KR100703640B1 - 만성 통증 및 여성에 특유한 통증을 비롯한 통증의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 만성 통증 및/또는 여성에 특유한 통증으로 고통받거나 고통받기 쉬운 환자에게 유효량의 메타니코틴계 화합물을 투여하여 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

만성 통증 및 여성에 특유한 통증을 비롯한 통증의 치료 방법{METHOD FOR THE TREATMENT OF PAIN, INCLUDING CHRONIC AND FEMALE SPECIFIC PAIN}

본 발명은 통증의 치료 방법에 관한 것이며, 구체적으로는 만성 통증, 여성에 특유한 급성 및 만성 통증의 치료 방법, 및 이러한 유형의 통증에 관련된 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.

통증은 다양한 서로 다른 근원적인 질병 또는 상해와 관련이 있다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다.

만성 통증 또는 고치기 어려운 통증은 종종 수년 또는 수십년에 걸쳐 지속된다. 만성 통증으로 고통받는 환자는 종종 우울증을 일으킬 수 있거나, 최악의 경우에는 자살을 시도할 수 있는 감정적 문제로 발전한다. 장기간 지속되는 통증은 종종 특히 관절, 근육, 연결 조직(예, 섬유 근육통) 및 등에 발생한다. 미국에서만, 만성 통증으로 인해 매년 2억 5천만일 이상의 근로일 손실이 발생한다.

환자가 6개월 이상 지속되는 통증을 호소하는 경우 만성 통증이 있는 것으로 간주한다. 시간이 경과함에 따라, 만성 통증은 두드러져서 독립적인 임상 증후군을 형성할 수 있다. 오늘날 만성 통증 증후군의 대부분의 임상적 현상은 척수 수렴 뉴런(spinal convergence neuron)의 계속적인 흥분으로 설명된다. 이러한 흥분은 내장 또는 체강벽의 구심성 자극에 의해 유발될 수 있다.

일반적으로, "외상수용 경로(nociceptive pathway)"라 불리는 척수에의 감각 구심성 시냅스의 연결에 대해서는 문헌에 어느 정도 상세히 보고되어 있지만, 통증의 지각을 관장하는 뇌 경로에 대해서는 아직 완전하게 이해되지 않았다. 이러한 경로의 첫 구간은 말초 부위에서 척수로 뻗어 있는 C- 및 A- 섬유가 외상수용 신호를 전달한다. 척수의 배면 뿔 내 다중시냅스의 연결부는 뇌의 다양한 영역, 예를 들면 도수관주위의 회색 영역으로 통각을 전달 및 조정하는 데 관여한다[문헌; McGeer et al., 1987 Molecular Neurobiology of the Mammalian Brain, Plenum Press, NY]. 진통, 즉 통증 지각의 감소는 이러한 외상수용 경로에 따른 전도의 감소에 직접 영향을 받을 수 있다. 아편계 진통제(analgesic opiate)는 엔돌핀 또는 엔케팔린 펩티드를 함유하는 뉴런의 효과와 유사하게 작용하는 것으로 생각된다. 상기 뉴런은 C- 또는 A-섬유의 말단에 시냅스전에 연결되며, 이 뉴런들이 흥분되면물질 P(substance P)를 비롯한 신경전달물질의 방출을 저해한다. 또한, 뇌로부터의 하강 경로는 C- 및 A- 섬유 흥분(firing)을 저해한다.

특정 유형의 통증은 복잡한 병인을 가지고 있다. 예를 들면, 신경병증성 통증은 일반적으로 말초 신경의 부분적 절단 또는 상해로 인한 만성 상태이다. 이러한 유형의 통증은 감각과민증, 즉 외부의 유해 자극에 대한 민감성 증가를 특징으로 한다. 신경병증성 통증의 감각과민성 인자는 보다 일반화된 급성 통증 형태에서와 같이 동일한 약학적 개입에 반응하지 않는다.

모르핀과 같은 아편양제제(opioid) 화합물(아편제)은 많은 유형의 통증의 진통에 효과적이지만, 언제나 효과적인 것은 아니고, 환자에게 내성을 유도할 수 있다. 피검체가 아편양제제 마취제에 내성이 있는 경우, 만족스런 진통 효과를 얻기 위해서는 용량을 늘려야 한다. 고용량에서, 이러한 화합물은 호흡 기능 저하와 같은 부작용을 일으켜 생명을 위협할 수 있다. 게다가, 아편양제제는 환자에게 신체적 의존성을 유발하는 경우가 빈번하다. 의존성은 피검체가 복용하는 아편양제제의 용량 및 투여 기간과 관련이 있는 것으로 보인다. 이러한 이유로 인해, 만성 통증의 치료를 위한 대체 요법이 널리 탐색되고 있다. 또한, 진통 화합물의 필요량을 감소시키기 위해 아편양제제 치료에 대한 대체물 또는 보조물로서 작용하는 화합물은 통증의 치료, 특히 치료하기 어려운 유형의 만성 통증 치료에 유용하다.

일부 생화학적 메카니즘은 약물의 작용 부위에 따라 인간의 통증을 치료하는 진통제를 투여함으로써 활성화할 수 있다. 이러한 메카니즘 중 하나는 상해 부위에서 프로스타글란딘과 같은 통증 유발 물질을 생성하는 경로를 차단함으로써 국소적 매개체를 통해 작용한다. 이런 방식으로 통증을 완화시키는 제제의 예는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)가 있고, 이것은 일반적으로 저강도에서 중간 강도의 통증에만 유효한 부류이다. 또한, 많은 NSAID의 장기간 사용은 궤양 및 출혈과 같은 위장관의 부작용을 일으킨다. 진통을 유도하는 또 다른 메카니즘은 통증 신호를 전달하는 신경을 차단하여 작용하는 국소 마취제와 같이 말초 신경전달을 통해 일어난다. 이러한 약물은 주사를 통해 전달되어, 통증뿐 아니라 기타 감각을 차단한다. 또한, 고용량의 국소 마취제는 심장에 부작용을 초래하여 부정맥를 일으키고, 뇌에서 경련을 일으킨다. 또한 통증의 완화는 CNS-매개 메카니즘(척수 및 외척수 메카니즘)을 통해 유도될 수 있다. 이러한 방식으로 병리학적 및 비병리학적 상태와 관련된 통증을 완화시키기 위한 많은 시도가 있었다. 전술한 바와 같이, 가장 잘 알려진 CNS-활성 진통제는 모르핀과 같은 마취성 아편제이다. 이것은 효과적이고 강력한 반면에, 종종 여러 유해 부작용을 일으킨다.

통증에 대해서 양성을 비교하는 많은 연구가 의학 문헌에 보고되어 있다. 이러한 연구는 해부학적 및 생리학적 차이가 중추 콜린성 활성 및 항외상수용에 있어서 중요한 역할을 한다는 견해를 확립하게 되었다. 이러한 연구는 문헌[Unruh, Pain, 65:123-167 (1996)]에서 검토되었다. 예를 들면, 많은 여성들은 월경(월경전 통증 포함), 배란, 임신 및 출산으로 인한 비병리학적 통증을 경험한다. 또한, 두통 및 편두통, 안면통 및 구강통, 요통, 근골격통 및 복통과 같이 흔히 재발하는 통증의 빈도에 있어서의 성별의 차이가 보고되었다. 결과적으로, 많은 병리학적 상태는 남성보다는 여성에게 더 큰 고통을 경험하게 한다[Unruh, 상동].

진통에 있어서, 중추 니코틴 신경전달과정이 관여한다는 최근의 보고서는 진통성을 가진 니코틴 효능제에 대한 연구를 촉발하였다. 남아메리카의 독개구리 에피페도베이츠 트리컬러(genus Dendrobatidae) 유래의 부알칼로이드인 에피바티딘(Epibatidine)은 모르핀보다 3배 더 큰 효능으로 마우스 및 래트에서 진통을 유도하는 강력한 니코틴 효능제이다[문헌; Spande et al., J. Am. Chem. Soc., 114: 3475-3478, 1992; Bradley D., Science, 261; 1117, 1993]. 에피바티딘의 진통 효과는 CNS(척수/외척수) 니코틴 수용체에서의 효능 작용을 통해 매개되는 것으로 보이고, 아편양제제 방출과는 무관하다. 에피바티딘은 신경절 니코틴 수용체의 유효 효능제이고, 니코틴의 효과와 유사한 심호흡 효과를 유도하여[문헌; Fisher et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 270: 702-707, 1994], 통증 치료용 유효 약물로서의 가능성을 크게 제한한다.

적절한 CNS 수용체를 표적으로 하는 니코틴 리간드는 모르핀보다 훨씬 강한 효능으로 아편제에 독립적인 메카니즘에 의해 진통을 유도할 수 있다.

메타니코틴(metanicotine)은 말초 신경절 및 근육 니코틴 수용체와 비교하여 중추 니코틴 수용체 아형에 대해 높은 선택성을 갖는 것으로 보고되었고, 동물 실험에서 용량 의존적으로 항외상수용효과를 유도하는 것으로 보고되었다[JPET, 279:1422-29(1996)]. 참조문헌[Damaj et al. Society for Neuroscience Abstracts, Vol. 23, Pt. 1, NO. 266.9 (1997)].

또한 메타니코틴은 중추 신경계(CNS) 장애(예, 알츠하이머 유형의 노인성 치매 및 파킨슨병) 및 염증성 장 질환(예, 궤양성 대장염)의 치료에서 치료 효능을 나타내는 것으로 확인되었다. 미국특허 제5,212,188호, 제5,616,716호 및 제5,604,231호를 참조한다. 상기 3개 특허는 그 전체 내용을 본 명세서에 개시하는 것처럼 본 명세서에 그 전문을 참고로 인용한다.

지금까지 알려진 바로는, 여성에 특유한 통증 및/또는 만성 통증의 치료를 위한 메타니코틴 및 구조적 유사 화합물의 용도는 이전에 보고되지 않았다.

발명의 요약

본 발명은 여성에 특유한 통증 및/또는 만성 통증의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 이러한 치료가 필요한 여성 환자에게 하기 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

상기 식 중, X 및 X'은 각각 시그마 m 값이 0보다 크고, 종종 0.1보다 크고, 일반적으로는 0.2보다 크고, 특히 0.3보다 크고; 0 미만이고, 일반적으로는 -0.1 미만이고; 또는 0 (문헌[Hansch et al., Chem. Rev. 91:165 (1991)]에 따라 측정)인 것이 특징인 치환체 종에 결합된 탄소 또는 질소 중에서 독립적으로 선택되고; m 및 n은 정수이고 이것의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 1, 2, 또는 3이고, 가장 바람직하게는 2 또는 3이며; 구조식 내의 파동선은 화합물이 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태일 수 있음을 나타내고; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 수소 또는 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 또는 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸)이고, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI 중 1 이상은 수소가 아니고, 나머지 E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 수소이며, 바람직하게는 E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 수소이고; Z' 및 Z"은 수소이거나 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이며, 바람직하게는 Z' 및 Z" 중 1 이상은 수소이고, 가장 바람직하게는 Z'은 수소이고 Z"은 메틸이며; 선택적으로 Z'은 수소이고 Z"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 퀴누클리디닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질의 군에서 선택되는 비치환된 또는 치환된 시클로지방족 또는 방향족 고리 구조를 나타내고; 시클로지방족 또는 방향족 고리 구조 치환체는 할로겐 또는 아미노 치환체를 포함하는 C₁-C₈ 알킬의 군에서 선택된 1 이상이며; 선택적으로 Z' 및 Z" 및 연결된 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퀴누클리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐과 같은 고리 구조를 형성할 수 있다.

더욱 구체적으로는, X 및 X'은 N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R", C-CF₃, C-OH, C-CN, C-NO₂, C-C₂R', C-SH, C-SCH₃, C-N₃, C-SO₂CH₃, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH₂)_qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R" 및 C-NR'C(=O)OR'을 포함한다. 여기서, R' 및 R"은 각각 수소 또는 저급 알킬(예, C₁-C₁₀ 알킬, 바람직하게는 C₁-C₅ 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 비치환된 또는 치환된 방향족 기 함유 종이고, q는 1 내지 6의 정수이다. R' 및 R"은 직쇄 또는 분지형 알킬일 수 있고, 또는 R' 및 R"은 시클로알킬부(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 및 퀴누클리디닐)를 형성할 수 있다. 대표적인 방향족 기 함유 종은 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐 및 벤질을 포함한다(여기서 전술한 임의의 것은 알킬, 할로겐, 또는 아미노 치환체와 같은 1 이상의 치환기로 적절하게 치환될 수 있다). 기타 대표적인 방향족 고리계는 문헌[Gibson et al., J. Med. Chem. 39:4065 (1996)]에 개시되어 있다. X 및 X'이 치환체 종에 결합된 탄소 원자를 나타내는 경우, 이 치환체 종은 종종 시그마 m 값이 약 -0.3 내지 약 0.75, 흔히 약 -0.25 내지 약 0.6이다. 특정 환경에서 치환체 종은 시그마 m 값은 0이 아님을 특징으로 한다.

A, A' 및 A"은 각각 X 및 X'에 대해 전술한 방향족 탄소 원자에 대해 기재된 치환체 종을 나타내고, 일반적으로 수소, 할로겐(예, F, Cl, Br, 또는 I), 알킬(예, 저급 직쇄 또는 분지형 C_1-8 알킬, 그러나 바람직하게는 메틸 또는 에틸), 또는 NX"X'''(여기서, X" 및 X'''은 각각 수소 또는 저급 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅ 알킬)을 포함한다. 또한, A는 수소인 것이 매우 바람직하고, A'이 수소이고, 일반적으로 A"이 수소인 것이 바람직하다. 일반적으로, A 및 A' 둘 다 수소이고; 때때로 A 및 A'은 수소이며, A"은 아미노, 메틸 또는 에틸이고, 종종 A, A' 및 A"이 모두 수소이다. 바람직한 구체예로, m은 1 또는 2이고, n은 1이며, E^I, E^II, E^III, E^IV 및 E^VI 각각은 수소이고, E^V는 알킬(예, 메틸)이다. E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI 각각의 실체 및 위치에 따라, 특정 화합물은 광학적으로 활성일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 알케닐 측쇄 내에 키랄 중심을 가질 수 있다. 예를 들면, 화합물은 E^III, E^IV, E^V 및 E^VI의 선택에 따라 R 또는 S 배좌일 수 있고, S 배좌가 바람직하다. E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI에 따라, 본 발명의 화합물은 키랄 중심을 가지며, 본 발명은 그러한 화합물의 라세미 혼합물은 물론, 실질적으로 거울상 이성체적으로 순수한 화합물에 관한 것이다. 일반적으로 m, n, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI로 표시되는 치환체의 약 4 이하, 흔히 3 이하, 일반적으로 1 또는 2가 비-수소 치환체(즉, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬과 같은 치환체)가 되도록 선택된다. 통상, X는 CH, CBr 또는 COR이다. 가장 바람직하게는, X'은 질소이다.

본 발명의 방법은 말초 신경절 및 근육 부위의 상당한 활성을 야기시키지 않고 여성에 특유한 통증을 완화시키는 방법으로서, 혈압 증가 및 심박수 증가와 같은 심호흡계 부작용을 최소화한다.

또한, 본 발명의 방법은 상당한 부작용없이 만성 통증의 치료에 유익하게 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 방법은 상기 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 수행된다. 여기서, X는 시그마 m 값이 0보다 크거나 또는 0보다 작은 것이 특징인 치환체 종에 결합된 질소 또는 탄소이고; X'은 질소이고; A, A' 및 A"은 각각 시그마 m 값이 0보다 크거나, 0보다 작거나, 또는 0인 것이 특징인 치환체 종을 나타내며; m 및 n은 정수이고 이들의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 각각 수소 또는 저급 알킬로서 C₁-C₈, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬(C₁-C₈을 포함함)을 나타내며; Z 및 Z"은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다.

더욱 바람직하게는, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적 허용 염을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화학식 I에서, Z'은 수소 또는 메틸이고, Z"은 수소이며; E' 및 E"은 각각 수소이고; X'은 질소이며; E^III, E^IV 및 E^V는 수소이고, E^VI는 수소 또는 메틸이며; A, A' 및 A"은 각각 수소이고 m과 n의 합은 2 또는 3이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 약학적 허용 염을 포함하여 다음의 화학식을 갖는다.

상기 식 중, X 및 X'은 각각 시그마 m 값이 0보다 크고, 종종 0.1보다 크고, 일반적으로 0.2보다 크고, 특히 0.3보다 크고; 0 미만이고, 일반적으로 -0.1 미만이고; 또는 0 (문헌[Hansch et al., Chem. Rev. 91:165 (1991)]에 따라 측정)인 것이 특징인 치환체 종에 결합된 탄소 또는 질소 중에서 독립적으로 선택되며; m 및 n은 정수이고 이들의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, 바람직하게는 1, 2, 또는 3이고, 가장 바람직하게는 2 또는 3이며; 구조식 내의 파동선은 화합물이 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태일 수 있음을 나타내고; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 수소 또는 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 또는 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸)이고, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI 중 1 이상은 수소가 아니고, 나머지 E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 수소이고, 바람직하게는 E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 수소이며; Z' 및 Z"은 수소이거나 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이고, 바람직하게는 Z' 및 Z" 중 1 이상은 수소이고, 가장 바람직하게는 Z'은 수소이고, Z"은 메틸이며; 선택적으로 Z'은 수소이고, Z"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 퀴누클리디닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질의 군에서 선택되는 비치환된 또는 치환된 시클로지방족 또는 방향족 고리 구조를 나타내고, 상기 시클로지방족 또는 방향족 고리 구조 치환체는 할로겐 또는 아미노 치환체를 포함하는 알킬(C₁-C₈ 포함) 군에서 선택된 1 이상이며; 선택적으로 Z' 및 Z" 및 연결된 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퀴누클리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐과 같은 고리 구조를 형성할 수 있다.

더욱 구체적으로는, X 및 X'은 N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R", C-CF₃, C-OH, C-CN, C-NO₂, C-C₂R', C-SH, C-SCH₃, C-N₃, C-SO₂CH₃, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH₂)_qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R" 및 C-NR'C(=O)OR'을 포함한다. 여기서, R' 및 R"은 각각 수소 또는 저급 알킬(예, C₁-C₁₀ 알킬, 바람직하게는 C₁-C₅ 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 비치환된 또는 치환된 방향족 기 함유 종이고, q는 1 내지 6의 정수이다. R' 및 R"은 직쇄 또는 분지형 알킬일 수 있고, 또는 R' 및 R"은 시클로알킬부(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 및 퀴누클리디닐)를 형성할 수 있다. 대표적인 방향족 기 함유 종은 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐 및 벤질을 포함한다(여기서 전술한 임의의 것은 알킬, 할로겐, 또는 아미노 치환체와 같은 치환기 중 1 이상으로 적절하게 치환될 수 있다). 기타 대표적인 방향족 고리계는 문헌[Gibson et al., J. Med. Chem. 39:4065 (1996)]에 기재되어 있다. X 및 X'이 치환체 종에 결합된 탄소 원자를 나타내는 경우, 이 치환체 종은 종종 시그마 m 값이 약 -0.3 내지 약 0.75, 흔히 약 -0.25 내지 약 0.6이다. 특정 환경에서 치환체 종은 시그마 m 값이 0이 아님을 특징으로 한다.

A, A' 및 A"은 각각 X 및 X'에 대해 전술한 방향족 탄소 원자에 대해 기재된 치환체 종을 나타내고; 일반적으로 수소, 할로겐(예, F, Cl, Br, 또는 I), 알킬(예, 저급 직쇄 또는 분지형 C_1-8 알킬, 그러나 바람직하게는 메틸 또는 에틸), 또는 NX"X'''(여기서 X" 및 X'''은 각각 수소 또는 저급 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅ 알킬이다)을 포함한다. 또한, A는 수소인 것이 매우 바람직하고, A'은 수소이고, 일반적으로 A"은 수소인 것이 바람직하다. 일반적으로, A 및 A' 둘 다 수소이고; 때때로 A 및 A'은 수소이며, A"은 아미노, 메틸 또는 에틸이고; 종종 A, A' 및 A"은 모두 수소이다. 바람직한 구체예로, m은 1 또는 2이고, n은 1이며, E^I, E^II, E^III, E^IV 및 E^VI 각각은 수소이고, E^V는 알킬(예, 메틸)이다. E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI 각각의 실체 및 위치에 따라, 특정 화합물은 광학적으로 활성일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 알케닐 측쇄 내에 키랄 중심을 가질 수 있다. 예를 들면, 화합물은 E^III, E^IV, E^V 및 E^VI의 선택에 따라 R 또는 S 배좌일 수 있고, S 배좌가 바람직하다. E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI에 따라, 본 발명의 화합물은 키랄 중심을 가지며, 본 발명은 그러한 화합물의 라세미 혼합물은 물론, 실질적으로 거울상 이성체적으로 순수한 화합물에 관한 것이다. 일반적으로 m, n, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI로 표시되는 치환체의 약 4 이하, 흔히 3 이하, 일반적으로 1 또는 2가 비-수소 치환체(즉, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬과 같은 치환체)가 되도록 선택된다. 통상, X는 CH, CBr 또는 COR이다. 가장 바람직하게는, X'은 질소이다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 바람직한 군은 상기 화학식 I의 화합물이다. 식 중, X는 시그마 m 값이 0보다 크거나 또는 0 미만인 것이 특징인 치환체 종에 결합된 질소 또는 탄소이고; X'은 질소이고; A, A' 및 A"은 각각 시그마 m 값이 0보다 크거나, 0 미만이거나, 또는 0인 것이 특징인 치환체 종을 나타내며; m 및 n은 정수이고 이들의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 각각 수소 또는 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이며; Z 및 Z"은 각각 수소이거나 저급 알킬을 나타낸다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 또 다른 바람직한 군은 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적 허용 염을 포함한다. 여기에서 이 화합물은 E 또는 Z 형태로 존재하고; 식 중, Z'은 수소 또는 메틸이고, Z"은 수소이며; E' 및 E"은 각각 수소이고; X'은 질소이며; E^III, E^IV 및 E^V는 수소이고, E^VI는 수소 또는 메틸이며; A' 및 A"은 각각 수소이고, m과 n의 합은 2 또는 3이다.

하기 화학식의 화합물이 특히 중요하다.

상기 식 중, m, E^I, E^II, E^III, E^IV, X, Z', Z", A, A' 및 A"은 상기에 정의한 바와 같다.

대표적인 화합물은 (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(5-피리미디닐)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(6-아미노-5-메틸-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (2R)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (2R)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(5-브로모-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(5-에톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (2S)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 포함한다.

기타 대표적인 화합물은 (3E)-N-메틸-4-(3-피리딜)-2-메틸-3-부텐-1-아민 및 (3Z)-N-메틸-4-(3-피리딜)-2-메틸-3-부텐-1-아민, (3E)-N-메틸-4-(3-피리딜)-3-메틸-3-부텐-1-아민 및 (3Z)-N-메틸-4-(3-피리딜)-3-메틸-3-부텐-1-아민, (5E)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-헥센-3-아민 및 (5Z)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-헥센-3-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-2-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-2-메틸-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-3-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-3-메틸-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-1-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-1-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-2-아민, (1E)-N-메틸-1-(3-피리딜)-1-옥텐-4-아민 및 (1Z)-N-메틸-1-(3-피리딜)-1-옥텐-4-아민, (1E)-N-메틸-1-(3-피리딜)-5-메틸-1-헵텐-4-아민 및 (1Z)-N-메틸-1-(3-피리딜)-5-메틸-1-헵텐-4-아민, (5E)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-2-아민 및 (5Z)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-2-아민, (5E)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-헥센-2-아민 및 (5Z)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-헥센-2-아민, (5E)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-3-아민 및 (5Z)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-3-아민, (3E)-4-(3-피리딜)-2-메틸-3-부텐-1-아민 및 (3Z)-4-(3-피리딜)-2-메틸-3-부텐-1-아민, (3E)-4-(3-피리딜)-3-메틸-3-부텐-1-아민 및 (3Z)-4-(3-피리딜)-3-메틸-3-부텐-1-아민, (5E)-6-(3-피리딜)-5-헥센-3-아민 및 (5Z)-6-(3-피리딜)-5-헥센-3-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-2-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-2-메틸-4-펜텐-2-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-3-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-3-메틸-4-펜텐-2-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-1-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-1-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-2-아민, (1E)-1-(3-피리딜)-1-옥텐-4-아민 및 (1Z)-1-(3-피리딜)-1-옥텐-4-아민, (5E)-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-2-아민 및 (5Z)-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-2-아민, (5E)-6-(3-피리딜)-5-헥센-2-아민 및 (5Z)-6-(3-피리딜)-5-헥센-2-아민, (5E)-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-3-아민 및 (5Z)-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-3-아민이다. 둘(Dull) 등의 미국 특허 제5,616,716호를 참조한다.

기타 대표적인 화합물은 콜드웰 등의 미국 특허 제5,212,188호, 크룩스 등의 미국 특허 제5,616,707호, 루크로프트 등의 미국 특허 제5,663,356호, 벤쉐리프 등의 미국 특허 제5,811,442호 및 콜드웰 등의 미국 특허 제5,861,423호에 기재되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "메타니코틴"은 이것의 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성체 모두를 포함한다. 그러나, 트랜스(E) 형이 본 발명 방법의 사용에 바람직하다. (E)-메타니코틴형 화합물은 치환된 니코틴형 화합물로부터 문헌[Loffler 등의 Chem. Ber., 42, pp. 3431-3438 (1909) 및 Laforge, J.A.C.S., 50, p.2477 (1928)]에 기재된 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 특정 6-치환된 메타니코틴형 화합물은 일반적인 방법을 사용하여 상응하는 6-치환된 니코틴형 화합물로부터 제조할 수 있다[Acheson 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, pp. 579-585 (1980)]. 이러한 화합물에 대한 필수적인 전구체, 6-치환된 니코틴형 화합물은 6-치환된 니코틴산 에스테르로부터 일반적인 방법을 사용하여 합성할 수 있다[Rondahl, Acta Pharm. Suec., 14, pp. 113-118 (1977)].

특정 5-치환된 메타니코틴형 화합물의 제조는 상응하는 5-치환된 니코틴형 화합물로부터 문헌[Acheson 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, pp. 579-585 (1980)]에 개시된 일반적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 5-할로-치환된 니코틴형 화합물(예, 플루오로- 및 브로모-치환된 니코틴형 화합물) 및 5-아미노-니코틴형 화합물은 문헌[Rondahl, Act. Pharm. Suec., 14, pp.113-118(1977)]에 개시된 일반적 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 5-트리플루오로메틸 니코틴형 화합물은 문헌[Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull., 38(9). pp.2446-2458 (1990) 및 Rondahl, Acta Pharm. Suec., 14, pp.113-118 (1977)]에 기재된 기법 및 재료를 사용하여 제조할 수 있다.

또한, 특정 메타니코틴형 화합물의 제조는 방향족 할로겐화물과 보호된 아민 치환체를 포함하는 말단 올레핀의 팔라듐 촉매 커플링 반응 단계, 1차 아민을 얻기 위한 보호기의 제거 단계, 및 2차 또는 3차 아민을 제공하기 위한 선택적인 알킬화 단계를 이용하여 수행할 수 있다. 특히, 특정 메타니코틴형 화합물은 보호된 아민 작용기를 보유하는 올레핀(예, 프탈이미드 염을 3-할로-1-프로펜, 4-할로-1-부텐, 5-할로-1-펜텐 또는 6-할로-1-헥센과 반응시켜서 제공되는 올레핀)을 사용하여 팔라듐으로 촉매되는 커플링 반응에 3-할로-치환된, 5-치환된 피리딘 화합물 또는 5-할로-치환된 피리미딘 화합물을 적용함으로써 제조할 수 있다. 참조 문헌[Frank et al., J.org. Chem., 43(15), pp. 2947-2949 (1978) 및 Malek et al., J. Org. Chem., 47, pp. 5395-5397 (1982)]. 별법으로서, 특정 메타니코틴형 화합물은 N-보호된, 개질된 아미노산 잔기, 예를 들면 4-(N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)아미노부티르산 메틸 에스테르를, 적절한 아릴 할로겐화물 및 부틸 리튬에서 유래될 수 있는 아릴 리튬 화합물과 커플링시켜서 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 N-보호된 아릴 케톤을 상응하는 알콜로 화학적으로 환원시키고, 알킬 할로겐화물로 전환시키고, 그 후 탈수소할로겐화시켜 올레핀 작용기를 도입한다. 그 후 N-보호기를 제거하여 소정의 메타니코틴형 화합물을 얻는다.

(Z)-메타니코틴형 화합물을 제공하는 많은 다양한 방법이 있다. 한 방법으로, (Z)-메타니코틴형 화합물은 E 및 Z 이성체의 혼합물로서 니코틴형 화합물로부터 합성할 수 있고; (Z)-메타니코틴형 화합물은 문헌[Sprouse et al., Abstracts of Papers, p. 32, Coresta/ TCRC Joint Conference (1972)]에 개시된 유형의 기법을 이용하여 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 또 다른 방법으로, 메타니코틴형 화합물은 상응하는 아세틸렌 화합물(예, N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부틴-1-아민형 화합물)의 조절된 수소화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 특정 5-치환된 (Z)-메타니코틴형 화합물 및 특정 6-치환된 (Z)-메타니코틴형 화합물은 각각 5-치환된 3-피리딘카르복스알데히드 및 6-치환된 3-피리딘카르복스알데히드로부터 제조할 수 있다. (Z)-메타니코틴형 화합물의 대표적인 합성 기법은 둘 등의 미국 특허 제5,597,919호에 기재되어 있다.

아릴 치환된 올레핀 아민 화합물의 (Z)-올레핀 이성체를 합성하는 방법은 다수가 있다. 한 방법으로, 아릴 치환된 올레핀 아민 화합물의 (Z)-이성체는 문헌[H. Lindlar et al., Org. Syn. 46: 89 (1966)]에 기재된 방법을 이용하여 시판되는 린들라 촉매(알드리치 케미칼 컴파니에서 시판)를 사용하여 상응하는 알키닐 화합물(예, N-메틸-5-(3-피리딜)-4-부틴-2-아민형 화합물)의 조절된 수소화에 의해 제조할 수 있다. 필요한 알키닐 화합물은 방향족 할로겐화물, 바람직하게는 3-브로모피리딘형 또는 3-요오도피리딘형 화합물을 알키닐 측쇄 화합물(예, N-메틸-4-펜틴-2-아민형 화합물)과 팔라듐 촉매 커플링시켜 제조할 수 있다. 통상, 문헌[L. Bleicher et al., Synlett. 1115 (1995)]에 기재된 방법이 염기로서 요오드화구리(I) 및 트리페닐포스핀 및 탄산칼륨 존재 하의 단일치환된 알킨과 아릴 할로겐화물의 팔라듐촉매 커플링에 사용된다. N-메틸-4-펜틴-2-아민과 같은 알키닐 화합물은 피리딘 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하고, 생성된 4-펜틴-2-올 p-톨루엔설포네이트를 테트라히드로푸란 중 40% 수용액 또는 2.0 M 용액으로서 충분한 메틸아민과 반응시켜, 시판되는 4-펜틴-2-올(알드리치 케미칼 컴파니)로부터 제조할 수 있다. 몇몇 경우에 t-부톡시카르보닐로 보호된 아민형 화합물을 제조하기 위해 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 N-메틸-4-펜틴-2-아민형 화합물의 아미노 작용기를 보호하는 것이 필요할 것이다. 이렇게 보호된 아민 화합물은 아릴 할로겐화물과의 팔라듐 촉매 커플링, 및 후속되는 생성된 알키닐 화합물의 제어 수소화가 비보호 아민 화합물보다 더욱 쉽게 일어난다. t-부톡시카르보닐 보호기는 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산을 사용하여 쉽게 제거되어 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물의 (Z)-올레핀 이성체를 생성할 수 있다.

본 발명의 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물을 합성하는 방법은 다양할 수 있다. 올레핀 알콜, 예를 들면 4-펜텐-2-올을 방향족 할로겐화물, 예를 들면 3-브로모피리딘 또는 3-요오도피리딘과 축합반응시킨다. 통상, 문헌[Frank et al., J. Org., Chem., 43, pp. 2947-2949 (1978) 및 Malek et al., J. org. Chem., 47, pp. 5395-5397 (1982)]에 기재된, 올레핀 및 방향족 할로겐화물의 팔라듐 촉매 커플링 반응을 포함하는 유형의 방법이 사용된다. 올레핀 알콜은 선택적으로 커플링 전에 t-부틸디메틸실릴 에테르로서 보호될 수 있다. 이어서, 탈실릴화는 올레핀 알콜을 생성한다. 그 후 알콜 축합 생성물은 문헌[deCosta 등, J. Org. Chem., 35, pp. 4334-4343 (1992)]에 기재된 유형의 방법을 사용하여 아민으로 전환시킨다. 통상, 알콜 축합 생성물은 메탄설포닐 염화물 또는 p-톨루엔설포닐 염화물을 사용한 알콜의 활성화, 이어서 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민을 사용한 메실레이트 또는 토실레이트 치환에 의해 아릴로 치환된 올레핀 아민으로 전환시킨다. 따라서, 아민이 암모니아인 경우, 아릴로 치환된 올레핀 1차 아민 화합물이 제공되고; 아민이 1차 아민, 예를 들면 메틸아민 또는 시클로부틸아민인 경우, 아릴로 치환된 올레핀 2차 아민 화합물이 제공되고; 아민이 2차 아민, 예를 들면 디메틸아민 또는 피롤리딘인 경우, 아릴로 치환된 올레핀 3차 아민 화합물이 제공된다. 기타 대표적인 올레핀 알콜은 4-펜텐-1-올, 5-헥센-2-올, 5-헥센-3-올, 3-메틸-3-부텐-1-올, 2-메틸-3-부텐-1-올, 4-메틸-4-펜텐-1-올, 4-메틸-4-펜텐-2-올, 1-옥텐-4-올, 5-메틸-1-헵텐-4-올, 4-메틸-5-헥센-2-올, 5-메틸-5-헥센-2-올, 5-헥센-2-올 및 5-메틸-5-헥센-3-올을 포함한다. 트리플루오로메틸로 치환된 올레핀 알콜, 예를 들면 1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-올은 문헌[Kubota et al., Tetrahedron Letters, Vol. 33(10), pp. 1351-1354 (1992)]의 방법을 사용하여 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-에탄올 및 알릴트리메틸실란으로부터 제조할 수 있고, 또는 문헌[Ishihara et al., Tetrahedron Letters, Vol. 34(56), pp. 5777-5780 (1993)]의 방법을 사용하여 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 및 알릴트리부틸스탄난으로부터 제조할 수 있다. 특정 올레핀 알콜은 광학적으로 활성이 있고, 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물의 상응하는 광학적 활성 형태를 제공하기 위해 거울상이성체 혼합물 또는 순수한 거울상이성체로서 사용될 수 있다. 올레핀 알릴 알콜, 예를 들면 메탈릴 알콜을 방향족 할로겐화물과 반응시키는 경우, 아릴로 치환된 올레핀 알데히드가 제조되고, 생성된 알데히드는 환원성 아민화(예, 알킬 아민 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용한 처리법)에 의해 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물로 전환시킬 수 있다. 바람직한 방향족 할로겐화물은 3-브로모피리딘형 화합물 및 3-요오도피리딘형 화합물이다. 통상, 이러한 3-할로피리딘형 화합물의 치환기는 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물을 제조하는 동안 반응 조건 및 그러한 화합물(예, 토실클로라이드 및 메틸아민)과 접촉하여 계속 남아있을 수 있다. 별법으로서, -OH, -NH₂ 및 -SH와 같은 치환체는 상응하는 아실 화합물로서 보호될 수 있고, -NH₂와 같은 치환체는 프탈이미드 작용기로서 보호될 수 있다.

분지형 측쇄를 보유한 특정 아릴 치환된 올레핀 아민 화합물, 예를 들면 (4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 제공하는 방법은 다양할 수 있다. 하나의 합성적 접근법을 이용하여, (4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민 화합물은 통상적 방법으로 합성될 수 있다. 상기의 측쇄에서 N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민은 헥(Heck) 반응 조건 하에 3-치환된 5-할로-치환된 피리딘, 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘과 커플링된 후, t-부톡시카르보닐 보호기가 제거된다. 통상, 문헌[W.C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) 및 N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982)]에 기재된, 올레핀과 방향족 할로겐화물의 팔라듐 촉매 커플링 반응을 포함하는 유형의 반응이 사용된다. 필요한 N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민은 다음과 같이 합성할 수 있다: (i) 문헌[T. Michel, et al., Liebigs Ann, 11: 1811 (1996)]에 기재된 바와 같이, 시판되는 4-펜텐-2-올(알드리치 케미탈 컴파니, 란카스터 신테시스 인코포레이티드)을 피리딘 중 p-톨루엔설포닐 염화물로 처리하여 4-펜텐-2-올 p-톨루엔설포네이트를 제조할 수 있다. (ii) 생성된 토실레이트는 40% 수용액으로서 메틸아민 20 몰당량과 함께 가열하여 4-메틸-4-펜텐-2-아민을 생성할 수 있다. (iii) 생성된 아민은, 문헌[A. Viola et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (21): 1429 (1984)]에 기재된 바와 같이 무수 테트라히드로푸란 중 디-t-부틸 중탄산염 1.2 몰당량과 반응시켜 측쇄, N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민을 생성할 수 있다. 할로겐으로 치환된 피리딘(예, 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘)은 두가지의 상이한 경로에 의해 합성될 수 있다. 제1 제조 방법으로, 밀폐된 유리관 내에서 3,5-디브로모피리딘을 구리 분말(3,5-디브로모피리딘의 5%(w/w)) 존재 하에 무수 이소프로판올 중 칼륨 이소프로폭시드 2 몰당량과 함께 140℃에서 14 시간 동안 가열하여 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 생성한다. 제2 제조 방법은 5-브로모니코틴산으로부터 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 다음과 같이 제조할 수 있다: (i) 5-브로모니코틴산을 티오닐 염화물로 처리하여 5-브로모니코틴아미드로 전환시킨 후, 수성 암모니아와 중간체 산 염화물을 반응시킨다. (ii) 생성된 5-브로모니코틴아미드를, 문헌[C.V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4): 761 (1970)]에 기재된 바와 같이 수산화나트륨 및 70% 칼슘 차아염소산염 용액으로 처리하여 호프만(Hofmann) 분해가 일어나게 한다. (iii) 생성된 3-아미노-5-브로모피리딘은, 문헌[C.V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4): 761 (1970)]에 기재된 바와 같이 산성 조건 하에 이소아밀 아질산염으로 디아조화한 후, 중간체 디아조늄염을 이소프로판올로 처리하여 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 생성한다. 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘과 N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민의 팔라듐 촉매 커플링은 1 몰% 팔라듐(II) 아세테이트 및 4 몰% 트리-o-톨릴포스핀으로 구성된 촉매를 사용하여 아세토니트릴-트리에틸아민(2:1, v,v)에서 수행된다. 반응은 성분들을 80℃에서 20 시간 동안 가열하여 수행하여 (4E)-N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 얻는다. t-부톡시카르보닐 보호기의 제거는 0℃에서 아니솔 중 트리플루오로아세트산의 30 몰당량으로 처리하여 수행하여 (4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 얻을 수 있다.

분지형 측쇄를 보유한 특정 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물을 제공하는 방법은 다양할 수 있다. 하나의 합성적 접근법을 이용하여, (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민과 같은 화합물은, 헥 반응 조건 하에 할로겐으로 치환된 피리딘, 5-브로모-3-메톡시피리딘을 2차 알콜 작용기를 포함하는 올레핀, 4-펜텐-2-올과 커플링시켜 합성할 수 있고; 생성된 피리딜 알콜 중간체는 이의 p-톨루엔설포네이트 에스테르로 전환시킨 후 메틸아민으로 처리할 수 있다.

통상, 문헌[W.C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) 및 N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982)]에 기재된, 올레핀과 방향족 할로겐화물의 팔라듐 촉매 커플링을 포함하는 유형의 방법이 사용된다. 필요한 할로겐으로 치환된 피리딘, 5-브로모-3-메톡시피리딘은 문헌[H.J.den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74:1171 (1955)]에 기재된 방법과 유사한 방법, 즉 밀폐된 유리관 내에서 구리 분말(3,5-디브로모피리딘의 5%(w/w)) 존재 하에 무수 메탄올 중 나트륨 메톡시드 2.5 몰당량과 3,5-디브로모피리딘을 150℃에서 14 시간 동안 가열하는 방법에 의해 5-브로모-3-메톡시피리딘을 생성함으로써 합성된다. 생성된 5-브로모-3-메톡시피리딘은 문헌[D.L. Comins, et al., J. Org. Chem. 55: 69 (1990)]에서 기재된 바와 같이, 1 몰% 팔라듐(II) 아세테이트와 4 몰% 트리-o-톨릴포스핀으로 구성된 촉매를 사용하여 아세토니트릴-트리에틸아민(1.1:1, v/v) 중 4-펜텐-2-올과 커플링시킬 수 있다. 반응은 밀폐된 유리관 내에서 140℃에서 14 시간 동안 성분들을 가열하여 수행하여 (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-올을 생성한다. 생성된 알콜은 0℃에서 무수 피리딘 중 p-톨루엔설포닐 염화물 2 몰당량으로 처리하여 (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-올 p-톨루엔설포네이트를 생성한다. 토실레이트 중간체는 공용매로서 소량의 에탄올을 함유하는 40% 수용액으로서 120 몰당량의 메틸아민으로 처리하여 (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 얻는다.

특정의 아릴 치환된 올레핀 아민 화합물의 광학적 활성 형태, 예를 들면 (2S)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 제공하는 방법은 다양할 수 있다. 하나의 합성적 접근법으로, (2S)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민의 화합물은 헥 반응 조건 하에 할로겐으로 치환된 피리딘, 3-브로모피리딘과 2차 알콜 작용기를 보유한 올레핀, (2R)-4-펜텐-2-올을 커플링하여 합성된다. 생성된 키랄 피리딜 알콜 중간체, (2R)-(4E)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-올은 상응하는 p-톨루엔설포네이트 에스테르로 전환시키고, 그 후 메틸아민으로 처리하여, 배좌의 역전과 함께 토실레이트 치환을 일으킨다. 통상, 문헌[W.C. Frank et al., J. Org., Chem. 43 :2947 (1978) 및 N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982)]에 기재된, 올레핀 및 방향족 할로겐화물의 팔라듐 촉매 커플링 반응을 포함하는 유형의 방법을 이용한다. 키랄 측쇄, (2R)-4-펜텐-2-올은 문헌[A. Kalivretenos, J. K. Stille 및 L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991)]의 일반적인 합성 방법을 사용하여 저온(-25℃ 내지 -10℃)에서 키랄 에폭시드, (R)-(+)-프로필렌 산화물(플루카 케미칼 컴파니에서 시판)을 테트라히드로푸란 중 비닐마그네슘 브롬화물로 처리하여 제조할 수 있다. 생성된 키랄 알콜은 1 몰% 팔라듐(II) 아세테이트 및 4 몰% 트리-o-톨릴포스핀으로 구성된 촉매를 사용하여 아세토니트릴-트리에틸렌아민(1:1, v/v) 중 3-브로모피리딘과 헥 반응에 적용한다. 반응은 밀폐된 유리관 내에서 140℃에서 14 시간 동안 성분들을 가열하여 수행하여 헥 반응 생성물인 (2R)-(4E)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-올을 얻는다. 생성된 키랄 피리딜 알콜은 0℃에서 무수 피리딘 중 p-톨루엔설포닐 염화물 3 몰당량으로 처리하여 토실레이트 중간체를 얻는다. p-톨루엔설포네이트 에스테르는 공용매로서 소량의 에탄올을 함유하는 40% 수용액으로서 메틸아민 82 몰당량과 함께 가열하여 (2S)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 얻는다. 유사한 방법으로, 상응하는 아릴 치환된 올레핀 아민 거울상이성체, 예를 들면 (2R)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민은 3-브로모피리딘 및 (2S)-4-펜텐-2-올의 헥 커플링에 의해 합성할 수 있다. 생성된 중간체, (2S)-(4E)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-올은 p-톨루엔설포네이트로 전환시키고, 이것을 메틸아민 치환에 적용시킨다. 키랄 알콜, (2S)-4-펜텐-2-올은 문헌[A. Kalivretenos, J. K. Stille 및 L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991)]에 보고된, (R)-(+)-프로필렌 산화물로부터 (2R)-4-펜텐-2-올의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 (S)-(-)-프로필렌 산화물(알드리치 케미칼 컴파니에서 시판)로부터 제조한다.

본원에서 사용된 표현 "만성 통증"은 오래 지속되는 고치기 어려운 통증을 말한다. 만성 통증의 병인은 다양하다. 원인은 암, 퇴행성 골질환, 신경병증, 자가면역 장애, 관절염 및 기타 염증성 질병, 위장관 장애, 예를 들면 궤양성 대장염 및 크론병, 상해 등을 포함한다.

본원에 사용된 표현 "여성에 특유한 통증"은 성별간의 해부학적 및/또는 생리학적 차이에 기인하여 여성에게만 발생하는 통증, 또는 남성보다 여성이 더 높은 정도로 경험하는 것으로 임상학적으로 판단된 통증을 의미한다. 따라서, 여성에 특유한 통증은 월경, 배란, 임신 및/또는 출산에 기인한 통증뿐 아니라, 유산, 자궁외 임신, 여포 또는 황체 포낭의 파열, 퇴행성 월경, 골반 내장의 화학적 자극, 자궁유섬유종, 자궁선근종, 자궁내막증, 감염 및 염증, 골반 장기의 허혈, 폐색, 복강내 유착, 골반 내장의 해부학적 염좌, 난소 어브세스(ovarian absess), 골반 지지체의 상실, 종양, 골반 충혈 또는 비-산부인과학적 원인에 기인한 통증을 포함한다.

또한 본 발명의 방법은 여성의 편두통 증상을 치유하는 데 유리하게 사용될 수 있다. 편두통은 여성에 특유한 통증은 아니지만, 본 발명의 화합물은 남성에서 동일한 증상의 치료에 요구되는 용량보다 더 적은 용량으로 여성의 편두통 통증을 효과적으로 완화시킨다.

특정 이론에 구속되는 것을 바라지는 않지만, 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAChR)의 수는 남성보다 여성에 많은 것으로 생각된다. 따라서, nAChR 효능제의 투여로 인한 진통 효과는 남성보다 여성에 더 효과적인 경향이 있다.

본 발명은 이러한 상태 또는 장애에 쉽게 걸리는 피검체를 대상으로 한 만성 통증 및/또는 여성에 특유한 통증의 완화 방법 및 이것으로 고통받는 피검체의 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 환자에게 어느 정도의 통증 완화(예, 예방적 효과를 제공), 장애 증상의 개선 및 장애의 재발 개선에 효과적인 양의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 본 명세서에서 전술한 화학식의 화합물 중에서 선택된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 본 명세서에서 전술한 화학식의 화합물 중에서 선택된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 광학적 활성 화합물은 라세미 혼합물 또는 거울상이성체로서 사용될 수 있다. 화합물은 유리 염기 형태 또는 염 형태(예, 약학적 허용 염)로서 사용될 수 있다. 적절한 약학적 허용 염의 예는 무기산 부가 염, 예를 들면 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 및 질산염; 유기산 부가 염, 예를 들면 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 아스코르베이트; 아스파테이트 및 글루타메이트와 같은 산성 아미노산과의 염; 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘염과 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민염과 같은 유기 염기염; 및 라이신염 및 아르기닌염과 같은 염기성 아미노산과의 염을 포함한다. 염은 몇몇 경우에 수화물 또는 에탄올 용매화물일 수 있다. 대표적인 염은 둘 등의 미국 특허 제5,597,919호, 둘 등의 제5,616,716호 및 루에크로프트 등의 제5,663,356호에서 기재된 바와 같이 제공된다.

또한 약학 조성물은 첨가제 또는 보조제로서 다양한 기타 성분을 포함할 수 있다. 해당 조건에서 사용되는 대표적인 약학적 허용 성분 및 보조제는 항산화제, 자유 라디칼 제거제, 펩티드, 성장 인자, 항생제, 항균제, 면역억제제, 항응고제, 완충제, 항염증제, 항발열제, 시간 방출(time release) 결합제, 마취제, 스테로이드 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 이러한 성분들은 추가적인 치료적 이점을 제공하고, 약학 조성물의 치료 작용에 영향을 주거나, 또는 약학 조성물의 투여 결과로서 생길 수 있는 임의의 잠재적 부작용을 방지하는 작용을 할 수 있다. 특정 조건에서, 본 발명의 화합물은 특정 장애를 예방하거나 치료하도록 의도된 다른 화합물과 함께 약학 조성물의 일부로서 사용될 수 있다.

화합물을 투여하는 방법은 다양할 수 있다. 화합물은 흡입에 의해(예, 브룩스 등의 미국 특허 제4,922,901호에 기재된 유형의 송달 물품을 사용하거나 비강 경로를 이용하여 에어로졸 형태로 투여); 국소적으로(예, 로션 형태); 구강으로(예, 수성 또는 비수성 액체와 같은 용매내 또는 고체 담체 내의 액체 형태); 정맥내로(예, 덱스트로스 또는 식염수 중에서); 주입 또는 주사로(예, 약학적 허용 액체 또는 액체 혼합물의 현탁액으로 또는 에멀젼으로); 척추강내로; 대뇌내 뇌실로; 또는 경피로(예, 경피 패치를 사용하여) 투여할 수 있다. 대용량의 활성 화학약품 형태로 화합물을 투여할 수도 있지만, 효율적이고 유효한 투여를 위해 약학 조성물 또는 제제의 형태로 각 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 화합물의 투여를 위한 예시적 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 화합물은 정제, 경질 젤라틴 캡슐 또는 시간 방출 캡슐의 형태로 투여될 수 있다. 또 다른 예로, 화합물은 노바티스 및 알자 코포레이션으로부터 입수할 수 있는 패치 기술 유형을 이용하여 경피로 전달할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 온혈동물(예, 마우스, 래트, 고양이, 토끼, 개, 돼지, 소 또는 원숭이와 같은 포유류)에 간헐적 또는 단계적, 계속적, 지속적, 또는 제어된 속도로 투여될 수 있다; 그러나 이롭게는 인간에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 약학 제제의 1일 투여 횟수 및 하루중 투여 시기는 다양할 수 있다. 바람직한 투여는 약학 제제의 활성 성분이 만성 통증 또는 여성에 특유한 통증 장애와 연관된 인간 피검체 체내의 수용체 부위와 상호작용하도록 하는 것이다. 더욱 구체적으로는, 만성 통증 또는 여성에 특유한 통증 치료시, 바람직한 투여는 통증의 병인과 관련된 해당 수용체 아형에 대한 효과를 최적화하고, 근육형 수용체 아형에 대한 효과를 최소화하도록 하는 것이다. 본 발명의 화합물의 기타 적절한 투여 방법은 스미스 등의 미국 특허 제5,604,231호에 기재되어 있으며, 그 전문을 본 명세서에서 참고로 인용한다.

화합물의 적절한 용량은 환자가 고통받는 장애의 몇몇 증상을 치료하거나 장애 증상의 발생을 예방하는 데 효과적인 양이다. "유효량", "치료량" 또는 "효과적인 용량"은 소정의 약리 효과 또는 치료 효과를 유도하기에 충분하여 장애를 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 양을 의미한다. 장애의 예방은 장애 증상 개시가 지연되는 것으로 확인된다. 장애의 치료는 장애 증상의 재발이 개선되거나 또는 장애와 관련된 증상이 줄어드는 것으로 확인된다. (E)-메타니코틴에 관하여, 본 발명의 화합물은 포유류에서 덜 광범위하게 신진대사된다(즉, 더 적은 대사산물이 형성되고, 혈액에서의 제거 속도가 더 느리다).

유효량은 환자의 상태, 장애 증상의 심각성 및 약학 조성물의 투여 방법을 비롯한 요인에 따라 달라질 수 있다. 인간 환자에게 있어서, 대표적 화합물의 유효량은 일반적으로 해당 수용체가 신경전달물질(예, 도파민)을 방출시키도록 그 수용체를 활성화시키기에 충분한 양의 화합물을 투여할 것을 요구하나, 그 양은 골격근 및 신경절에 임의 유의적인 정도로 영향을 주기에는 불충분한 정도여야 한다. 화합물의 유효량은 물론 환자마다 다르지만, 일반적으로 만성 통증 또는 여성에 특유한 통증의 개선 또는 기타 소정의 치료 효과가 발생되는 양보다 많고, 근육 효과가 관찰되는 양보다는 적다.

통상, 화합물의 유효량은 일반적으로 환자 체중 1 kg당 5 mg 미만의 화합물의 투여를 요한다. 본 발명의 화합물은 환자 체중 1 kg당 종종 1 mg 내지 100 ㎍ 미만의 양, 흔히 환자 체중 1 kg당 약 10 ㎍ 내지 100 ㎍ 미만, 바람직하게는 환자 체중 1 kg당 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍이 투여된다. 저농도에서 근육형 니코틴 수용체에 대한 영향을 유도하지 않는 본 발명 화합물에 있어서 유효량은 환자 체중 1 kg당 5 mg 미만이고, 종종 환자 체중 1 kg당 50 ㎍ 내지 5 mg 미만의 양으로 투여된다. 전술한 유효량은 일반적으로 1회 용량으로서 투여되는 양 또는 24 시간에 걸쳐 1회 이상 투여되는 용량을 나타낸다.

인간 환자에 있어서, 통상적인 화합물의 유효량은 일반적으로 환자 1인당 24시간 동안 약 1 ㎍ 이상, 종종 약 10 ㎍ 이상, 흔히 약 25 ㎍ 이상의 양으로 화합물을 투여할 것을 요한다. 인간 환자에게, 통상적 화합물의 유효량은 일반적으로 환자 1인당 24 시간 동안 약 500 ㎍ 이하, 종종 약 400 ㎍ 이하, 흔히 약 300 ㎍ 이하의 화합물을 투여할 것을 요구한다. 또한, 유효 투여량은, 환자의 혈장내 화합물의 농도가 일반적으로 500 ng/ml 이하이고, 흔히 100 ng/ml 이하이도록 하는 양이다.

본 발명의 방법에 따라 유용한 화합물은 환자의 혈뇌 장벽을 관통할 수 있는 능력을 갖는다. 따라서 이러한 화합물은 환자의 중추신경계에 진입할 수 있는 능력을 갖는다. 본 발명을 수행하는 데 유용한 대표적 화합물의 log P 값은 일반적으로 약 0보다 크고, 종종 약 0.5보다 크고, 흔히 약 1보다 크다. 이러한 대표적 화합물의 log P 값은 일반적으로 약 3.5 미만, 종종 약 3 미만, 때때로 약 2.5 미만이다. Log P 값은 확산 장벽, 예를 들면 생체막을 관통하는 화합물의 능력의 척도가 된다. 참조 문헌[hansch, et al., J. Med. Chem. 11:1 (1968)].

본 발명의 방법에 따른 유용한 화합물은 환자의 뇌의 니코틴 콜린성 수용체(예, 도파민 방출을 조절하는 수용체)에 결합하여, 대부분의 경우에 이를 활성화시키는 능력을 갖는다. 따라서 이러한 화합물은 니코틴 약물성을 나타내는 능력, 특히 니코틴 효능제로 작용하는 능력을 갖는다. 본 발명을 수행하는 데 유용한 대표적 화합물의 수용체 결합 상수는 일반적으로 약 0.1 nM을 초과하고, 종종 약 1 nM을 초과하며, 흔히 약 10 nM을 초과한다. 이러한 대표적 화합물의 수용체 결합 상수는 일반적으로 약 1 μM 미만, 종종 약 100 nM 미만, 흔히 약 50 nM 미만이다. 수용체 결합 상수는 환자의 특정 뇌 세포의 해당 수용체 부위의 절반에 결합하는 화합물의 능력의 척도가 된다. 참조문헌[Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973)].

본 발명의 방법에 따라 유용한 화합물은 신경 말단 표본(예, 시상 또는 선조체의 시냅토좀)을 통한 이온 흐름 및/또는 신경 말단 표본으로부터의 신경전달물질 분비를 효과적으로 유도해냄으로써 니코틴 기능을 나타내는 능력을 갖는다. 따라서, 이러한 화합물은 해당 뉴런을 활성화시키고, 아세틸콜린, 도파민 또는 기타 신경전달물질을 방출 또는 분비시키는 능력을 갖는다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는 데 유용한 대표적 화합물은 (S)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 것의 약 30% 이상, 종종 약 50% 이상, 흔히 약 75% 이상의 양으로 해당 수용체 활성화를 효과적으로 제공한다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는 데 유용한 대표적 화합물은 해당 수용체 활성화를 유도하는 데 있어서 (S)-(-)-니코틴보다 더 효과적이다. 일반적으로 본 발명의 수행에 유용한 대표적 화합물은 (S)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 것의 약 50% 이상, 종종 약 75% 이상, 흔히 약 100% 이상의 양으로 도파민의 분비를 효과적으로 제공한다. 본 발명의 특정 화합물은 (S)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 정도를 초과할 수 있는 양으로 도파민의 분비를 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는 데 유용한 대표적 화합물은 도파민 분비와 같은 신경전달물질 분비를 유도함에 있어서 (S)-(-)-니코틴보다 덜 효과적이다.

본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물을 유효량으로 사용하는 경우, 임의의 유의적 정도로 인간 근육의 니코틴 수용체의 활성화를 유도하는 능력이 부족하다. 이러한 점에서, 본 발명의 화합물은 근육형 니코틴 아세틸콜린 수용체를 발현하는 세포 표본에서 니코틴 수용체를 통한 동위원소 루비듐 이온의 흐름을 야기하는 능력이 부족함을 보여준다. 따라서, 이러한 화합물은 수용체 활성화 상수 또는 EC50 값(즉, 환자 골격근의 해당 수용체 부위의 절반을 활성화하는 데 필요한 화합물 농도의 척도를 제공)이 매우 높다(즉, 약 100 μM을 초과함). 일반적으로, 본 발명을 수행하는 데 유용한 바람직한 대표적 화합물은 S(-) 니코틴에 의해 최대로 제공되는 것의 10% 미만, 종종 5% 미만의 동위원소 루비듐 이온 흐름을 활성화한다.

본 발명의 화합물을 본 발명의 방법에 따라 유효량으로 사용하는 경우, 특정한 해당 니코틴 수용체에 선택적이며, 바람직하지 않은 부작용과 관련된 수용체의 활성화를 크게 일으키지 않는다. 이것은, 여성에 특유한 통증 및/또는 만성 통증의 예방 및/또는 치료 효과를 유발하는 화합물의 특정 용량이 특정 신경절형 니코틴 수용체의 활성화를 유도하는 데에는 본질적으로 비효과적임을 의미한다. 심혈관의 부작용을 초래하는 이러한 수용체에 대한 본 발명 화합물의 이러한 선택성은, 이러한 화합물들이 부신 크롬친화성 조직의 니코틴 기능을 활성화시키는 능력이 부족한 것에 의해 입증된다. 따라서, 이러한 화합물은 부신선에서 유래된 세포 표본에서 니코틴 수용체를 통한 동위원소 루비듐 이온의 흐름을 야기하는 능력이 부족하다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는 데 유용한 바람직한 대표적 화합물은 S(-) 니코틴에 의해 최대로 제공되는 것의 10% 미만, 종종 5% 미만의 동위원소 루비듐 이온의 흐름을 활성화한다.

본 발명의 화합물을 본 발명의 방법에 따른 유효량으로 사용하는 경우, 만성 통증, 여성에 특유한 통증의 어느 정도의 개선 또는 예방, 및 이러한 통증의 재발 방지를 제공하는 데 효과적이다. 그러나, 이러한 화합물의 상기 유효량은 심혈관계 또는 골격근에 대한 영향을 반영한다고 생각되는 표본에서 감소된 효과에 의해 입증되는 바와 같이, 어떠한 유의적 부작용을 유도하기에는 불충분하다. 따라서, 본 발명의 화합물의 투여는 만성 통증 및 여성에 특유한 통증의 치료 및 부작용을 예방하는 치료 기회를 제공한다. 즉, 본 발명 화합물의 유효량은 통증, 특히 여성의 통증의 개선에 소정의 효과를 제공하기에 충분하며, 바람직하지 않은 부작용을 유발하기에는 충분치 않다(즉, 매우 높은 수준은 아님). 바람직하게는 여성에 특유한 통증 및/또는 만성 통증을 치료하는 본 발명 화합물의 효과적인 투여는 유의적 정도의 임의의 부작용을 야기하는 데 충분한 양의 1/3 미만, 흔히 1/5 미만, 종종 1/10 미만을 투여하는 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위해 제공된다. 이 실시예는 본 발명을 단지 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것은 아니다.

실시예 I은 암컷 및 수컷 래트에서 본 발명 화합물의 척추강내 투여의 진통 효능를 평가하기 위해 수행한 실험에 대해 설명한다.

실시예 I

허리 윗부분에 팁이 위치하도록 척추강내에 카테터를 삽입한 수컷 및 암컷 스프래그 돌리(Sprague Dawley) 래트에 카테터를 통해 트랜스-메타니코틴을 투여하였다. 진통 효과는 집중된 광열원에서 뒷발을 뒤로 빼는 잠재기의 증가로 측정하였다. 상해를 예방하기 위해, 30초를 초과하지 않는다. 발을 뒤로 빼는 잠재기는 이들 래트에 트랜스-메타니코틴을 척추강내 주사하기 전 및 후에 모두 측정하였고, 데이터는 % 최대 가능 효과로서 나타내었다.

이 실험은, 수컷 및 암컷 래트에서 트랜스-메타니코틴의 척추강내 주사가 20 ㎍ 이하의 용량에서 복사열 자극에 대한 발빼기의 잠재기의 용량 의존성 저해를 유발한다는 것을 보여주었으며, 60 ㎍의 용량이 더 효과적이지는 않았다. 항외상수용성 반응은 약 10분간 지속되었으며, 수컷보다 암컷에서 2배 더 크고, 가능한 최대 진통 효과는 각각 45% 및 20%였다. 이러한 데이터는 트랜스-메타니코틴이 명백한 최고 한도 효과를 나타내며 래트의 척수 진통을 유발함을 입증한다. 또한, 이 결과는 수컷 래트에 비해 암컷에서 척추강내로 투여된 니코틴 아세틸콜린 수용체 효능제에 대해 증가된 민감성을 나타내는 경향이 있다.

실시예 II

본 발명 화합물의 진통 효능은 동물 모델의 신경병증 통증 또는 신경원성 통증의 동물 모델에서도 테스트하였다. 상기한 한 모델은 작열통 또는 말초 신경에 부수적인 역류증후성영양실조(RSD)라고 불리는 인간의 상태와 유사한 것이다. 이 상태는 감각과민(자연적 자극에 대해 항진된 민감성), 통각과민(통증에 대한 비정상적 민감성), 이질통증(열 또는 촉감의 일반적으로 무통 자극에 대한 과민증 및 통증) 및 특발성 화상 통증을 특징으로 한다. 인간에서, 신경병증 통증은 만성인 경향이 있고, 정신 쇠약이 될 수 있다.

이러한 유형의 통증은 일반적으로 통상적인 아편양제제 진통 치료법[Jadad, A. R. et al. (1992) Lancet 339:1367-1371]에 무반응성이거나 또는 단지 부분적으로 반응하는 것으로 생각된다. 본 발명에 따르면 진통성 메타니코틴 화합물 및 이것의 유사체는 하기 단락에서 설명하는 바와 같이 신경병증 통증을 완화시키는 데 효과적이다.

간단히 설명하면, 사용된 모델에서, 래트를 대상으로, 재생이 가능하게 말초 신경(척수 신경 L5 및 L6)을 손상시키도록 고안된 Kim 등의 문헌[Kim, S.H. and Chung, J. M. (1992) Pain 50: 355 - 363]에 기재된 외과 수술을 실시한다. 이 래트는 감각과민 상태를 발전시키며, 이는 당해 분야에 공지된 1 이상의 대표적 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 여기서, 이질통증은 딱딱한 경도를 가진 나일론 필라멘트를 사용하여 신경병증 래트의 뒷다리를 자극하여 측정하였다.

(E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민에 대한 반응의 성별차를 상기에 기재된 것과 같은 분석법을 이용하여 테스트하였다. 가벼운 접촉에 대한 과민증(눈금이 정해진 폰 프레이 필라멘트의 적용시 발빼기의 한계치)은 1 주일 후에 기록하였다. (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민의 척추강내 주사는 수컷에게 영향이 없으나, 암컷에게 100 ㎍ 주사 후에 민감성의 수준 50 ±4%(평균 ±SEM)를 수술 전 수준으로 회복시켰다.

실시예 III

성체 스프래그 돌리 래트 수컷 및 암컷의 척추강내에 상기에 기재된 바와 같이 카테터에 삽입하여 준비하였다. 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴 노나마이드)을 10 ㎕ 중 30 ㎍ 농도로 제조하였다. 간단히 설명하면, 캡사이신 분말을 먼저 Tween 80에 용해시킨 다음, 등장 염수에 용해시키고, 70℃로 가열하였다. 형성된 용액을 여과하고, 멸균된 유리 병에 보관하였다. 각 래트 그룹은 수컷 6 마리 및 암컷 6 마리로 구성되며, 이 동물들을 동시에 테스트하였고, 각 동물은 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 1회만 주사하였다. 각 동물을 할로세인으로 가볍게 마취시키고, 부동 후 즉시 발바닥 표면 중앙에 28 G 바늘을 통해 30 ㎍의 캡사이신을 피내 주사하였다. 이 용량은 2 시간 이상 지속되는 기계적인 통각과민을 유발하기 때문에 선택되었다[Gilchrist, H.D., Allard, B.L. 및 Simone, D. A. Enhanced withdrawal responses to heat and mechanical stimuli following intraplantar injection of capsaicin in rats. Pain 1996; 67: 179-188].

마취에서의 회복은 빨랐으며, 모든 동물들은 5분 미만으로 지속되는 외상수용성 행동을 보였고, 이어서 정상적으로 행동하였으며, 발을 사용하여 이동하였다. 캡사이신을 주사하기 전 및 후 30분마다 2 시간에 걸쳐 상기한 폰 프레이 필라멘트(von Frey filament) 및 업-다운(up-down) 방법을 사용하여 뒷발 빼기 한계치를 테스트하였다. 필라멘트로 발빼기 한계치를 측정할 때 주사한 부위에 직접 닿지 않도록 주의하였다. 척추강내의 식염수, 또는 (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민(50 ㎍)을 캡사이신보다 미리 주사하였다. 캡사이신의 발바닥내 주사는 양성에서 빠른 개시, 발빼기 한계치의 지속적 감소를 유발하였다. 그러나, 수컷 및 암컷 대조군 동물은 기준선 및 캡사이신 주사 후의 발빼기 한계치가 서로 달랐으며, 따라서 성별은 캡사이신 주사 전의 한계치로부터의 변화량(%)으로 비교하였다. 이러한 분석에 의해, 발빼기 한계치의 평균 감소율(%)은 캡사이신 주사 후 2 시간 동안 암컷에서 74 +/- 5.3%였고, 수컷에서 64 +/- 6.7%(p=0.47, NS)였다. 따라서, (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민은 이러한 통증 모델에서 진통 효과를 유도하였으며, 성별간에 유사하였다.

본 명세서에는 몇몇 미국 특허 및 과학 문헌들을 언급하였다. 상기 특허 및 문헌의 전체 개시 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용하였다.

지금까지 본 발명의 특정 구체예를 설명하고 예시하였지만, 당업자라면 전술한 개시 내용으로부터 다양한 다른 구체예도 가능함을 알 것이다. 예를 들면, 본원 특허에 개시된 메타니코틴의 동족체 및 유사체는 니코틴 아세틸콜린 수용체 효능제로서도 작용할 뿐만 아니라, 여성에 특유한 통증 및/또는 만성 통증을 치료하는 데 있어서 치료 효능이 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 설명하고 예시한 특정 구체예에만 한정되는 것은 아니며, 청구의 범위에서 벗어나지 않는 한 상당한 변형 및 수정을 가할 수 있다.

Claims (36)

1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적 허용 염을 포함하는 만성 통증 치료용 약학 조성물:

   화학식 I

   

   [상기 식 중, X는 C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R'에서 선택되고, 여기서 R'은 각각 수소, C₁-C₁₀ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, 또는 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐, 및 벤질에서 선택되는 비치환된 또는 치환된 방향족 기 함유 종이고, 상기 방향족 기 치환체는 C₁-C₈ 알킬, 할로, 또는 아미노 치환체 중 하나 이상이고; X'은 질소이고; A 및 A' 은 각각 수소이고, A" 는 수소, 할로, C₁-C₈ 알킬, 또는 NX"X''' 의 군에서 선택되는 치환체 종을 나타내고, 여기서, X" 및 X''' 는 각각 수소 또는 C₁-C₈ 알킬이고; m 은 1 또는 2 이고, n 은 1 이고; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 각각 수소, 메틸, 트리클로로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고; Z' 및 Z"은 각각 수소 또는 C₁-C₈ 알킬을 나타내며; 상기 화학식 I의 파동선은 화합물이 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태로 존재할 수 있음을 나타냄].
2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 E형으로 존재하고; Z' 은 수소 또는 메틸이고, Z"은 수소이고; E^I, E^II는 각각 수소이며; E^III, E^IV 및 E^V는 수소이고, E^VI는 메틸이며; A, A' 및 A"은 각각 수소인 약학 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 화합물에서 Z'은 수소 또는 메틸이고, Z"은 수소인 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 E형으로 존재하고, 상기 화합물에서 E' 및 E"은 각각 수소인 약학 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 Z형으로 존재하고, 상기 화합물에서 E' 및 E"은 각각 수소인 약학 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 화합물에서 E^III, E^IV 및 E^V는 각각 수소이고, E^VI는 메틸인 약학 조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 화합물에서 A, A' 및 A"은 수소인 약학 조성물.
8. 제1항에 있어서, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V 및 E^VI는 각각 수소인 약학 조성물.
9. 제1항에 있어서, Z' 및 Z" 중 하나 이상이 수소인 약학 조성물.
10. 제1항에 있어서, m 이 2 인 약학 조성물.
11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 트랜스 이성체 형태로 존재하는 것인 약학 조성물.
12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 메타니코틴인 약학 조성물.
13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 메타니코틴의 트랜스 (E) 형태인 약학 조성물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 1일 환자 체중 1 kg당 0.005 mg 내지 0.5 mg 범위의 양으로 투여되는 것인 약학 조성물.
15. 삭제
16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 만성 통증은 암, 퇴행성 골질환, 관절염 또는 상해에 기인한 만성 통증인 약학 조성물.
17. 삭제
18. 삭제
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