KR100699279B1 - 당 또는 당 유사체를 골격으로 하는 분자 수송체 및 그의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체막 투과성이 우수한 분자 수송체 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 당 또는 당 유사체 골격구조에 구아니딘기를 도입하여 제조된 본 발명의 분자 수송체 화합물은 수용성이면서 세포막 또는 핵막 등과 같은 생체막에 대한 투과성이 높아 생리활성을 갖는 다양한 종류의 치료용 또는 진단용 의약품을 세포내로 수송하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
도 1은 본 발명에 따른 분자 수송체 화합물의 세포막 및 핵막 투과성을 공초점 세포 현미경을 이용하여 관찰한 결과이고,
도 2는 본 발명에 따른 분자 수송체 화합물이 피수송체와 이온결합체를 형성하는 경우의 생체막 투과성을 공초점 세포 현미경을 이용하여 관찰한 결과이다.
본 발명은 당 또는 당 유사체 골격구조에 구아니딘기를 도입하여 제조된, 생체막 투과성이 우수한 분자 수송체 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
모든 생명체 조직의 기본 구성단위는 세포이고, 세포는 세포내 소기관들이 존재하고 있는 세포질과 이를 보호하는 동시에 외부환경과 경계를 짓는 세포막으로 구성된다. 선택적인 물질 투과성을 갖는 세포막은 인지질 이중층에 유동상태의 단백질이 모자이크 모양으로 분포되어 있기 때문에 유용한 치료활성을 갖는 물질들이 세포막을 통과하는데 많은 제한이 따른다. 특히, 친수성 분자, 분자량은 낮지만 높게 하전된 분자, 펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드(예: 핵산 및 유전자)와 같은 거대분자 등은 세포막을 통과하기가 어렵기 때문에 이들 분자들을 세포내로 수송하기 위한 별도의 방법이 개발되고는 있으나 실제로 세포 독성을 야기하는 등의 많은 문제점이 제기되고 있다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같은 막투과 활성이 있는 단백질 변환영역(protein transduction domain, PTD)을 포함하는 단백질들은 세포막의 수용체(receptor)나 수송체(transporter)에 의존하지 않고 세포내로 이동할 수 있다고 보고된 바 있다.
상기 단백질들의 PTD는 상당수의 염기성 아미노산 잔기, 특히 아르기닌이나 라이신을 많이 포함한다는 공통적인 구조적 특성을 나타낸다. 또한, Tat(transacting transcriptional activator)라는 단백질의 염기성 영역(a.a. 49 내지 57)에 해당되는 펩타이드 역시 높은 세포막 투과성을 갖는다고 알려져 있다. 이러한 보고를 토대로 Tat와 같이 높은 세포막 투과성을 갖도록 아르기닌이 풍부한 올리고머들을 합성하고 이들을 분자 수송체로 활용하기 위한 다양한 연구들이 시도되고 있다.
이들 연구에 따르면, 8∼9개의 아르기닌 잔기를 갖는 올리고머가 가장 높은 세포 투과성을 보였으며, 아르기닌의 구아니딘기가 세포막을 통과하는데 중요한 요소로 작용함을 알 수 있다. 웬더(Wender) 등은 구아니딘기를 갖는 펩토이드(peptoid) 분자 수송체를 개발하고 이를 저켓(Jurkat) 세포에 투여한 후 FACS를 이용하여 세포막 투과성을 관찰한 결과, L-아르기닌 9량체의 세포막 투과성이 Tat보다 20배정도 우수하며, D-아르기닌 9량체도 높은 세포막 투과성을 나타내는 것을 확인하였다(P.A. Wender, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97: 13003, 2000). 상기 결과로부터, 구아니딘기를 갖는 펩토이드의 투과성은 키랄리티(chiralrity)나 골격구조에 의해 크게 영향 받지 않음을 알 수 있다(대한민국 특허공개 제2001-12809호; 미국특허 제6,495,663호).
그러나, 폴리아르기닌 펩타이드나 펩토이드 분자들은 생체내에 존재하는 다양한 효소에 의해 빠른 속도로 대사되고, 간과 콩팥을 통해 제거되며, 생체내에서 독성을 야기할 수 있다는 단점이 있다. 구아니딘기를 갖는 펩타이드나 펩토이드는 높은 염기성 환경에서만 나선구조로 존재하고 중성환경에서는 비나선 구조인 것이 예상되기 때문에, 이들의 세포막 투과성은 수송체의 2∼3차원적 구조보다는 양성으로 하전된 구아니딘기에 의해 더 많이 좌우되는 것으로 이해된다.
이에, 본 발명자들은 인체에 존재하는 골격구조이면서 양성으로 하전된 구아니딘기를 높은 농도로 도입할 수 있는, 당 또는 당 유사체를 출발물질로 하여 여기에 구아니딘기를 선형 또는 곁가지형으로 도입한 유도체를 제조하고, 이들이 수용성이면서 우수한 생체막 투과성을 나타내어 생리활성을 갖는 다양한 분자의 수송체로 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체막 투과성이 우수하여 생리활성을 갖는 다양한 분자의 수송체로 사용될 수 있는 당 또는 당 유사체의 유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 당 또는 당 유사체의 유도체를 포함하는, 세포내로 생리활성물질을 수송하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 상기 당 또는 당 유사체의 유도체를 이용하여 세포내로 생리활성물질을 수송하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 5로 기재되는, 당 또는 당 유사체에 구아니딘기가 선형 또는 곁가지형으로 도입되어 다양한 생리활성물질들을 세포내로 수송할 수 있는 분자 수송체 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴알킬, 싸이클로알킬, 헤테로알킬, -(CH2)mNHR', -(CH2)lCO2R'', -COR''', -SO2R'''' 또는 수송대상인 생리활성물질이고, 여기에서 R', R'', R''' 및 R''''은 각각 H, 알킬, 아릴알킬, 싸이클로알킬, 헤테로알킬 또는 수송대상인 생리활성물질이며, m은 2 내지 5의 정수이고, l은 1 내지 5의 정수이며;
R3는 
또는 
로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴알킬, 싸이클로알킬, 헤테로알킬, -(CH2)mNHR', -(CH2)lCO2R'', -COR''', -SO2R'''' 또는 수송대상인 생리활성물질이고, 여기에서 R', R'', R''' 및 R''''은 각각 H, 알킬, 아릴알킬, 싸이클로알킬, 헤테로알킬 또는 수송대상인 생리활성물질이며, m은 2 내지 5의 정수이고, l은 1 내지 5의 정수이며;
R3는 
또는 
로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
상기 식에서,
X는 
또는 
이고, 여기에서 R1은 -(CH2)mNHR'이고, m은 2 내지 9의 정수이고, R'는 H, 알킬, 아릴알킬, 싸이클로알킬, 헤테로알킬 또는 수송대상인 생리활성물질이고;
R2는 
로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
상기 식에서,
R1은 
로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
상기 식에서,
R1은 
로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
먼저, 화학식 1 및 2의 화합물은 골격구조에 덴드리머(dendrimer) 형태의 측쇄구조를 이용하여 높은 농도의 원하는 작용기를 도입할 수 있는 당알코올 유도체에 8개의 구아니딘기가 도입된 분자 수송체로서, 화학식 1의 화합물은 솔비톨, 만니톨, 또는 갈락티톨의 입체구조를 갖는 알디톨(alditol) 유도체 및 이의 염으로 하기 화학식 6의 솔비톨 유도체 및 이의 염을 예로 들 수 있고, 화학식 2의 화합물은 myo- 또는 scyllo-입체구조를 갖는 이노시톨(inositol) 유도체 및 이들의 염으로 하기 화학식 7 내지 9의 화합물 및 이들의 염을 예로 들 수 있다.
상기 식들에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1 및 2에서 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 3의 화합물은 이당류(disaccharide) 중간체를 출발물질로 하여 만들 수 있는 구아니딘기가 7개 도입된 분자 수송체로서, 이의 보다 구체적인 예로 하기 화학식 10 및 11의 화합물 및 이들의 염을 들 수 있다.
상기 식들에서, R1 및 R2는 상기 화학식 3에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 10 및 11의 화합물은 모두 이당류 유도체로서, 화학식 10의 화합물은 수크로오스를, 화학식 11의 화합물은 α-, β-락토오스, 또는 말토오스의 입체구조를 갖는다.
화학식 4 및 5의 화합물은 당알코올 유사체를 기본 골격구조로 하여 구아니딘기가 6개 도입된 분자 수송체로서, 화학식 4의 화합물은 솔비톨, 만니톨, 또는 갈락티톨의 입체구조를 갖는 알디톨(alditol) 유도체 및 이의 염으로 화학식 12의 화합물인 솔비톨 유도체 및 이들의 염을 예로 들 수 있다. 화학식 5의 화합물은 myo- 또는 scyllo-입체구조를 갖는 이노시톨(inositol) 유도체 및 이들의 염으로 하기 화학식 13 및 14의 화합물 및 이들의 염을 예로 들 수 있다.
상기 식들에서, R1은 상기 화학식 4 및 5에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1 내지 5, 바람직하게는 화학식 6 내지 14로 기재되는 분자 수송체 화합물들은 세포내로 수송하고자 하는 생리활성물질과 결합할 수 있는 작용기를 포함하고 있으며, 여기서 생리활성물질이란 치료용 또는 진단용 의약품으로 당 업계에서 통상적으로 사용되는 물질을 의미하며, 바람직하게는, 본 발명의 분자 수송체 화합물에 결합되어 세포내로 수송될 수 있는 생리활성물질에는 물질량이 100 내지 1,500 g/㏖인 유기화합물, 펩타이드 및 핵산 등과 같은 고분자 화합물과 진단용으로 사용되는 물질 등이 포함될 수 있다. 본 발명의 분자 수송체 화합물은 상기 화학식 6 내지 14에 나타낸 바와 같이, 당 또는 당 유사체 골격구조에 다양한 측쇄길이를 갖는 구아니딘기가 선형 또는 곁가지형으로 도입된 구조를 가지며, 이로 인해 수용성과 우수한 생체막 투과성을 나타내어 진단시약, 의약품, 형광물질 등과 같은 다양한 종류의 생리활성물질과 결합, 예를 들면 공유결합 또는 이온결합된 형태로 세포막, 핵막, 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier) 등과 같은 생체막을 용이하게 통과할 수 있다.
또한, 본 발명은
1) 보호된 중간체 화합물의 하이드록시기에 아실화(acylation) 반응을 통해 아미노산 측쇄를 도입하는 단계;
2) 단계 1)에서 얻은 화합물의 아미노산 측쇄의 말단 아미노기에 보호된 구아니딘기를 도입하는 단계; 및
3) 단계 2)에서 얻은 화합물의 구아니딘기의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 분자수송체 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
이때, 상기 제조방법에서 단계 1) 및 2) 대신에 아미노산 측쇄의 말단 아미노기에 보호된 구아니딘기를 먼저 도입한 후, 얻어진 측쇄를 보호된 중간체 화합물 의 하이드록시기에 아실화 반응을 통해 도입시킬 수도 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 분자 수송체 화합물의 제조방법은 당 또는 당 유사체의 종류에 따라 다음과 같이 구분하여 설명할 수 있다.
먼저, 화학식 1 및 2, 구체적으로는 화학식 6 내지 9로 기재되는 분자 수송체 화합물들은 각각 하기 화학식 15 내지 18로 기재되는 중간체 화합물들을 출발물질로 하여
1) 보호된 중간체 화합물의 하이드록시기에 아실화 반응을 통해 아미노산 측쇄를 도입하는 단계;
2) 아미노산 측쇄 말단의 아미노 보호기를 제거하는 단계;
3) 아미노산 측쇄 말단의 아미노기에 구아니딘기를 도입하는 단계;
4) 보호된 하이드록시기를 탈보호한 후 생리활성물질과 커플링시키는 단계; 및
5) 구아니딘기의 아미노 보호기를 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
상기 화학식 15 내지 18에서 R1 및 R2는 화학식 1 및 2에서 정의한 바와 같다.
화학식 6의 화합물을 제조하기 위한 핵심 중간체인 화학식 15의 화합물은 D-글루코오스(glucose)로 대표되는 D-알도헥소오스(aldohexose)를 출발물질로 하여 1,6-OH 위치에 위치 선택적으로 보호기가 도입된 알디톨 유도체로서 하기 반응식 1에 나타낸 과정에 의해 제조될 수 있다.
D-글루코오스를 예로 한 상기 반응식 1에 따르면, 먼저 D-글루코오스를 출발물질로 하여 선택적으로 6-OH에는 트라이틸(Tr) 보호기를 도입하고, 환원제, 예를 들면, 소듐보로하이드라이드(NaBH4)에 의한 환원반응을 통해 선형구조인 D-솔비톨(sorbitol)을 제조한 후, 일차(primary) 알코올인 1-OH에 위치 선택적으로 t-부틸다이페닐실란(TBDPS) 보호기를 도입하여 화학식 15(R1=TBDPS, R2=Tr)의 중간체 화합물을 제조한다.
또한, 화학식 7의 화합물의 제조를 위한 화학식 16의 중간체 화합물은 myo-이노시톨을 출발물질로 하여 2,3:5,6-다이-O-아이소프로필리덴-myo-이노시톨을 합성한 후, 1-OH 또는 4-OH에 위치 선택적으로 각각 다른 보호기, 예컨대 tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS)과 벤질(Bn) 보호기를 도입하여 제조할 수 있다.
화학식 8의 화합물의 제조를 위한 화학식 17의 중간체 화합물은 myo-이노시톨을 출발물질로 하되 상기 화학식 16의 중간체 화합물을 제조할 때와는 달리 1,6:3,4-다이-O-아이소프로필리덴-myo-이노시톨을 제조한 후, 2-OH 또는 5-OH에 위치 선택적으로 각각 다른 보호기, 예컨대 p-메톡시벤질(PMB)과 Bn 보호기를 도입하 여 제조할 수 있다.
또한, 화학식 9의 화합물의 제조를 위한 화학식 18의 중간체 화합물은 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 myo-이노시톨의 2-OH의 입체화학을 반전시킨 후, 1,6:2,4-다이-O-아이소프로필리덴-scyllo-이노시톨을 제조한 후, 2-OH 또는 5-OH에 위치 선택적으로 각각 다른 보호기, 예컨대 PMB, 벤조일(Bz), Bn 등의 보호기를 도입하여 제조할 수 있다.
단계 1)은 상기와 같이 보호기가 도입된 중간체 화합물에 아실화 반응을 통해 다양한 길이의 아미노산 측쇄를 도입하는 단계로, 화학식 15의 중간체 화합물을 제외한 화학식 16 내지 18의 중간체 화합물은 아세토나이드 보호기를 먼저 제거한다. 각 중간체 화합물을 응축제(condensing agent), 예를 들면 다이사이클로헥실카보다이이미드 또는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 존재 하에 아미노 보호기, 예를 들면 카보벤족시(carbobenzoxy)기로 보호된 다양한 측쇄 길이를 갖는 아미노산과 아실화 반응시킨다. 본 발명에 사용되는 다양한 측쇄 길이를 갖는 아미노산은 상업적으로 이용 가능한 ω(omega)-아미노산으로부터 얻을 수 있으며, 예를 들면 말단의 아미노기가 적절히 보호된 아미노산들의 N,N-다이-아미노프로필 아미노카프로산(aminocaproic acid) 유도체 등이 바람직하다.
상기 아실화 반응은 각각의 중간체 화합물 1 당량당 다양한 측쇄 길이를 갖는 아미노산 1.5 내지 2.5 당량을 넣고 25 내지 40℃ 범위의 온도에서 16 내지 72시간 동안 수행할 수 있다.
단계 2)는 측쇄 아민 말단의 아미노 보호기를 제거하는 단계로, 촉매, 예컨대 팔라듐(Pd), 니켈, 또는 백금을 첨가하고 수소 가스 하에서 교반한 후 여과하여 수행된다.
단계 3)은 단계 2)에서 탈보호된 화합물의 아미노기를 구아니딘기로 변환시키는 단계로, 유기용매 중에서 염기 존재 하에 N,N'-다이-Boc-N''-트라이프릴구아니딘(N,N'-di-Boc-N''-triflylguanidine)이나 N,N'-다이-Boc-S-메틸아이소티오우레아(N,N'-di-Boc-S-methylisothiourea)와 반응시켜 구아니딘기를 도입한다(T.T. Baker, et al., J. Org. Chem. 65: 9054, 2000; A.E. Miller 및 J.J. Bischoff, Synthesis 777, 1986). 이때, 측쇄를 도입함에 있어서 미리 아민 말단에 구아니딘기를 도입한 측쇄를 제조하고, 이를 직접 골격구조에 아실화 반응을 통해 도입하는 방법도 수행할 수 있다. 상기 단계에 사용되는 유기용매로는 다이클로로메탄, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 에틸아세테이트 등을 예로 들 수 있고, 염기로는 트라이에틸아민 등을 예로 들 수 있으며, 상기 반응은 25 내지 40℃의 온도에서 16 내지 72시간 동안 수행할 수 있다.
단계 4)는 얻어진 화합물의 하이드록시 보호기를 제거하고 하이드록시기와 필요한 수송대상인 생리활성물질을 커플링시키는 단계이다. 이때, 선택적으로 상기 화합물에 형광물질을 도입할 수 있는데, 구아니딘기가 도입된 화합물의 보호기들 중 하나를 선택적으로 제거하고 형광물질, 예컨대 댄실(dansyl, 5-dimethylamino-1-naphthalene sulfonyl), FITC(Fluorescein), 로다민(Rhodamine) 등으로 표지한다.
마지막으로, 구아니딘기의 아미노 보호기를 제거하여 화학식 6 내지 9의 분자 수송체 화합물을 제조한다.
하기 반응식 2는 화학식 15의 중간체 화합물로부터 화학식 6의 분자 수송체 화합물을 제조하는 과정을 예시한 것이다.
또한, 이당류 골격구조에 근거한 분자 수송체의 대표적인 예로 사용된 화학식 10 및 11의 화합물은 각각 하기 화학식 19 및 20으로 기재되는 중간체 화합물로부터 상기 반응식 2와 같은 단계를 통해 제조될 수 있다.
화학식 10 및 11의 화합물의 제조를 위한 화학식 19 및 20의 중간체 화합물은 각각 수크로오스(sucrose)와 락토오스(lactose)를 출발물질로 하여 위치 선택적으로 1'-OH 또는 1-OH 위치에 측쇄를 도입하여 제조할 수 있다. 먼저, 화학식 19의 중간체 화합물은 수크로오스에 미리 제조된 측쇄를 특정 효소, 예컨대 프로테나아제 N(proteinase N)을 이용하여 선택적으로 1'-OH 위치에 도입한 화합물이며, 화학식 20의 중간체 화합물은 락토오스에 벤조일화 반응을 수행한 후 1-OH 위치의 벤조에이트 보호기를 선택적으로 제거하고 OH 작용기에 측쇄와의 글라이코실화(glycosylation)를 통해 제조된다.
화학식 10의 화합물은 화학식 19의 중간체 화합물에 N-Boc(N-tert- butyloxycarbonyl)으로 보호된 다양한 측쇄 길이를 갖는 오메가 아미노산(ω-amino acid), 예를 들면 4-아미노부탄산, 6-아미노카프로산 또는 8-아미노카프릴산과 아실화 반응시킨 후 아민 말단의 보호기를 제거하고, 구아니딘기를 도입하여 제조된다. 이와 같이 제조된 화학식 10의 화합물의 아자이드 작용기를 팔라듐 촉매와 수소 가스 하에 아민으로 환원시키면 형광물질, 진단시약, 또는 의약품과 같은 생리활성물질과 커플링시킬 수 있다.
화학식 11의 화합물은 먼저 화학식 20의 중간체 화합물의 벤조에이트 보호기를 제거한 후, 상기 화학식 10 화합물의 제조과정과 동일한 방법으로 아실화 반응을 통해 다양한 측쇄 길이의 오메가 아미노산을 도입하고, 아민 말단의 보호기를 제거한 후 구아니딘기를 도입하여 제조된다.
하기 반응식 3은 화학식 19의 중간체 화합물로부터 화학식 10의 분자 수송체 화합물을 제조하는 과정을 예시한 것이다.
마지막으로, 구아니딘기를 6개 가진 분자 수송체 화합물로서 화학식 4 및 5, 구체적으로 화학식 12 내지 14로 기재되는 화합물들은 각각 하기 화학식 21의 D-솔비톨을 포함하는 알디톨류(J.S Brimacombe, 및 J.M. Webber in "The Carbohydrate: Chemistry and Biochemistry", Ed. W. Pigman, D. Horton, 2nd Ed. 1A, Academic Press, 1972)와 화학식 22 및 23의 myo- 및 scyllo-이노시톨을 포함하는 모든 이노시톨의 입체 이성질체(Y.U. Kwon, et al., J. Org. Chem. 67: 3327, 2002)를 중간체로 하여 제조될 수 있다.
먼저, 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 화학식 22의 myo-이노시톨을 출발물질로 하여 모든 하이드록시기에 아실화 반응을 통해 N-Boc으로 보호된 다양한 길이의 아미노산 측쇄를 각각 도입한다. 아민 말단의 N-Boc 보호기를 제거하고, 구아니딘기를 도입한 후 보호기를 TFA(trifluoroacetic acid)나 HCl 기체로 제거하여 화학식 13의 화합물을 합성한다. 화학식 12 및 14의 화합물들 역시 상기와 유사한 방법으로 화학식 21 및 23 의 중간체 화합물로부터 각각 제조된다.
상기 방법에 따라 제조된 본 발명의 분자 수송체 화합물들은 6 내지 8개의 구아니딘기를 갖는 당 또는 당 유사체의 유도체로서, 생리활성을 갖는 화합물, 의약품, 진단시약 등과 공유결합 또는 이온결합을 통해 결합된 상태로 세포막, 핵막 및 혈관-뇌 장벽 등의 생체막을 투과할 때 높은 투과성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 분자 수송체 화합물들은 다양한 종류의 치료용 및 진단용 의약품뿐만 아니라 단백질 및 유전자와 같은 거대분자를 세포내로 이동시키는데 유용하게 사용될 수 있다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1 내지 5의 화합물 중 어느 하나를 포함하는, 생체막을 투과하여 세포내 또는 핵내로 생리활성물질을 수송하기 위한 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 5의 화합물 중 어느 하나를 분자 수송체로 사용하여 생리활성물질을 생체막에 투과시켜 세포내 또는 핵내로 전달 하는 방법을 제공한다.
본 발명의 수송체 화합물이 세포내 또는 핵내로 수송할 수 있는 생리활성물질로는 분자량이 100 내지 1500 g/㏖인 유기화합물과 펩타이드 및 핵산과 같은 고분자 화합물을 포함한다. 본 발명의 화학식 1 내지 5의 수송체 화합물들은 생리활성물질과 이온결합을 통하여 이온결합체(ionic complex)를 형성함으로써 이들을 세포내 또는 핵내로 수송하며, 특히 화학식 1 내지 3의 수송체 화합물들은 이온결합뿐만 아니라 생리활성물질과의 공유결합을 통하여 공유결합체(conjugate)를 형성할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 보호기를 갖는 솔비톨의 제조
<1-1> α-D 글루코오스에 트라이틸 보호기의 도입
α-D-글루코오스(10 g, 55.5 ㎎)를 무수 피리딘(120 ㎖)에 녹이고 트라이에틸아민(triethylamine)(38.7 ㎖, 277.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 트라이틸클로라이드(tritylchloride)(18.3 g, 65.5 mmol)를 적가하고 상온에서 1일간 교반하였다. 반응이 종결되면 상기 반응물을 다이클로로메탄(CH2Cl2)(250 ㎖)으로 희석시키고 포화된 NaHCO3 수용액(100 ㎖)으로 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:3∼1:1∼3:2)로 정제하여 갈색의 고체상 화합물(16.87 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 3.25-3.38(m, 4H), 3.59(t, J=9.2 Hz, 1H), 3.94(m, 1H), 5.13(d, J=3.7 Hz, 2H), 7.11-7.30(m, 9H), 7.42(d, J=9.4 Hz, 6H)
MS(FAB) m/z 445.22(M++Na)
<1-2> 보호된 D-글루코오스로부터 솔비톨의 제조
상기 제조예 <1-1>에서 얻어진 화합물(10 g, 23.66 mmol)을 메탄올(200 ㎖)에 녹이고 소듐보로하이드라이드(NaBH4)(2.18 g, 59.18 mmol)를 적가한 후 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압 휘발, 농축시킨 후 물과 메탄올의 혼합용매로 재결정하여 흰색의 고체상 화합물(6.68 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 3.25-3.33(m, 4H), 3.47-3.51(m, 2H), 3.85-3.87(m, 2H), 7.14-7.26(m, 9H), 7.42(d, J=8.8 Hz, 6H)
MS(FAB) m/z 447.29(M++Na)
<1-3>
t-
부틸다이페닐실란 보호기의 도입
상기 제조예 <1-2>에서 얻어진 화합물(5 g, 11.77 mmol), 트라이에틸아민(4.9 ㎖, 35.33 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(4-(dimethylamino)pyridine)(287.8 ㎎, 0.235 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(N,N-dimethylformamide)(50 ㎖)에 녹였다. 상기 혼합물에 t-부틸클로로다이페닐실란(tert-butylchlorodiphenylsilane)(6.12 ㎖, 23.55 mmol)을 1시간 동안 적가하고 상온에서 1일간 교반하였다. 반응이 종결되면 상기 반응물을 에틸아세테이트(200 ㎖)로 희석시키고 물(50 ㎖)과 포화된 NaCl 수용액(25 ㎖)으로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 수층은 에틸아세테이트(50 ㎖)로 두 번 추출하였고, 유기층은 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1∼3:2)로 정제하여 흰색 포상(foamy) 고체상 화합물(5.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(s, 9H), 2.72(brs, 1H), 3.01(brs, 1H), 3.21(brs, 1H), 3.35(d, J=5.5 Hz, 2H), 3.73-3.83(m, 6H), 7.22-7.65(m, 25H)
MS(FAB) m/z 686.24(M++Na)
제조예 2: 카보벤족시 보호기를 갖는 아미노카프로산 유도체의 제조 Ⅰ
<2-1>
N
-다이-사이아노에틸화된 6-아미노카프로산의 제조
6-아미노카프로산(6-aminocaproic acid)(2.5 g, 0.019 mol)에 과량의 아크릴로나이트릴(acrylonitrile)(94.1 ㎖, 1.43 mol)과 아세트산(AcOH)(21.8 ㎖, 0.381 mol)을 적가하고 30시간 동안 환류시켰다. 반응에 사용되고 남은 과량의 아크릴로나이트릴은 감압 휘발시켜 제거하고, 아세트산은 톨루엔과 함께 감압 휘발시켜 제거하였다. 반응물을 에틸아세테이트(200 ㎖)로 희석하고 물로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=4:1)로 정제하여 끈적이는 갈색의 고체상 화합물(3.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.35-1.49(m, 4H), 1.65(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.36(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.46-2.84(m, 6H), 2.86(t, J=6.7 Hz, 4H), 10.35(brs, 1H)
MS(FAB) m/z 238.08(M++H)
<2-2> 사이아노기의 아미노기로의 변환
상기 제조예 <2-1>에서 얻은 화합물(2.2 g, 1.05 mmol)을 95％ 에탄올(120 ㎖)에 녹이고 1 M 소듐하이드록사이드 수용액(15 ㎖)과 라이니 니켈(Raney Nikel) 촉매(4 g)를 넣은 후 24시간 동안 H2(50 psi) 가스 하에서 반응시켰다. 반응이 종결되면 셀라이트를 통해 상기 반응물로부터 촉매를 제거하고 95％ 에탄올(75 ㎖)로 세척하였다. 이로부터 얻은 여과액을 감압 휘발, 농축시켜 끈적이는 흰색의 고체상 화합물(2.25 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.31-1.68(m, 6H), 1.89(m, 4H), 2.22(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.71-2.76(m, 6H), 2.98(t, J=7.5 Hz, 4H)
MS(FAB) m/z 246.15(M++H)
<2-3> 카보벤족시(Cbz)기에 의한 아미노기의 보호
상기 제조예 <2-2>에서 얻은 화합물(1.1 g, 6.11 mmol)을 1,4-다이옥산(1,4-dioxane):물의 혼합액(2:1)(20 ㎖)에 녹이고 소듐바이카보네이트(2.56 g, 30.57 mmol)를 첨가한 후 천천히 카보벤족시클로라이드(Cbz-Cl)(2.7 ㎖, 18.34 mmol)를 0℃에서 30분간 적가하였다. 상온에서 15시간 동안 교반시킨 후 반응물을 농축하여 물(20 ㎖)을 첨가한 다음 10％ HCl을 가하여 pH를 2로 조절하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 포상 고체상 화합물(1.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.33-1.61(m, 6H), 1.94(brs, 4H), 2.27(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.93(brs, 6H), 3.20-3.22(m, 4H), 5.01(s, 4H), 5.65(brs, 2H), 7.31(brs, 10H)
MS(FAB) m/z 514.21(M++H)
제조예 3: 카보벤족시 보호기를 갖는 아미노카프로산 유도체의 제조 Ⅱ
<3-1>
N
-다이-메틸아크릴화된 6-아미노카프로산의 제조
6-아미노카프로산(1.5 g, 0.0114 mol)에 과량의 메틸아크릴레이트(methylacrylate)(77.3 ㎖, 0.857 mol)와 아세트산(13.1 ㎖, 0.228 mol)을 적가하고 30시간 동안 환류시켰다. 반응에 사용되고 남은 과량의 메틸아크릴레이트는 감 압 휘발시켜 제거하고, 아세트산은 톨루엔과 함께 감압 휘발시켜 제거하였다. 반응물을 에틸아세테이트(200 ㎖)로 희석하고 물로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=4:1)로 정제하여 끈적이는 갈색의 고체상 화합물(1.85 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30-1.62(m, 6H), 2.30(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.50(t, J=6.8 Hz, 6H), 2.80-2.86(m, 4H), 3.66(s, 6H)
MS(FAB) m/z 304.18(M++H)
<3-2> 메틸아크릴레이트에 에틸렌다이아민의 도입
상기 제조예 <3-1>에서 얻어진 화합물(1.2 g, 3.95 mmol)과 에틸렌다이아민(ethylenediamine)(16 ㎖, 237.3 mmol)을 메탄올(20 ㎖)에 녹인 후 상온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응에 사용되고 남은 과량의 에틸렌다이아민을 감압 휘발시켜 제거한 후 갈색 시럽의 화합물(1.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.26-1.64(m, 6H), 2.16-2.22(m, 2H), 2.27-2.56(m, 6H), 2.71-2.88(m, 8H), 3.29-3.31(m, 4H)
MS(FAB) m/z 382.19(M++Na)
<3-3> 카보벤족시(Cbz)기에 의한 아미노기의 보호
상기 제조예 <3-2>에서 얻은 화합물(930 ㎎, 2.58 mmol)을 1,4-다이옥산:물의 혼합액(2.5:1)(20 ㎖)에 녹이고 소듐바이카보네이트(1.52 g, 18.11 mmol)를 첨가한 후 천천히 카보벤족시클로라이드(1.4 ㎖, 10.34 mmol)를 0℃에서 30분간 적가하였다. 상온에서 15시간 동안 교반시킨 후 반응물을 농축하여 물(20 ㎖)을 첨가한 다음 10％ HCl을 첨가하여 pH를 2로 조절하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색의 고체상 화합물(1.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.23-1.71(m, 6H), 2.13(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.30-2.48(m, 6H), 2.69(brs, 4H), 3.21-3.26(m, 8H), 5.04(s, 4H), 7.31-7.32(m, 10H)
MS(FAB) m/z 650.19(M++Na)
<3-4> 아미노기의
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로의 변환
상기 제조예 <3-2>에서 얻은 화합물(500 ㎎, 1.39 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(6 ㎖)에 녹인 후 트라이에틸아민(0.7 ㎖, 4.86 mmol)과 N,N'-다이-Boc-N''-트라이프릴구아니딘(1.36 g, 3.47 mmol)을 가하고 상온에서 3일간 교반하였다. 반응이 종결되면 상기 반응물을 다이클로로메탄(100 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaCl 수용액과 물로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 포상 고체상 화합물(800 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.45-1.66(m, 42H), 2.41-2.44(m, 6H), 2.84(brs, 4H), 3.40-3.54(m, 10H), 8.18(brs, 2H), 8.64(brs, 2H), 11.44(brs, 2H)
MS(FAB) m/z 844.33(M++H)
제조예 4: 2,2,2-트라이플루오로에틸-3-아지도프로피오네이트의 제조
<4-1> 2,2,2-트라이플루오로에틸-3-브로모프로피오네이트의 제조
2,2,2-트라이플루오로에탄올(2,2,2-trifluoroethanol)(15 ㎖, 0.15 mol)과 트라이에틸아민(4.5 ㎖, 32.12 mmol)을 다이클로로메탄(30 ㎖)에 넣은 후 온도를 0℃로 낮추고 10분 후 3-브로모프로피오닐 클로라이드(3-bromopropionyl chloride)(2.94 ㎖, 29.2 mmol)를 천천히 적가하였다. 상기 혼합액의 온도를 상온으로 올려주어 5시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고 반응물을 에틸아세테이트로 추출한 후 용매를 감압 휘발하였고, 이로부터 얻어진 고체상으로 침전되는 불순물을 여과하여 액체상의 화합물(3.53 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 3.05(t, J=6.7 Hz, 2H), 3.60(t, J=6.7 Hz, 2H), 4.54(q, J=8.4 Hz, 2H)
<4-2> 2,2,2-트라이플루오로에틸-3-아지도프로피오네이트의 제조
상기 제조예 <4-1>에서 얻은 화합물(3.71 g, 15.8 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(15 ㎖)에 녹인 후 소듐아자이드(NaN3)(2.72 g, 63.2 mmol)와 테트라부틸암모늄 아이오다이드(tetrabutylammonium iodide)(0.69 g, 3.2 mmol)를 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고 반응물을 포화된 NaCl로 세척한 후 에틸아세테이트로 추출한 후 용매를 감압 휘발하였고, 이로부터 얻어진 고체상으로 침전되는 불순물을 여과하여 노란 액체상의 화합물(2.76 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.70(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.63(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.54(q, J=8.4 Hz, 2H)
제조예 5: 락토오스 유도체의 제조
<5-1> 옥타-
O-
벤조일-α-락토오스의 제조
α-락토오스(2.3 g, 6.38 mmol)를 무수 피리딘(30 ㎖)에 녹인 후 0℃에서 아세트산 무수물(acetic anhydride)(8.9 ㎖, 76.6 mmol)를 넣고 교반한 후 실온으로 올려 8시간 더 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 에틸아세테이트로 추출하고 1 N HCl, 포화된 NaHCO3 및 NaCl 수용액으로 세척하였다. 이를 다시 MgSO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시켜 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)로 정제하여 흰색의 고체상 화합물(7.19 g)을 얻었다.
m.p=124∼126℃
[α]D=+113(c 0.8, 클로로폼)
1H-NMR(CDCl3): δ 3.73-3.86(m, 2H, H-4 & H-5'), 3.94(t, J= 6.7 Hz, 1H, H-5), 4.32-4.47(m, 2H, H-6'), 4.60(s, 2H, H-6), 4.99(d, J=7.9 Hz, 1H, H-1'), 5.42(dd, J=10.3 Hz, 3.3 Hz, 1H, H-3'), 5.66(dd, J=10.3 Hz, 3.7 Hz, 1H, H-2), 5.78-5.84(m, 2H, H-2' & H-4'), 6.25(t, J=9.9 Hz, 1H, H-3), 6.79(d, J=3.7 Hz, 1H, H-1), 7.20-8.16(m, 40H, arom)
<5-2> 2,3,6,2',3',4',6'-헵타-
O-
벤조일 락토오스의 제조
상기 제조예 <5-1>에서 얻은 화합물(1 g, 0.85 mmol)을 메탄올:테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)(3:7)(10 ㎖)에 녹인 후 0℃에서 암모니아 기체를 10분 동안 흘려준 다음 실온으로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산=1:1)로 정제하여 흰색 포상 고체상 화합물(685.8 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 3.73-3.86(m, 2H, H-4 & H-5'), 4.07-4.11(m, H-5'α & H-5'β), 4.23-4.37(m, H-6'), 4.44-4.56(m, H-6), 4.90(d, J=8.0 Hz, H-1'β), 4.94(d, J=7.9 Hz, 1H, H-1'α), 5.26(dd, J=10.2 Hz, 3.5 Hz, H-3'α & H-3'β), 5.34(d, J=1.7 Hz, H-1β), 5.41(dd, J=10.3 Hz, 3.1 Hz, H-2α & H-2β), 5.64(d, J=2.5 Hz, 1H, H-1α), 5.70-5.76(m, H-4'α and H-2'α), 5.81(t, J=9.0 Hz, H-3β), 6.18(t, J=9.5 Hz, 1H, H-3α), 7.16-7.98(m, 35H, arom)
MS(FAB) m/z 1093.27(M++Na)
제조예 6:
N,N'
-다이-Boc-구아니딘기를 갖는 아미노카프로산 유도체의 제조
6-아미노카프로산(0.53 g, 4.08 mmol)을 다이클로로메탄(20 ㎖)에 녹인 후 트라이에틸아민(1.14 ㎖, 8.16 mmol)과 N,N'-다이-Boc-N''-트라이프릴구아니딘(1.23 g, 3.14 mmol)을 넣고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 2 M NaHSO4, H2O로 세척한 후 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피로 정제한 후 흰색의 고체상 화합물(0.82 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.48(s, 24H), 2.35(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.38(brs, 2H), 8.36(brs, 1H, NH), 8.6 10.7(brs, 2H, NH, OH)
실시예 1: 8개의 구아니딘기를 갖는 알디톨 유도체의 제조 Ⅰ
<1-1> 솔비톨에 아실화를 통한 측쇄의 도입
상기 제조예 1에서 얻은 1,6-OH 위치가 보호된 솔비톨 화합물(100 ㎎, 0.15 mmol), 제조예 2에서 얻은 화합물(757.5 ㎎, 1.2 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(27.6 ㎎, 0.226 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 ㎖)에 녹인 후 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1-[3-(dimethylamino)propyl]-ethylcarbodiimide hydrochloride)(231.3 ㎎, 1.2 mmol)을 가하고 상온에서 1일간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 다이클로로메탄(50 ㎖)으로 추출한 후 포화된 NaHCO3 수용액(30 ㎖)과 물로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 골격구조에 4개의 측쇄가 도입된 흰색 포상 고체상 화합물(263 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.01(s, 9H), 1.17-1.51(m, 40H), 1.86-2.32(m, 32H), 3.31(brs, 16H), 3.60-3.88(m, 2H), 3.93-4.12(m, 2H), 4.79-4.92(m, 2H), 4.98(s, 16H), 5.59(brs, 8H), 5.61-5.88(m, 2H), 7.13-7.59(m, 65H)
MS(MALDI-TOF) m/z 2668.40(M++Na)
<1-2> 측쇄 아민 말단으로부터 카보벤족시 보호기의 제거
상기 실시예 <1-1>에서 얻은 화합물(150 ㎎, 0.056 mmol)을 메탄올(4 ㎖)에 녹이고 Pd/C(100 ㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 15시간 동안 H2(50 psi) 가스 하에서 교반시키고 셀라이트를 통해 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 이로부터 얻은 여과액을 감압 휘발, 농축시켜 끈적끈적한 흰색의 고체상 화합물(87 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.02(s, 9H), 1.16-1.82(m, 24H), 2.07-2.38(m, 24H), 3.03-3.28(m, 40H), 3.56-3.80(m, 2H), 3.91-4.13(m, 2H), 4.87-5.13(m, 2H, merged with CD3OD peak), 5.88(dd, J=14.2 Hz, 1.9 Hz, 2H), 7.24-7.68(m, 25H)
<1-3> 아미노기의
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로의 변환
상기 실시예 <1-2>에서 얻은 화합물(75 ㎎, 0.0047 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(6 ㎖)에 녹인 후 트라이에틸아민(0.24 ㎖, 0.166 mmol)과 N,N'-다이-Boc-N''-트라이프릴구아니딘(410 ㎎, 0.105 mmol)을 가하고 상온에서 2일간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 다이클로로메탄(60 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaCl 수용액과 물로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감 압 휘발하여 농축시키고, 관 크로마토그래피(다이클로로메탄: 메탄올=10:1)로 정제하여 구아니딘기가 8개 도입된 흰색 포상 고체상 화합물(104 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.03(s, 9H), 1.18-1.54(m, 168H), 2.28-2.64(m, 24H), 2.78-3.28(m, 24H), 3.59(brs, 16H), 3.89-4.21(m, 4H), 4.82(brs, 1H), 5.11(brs, 1H), 5.63(brs, 1H), 5.89(brs, 1H), 7.26-7.67(m, 25H), 8.39(brs, 8H), 11.35(brs, 8H)
MS(MALDI-TOF) m/z 3533.34(M++Na)
<1-4> 6-
O-
트라이틸 보호기의 제거
상기 실시예 <1-3>에서 얻은 화합물(100 ㎎, 0.0028 mmol)을 메탄올:다이클로로메탄의 혼합액(3:1)(5 ㎖)에 녹이고 촉매량의 아세틸클로라이드를 적가한 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 과량으로 남은 산을 중화시키기 위해서 NaHCO3(60 ㎎)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응물을 농축시키고 다이클로로메탄(30 ㎖)으로 희석한 후 물로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발하여 농축시킨 후 관 크로마토그래피(다이클로로 메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 끈적끈적한 흰색의 고체상 화합물(80 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.01(s, 9H), 1.12-1.59(m, 168H), 2.22-2.60(m, 24H), 2.77-3.33(m, 24H), 3.57(brs, 16H), 3.88-4.21(m, 4H), 4.80(brs, 1H), 5.13(brs, 1H), 5.66(brs, 1H), 5.88(brs, 1H), 7.25-7.68(m, 10H), 8.33(brs, 8H), 11.42(brs, 8H)
MS(MALDI-TOF) m/z 3291.13(M++Na)
<1-5> 형광물질의 도입
상기 실시예 <1-4>에서 얻은 화합물(80 ㎎, 0.024 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘(7.5 ㎎, 0.0061 mmol)을 아세토나이트릴(acetonitrile)(3 ㎖)에 녹인 후 5-다이메틸아미노-1-나프탈렌설포닐클로라이드(5-dimethylamino-1-naphthalenesulfonyl chloride)(8.5 ㎎, 0.0032 mmol)를 가하고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물에 포화된 NH4Cl 수용액(10 ㎖)을 가하여 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그 래피(다이클로로메탄:메탄올=15:1∼10:1)로 정제하여 형광물질이 도입된 끈적끈적한 노란색 고체상 화합물(62 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.02(s, 9H), 1.13-1.61(m, 168H), 2.11-2.45(m, 24H), 2.88(brs, 6H), 3.06-3.36(m, 24H), 3.57(brs, 16H), 3.88-4.21(m, 4H), 4.80(brs, 1H), 5.13(brs, 1H), 5.66(brs, 1H), 5.80(brs, 1H), 7.14(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.22-7.78(m, 27H), 8.16-8.19(m, 2H), 8.39(brs, 8H), 11.45(brs, 8H)
MS(MALDI-TOF) m/z 3523.44(M++Na)
<1-6>
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로부터
N-
Boc 보호기의 제거
상기 실시예 <1-5>에서 얻은 화합물(55 ㎎, 0.0015 mmol)을 트라이플루오로아세트산:다이클로로메탄의 혼합액(1:1)(2 ㎖)에 녹인 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 톨루엔(3 ㎖)과 함께 두 번 감압 휘발하여 트라이플루오로아세트산(TFA)을 제거하였다. 이를 다시 2시간 동안 고진공 하에서 휘발시킨 후 물(2 ㎖)에 녹여 동결 건조시켜 구아니딘기 말단의 N-Boc 보호기가 제거된 흰색 포상 고체상 화합물(43 ㎎)(화학식 6, n=5) 을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.01(s, 9H), 1.23-1.81(m, 40H), 1.98(brs, 16H), 2.27(brs, 8H), 2.81(s, 6H), 3.19-3.25(m, 24H), 3.88-4.21(m, 4H), 4.84(brs, 1H), 5.18(brs, 1H), 5.60(brs, 1H), 5.81(brs, 1H), 7.13-7.78(m, 13H), 8.16(brs, 2H), 8.44(brs, 1H)
MS(MALDI-TOF) m/z 1922.52(M++Na)
UV λmax(H2O, 25℃) 334 nm
실시예 2: 8개의 구아니딘기를 갖는 알디톨 유도체의 제조 Ⅱ
<2-1> 아실화를 통한 솔비톨에 측쇄의 도입
상기 제조예 1에서 얻은 1,6-OH 위치가 보호된 솔비톨 화합물(75 ㎎, 0.113 mmol), 제조예 3에서 얻은 화합물(763 ㎎, 0.905 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(20.7 ㎎, 0.169 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(6 ㎖)에 녹인 후 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(173.5 ㎎, 0.905 mmol)을 가하고 상온에서 1일간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 다이클로로메탄(60 ㎖)으로 추출한 후 포화된 NaHCO3 수용액(30 ㎖)과 물로 수회 세척하였다. 이로부 터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시켜 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 골격구조에 4개의 측쇄가 도입된 흰색 포상 고체상 화합물(278 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.01(s, 9H), 1.40-1.53(m, 168H), 2.19-2.27(m, 32H), 2.66(brs, 16H), 3.31-3.58(m, 32H), 3.63-3.92(m, 2H), 4.01(brs, 1H), 4.23(brs, 1H), 4.88-5.12(m, 2H), 5.48(brs, 1H), 5.73(brs, 1H), 7.16-7.58(m, 25H), 7.94(brs, 8H), 8.51(brs, 8H), 11.35(brs, 8H)
<2-2> 6-
O-
트라이틸 보호기의 제거
상기 실시예 <2-1>에서 얻은 화합물(150 ㎎, 0.0037 mmol)을 메탄올:다이클로로메탄의 혼합액(3:1)(5 ㎖)에 녹이고 촉매량의 아세틸클로라이드를 적가한 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 과량으로 남은 산을 중화시키기 위해 NaHCO3(70 ㎎)을 넣고 30분간 교반하였다. 반응물을 농축시키고 다이클로로메탄(30 ㎖)으로 희석한 후 물로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 끈적끈적한 흰색의 고체상 화합물(107 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.02(s, 9H), 1.33-1.55(m, 168H), 2.10-2.23(m, 32H), 2.68(brs, 16H), 3.28-3.55(m, 32H), 3.60-3.82(m, 2H), 3.97(brs, 1H), 4.20(brs, 1H), 4.77-5.09(m, 2H), 5.33(brs, 1H), 5.78(brs, 1H), 7.26-7.62(m, 10H), 7.92(brs, 8H), 8.36(brs, 8H), 11.45(brs, 8H)
<2-3> 형광물질의 도입
상기 실시예 <2-2>에서 얻은 화합물(100 ㎎, 0.0026 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘(8.2 ㎎, 0.0067 mmol)을 아세토나이트릴(3 ㎖)에 녹인 후 5-다이메틸아미노-1-나프탈렌설포닐클로라이드(9.4 ㎎, 0.0035 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 포화된 NH4Cl 수용액(10 ㎖)을 가하여 반응물을 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발, 농축시키고 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하여 형광물질이 도입된 끈적끈적한 노란색의 고체상 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(s, 9H), 1.44-1.56(m, 168H), 2.23(brs, 32H), 2.71(brs, 16H), 2.86(s, 6H), 3.37-3.52(m, 32H), 3.60-3.84(m, 2H), 4.01(brs, 1H), 4.23(brs, 1H), 4.77-5.11(m, 2H), 5.40(brs, 1H), 5.88(brs, 1H), 7.15(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22-7.73(m, 12H), 7.89-8.14(m, 10H), 8.36(brs, 9H), 11.42(brs, 8H)
MS(MALDI-TOF) m/z 1483.99(M++Na)
<2-4>
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로부터
N-
Boc 보호기의 제거
상기 실시예 <2-3>에서 얻은 화합물(50 ㎎, 0.0012 mmol)을 트라이플루오로아세트산:다이클로로메탄의 혼합액(1:1)(2 ㎖)에 녹인 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 톨루엔(3 ㎖)과 함께 두 번 감압 휘발하여 트라이플루오로아세트산을 제거하였다. 2시간 동안 고진공 하에서 휘발시킨 후 물(2 ㎖)에 녹여 동결 건조시켜 구아니딘기 말단의 N-Boc 보호기가 제거된 흰색 포상 고체상 화합물(41 ㎎)(화학식 6, n=5)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.01(s, 9H), 1.26-1.88(m, 32H), 2.11-2.32(m, 16H), 2.72(brs, 16H), 2.88(s, 6H), 3.27(brs, 40H), 3.66-3.93(m, 4H), 4.89-5.11(m, 2H), 5.56(brs, 1H), 5.88(brs, 1H), 7.15-7.74(m, 13H), 8.18(brs, 2H), 8.48(brs, 1H)
MS(MALDI-TOF) m/z 2145.35((M-C12H12NO2S)++Na)
UV λmax(H2O, 25℃) 336 nm
실시예 3: 8개의 구아니딘기를 갖는 이노시톨 유도체의 제조 Ⅰ
화학식 16의 중간체 화합물 myo-이노시톨의 아세토나이드 보호기를 제거한 후 상기 실시예 <1-1> 내지 <1-6>에 기재된 방법과 동일하게 아실화 반응을 수행하여 측쇄를 도입하고, 도입된 측쇄 말단의 아미노기를 구아니딘기로 변환시킴으로써 8개의 구아니딘기를 갖는 이노시톨 유도체 화합물(화학식 7)을 제조하였다.
실시예 4: 8개의 구아니딘기를 갖는 이노시톨 유도체의 제조 Ⅱ
화학식 17의 중간체 화합물 myo-이노시톨의 아세토나이드 보호기를 제거한 후 상기 실시예 <1-1> 내지 <1-6>에 기재된 방법과 동일하게 아실화 반응을 수행하여 측쇄를 도입하고, 도입된 측쇄 말단의 아미노기를 구아니딘기로 변환시킴으로써 8개의 구아니딘기를 갖는 이노시톨 유도체 화합물(화학식 8)을 제조하였다.
실시예 5: 8개의 구아니딘기를 갖는 이노시톨 유도체의 제조 Ⅲ
화학식 18의 중간체 화합물 scyllo-이노시톨의 아세토나이드 보호기를 제거한 후 상기 실시예 <1-1> 내지 <1-6>에 기재된 방법과 동일하게 아실화 반응을 수행하여 측쇄를 도입하고, 도입된 측쇄 말단의 아미노기를 구아니딘기로 변환시킴으로써 8개의 구아니딘기를 갖는 이노시톨 유도체 화합물(화학식 9)을 제조하였다.
실시예 6: 7개의 구아니딘기를 갖는 이당류 유도체의 제조 Ⅰ
<6-1> 1'-
O-
(3-아지도프로피오닐)수크로오스의 제조
프로테나아제 N(Proteinase N)(1.00 g, 5.6 U/㎎, Fluka)을 3차 증류수(200 ㎖)에 5 ㎎/㎖의 농도로 녹인 후 0.1 M KOH로 효소용액의 pH를 7.8로 맞추었다. 액체 질소로 효소용액을 급속 냉각한 후 48시간 동안 동결 건조시켰다. N,N-다이메틸폼아마이드:물의 혼합액(93:7)(11.6 ㎖)에 수크로오스(4.7 g, 3.73 mmol)를 녹이고 활성화된 프로테나아제 N(691 ㎎)을 첨가한 후 제조예 4에서 얻은 화합물(0.90 g, 4.56 mmol)을 첨가하고 45℃에서 3일간 교반하였다. 반응이 종결되면 N,N-다이메틸폼아마이드로 반응물을 세척하며 여과하고 여과액을 감압 휘발하였다. 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:아세톤:메탄올:물=14:5:5:1)로 정제하여 노란색 포상 고체상 화합물(1.25 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 2.65(t, J=6.3 Hz, 2H, Hβ), 3.30-3.43(m, 2H, H2, H4), 3.59(t, J=6.3 Hz, 2H, Hα), 3.65-3.83(m, 7H, H5, H6α, H6'α, H'5, H6β, H3, H6'β), 4.02-4.09(m, 2H, H3', H4'), 4.21(d, J=12.0 Hz, 1H, H1'β), 4.41(d, J=12.0 Hz, H1'α), 5.40(d, J=3.8 Hz, 1H, H1)
MS(FAB) m/z 462.13(M++Na)
<6-2> 아실화에 의한 측쇄 도입
상기 실시예 <6-1>에서 얻은 화합물(200 ㎎, 0.46 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘(84 ㎎, 0.68 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 ㎖)에 녹인 후 6-(Boc-아미노)카프로산(6-Boc-aminocaproic acid)(2.05 g, 10.1 mmol)과 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.75 g, 9.1 mmol)을 가한 후 상온에서 3일간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 다이클로로메탄으로 추출한 후 포화된 NaHCO3와 H2O로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발하여 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 무색 포상 고체상 화합물(459 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.43(s, 63H, 7 x t-Bu), 1.72-1.87(m, 14H), 2.28 2.49(m, 14H), 2.66(t, J=6.3 Hz, 2H, Hβ), 3.11-3.15(m, 14H), 3.62(t, J=6.3 Hz, 2H, Hα), 4.16-4.34(m, 8H), 5.02-5.14(m, 2H), 5.37-5.46(m, 3H), 5.65(brs, 1H)
MS(FAB) m/z 1955.6(M++Na)
<6-3> 측쇄 아미노기 말단으로부터
N-
Boc 보호기의 제거
상기 실시예 <6-2>에서 얻은 화합물(50.6 ㎎, 28.98 μmol)을 HCl 가스로 포화시킨 에틸아세테이트(1.5 ㎖)에 녹인 후 상온에서 30분간 교반하고 감압 휘발하여 흰색의 고체상 화합물(45 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.44-1.72(m, 42H), 2.44(brs, 14H), 2.70(brs, 2H), 2.96(brs, 14H), 3.62(m, 2H), 4.23-4.33(m, 9H), 5.12(brs, 1H), 5.38 5.61(m, 3H), 5.72(s, 1H)
MS(FAB) m/z 1231.94(M++Na)
<6-4> 아미노기의
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로의 변환
상기 실시예 <6-3>에서 얻은 화합물(20 ㎎, 0.013 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 ㎖)에 녹인 후 트라이에틸아민(0.056 ㎖, 0.40 mmol)과 N,N'-다이-Boc-N''-트라이프릴구아니딘(0.11 g, 0.28 mmol)을 가하고 상온에서 3일간 교반하였다. 반응이 종결되면 유기층을 2 M NaHSO4로 포화된 NaCl로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 감압 휘발하여 농축시켰다. 이를 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 정제한 후 흰색 포상 고체상 화합물(24.2 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.49(m, 168H), 2.23-2.42(m, 14H), 2.63-2.67(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.40-3.41(m, 14H), 3.59-3.63(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.22-4.33(m, 6H), 4.91(m, 1H), 5.08(m, 1H), 5.33-5.47(m, 3H), 5.62-5.63(m, 1H), 8.31(s, 7H), 11.50(s, 7H)
MS(FAB) m/z 2948.75(M++Na)
<6-5> 아실화에 의한
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기 함유 측쇄의 도입
상기 실시예 <6-1>에서 얻은 화합물(46.9 ㎎, 0.107 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘(20 ㎎, 0.16 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(4 ㎖)에 녹인 후 제조예 6에서 얻은 화합물(0.74 g, 1.98 mmol)과 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.41 g, 2.14 mmol)을 가한 후 상온에서 3일간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 다이클로로메탄으로 추출한 후 2 N NaHSO4로 포화된 NaCl로 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 휘발하여 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 실시예 <6-4>와 동일한 흰색 포상 고체상 화합물(229.1 ㎎)을 얻었다.
<6-6> 아자이드기의 아미노 작용기로의 변환
상기 실시예 <6-4> 또는 <6-5>에서 얻은 화합물(39.1 ㎎, 0.0134 mmol)을 에탄올에 녹인 후 Pd/C(60 ㎎)를 첨가하고 상온에서 H2(30 psi) 가스 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여 Pd/C를 제거하고 감압 농축하여 흰색의 고체상 화합물(36.2 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.38-1.70(m, 168H), 2.23-2.36(m, 14H), 2.75-2.89(m, 4H), 3.04(brs, 2H), 3.40(s, 14H), 4.17-4.32(m, 6H), 4.92(d, 1H), 5.04-5.11(t, J=9.6 Hz, 1H), 5.34-5.46(m, 3H), 5.62(s, 1H), 8.31(s, 7H), 11.50(s, 7H)
<6-7> 형광물질의 도입
상기 실시예 <6-6>에서 얻은 화합물(13.5 ㎎, 0.005 mmol)과 트라이에틸아민(1.4 ㎕, 0.009 mmol)을 다이클로로메탄(2 ㎖)에 녹이고 10℃로 냉각한 후 5-다이메틸아미노-1-나프탈렌설포닐클로라이드(1.7 ㎎, 0.006 mmol)를 가하고 0℃에서 1일간 교반하였다. 반응 종료 후 반응물을 바로 관 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=150:1)로 정제하여 노란색 시럽상의 화합물(12.8 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.45-1.59(m, 168H), 2.29-2.38(m, 14H), 2.60-2.70(brs, 2H), 2.89(s, 6H), 3.30-3.50(brs, 14H), 3.60-3.70(brs, 2H), 4.21-4.31(m, 6H), 5.00-5.15(brs, 2H), 5.35-5.48(m, 4H), 5.64(s, 1H), 7.18-7.20(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 2H), 8.22 8.55(m, 2H), 8.31(s, 7H), 8.53-8.55(d, J=8.1 Hz, 1H), 11.50(s, 7H)
<6-8>
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로부터
N-
Boc 보호기의 제거
상기 실시예 <6-7>에서 얻은 화합물(6.5 ㎎, 0.0021 mmol)을 다이클로로메탄(1.3 ㎖)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산(0.6 ㎖)을 가한 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응물을 감압 휘발하고 톨루엔으로 수회 감압 휘발시킨 후 3차 증류수를 넣고 수층을 여과하여 받은 후 동결 건조하여 흰색 포상 고체상 화합물(4.7 ㎎)(화학식 10, 수크로오스 골격)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.27-1.55(m, 42H), 2.24-2.44(m, 16H), 2.80(s, 6H), 3.07(brs, 14H), 3.40(brs, 1H), 3.55(brs, 2H), 4.12-4.24(m, 6H), 5.31-5.41(m, 3H), 5.58-5.63(m, 1H), 7.18-7.20(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47-7.53(t, J=8.6 Hz, 2H), 8.10-8.13(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.19-8.22(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.47-8.50(d, J=8.2 Hz, 1H)
MS(FAB) m/z 1733.07(M++H)
UV λmax(H2O, 25℃) 318 nm
실시예 7: 7개의 구아니딘기를 갖는 이당류 유도체의 제조 Ⅱ
상기 실시예 6에 기재된 방법과 동일하게 제조예 5에서 얻은 화합물에 아실화 반응을 통해 측쇄를 도입한 후 말단에 구아니딘기를 도입함으로써 7개의 구아니 딘기를 갖는 이당류 유도체 화합물(화학식 11, 락토오스 골격)을 제조하였다.
실시예 8: 6개의 구아니딘기를 갖는 알디톨 유도체의 제조
<8-1> D-솔비톨에 아실화를 통한 측쇄의 도입
D-솔비톨(75 ㎎, 0.411 mmol), 6-(Boc-아미노)카프로산(952 ㎎, 4.11 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(110 ㎎, 0.905 mmol) 및 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(789 ㎎, 4.11 mmol)을 다이클로로메탄(2 ㎖)에 녹인 후 16시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응물을 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석하고 포화된 NaHCO3 수용액과 물로 수회 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:3∼1:1)로 정제하여 D-솔비톨에 6개의 측쇄가 도입된 흰색의 고체상 화합물(547 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.28-1.60(m, 90H), 2.20-2.32(m, 12H), 3.02(brs, 12H), 4.04-4.11(m, 2H), 4.02(dd, J=14.6 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.34(dd, J=14.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.66(brs, 6H), 4.93(brs, 1H), 5.16(brs, 1H), 5.31-5.42(m, 2H)
MS(MALDI-TOF) m/z 1483.99(M++Na)
<8-2> 측쇄 아미노기 말단으로부터
N-
Boc 보호기의 제거
상기 실시예 <8-1>에서 얻어진 화합물(250 ㎎, 0.171 mmol)을 HCl 가스로 포화시킨 에틸아세테이트(12 ㎖)에 녹인 후 상온에서 3시간 동안 교반하고 감압 휘발하여 측쇄 아미노기 말단의 N-Boc 보호기가 제거된 흰색의 고체상 화합물(184 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.38-1.40(m, 12H), 1.59-1.63(m, 24H), 2.33(brs, 12H), 2.86(brs, 12H), 4.02-4.14(m, 2), 4.33-4.48(m, 2H), 5.11(brs, 1H), 5.23(brs, 1H), 5.44(brs, 2H)
MS(MALDI-TOF) m/z 861.80(M++H)
<8-3> 아미노기의
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로의 변환
상기 실시예 <8-2>에서 얻은 화합물(180 ㎎, 0.166 mmol)을 1,4-다이옥산:물의 혼합액(5:1)(5 ㎖)에 녹인 후 트라이에틸아민(0.42 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. N,N'-다이-Boc-N''-트라이프릴구아니딘(1.17 ㎎, 3.0 mmol)을 가하고 상온에서 3일간 교반하였다. 상기 반응물을 에틸아세테이트로 추출하고 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척한 후 Na2SO4로 건조시켰다. 이를 다시 감압 휘발하여 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:3∼1:1)로 정제하여 구아니딘기가 6개 도입된 흰색 포상 고체상 화합물(310 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.13-1.55(m, 90H), 2.23-2.26(m, 12H), 3.31-3.38(m, 12H), 4.04-4.06(m, 2H), 4.24(dd, J=2.3 Hz, J=14.8 Hz, 2H), 4.95(brs, 1H), 5.15(brs, 1H), 5.33-5.35(m, 2H), 8.26(brs, 6H), 11.45(brs, 6H)
MS(MALDI-TOF) m/z 2336.52(M++Na)
<8-4>
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로부터
N-
Boc 보호기의 제거
상기 실시예 <8-3>에서 얻은 화합물(255 ㎎, 0.110 mmol)을 HCl 가스로 포화시킨 에틸아세테이트(16 ㎖)에 녹인 후 상온에서 20시간 동안 교반하고 감압 휘발하여 구아니딘기 말단의 N-Boc 보호기가 제거된 흰색 포상 고체상 화합물(146 ㎎)(화학식 12)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.57(brs, 36H), 2.26(brs, 12H), 3.27(brs, 12H), 4.02-4.34(m, 4H), 5.09-5.33(m, 4H)
MS(MALDI-TOF) m/z 1113.77(M++H)
실시예 9: 6개의 구아니딘기를 갖는 이노시톨 유도체의 제조 Ⅰ
<9-1>
myo-
이노시톨에 아실화를 통한 측쇄의 도입
myo-이노시톨(33.3 ㎎, 0.185 mmol), 6-(Boc-아미노)카프로산(362 ㎎, 1.56 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(67.7 ㎎, 0.554 mmol)을 CH2Cl2(4 ㎖)에 녹인 후, 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(260.8 ㎎, 1.36 mmol)을 가하고 21시간 동안 환류시켰다. 반응물을 상온으로 식힌 후 과량의 에틸아세테이트로 희석하고 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:3∼1:1)로 정제하여 myo-이노시톨에 6개의 측쇄가 도입된 무색 오일상의 화합물(206 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.1-1.7(m, 90H), 2.17(app q, J=6.9 Hz, 10H), 2.42(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.04(m, 12H), 4.81(broad s, 6H, 6 x NH), 5.08(dd, J=10.4 Hz, 2.5 Hz, 2H), 5.16(t, J=9.7 Hz, 1H), 5.44(t, J=10.1 Hz, 2H), 5.54(t, J=2.4 Hz, 1H)
MS(FAB) m/z 1481.98(M++Na)
<9-2> 측쇄 아미노기 말단으로부터
N-
Boc 보호기의 제거
상기 실시예 <9-1>에서 얻은 화합물(150 ㎎, 0.103 mmol)을 HCl 가스로 포화시킨 에틸아세테이트(7 ㎖)에 녹인 후 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압 휘발하고, 톨루엔으로 수회 반복적으로 녹이고 농축하여 아미노기 말단의 N-Boc 보호기가 제거된 연한 노랑색 포상 고체상 화합물(117 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.3-1.9(m, 36H), 2.21(brs, 10H), 2.57(brs, 2H), 2.94(brs, 12H), 5.3-5.6(m, 5H), 5.68(s, 1H)
MS(FAB) m/z 881.53(M++Na)
<9-3> 아미노기의
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로의 변환
상기 실시예 <9-2>에서 얻은 화합물(99.2 ㎎, 0.092 mmol)을 1,4-다이옥산:물의 혼합액(5:1)(6 ㎖)에 녹인 후, 트라이에틸아민(0.237 ㎖, 1.7 mmol) 및 N,N'-다이-Boc-N''-트라이프릴구아니딘(663 ㎎, 1.7 mmol)을 가하고 상온에서 3일간 교반하였다. 반응물을 감압 휘발하여 농축시키고 에틸아세테이트로 희석한 후 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 이로부터 얻은 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축시키고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:4∼1:1)로 정제하여 myo-이노시톨에 6개의 구아니딘기가 도입된 투명한 포상 고체상 화합물(158 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.1-1.7(m, 144H), 2.21(app dd, J=11.4, J=6.8 Hz, 10H), 2.48(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.04(app q, J=6.2 Hz, 12H), 5.09(dd, J=10.4, J=2.4 Hz, 2H), 5.18(t, J=9.7 Hz, 1H), 5.47(t, J=10.1 Hz, 2H), 5.57(s, 1H), 8.3(s, 6H, NH), 11.5(s, 6H, NHBoc)
MS(FAB) m/z 2312.34(M++H)
<9-4>
N,N'-
다이-Boc-구아니딘기로부터
N-
Boc 보호기의 제거
상기 실시예 <9-3>에서 얻은 화합물(100 ㎎)을 HCl 가스로 포화시킨 에틸아세테이트(15 ㎖)에 녹인 후 상온에서 2일간 교반하였다. 상기 반응물을 감압 휘발하여 농축하고 메탄올로 수회 반복적으로 녹이고 농축하여 구아니딘기의 말단으로부터 N-Boc 보호기가 제거된 흰색 포상 고체상 화합물(57 ㎎)(화학식 13)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD): δ 1.1-2.8(m, 48H), 3.0(m, 12H), 5.23(m, 6H)
MS(FAB) m/z 1111.58(M++H)
실시예 10: 6개의 구아니딘기를 갖는 알디톨 및 이노시톨 유도체의 제조 Ⅱ
제조예 6에서 얻은 화합물을 D-알디톨 및 myo-이노시톨 이성질체에 적용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 <6-5>와 동일한 방법에 따라 실시예 <8-3> 및 <9-3>에서 얻은 것과 동일한 6개의 구아니딘기를 갖는 알디톨 및 이노시톨 유도체 화합 물들(화학식 12 및 13)을 제조하였다.
실시예 11: 6개의 구아니딘기를 갖는 이노시톨 유도체의 제조Ⅲ
실시예 <6-5>에 기재된 방법과 상기 실시예 <9-1> 내지 <9-4>에 기재된 방법을 scyllo-이노시톨에 적용하여 흰색의 고체상 화합물(45.2 ㎎)(화학식 14)을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.31-1.56(m, 36H), 2.34(s, 12H), 3.15(s, 12H), 5.62(s, 6H)
시험예 1: 세포막 및 핵막 투과성 측정
상기 실시예에서 제조된 화합물들에 형광물질인 댄실(dansyl)기를 화합물들의 OH기에 선택적으로 커플링시킨 후 기존에 세포막 투과성이 뛰어나다고 알려진 댄실기 부착 아르기닌 9량체(d-Arg9, dansyl-Arg9; Peptron)와의 세포내 및 핵막내 투과성을 비교 실험하였다.
배양접시(dish plate)에 마우스 대식세포(macrophage) RAW264.7(ATCC T1B-71)를 배양하였다. 이때, 배지는 10％ FBS가 포함된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)을 사용하여 24시간 동안 안정화시킨 후 세포의 기아(starvation)를 위해 무혈청 배지(serum free medium)에서 다시 24시간 동안 배양하였다. 상기 세포에 d-Arg9, 실시예 1, 2 및 6에서 제조된 화합물을 각각 7 μM의 농도로 항온(23∼25℃)에서 3분간 처리하였다. 세포를 실온에서 RNase(100 ㎍/㎖)로 처리한 후 다시 항온(23∼25℃)에서 5분간 요오드화 프로피듐(2 ㎍/㎖)으로 처리하여 핵을 염색한 후 PBS(phosphate buffer solution)로 3회 세척하였다. 세포를 에탄올로 1일간 고정시킨 후 공초점 현미경(confocal microscope)으로 모임면 단면을 관찰하였다. 이때, 형광물질을 여기시키기 위해 Ar 레이저(파장 458 ㎚)를 사용하고, 배율은 총 400배로 확대한 후 관찰하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1의 (1)은 d-Arg9를 RAW264.7 세포에 처리한 경우에 나타나는 형광 이미지이고; (2)는 구아니딘기가 없는 실시예 1의 중간체 화합물을 상기 세포에 처리한 경우의 형광 이미지로서 구아니딘기의 역할을 확인하기 위한 것이며; (3) 및(4)는 각각 8 개 및 7개의 구아니딘기를 갖는 실시예 1 및 6의 화합물을 상기 세포에 처리한 경우에 나타나는 형광 이미지이다. 도 1의 A 컬럼에서 녹색은 각각의 분자 수송체 화합물이 세포액 내로 투과된 것을 나타내는 것이고, B 컬럼의 적색은 요오드화 프로피듐으로 핵이 염색된 것을 나타내는 것이며, C 컬럼에서는 적색과 녹색이 겹쳐 노란색에 가까워질수록 화합물이 핵막 안으로 많이 투과된 것을 나타내는 것이다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 6의 화합물이 처리된 세포(이미지(3) 및(4)의 C 컬럼)에서 나타내는 색이 노란색에 가장 가까우므 로, 본 발명의 화합물들이 기존에 보고된 분자 수송체인 d-Arg9이나 구아니딘기를 포함하지 않는 중간체 화합물보다 우수한 핵막 투과성을 나타냄을 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 화합물들이 높은 세포막 및 핵막 투과성을 나타내어 분자 수송체로서 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
시험예 2: 피수송체와 수송체 화합물간 이온결합체의 생체막 투과성 측정
상기 실시예 9 또는 10에서 제조된 수송체 화합물과 형광표지된 cAMP 또는 올리고뉴클레오타이드간의 이온결합체(전하기준 혼합비율 1:1 내지 10:1)를 제조한 후 시험예 1과 동일한 방법에 따라 세포막 투과성 실험을 실시하였고, 그 결과를 공초점 세포 현미경으로 관찰하여 도 2에 나타내었다.
도 2에서(1)은 형광표지된 음이온체만이 처리된 세포의 형광 이미지이고;(2)는 음이온체와 수송체 화합물의 전하기준 혼합비율이 1:1인 이온결합체가 처리된 세포의 형광 이미지이고;(3)은 음이온체와 수송체 화합물의 전하기준 혼합비율이 1:5인 이온결합체가 처리된 세포의 형광 이미지이며, A, B 및 C 컬럼은 도 1에서 설명한 바와 동일하다. 도 2로부터 본 발명의 실시예 9 또는 10의 화합물과 음이온체가 1:5로 결합된 이온결합체의 세포막 투과도가 가장 높음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따라 제조된 화합물들은 음이온체인 수송대상 화합물과의 이온결합을 통해 이온결합체를 형성하여 세포내로의 투과성을 증가시킴으로써 분자 수송체로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 당 또는 당 유사체 골격구조에 구아니딘기를 도입하여 제조된 본 발명에 따른 분자 수송체 화합물은 세포막, 핵막, 혈액-뇌 장벽 등과 같은 생체막 투과성이 우수하여, 생체막 통과가 어려워 의약품으로 개발하기 어려웠던 치료용 또는 진단용 화합물이나 유전자 또는 단백질과 같은 거대분자 등을 대상 세포, 조직 또는 장기내로 수송하는데 유용하게 사용될 수 있다.
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Claims (31)
- 하기 화학식 1로 기재되는 당알코올 유도체 및 그의 염:<화학식 1>상기 식에서,R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴C1-C6알킬, C3-C8 싸이클로알킬, C3-C8 헤테로알킬, -(CH2)mNHR', -(CH2)lCO2R'', -COR''', -SO2R'''' 또는 수송대상인 생리활성물질이고, 여기에서 R', R'', R''' 및 R''''은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴C1-C6알킬, C3-C8 싸이클로알킬, C3-C8 헤테로알킬 또는 수송대상인 생리활성물질이며, m은 2 내지 5의 정수이고, l은 1 내지 5의 정수이고;R3는또는로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
- 제 1항에 있어서,화학식 1의 화합물이 솔비톨, 만니톨 또는 갈락티톨의 입체구조를 갖는 알디톨 유 도체인 것을 특징으로 하는 당알코올 유도체 및 그의 염.
- 하기 화학식 2로 기재되는 당알코올 유도체 및 그의 염:<화학식 2>상기 식에서,R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴C1-C6알킬, C3-C8 싸이클로알킬, C3-C8 헤테로알킬, -(CH2)mNHR', -(CH2)lCO2R'', -COR''', -SO2R'''' 또는 수송대상인 생리활성물질이고, 여기에서 R', R'', R''' 및 R''''은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴C1-C6알킬, C3-C8 싸이클로알킬, C3-C8 헤테로알킬 또는 수송대상인 생리활성물질이며, m은 2 내지 5의 정수이고, l은 1 내지 5의 정수이고;R3는또는로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
- 제 3항에 있어서,하기 화학식 7 내지 9중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 당알코올 유도체 및 그의 염:<화학식 7><화학식 8><화학식 9>상기 식들에서, R1, R2 및 R3은 제 3항에서 정의한 바와 같다.
- 제 4항에 있어서,화학식 7 내지 9의 화합물들이 myo- 또는 scyllo-이노시톨의입체구조를 갖는 것을 특징으로 하는 당알코올 유도체 및 그의 염.
- 하기 화학식 3으로 기재되는 이당류 유도체 및 그의 염:<화학식 3>상기 식에서,X는또는이고, 여기에서 R1은 -(CH2)mNHR'이고, m은 2 내지 9의 정수이고, R'는 H, C1-C6 알킬, 아릴C1-C6알킬, C3-C8 싸이클로알킬, C3-C8 헤테로알킬 또는 수송대상인 생리활성물질이고;R2는로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
- 제 6항에 있어서,하기 화학식 10 및 11 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 이당류 유도체 및 그의 염:<화학식 10><화학식 11>상기 식들에서, R1 및 R2는 제 6항에서 정의한 바와 같다.
- 제 7항에 있어서,화학식 10의 화합물이 수크로오스의 입체구조를 갖는 것을 특징으로 하는 이당류 유도체 및 그의 염.
- 제 7항에 있어서,화학식 11의 화합물이 α-락토오스, β-락토오스 또는 말토오스의 입체구조를 갖는 것을 특징으로 하는 이당류 유도체 및 그의 염.
- 하기 화학식 4로 기재되는 당알코올 유도체 및 그의 염:<화학식 4>상기 식에서,R1은로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
- 제 10항에 있어서,화학식 4의 화합물이 솔비톨, 만니톨 또는 갈락티톨의 입체구조를 갖는 알디톨 유도체인 것을 특징으로 하는 당알코올 유도체 및 그의 염.
- 하기 화학식 5로 기재되는 당알코올 유도체 및 그의 염:<화학식 5>상기 식에서,R1은로, 여기에서 n은 1 내지 12의 정수이다.
- 제 12항에 있어서,하기 화학식 13 및 14중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 당알코올 유도체 및 그의 염:<화학식 13><화학식 14>상기 식들에서, R1은 제 12항에서 정의한 바와 같다.
- 제 13항에 있어서,화학식 13 및 14의 화합물들이 myo- 또는 scyllo-이노시톨의 입체구조를 갖는 것을 특징으로 하는 당알코올 유도체 및 그의 염.
- 1) 보호기가 도입된 알디톨 중간체 화합물의 하이드록시기에 아실화(acylation) 반응을 통해 아미노산 측쇄를 도입하는 단계;2) 단계 1)에서 얻은 화합물의 아미노산 측쇄 말단의 아미노기에 보호된 구아니딘기를 도입하는 단계; 및3) 단계 2)에서 얻은 화합물의 구아니딘기의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 당알코올 유도체의 제조방법:<화학식 1>상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
- 제 15항에 있어서,단계 1)에서 중간체 화합물이 하기 화학식 15의 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법:<화학식 15>상기 식에서, R1 및 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
- 1) 보호기가 도입된 이노시톨 중간체 화합물의 하이드록시기에 아실화(acylation) 반응을 통해 아미노산 측쇄를 도입하는 단계;2) 단계 1)에서 얻은 화합물의 아미노산 측쇄 말단의 아미노기에 보호된 구아니딘기를 도입하는 단계; 및3) 단계 2)에서 얻은 화합물의 구아니딘기의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 당알코올 유도체의 제조방법:<화학식 2>상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제 3항에서 정의한 바와 같다.
- 제 17항에 있어서,단계 1)에서 중간체 화합물이 하기 화학식 16 내지 18중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법:<화학식 16><화학식 17><화학식 18>상기 식에서, R1 및 R2는 제 3항에서 정의한 바와 같다.
- 1) 보호기가 도입된 이당류 중간체 화합물의 하이드록시기에 아실화(acylation) 반응을 통해 아미노산 측쇄를 도입하는 단계;2) 단계 1)에서 얻은 화합물의 아미노산 측쇄 말단의 아미노기에 보호된 구아니딘기를 도입하는 단계; 및3) 단계 2)에서 얻은 화합물의 구아니딘기의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3으로 표시되는 이당류 유도체의 제조방법:<화학식 3>상기 식에서, X 및 R2는 제 6항에서 정의한 바와 같다.
- 제 19항에 있어서,단계 1)에서 중간체 화합물이 하기 화학식 19 또는 20의 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법:<화학식 19><화학식 20>
- 1) 보호기가 도입된 알디톨 중간체 화합물의 하이드록시기에 아실화(acylation) 반응을 통해 아미노산 측쇄를 도입하는 단계;2) 단계 1)에서 얻은 화합물의 아미노산 측쇄 말단의 아미노기에 보호된 구아니딘기를 도입하는 단계; 및3) 단계 2)에서 얻은 화합물의 구아니딘기의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4로 표시되는 당알코올 유도체의 제조방법:<화학식 4>상기 식에서, R1은 제 10항에서 정의한 바와 같다.
- 제 21항에 있어서,단계 1)에서 중간체 화합물이 하기 화학식 21의 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법:<화학식 21>
- 1) 보호기가 도입된 이노시톨 중간체 화합물의 하이드록시기에 아실화(acylation) 반응을 통해 아미노산 측쇄를 도입하는 단계;2) 단계 1)에서 얻은 화합물의 아미노산 측쇄 말단의 아미노기에 보호된 구아니딘기를 도입하는 단계; 및3) 단계 2)에서 얻은 화합물의 구아니딘기의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 5로 표시되는 당알코올 유도체의 제조방법:<화학식 5>상기 식에서, R1은 제 12항에서 정의한 바와 같다.
- 제 23항에 있어서,단계 1)에서 중간체 화합물이 하기 화학식 22 또는 23의 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법:<화학식 22><화학식 23>
- 제 15항, 제 17항, 제 19항, 제 21항 및 제 23항중 어느 한 항에 있어서,단계 1) 및 2) 대신에 아미노산 측쇄의 말단 아미노기에 보호된 구아니딘기를 먼저 도입한 후, 얻어진 측쇄를 보호된 중간체 화합물의 하이드록시기에 아실화 반응을 통해 도입시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 하기 화학식 1 내지 5의 화합물 중 어느 하나를 포함하는, 생체막을 투과하여 세포내 또는 핵내로 생리활성물질을 수송하기 위한 조성물:<화학식 1>상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 바와 같다.<화학식 2>상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제 3항에서 정의한 바와 같다.<화학식 3>상기 식에서, X 및 R2는 제 6항에서 정의한 바와 같다.<화학식 4>상기 식에서, R1은 제 10항에서 정의한 바와 같다.<화학식 5>상기 식에서, R1은 제 12항에서 정의한 바와 같다.
- 제 26항에 있어서,생리활성물질이 물질량이 100 내지 1500 g/㏖인 유기화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 26항에 있어서,생리활성물질이 펩타이드 및 핵산으로 구성된 군으로부터 선택되는 고분자 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 26항에 있어서,화학식 1 내지 3의 화합물이 생리활성물질과 공유결합을 통하여 공유결합체(conjugate)를 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 26항에 있어서,화학식 1 내지 5의 화합물이 생리활성물질과 이온결합을 통하여 이온결합체(ionic complex)를 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 하기 화학식 1 내지 5의 화합물 중 어느 하나를 분자 수송체로 사용하여 생리활성물질을 생체막에 투과시켜 세포내 또는 핵내로 전달하는 방법:<화학식 1>상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 바와 같다.<화학식 2>상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제 3항에서 정의한 바와 같다.<화학식 3>상기 식에서, X 및 R2는 제 6항에서 정의한 바와 같다.<화학식 4>상기 식에서, R1은 제 10항에서 정의한 바와 같다.<화학식 5>상기 식에서, R1은 제 12항에서 정의한 바와 같다.
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