.075% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴/물 20 내지 60%)로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시키고 생성물을 동결 건조시켜 무색 고체로서 (Z)-2-[[4-[[(3,5-디플루오로벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로펜산(38mg, 수율 40.5%)을 수득하였다.
실시예 250에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하고 정제하였다:
실시예 251
출발 물질
실시예 181
비고
2 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 2 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열한 후 2 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 80%; 무색 고체.
실시예 252
출발 물질
실시예 168
비고
2 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 2 당량을 추가로 첨가하고 45℃에서 24시간동안 가열한 후 2 당량을 추가로 첨가하고 60℃에서 7시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 80%; 황색 고체.
실시예 253
출발 물질
실시예 173
비고
4 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 4 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 4시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 10 내지 60%; 무색 고체.
실시예 254
출발 물질
실시예 175
비고
2 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 2 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열한 후 실온에서 72시간동안 수행; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 80%; 무색 고체.
실시예 255
출발 물질
실시예 195
비고
24 당량의 NaOH를 사용; 실온에서 24시간 후 50℃에서 24시간동안 수행한 후 실온에서 3일동안 수행; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 60%; 무색 고체; 수율 2%.
실시예 256
출발 물질
실시예 201
비고
3 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 72시간 후 3 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 30 내지 60%; 동결 건조하여 무색 고체를 수득함.
실시예 257
출발 물질
실시예 202
비고
3 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 3 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 70%; 회백색 고체.
실시예 258
출발 물질
실시예 176
비고
4 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 2 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 50%; 무색 고체.
실시예 259
출발 물질
실시예 193
비고
2.5 당량의 NaOH를 초기에 사용; 50℃에서 24시간 후 1.5 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 15 내지 60%; 동결 건조하여 무색 고체를 수득함.
실시예 260
출발 물질
실시예 179
비고
3 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 7일 후 3 당량을 추가로 첨가하고 실온에서 72시간동안 수행; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 70%; 황색 고체; 수율 49%.
실시예 261
출발 물질
실시예 182
비고
4 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 4 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 50%; 황색 고체.
실시예 262
출발 물질
실시예 200
비고
3 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 72시간 후 3 당량을 추가로 첨가하고 실온에서 72시간동안 수행; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 50%; 회백색 고체; 수율 49%.
실시예 263
출발 물질
실시예 180
비고
4 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 4 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴; 무색 고체; 수율 74%.
실시예 264
출발 물질
실시예 183
비고
4 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 72시간 후 4 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열한 후 실온에서 24시간동안 수행; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 15 내지 40%; 무색 고체; 수율 42%.
실시예 265
출발 물질
실시예 196
비고
2 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 1 당량을 추가로 첨가하고 실온에서 72시간동안 수행; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 60%; 황색 고체; 수율 31%.
실시예 266
출발 물질
실시예 191
비고
4 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 24시간 후 50℃에서 24시간동안 가열 후 2 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 60%; 무색 고체; 수율 19%.
실시예 267
출발 물질
실시예 194
비고
2 당량의 NaOH를 초기에 사용; 실온에서 72시간 후 2 당량을 추가로 첨가하고 50℃에서 24시간동안 가열; HPLC: 0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 20 내지 45%; 엷은 분홍색 고체; 수율 45%.
실시예 268
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티아졸-2-일)프로펜산의 제조
1N 수산화나트륨(0.16㎖, 0.16 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란/메탄올(2:1; 0.25㎖)중 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤 질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티아졸-2-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 153; 39.3mg, 0.076 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반한 후 2차분의 1N 수산화나트륨(0.05㎖)을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기를 사용하여 증발시킨 후 고진공하에 증발시켰다. 탈에스테르화 반응을 한 결과, 종료하지 않아 잔류물을 테트라하이드로푸란/메탄올(2:1; 0.25㎖)중에 재용해시키고 1N 수산화나트륨(0.16㎖, 0.16 mmol)의 용액과 반응시켰다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 용매를 진공하에 제거한 후 잔류물을 HPLC로 정제하여 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티아졸-2-일)프로펜산(14.8mg, 39%)을 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 269
출발 물질
실시예 148
실시예 270
출발 물질
실시예 149
실시예 271
출발 물질
실시예 151
실시예 272
출발 물질
실시예 152
실시예 273
출발 물질
실시예 154
실시예 274
출발 물질
실시예 147
비고
수율 29%
실시예 275
출발 물질
실시예 155
비고
수율 51%
실시예 276
출발 물질
실시예 158
실시예 277
출발 물질
실시예 146
비고
수율 61%
실시예 278
출발 물질
실시예 159
비고
수율 35%
실시예 279
출발 물질
실시예 160
실시예 280
출발 물질
실시예 161
실시예 281
출발 물질
실시예 162
비고
수율 15%
실시예 282
출발 물질
실시예 163
실시예 283
출발 물질
실시예 164
실시예 284
출발 물질
실시예 166
실시예 285
출발 물질
실시예 206
실시예 286
출발 물질
실시예 207
비고
수율 5% 미만
실시예 287
출발 물질
실시예 205
비고
수율 76%
실시예 288
출발 물질
실시예 157
비고
무색 분말
실시예 289
출발 물질
실시예 150
비고
무색 분말
실시예 290
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1,2,3- 트리아졸-3-일)프로펜산의 제조
1N 수산화나트륨(0.24㎖, 0.24 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란/메탄올(2:1; 350㎕)중 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[1-(트리페닐메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로펜산 메틸에스테르(실시예 165; 85mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 아르곤하에 실온에서 2일동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산으로 분쇄한 후 디클로로메탄으로 분쇄하여 조질 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[1-(트리페닐메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로펜산(83mg)을 수득하였다. 상기 조물질에 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1; 0.5㎖) 및 트리에틸실란(21.2㎕)을 차례대로 첨가하엿다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔(5㎖)으로 3회 공-증발시켜 트리플루오로아세트산의 자취를 제거하였다. 조생성물을 HPLC로 정제하여 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(1,2,3-트리아졸-3-일)프로펜산을 수득하였다.
실시예 291
(Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보 닐]-6-메틸벤조일]아미노]프로펜산의 제조
메탄올/테트라하이드로푸란/물(2:2:1; 0.5㎖)중 (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르 트리플루오로아세트산염(실시예 210; 18mg, 0.028 mmol)과 수산화리튬 일수화물(6mg, 0.144 mmol)의 혼합물을 실온에서 125시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거한 후 잔류물을 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)(10㎖)의 혼합물중에 용해시키고 증발시켜 건조하였다. 조생성물을 동일 용매 혼합물(1㎖)중에 재용해시키고 클로로포름으로 미리 세척한 피기백 방식으로 수송된 셉팩 플러스 실리카겔 카트리지 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 차례대로 클로로포름, 클로로포름/메탄올/물/아세트산(600:30:10:6), 클로로포름/메탄올/물/아세트산(300:30:10:6) 및 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)으로 용출하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시키고 동결 건조하여 무색 분말로서 (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]프로펜산(8.7mg, 수율 61%)을 수득하였다.
실시예 292
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산의 제조
메탄올/테트라하이드로푸란/물(2:2:1; 0.25㎖)중 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 211; 32mg, 0.06 mmol)와 수산화리튬 일수화물(11mg, 0.262 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 추가분의 수산화리튬 일수화물(6mg, 0.14 mmol)을 첨가하고 용액을 4시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)의 혼합물중에 용해시키고 재증발시켰다. 동일 용매 혼합물(약 1㎖)중 잔류 물질의 용액을 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 차례대로 클로로포름, 클로로포름/메탄올/물/아세트산(600:30:10:6), 클로로포름/메탄올/물/아세트산(300:30:10:6) 및 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)으로 용출하였다. 적당한 동질 분획을 합하고 증발시킨 후 동결 건조하여 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산(18mg, 수율 58%)을 수득하였다.
실시예 293
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산의 제조
메탄올/테트라하이드로푸란/물(2:2:1; 0.25㎖)중 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산 메틸에스테르(실시예 212; 23mg, 0.048 mmol)와 수산화리튬 일수화물(6mg, 0.144 mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 2차분의 수산화리튬 일수화물(2mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 용액을 4시간동안 추가로 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)의 혼합물중에 용해시키고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 동일 용매 혼합물(약 1㎖)중에 재용해시키고 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 차례대로 클로로포름, 클로로포름/메탄올/물/아세트산(300:30:10:6) 및 클로로포름/메탄올/물/아세트산(150:30:10:6)으로 용출하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시킨 후 동결 건조하여 무색 분말로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]아미노]-3-페닐프로펜산(9.5mg, 수율 43%)을 수득하였다.
실시예 294
(Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산의 제조
수산화나트륨(0.9㎖, 0.9 mmol)의 1N 수용액을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1; 3.6㎖)중 (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 226; 140mg, 0.272 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 물(7㎖)을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 디에틸에테르 추출물을 버리고 물 층을 셀라이트로 여과한 후 1N 염산 용액(1㎖)으로 산성화하였다. 생성된 고체를 여거하고 물로 세척하고 건조시키고 테트라하이드로푸란/메탄올/물로 결정화하여 무색 고체로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산(96mg, 수율 70%)을 수득하였다.
실시예 295
(Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3- (2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산의 제조
수산화나트륨(0.6㎖, 0.6 mmol)의 1N 수용액을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1; 2.4㎖)중 (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 227; 95mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 6시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 물(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 버리고 수성 층을 1N 염산 용액(0.6㎖)으로 산성화하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여거하고 물로 세척하고 건조시키고 테트라하이드로푸란/메탄올/물로 결정화하여 무색 고체로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[3-(3-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산(65mg, 수율 71%)을 수득하였다.
실시예 296
라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤 조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산의 제조
수산화나트륨 수용액(1N; 0.5㎖, 0.5 mmol)을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1; 2㎖)중 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 228; 82mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 물(3㎖)을 첨가하고 혼합물을 1N 염산 용액(0.25㎖)으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하여 회수하고 물로 세척하고 건조시키고 테트라하이드로푸란/메탄올/물로 결정화하여 무색 고체로서 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산(53mg, 수율 66%)을 수득하였다.
실시예 297
라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산의 제조
수산화나트륨의 1N 수용액(0.5㎖, 0.5 mmol)을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1; 2㎖)중 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 229; 70mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 물(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 필터 패드를 물(2㎖)로 세척하고 합한 여과액을 1N 염산 용액(0.5㎖)으로 산성화하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후 고체를 여거하고 물로 세척하고 건조시키고 테트라하이드로푸란/메탄올/물로 결정화하여 무색 고체로서 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로판-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산(39.3mg, 수율 58%)을 수득하였다.
실시예 298
라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산의 제조
수산화나트륨의 1N 수용액(0.6㎖, 0.6 mmol)을 물(2㎖)중 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아 미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 230; 95mg, 0.184 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후 1N 염산 용액(0.6㎖)으로 산성화하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후 고체를 여거하고 물로 세척하고 건조시키고 역상 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 무색 고체로서 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산(57mg, 수율 62%)을 수득하였다.
실시예 299
라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산의 제조
수산화나트륨의 1N 수용액(0.55㎖, 0.55 mmol)을 물(3㎖)중 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 231; 90mg, 0.175 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 후 1N 염산 용액(0.55㎖)으로 산성화하였다. 혼합물을 30분동안 교반한 후 고체를 여거하고 물로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 조질 산을 역상 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 무색 고체로서 라세미성-(Z)-2-[[2-클로로-4-[(E)-1-하이드록시-3-(3- 하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산(43mg, 수율 51%)을 수득하였다.
실시예 300
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산의 제조
메탄올/테트라하이드로푸란/물(2:2:1; 1.25㎖)중 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르(실시예 232; 75mg, 0.146 mmol)와 수산화리튬 일수화물(24mg, 0.572 mmol)의 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. 추가분의 수산화리튬 일수화물(6mg, 0.143 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 65시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 물을 첨가한 후 1N 염산 용액(0.72㎖)을 첨가하였다. 생성된 무색 침전물을 여거한 후 역상 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 무색 분말로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산(42mg, 수율 58%)을 수득하였다.
실시예 301
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(1- 메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-일]프로펜산의 제조
수산화나트륨의 1N 수용액(1㎖, 1 mmol)을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1; 2㎖)중 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르(실시예 233; 65mg, 0.123 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간동안 교반한 후 약 50℃에서 6시간동안 교반하고 최종적으로 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 건조하고 물을 첨가한 후 용액을 1N 염산 용액으로 산성화하였다. 침전된 젤라틴성 무색 고체를 여과하여 회수하고 물로 세척하였다. 이를 물중에 재용해시키고 동결 건조하였다. 수득된 점착성 물질을 메탄올(0.25㎖)중에 용해시키고 물로 일정한 탁도까지 처리하였다. 생성된 회백색 고체를 여거하고 물/메탄올(9:1)로 세척하고 진공하에 건조시켜(45℃, 66시간) 회백색 분말로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(1-메틸에틸)-4-메틸티아졸-5-일]프로펜산(41mg, 수율 65%)을 수득하였다.
실시예 302
(Z)-3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시 벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 및 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)프로펜산의 제조
수산화나트륨의 3N 수용액(0.5㎖, 1.5 mmol)을 메탄올(0.5㎖)중 (Z)-3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(실시예 234; 90mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반한 후 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 물(2㎖)중에 용해시켰다. 1N 염산 용액(1.5㎖)을 첨가하고 생성된 황색 고체를 여거하고 물로 완전히 세척하였다. 조질 산의 혼합물을 역상 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 (Z)-3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산(15mg) 및 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2-메틸아미노-4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)프로펜산(15mg)을 수득하였다.
실시예 303
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[3-(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-에 틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산의 제조
메탄올/테트라하이드로푸란(1:3; 4㎖)중 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-에틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산 메틸에스테르(실시예 223; 220mg, 0.41 mmol)의 용액을 물(2㎖)중 수산화리튬 일수화물(52mg, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 물(5㎖)을 첨가하고 용액을 1N 염산 용액으로 산성화하여 회백색 고체의 침전물을 수득하였다. 에틸아세테이트를 첨가하여 고체를 용해하였다. 층들을 분리하고 수성 상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 밝은 황색 유리를 수득하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 회백색 고체로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[3-(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-에틸-4-(1-메틸에틸)티아졸-5-일]프로펜산(20.2mg, 수율 9.4%)을 수득하였다.
실시예 304
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-에틸 -4-메틸티아졸-5-일]프로펜산의 제조
물(3㎖)중 수산화리튬 일수화물(100mg, 2.4 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란/메탄올(3:1; 12㎖)중 (Z)-3-(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(실시예 216; 120mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(50㎖) 및 1N 염산 용액(3㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트(50㎖)로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 농축하고 HPLC로 정제하여 융점이 200℃ 미만인 무색 고체로서 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-에틸-4-메틸티아졸-5-일]프로펜산(105mg, 수율 90%)을 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 305
출발 물질
실시예 217
비고
수율 47%
실시예 306
출발 물질
실시예 218
비고
수율 65%
실시예 307
출발 물질
실시예 219
비고
수율 64%
실시예 308
출발 물질
실시예 220
비고
수율 53%
실시예 309
출발 물질
실시예 221
비고
수율 55%
실시예 310
출발 물질
실시예 222
비고
수율 60%
실시예 311
출발 물질
실시예 213
비고
수율 7%
실시예 312
출발 물질
실시예 214
비고
수율 6%
실시예 313
출발 물질
실시예 178
비고
무색 분말; 수율 41%.
실시예 314
(Z)-3-(4-브로모페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일] 아미노]프로펜산의 제조
물(1㎖)중 수산화리튬 일수화물(10.6mg, 0.25 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3:1:1; 1.5㎖)중 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(실시예 224; 69mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후 산성화하였다. 생성물을 여거하고 HPLC(워터스 시스템(Waters system))로 정제하여 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산(33mg, 수율 49%)을 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 315
출발 물질
실시예 225
비고
수율 50%
실시예 316
(Z)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]-3-(1H-인돌-6-일)프로펜산의 제조
디클로로메탄(20㎖)중 (Z)-3-[1-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-인돌-6-일-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(실시예 215; 0.08g, 0.14 mmol), 트리플루오로아세트산(1㎖) 및 트리에틸실란(1㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후 톨루엔(20㎖)을 첨가하고 휘발성 물질을 다시 증발시켰다. 테트라하이드로푸란(30㎖), 메탄올(10㎖), 및 물(10㎖)중 수산화리튬 일수화물(0.50g, 11.9 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N 염산 용액을 사용하여 pH 2로 산성화하고 에틸아세테이트(50㎖)로 2회 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 층을 식염수(100㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성된 물질을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴/물 5 내지 95%)로 2회분으로 정제하였 다. 적당한 분획을 합하고 증발시키고 정제된 산을 동결 건조하여 크림색 고체로서 (Z)-3-(1H-인돌-6-일)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2-메틸벤조일]아미노]프로펜산(27.2mg, 수율 42%)을 수득하였다.
실시예 317
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일]프로펜산의 제조
메탄올(2㎖)중 (Z)-3-[2-[[4-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]피페라진-1-일]티아졸-4-일]-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(실시예 184: 162mg, 0.231 mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액(0.924㎖, 0.924 mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한 후 50℃에서 24시간동안 교반하고 최종적으로 실온에서 3일동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축하여 건조하고 생성된 갈색 고체를 디클로로메탄(2㎖)중에 현탁시키고 아르곤 대기하에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 실온에서 5시간동안 교반한 후 용액을 증발시켜 건조하고 생성된 잔류물을 역상 HPLC(0.075% TFA를 포함하는 물중의 아세토니트릴 10 내지 50%)로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시키고 동결 건조하여 황색 고체로서 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록 시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-[2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일]프로펜산(84mg, 2 단계에 대한 수율 82%)을 수득하였다.
실시예 310에 기재된 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 318
출발 물질
실시예 198
비고
라세미체
비누화 반응: 2 당량의 NaOH 사용; 실온에서 48시간.
N-탈보호화: 실온에서 3시간.
회백색 고체; 수율 50%.
실시예 319
출발 물질
실시예 197
비고
비누화 반응: 2 당량의 NaOH 사용; 실온에서 48시간.
N-탈보호화: 실온에서 3시간.
무색 고체; 수율 26%.
실시예 320
출발 물질
실시예 199
비고
라세미체
비누화 반응: 4 당량의 NaOH 사용; 실온에서 24시간.
N-탈보호화: 실온에서 1.5시간.
무색 고체; 수율 44%
실시예 321
출발 물질
실시예 186
비고
비누화 반응: 3 당량의 NaOH 사용; 50℃에서 3일.
N-탈보호화: 실온에서 3.5시간.
무색 고체; 수율 55%.
실시예 322
출발 물질
실시예 187
비고
비누화 반응: 3 당량의 NaOH 사용; 50℃에서 3일.
N-탈보호화: 실온에서 3.5시간.
무색 고체; 수율 78%.
실시예 323
(Z)-3-(4-아미노설포닐페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.046g, 0.40 mmol)을 DME(4㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[(3-메톡시메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 142; 0.047g, 0.10 mmol)와 4-포르밀벤젠설폰아미드(문헌[Van Es, T., Staskun, B., Organic Syntheses, 51, 20-23, 1971] 참조; 0.019g, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간동안 교반한 후 물(25㎖)중에 부었다. 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 조질 (Z)-3-(4-아미노설포닐페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-메톡시메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르를 수득하였다. 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3:1:1; 4㎖)의 용액을 첨가한 후 수산화리튬 일수화물(7mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 1N 염산 용액으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 밝은 갈색 오일로서 (Z)-3-(4-아미노설포닐페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-메톡시메 톡시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산을 수득하였다. 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1)의 용액을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC(워터스 시스템)로 정제하여 (Z)-3-(4-아미노설포닐페닐)-2-[[2-클로로-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]프로펜산을 수득하였다.
실시예 324
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(102mg, 0.9 mmol)을 약 5℃에서 디클로로메탄(10㎖)중 라세미성-N-[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 136; 300mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 약 5℃에서 30분동안 교반한 후 퀴놀린-3-카복스알데하이드(186mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 냉각된 1N 염산 용액 및 식염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산 메틸에스테르 및 반응하지 않은 퀴놀린-3-카복스알데하이드의 혼합물(230mg)을 수득하였다. 상기 혼합물을 테트라하이드로푸란/메탄올(3:1; 4㎖)중에 용해시키고 용액을 물(1㎖)중 수산화리튬 일수화물(28mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 5일동안 교반한 후 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 잔류 용액을 물로 희석하고 1N 염산 용액으로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하고 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴/물 5 내지 95%)로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시키고 정제된 산을 동결 건조하여 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-6-일)메틸)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(퀴놀린-3-일)프로펜산(37mg, 수율 12%)을 수득하였다.
또한, 상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 325
출발 물질
실시예 137 및 퀴놀린-3-카복스알데하이드
수율
49%
실시예 326
(Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산의 제조
A. (Z)-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-2-[[4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르 및 (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(32㎕, 0.254 mmol)을 -40℃에서 테트라하이드로푸란(2㎖)중 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)-N-[4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]글리신 메틸에스테르(실시예 126; 100mg, 0.169 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 5분동안 교반한 후 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트리아졸-5-카복스알데하이드(실시예 40; 41mg, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 2시간동안 교반한 후 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용액을 pH 6의 인산염 완충액으로 급냉시키고 에틸아세테이트(25㎖)로 희석하고 유기 층을 pH 6의 인산염 완충액(5㎖) 및 식염수(15㎖) 로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(실리카겔, 60% 석유 에테르중의 에틸아세테이트-100% 에틸아세테이트)로 정제하여 2가지 화합물, 보다 약한 극성의 (Z)-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-2-[[4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(21mg) 및 보다 강한 극성의 N-탈보호된 생성물 (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[4-[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤질]아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르(40mg)를 수득하였다.
B. (Z)-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르와 (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르의 혼합물
테트라하이드로푸란(2㎖)중 상기 혼합 물질(61mg)의 용액을 테트라하이드로푸란(103㎕, 0.103 mmol)중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액과 반응시키고 반응물을 실온에서 6시간동안 교바하였다. 용액을 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸아세테이트중으로 분배한 후 MgSO4로 건조시키고 유기 상을 증발시켰다. 탈실릴화된 잔류 물질을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
C. (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산 메틸에스테르
디클로로메탄(1㎖)과 트리플루오로아세트산(1㎖)중 단계 B로부터 수득된 조질 혼합물의 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 생성된 물질을 에틸아세테이트 및 5% 중탄산나트륨 수용액중으로 분배하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 일정 중량으로 증발시켰다. 조질 에스테르를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
D. (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산
메탄올(1㎖)중 단계 C로부터 수득된 조질 에스테르(54mg, 0.098 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨(294㎕, 0.294 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 6일동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조생성물을 역상 HPLC(10 내지 50% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시키고 잔류 물질을 동결 건조하여 무색 고체로서 (Z)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-[[4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]-2,6-디메틸벤조일]아미노]프로펜산(20mg, 4 단계에 대한 수율 20%)을 수득하였다.
실시예 327
(Z)-2-[[2-클로로-4-[[1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티 오펜-2-일)프로펜산의 제조
굵은 유리 프리트를 장치한 6㎖의 폴리에틸렌 바이알중에서 왕 수지로 치환된 (R,S)-N-[2-클로로-4-[[(R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신(실시예 145; 100mg)을 테트라하이드로푸란(1㎖)중의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(83㎕, 0.685 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 10분동안 교반한 후 티오펜-2-카복스알데하이드(57mg, 0.51 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간동안 진탕하였다. 수지를 여과하고 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척한 후 건조된 수지를 디클로로메탄(1:1)중 트리플루오로아세트산의 용액과 함께 30분동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴/물 5 내지 95%)로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 (Z)-2-[[2-클로로-4-[[(1-(나프탈렌-1-일)에틸아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(티오펜-2-일)프로펜산을 수득하였다.
실시예 328
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디 메틸티아졸-5-일)프로펜산 일나트륨염의 제조
메탄올(3㎖)중 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산(실시예 258; 700mg, 1.28 mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액(2.7㎖, 2.7 mmol)과 반응시키고 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후 실온에서 3일동안 방치하였다. 용액을 진공하에 농축하여 건조하고 잔류물을 탈이온수로 충진된 역상 실리카겔 크로마토그래피상에 놓았다. 칼럼을 물중 메탄올의 농도를 증가(5 내지 10%)하면서 용출하고 적당한 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류 물질을 동결 건조하여 무색 고체(0.745g)로서 소량의 실리카겔과 함께 목적하는 일나트륨염을 수득하였다. 오염 물질을 0.45μ의 필터를 통해 탈이온수중의 상기 고체의 현탁액을 통과시켜 제거하였다. 여과액을 농축하고 동결 건조하여 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 일나트륨염을 수득하였다.
실시예 329
2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조산의 제조
A. 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조산 메틸에스테르
3A 분자체로 충진된 속슬렛(Soxhlet) 추출 장치를 갖춘 플라스크중에 p-톨루엔설폰산(0.1g)을 포함하는 메탄올(50㎖)중 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조산(8.3g, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온건한 환류하에 밤새 가열한 후 반응물을 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨 고체와 반응시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 디클로로메탄중 잔류물의 용액을 차례대로 5% 중탄산나트륨 수용액 및 식염수로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조산 메틸에스테르를 수득하였다.
B. 트리플루오로메탄설폰산, 2,6-디메틸-4-(메톡시카보닐)페닐에스테르
-78℃로 냉각시킨 무수 디클로로메탄(175㎖)중 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조산 메틸에스테르(4.5g, 25 mmol)의 용액에 트리에틸아민(13.9㎖, 100 mmol)을 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 무수물(4.25㎖, 30 mmol)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간동안 교반한 후 반응물을 포화 수성 염화암모늄(15㎖)으로 급냉시켰다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 에틸아세테이트(70㎖)로 희석하고 1N 염산 용액(250㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(250㎖), 물(250㎖) 및 식염수(250㎖)로 세척하였다. 이어서 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시키고 실리카겔 단축 칼럼(헥산중 에틸아세테이트의 농도를 증가시킴)상에 신속히 통과시켰다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 트리플루오로메탄설폰산, 4-(메톡시카보닐)-2,6-디메틸페닐에스테르를 수득하였다.
C. 4-(메톡시카보닐)-2,6-디메틸벤조산
아세토니트릴(80㎖)과 물(10㎖)중 트리플루오로메탄설폰산, 4-(메톡시카보닐)-2,6-디메틸페닐에스테르(3.12g, 10 mmol)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(224.5mg, 1.0 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(412.5mg, 10 mmol)을 25℃에서 첨가한 후 트리에틸아민(2.79㎖, 20 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 일산화탄소를 사용하여 40psi로 가압하고 4시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(500㎖)로 희석하고 5㎖의 트리에틸아민을 포함하는 물(250㎖)로 세척하였다. 분리된 수성 층을 에틸아세테이트(250㎖)로 2회 재추출하고 합한 유기 층을 버렸다. 이어서 수성 상을 1N 염산 용액을 사용하여 약 pH 2로 조정하고 에틸아세테이트(500㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(250㎖) 및 식염수(250㎖)로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 2,6-디메틸-4-(메톡시카보닐)벤조산을 수득하였다.
D. 4-(메톡시카보닐)-3,5-디메틸벤조산
메탄올(25㎖)중 4-(메톡시카보닐)-2,6-디메틸벤조산(2.08g, 10 mmol)의 용액을 황색이 지속될 때까지 에테르성 디아조메탄과 반응시키고 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 용액을 진공하에 농축하여 잔류 디에틸에테르를 제거한 후 테트라하이드로푸란(25㎖)을 첨가하였다. 용액을 빙수욕에서 교반하면서 물(25㎖)중 수산화리튬 일수화물(0.462g, 11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉욕을 제거한 후 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기(욕 온도 30℃ 미 만)를 사용하여 감압하에 제거한 후 농축액을 식염수로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하여 잔류하는 2,6-디메틸테레프탈산 디메틸에스테르를 제거하였다. 수성 상을 3N 염산(4㎖)을 사용하여 약 pH 2로 산성화한 후 디클로로메탄(25㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 식염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켜 3,5-디메틸-4-(메톡시카보닐)벤조산을 수득하였다.
E. 4-[[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]카보닐]아미노-2,6-디메틸벤조산, 메틸에스테르
불활성 대기하에 벤젠(25㎖)중 4-(메톡시카보닐)-3,5-디메틸벤조산(2.8g, 10.17 mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.92㎖, 11 mmol)의 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 후 반응 온도를 75℃로 서서히 가온하였다. 기체(CO2)가 더 이상 명백히 배출되지 않을 때까지 반응물을 상기 온도에서 유지하고 3,5-디메틸-4-(메톡시카보닐)페닐이소시아네이트를 포함하는 반응 용액을 40℃로 냉각시켰다. 추가분의 디이소프로필에틸아민(1.92㎖, 11 mmol)을 첨가한 후 1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드염(실시예 68; 2.95g, 11 mmol)을 첨가하고 용액을 아르곤하에 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 벤젠(50㎖)으로 희석하고 차례대로 1N 염산(50㎖) 및 희석 식염수로 세척하였다. 수성 층을 벤젠으로 재추출하고 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 필요에 따라, 생성물을 결정화하거나, 또는 헥산중의 에틸아세테이트의 농도를 증가시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 우레아, 4-[[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]카보닐]아미노-2,6-디메틸벤조산, 메틸에스테르를 수득하였다.
F. 2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조산
무수 아르곤 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(50㎖)중 트리페닐포스핀(2.62g, 10 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(1.74g, 10 mmol) 및 4-[[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]카보닐]아미노-2,6-디메틸벤조산, 메틸에스테르(1.76g, 5 mmol)의 용액을 트리메틸실릴 아지드(1.34㎖, 10 mmol)와 반응시키고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC로 검사한 결과, 출발 물질인 우레아가 상당한 비율로 존재하므로 2차분의 트리페닐포스핀(1.31g, 5 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(0.87g, 5 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(0.67㎖, 5 mmol)를 각각 첨가하였다. 반응이 종료될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(150㎖)중에 용해하고 물(75㎖)로 2회 세척하였다. 수성 층들을 차례대로 디클로로메탄(75㎖)로 역추출하고 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(20㎖), 테트라하이드로푸란(20㎖) 및 1N 수산화리튬 수용액(10㎖)의 혼합물중에 용해시키고 혼합물을 50℃에서 5시간동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 물질을 감압하에 제거한 후 염기성 용액을 물(30㎖)로 희석하고 디클로로메탄(50㎖)으로 2회 세척하였다. 이어서 수성 층을 1N 염산(11㎖)로 산성화하고 에틸아세테이트(50㎖)로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 필요에 따라, 생성물을 결정화하거나, 또는 헥산중의 에틸아세테이트의 농도를 증가시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트 라졸-1-일]벤조산을 수득하였다.
실시예 330
라세미성-N-[2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르의 제조
트리페닐포스핀(1.31g, 5 mmol)을 25℃에서 디클로로메탄(25㎖)중 2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조산(실시예 329; 1.81g, 5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(0.668g, 5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분동안 교반한 후 혼합물을 25℃에서 15분동안 추가로 교반한 다음, 라세미성-N-(벤질옥시카보닐)-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(3.01g, 10 mmol)로부터 새롭게 제조된 라세미성-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 125)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 5분동안 교반한 후 침전된 아민 하이드로클로라이드를 여거하고 디클로로메탄으로 세척하고 버렸다. 여과액을 1N 염산 용액(50㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(50㎖) 및 식염수(50㎖)로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중 에틸아세테이트의 비율을 증가시킴)로 정제하고 적당한 분획을 합하고 증발시켜 라세미성-N-[2,6-디메틸-4- [5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르를 수득하였다.
동일 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 331
출발 물질
실시예 123
실시예 332
(Z)-2-[2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르의 제조
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(53㎕, 0.42 mmol)을 -40℃에서 테트라하이드로푸란(2㎖)중 라세미성-N-[2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조일]-2-(디메톡시포스피닐)글리신 메틸에스테르(실시예 330; 108.3mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 5분동안 교반한 후 2,4-디메틸티아졸-4-카복스알데하이드(실시예 43; 56.4mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -40 ℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 pH 6의 인산염 완충액으로 급냉시키고 에틸아세테이트(15㎖)로 희석하고 분리된 유기 층을 pH 6의 인산염 완충액(10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르중 에틸아세테이트의 비율을 증가시킴)로 정제하고 적당한 분획을 합하고 증발시켜 (Z)-2-[2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르를 수득하였다.
동일 방법에 의해 하기 실시예를 제조하였다:
실시예 333
출발 물질
실시예 330 및 퀴놀린-3-카복스알데하이드
실시예 334
출발 물질
실시예 331 및 벤즈알데하이드
실시예 335
(Z)-2-[2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산의 제조
1N 수산화리튬의 용액(0.3㎖, 0.3 mmol)을 테트라하이드로푸란/메탄올(2:1; 1㎖)중 (Z)-2-[2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 메틸에스테르(실시예 332; 55.6mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고 잔류물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물중 아세토니트릴의 비율을 증가시킴)로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜 (Z)-2-[2,6-디메틸-4-[5-[(1H-인돌-4-일)메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산을 제조하였다.
동일 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 336
출발 물질
실시예 333
실시예 337
출발 물질
실시예 334
실시예 338
(Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 모르폴리노에틸에스테르의 제조
실온의 테트라하이드로푸란(1㎖)중 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산, 나트륨염(실시예 328; 50mg, 0.0905 mmol)의 현탁액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(18mg, 0.0935 mmol)를 첨가한 후 4-디메틸아미노피리딘(1mg, 0.0085 mmol) 및 2-(모르폴린-4-일)에탄올(0.203㎖, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후 에틸아세테이트(100㎖)로 희석하고 물(10㎖) 3회 및 식염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하고 속성 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄중의 메탄올 5 내지 15%)로 정제하여 무색 고체로서 (Z)-2-[[2-브로모-4-[[(3-하이드록시벤질)아미노]카보닐]벤조일]아미노]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)프로펜산 모르폴리노에틸에스테르(15mg, 수율 26%)를 수득하였다.
생물학적 분석법
LFA-1/ICAM-1 단백질-단밸질 분석법
고정된 ICAM-1에 LFA-1의 결합을 차단하는 능력으로서 정의되는 LFA-1/ICAM-1 길항제 활성은 고체상 ELISA를 사용하여 정량하였다. 전형적으로,
인간 ICAM-1의 완전한 세포외 영역 및 인간 IgG(5dICAM-Ig)의 Fc 영역으로 구성된
융합 단백질을 4℃에서 밤새 96-웰(well) 미량 역가 플레이트(100㎕ PBS중의 0.15㎍)상에 피복하였다. 이어서 상기 플레이트를 150㎕의 1% BSA/1mM MnCl2/0.14M NaCl/20mM HEPES, pH 7.2로 37℃에서 1시간동안 차단하고 워시 버퍼(Wash Buffer)(50mM 트리스(Tris), pH 7.4/100mM NaCl/1mM NnCl2/0.05% 트윈(Tween) 20)로 3회(각각 150㎕) 세척하였다. 시험 화합물의 모액(100% DMSO중의 100μM)을 150㎕의 바인딩 버퍼(Binding Buffer)(0.05% BSA/0.05% 트윈 20/1mM MnCl2/0.14M NaCl/20mM HEPES, pH 7.2) + 10% DMSO로 50배 희석하였다. 0.12nM 내지 2μM의 농도 범위를 달성하기 위해서 일련의 1:4 희석을 수행하였다. 각각의 희석액의 웰 당 50㎕을 ICAM-1로 피복된 플레이트에 첨가한 후 감염된 293 세포로부터 유래한 막으로 갇힌 LFA-1(바인딩 버퍼중의 280 ng/㎖)의 웰 당 50㎕를 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1분동안 격렬하게 진탕시키고 37℃에서 2시간동안 서서히 진탕시켰다. 항온 처리 후 플레이트를 워시 버퍼(150㎕)로 3회 세척하였다. 마우스(mouse)의 항-인간 인테그린 β2 단클론 항체(100 ㎕/웰, 바인딩 버퍼중의 1 ㎍/㎖)를 첨가하고 서서히 진탕하면서 37℃에서 1시간동안 항온 처리하였다. 이어서 플레이트를 워시 버퍼로 3회 세척하였다. HRP-결합한 염소의 항-마우스 IgG(100 ㎕/웰, 바인딩 버퍼중의 1:1500 희석)을 각각의 웰에 첨가한 후 37℃에서 1시간동안 항온 처리하고 워시 버퍼(150㎕)로 3회 세척하였다. TMB 용액(웰 당 100㎕)을 색 발생(10분) 동안 첨가하였다. 각각의 웰에 100㎕의 1M H3PO4를 첨가하여 반응을 정지하였다. 이어서 플레이트를 450nM에서 판독하였다. 시험 화합물의 억제 활성을 IC50으로 측정하고 표 1a 내지 1d에 제시하였다.
혼합 림프구 반응(MLR)
2 마리의 동계 번식체 계통의 마우스로부터 수득된 마우스 비장 세포를 혼합하여 T 림프구의 증식을 유도하였다. T-세포 증식의 정도는 상기 2가지 계통에서 주요 조직 적합성 항체가 상이한 정도에 따라 좌우된다. 상기 두 계통의 비장 T 림프구는 동종 항원 인식에 의해 증식하므로 항체 표출 세포상의 ICAM-1과 림프구상의 LFA-1의 상호 작용 과정이 필요하다. 동종 항원의 인식 후에 T 림프구 증식을 억제하는 길항제의 능력은 한쪽의 MLR에서 평가되고, 이때 다른 계통의 세포의 증식 반응을 측정할 수 있도록 하나의 계통의 세포를 조사하였다. 비장 세포를 조직 배지(TCM; 하기 참조)에서 3회 세척하였다. C57B1/6 마우스로부터 수득된 비장 세포 현탁액(TCM중의 10 ×106 세포/㎖에서 제조함) 50㎕를 96-웰 U-바닥 조직 배양 플레이트(코스타(Costar), 3799)에서 BALB/c로부터 수득된 치사-조사(2000 rad)된 비장 세포의 동일 수에 첨가하였다. 길항제의 일련의 희석액 또는 TCM 100㎕를 비장 세포 혼합물에 첨가하였다. 각각의 웰에서의 총부피는 200㎕이었다. TCM은 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청, 200mM L-글루타민, 100 유니트/㎖의 페니실린 및 스트렙토마이신, 및 5 ×10-5M 2-머캅토에탄올을 포함하는 RPMI1640이었다. 길항제의 희석액을 TCM중에서 제조하였다. 플레이트를 5% CO2하에 3일동안 항온 처리하였다. 3일째에 0.5μCi의 분말 티민(10μCi/㎖)을 세포 모두에 첨가하였다. 96-웰 플레이트 수확기상에서 6시간 후에 세포를 수확하고 혼입된 분말 티민의 양을 액체 섬광 계수기로 평가하였다. IC50을 계산하고 하기 표 1a 내지 1d에 제시하였다:
a: 트리플루오로아세트산염;
b: 일나트륨염;
c: 이나트륨염;
d: 2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸 유도체;
e: 2-메틸아미노-4-트리플루오로메틸티아졸 유도체.
파두유에 의해 유도된 마우스의 피부염
성인 암컷 BALB/c 마우스(20 내지 25g)의 우측 귀 쪽에 80% 아세톤:20% 올리 브유 비히클(vehicle)중의 파두유의 10㎕(20 mg/㎖)을 각각 발랐다. 모든 마우스의 반대측 좌측 귀에 유사한 양의 아세톤/올리브유 비히클을 발랐다. 음성 대조구 마우스는 양쪽 귀에 비히클을 발랐다. 6시간 후 양쪽 귀에 대한 귀 팽윤성을 마이크로캘리퍼스로 측정하였다. 귀 팽윤성 반응은 각각의 마우스에 대한 우측 귀의 팽윤성 측정으로부터 좌측 귀의 팽윤성 측정의 공제함으로써 측정하였다.
알젯(Alzet) 삼투성 미니펌프를 사용하여 3일동안 마우스에게 억제제를 투여하였다. 상이한 농도의 억제제를 포함하는 펌프를 파두유를 적용하기 전에 마취된 마우스의 등에 2일동안 주입하였다. 추가의 마우스는 펌프중에 동량의 증류수를 주입하였다. 항체를 받은 마우스에 있어서, 항-CD18 항체(HB226) 또는 대조구 래트(rat) IgG를 파두유를 적용하기 18시간 전에 마우스 당 200㎍으로 복막내로 투여하였다.
상기 결과는 이러한 급성 모델의 염증에서 투여량-의존성 방법에 의해 귀 팽윤성 반응의 생체내 억제를 입증한다. 순환하는 혈청 약물 농도는 효능 농도를 제시하기 위해 측정하였다. 비교 연구에 있어서, 항-CD18 항체는 귀 팽윤성 반응을 억제하는데 효과적임이 밝혀졌다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1-2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 1-2상기 식에서,R1은 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고;R2는 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고, R3은 수소이거나, 또는 R2와 R3은 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤, 피롤린, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고;A는또는이고;R4 및 R5는 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고;(1) B는 수소 또는 C1-C10 알킬이거나,(2) B는이거나:[상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, C1-C10 알콕시, 시아노, 아미노, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬 아미노 또는 니트로이다],(3) B는이거나:[상기 식에서, R10은 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 C1-C10 알킬이고; C는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리이고, 이때 이러한 고리는 치환되지 않거나 C1-C10 알킬, 사이클로알킬, 아미노 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있다],(4) B는이거나:[상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸렌 또는 질소이다],(5) B는이거나:[상기 식에서, T, U, V 및 W중의 하나 이상은 질소이고; 탄소인 임의의 T, U, V 또는 W는 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬 아미노, C1-C10 알콕시, 하이드록시, 아미노설포닐, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있다],(6) B는또는이거나:[상기 식에서, Y는 탄소 또는 질소이다], 또는(7) B는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이고, 이러한 고리는 치환되지 않거나 C1-C10 알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로 C1-C10 알킬, 아미노, 할로겐 또는 치환된 아미노로 일- 또는 이-치환될 수 있거나, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리와 융합할 수 있고;R6은 -COOH;;또는 -CH2OH이고;R7은 C1-C10 알킬, -(CH2)r-N(CH3)2,또는이고;Z는 산소 또는 NH이고;R8은 수소 또는 메틸이고;R9는 C1-C10 알킬 또는 사이클로알킬이고;m, n 및 r은 1 내지 5이다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고; R2가 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고; R3이 수소이고; R6이 -COOH인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 수소이고; R2와 R3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고; R6이 -COOH인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2와 R3이 에테닐렌기와 함께 결합하여 페닐, 피롤린, 피롤, 옥소피롤린, 피라졸, 트리아졸 또는 이미다졸을 형성하고; R4 및 R5가 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고; R6이;또는 -CH2OH이고; R7이 C1-C10 알킬, -(CH2)r-N(CH3)2,또는이고; Z가 산소 또는 NH이고; R8이 수소 또는 메틸이고; R9가 C1-C10 알킬 또는 사이클로알킬이고; m, n 및 r이 1 내지 5인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 수소, 하이드록시, 아미노 또는 할로겐이고; R2가 수소, 하이드록시 또는 할로겐이고; R3이 수소이고; R4 및 R5가 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며, 단 둘다 모두 수소일 수 없고; R6이;또는 -CH2OH이고; R7이 C1-C10 알킬, -(CH2)r-N(CH3)2,또는이고; Z가 산소 또는 NH이고; R8이 수소 또는 메틸이고; R9가 C1-C10 알킬 또는 사이클로알킬이고; m, n 및 r이 1 내지 5인 화합물.
- 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 및 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 건선증, 이식조직 거부반응, 피부염, 천식 또는 류마티스성 관절염을 예방하는데 특히 유용한 약학 조성물.
- 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는,제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:화학식 III화학식 IV상기 식들에서,R1 내지 R7, A 및 B는 제 1 항에서 정의된 바와 같되, R6이 -COOH 또는 -CH2OH는 아니다.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,제 7 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
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| US20120270875A1 (en) * | 2011-03-16 | 2012-10-25 | Paul Gillespie | Pyrimidine amide compounds |
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| CN106631867B (zh) * | 2016-12-27 | 2018-06-22 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 一种合成2-苯甲酰氨基-3-芳基丙烯酸酯的方法 |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0410742A1 (en) * | 1989-07-26 | 1991-01-30 | Allergan, Inc. | Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
| US5457124A (en) | 1993-12-07 | 1995-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0410742A1 (en) * | 1989-07-26 | 1991-01-30 | Allergan, Inc. | Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
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