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KR100657779B1 - 활성 물질의 방출이 조절되는 피복된 약물 제형 - Google Patents

활성 물질의 방출이 조절되는 피복된 약물 제형 Download PDF

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KR100657779B1
KR100657779B1 KR1020017004111A KR20017004111A KR100657779B1 KR 100657779 B1 KR100657779 B1 KR 100657779B1 KR 1020017004111 A KR1020017004111 A KR 1020017004111A KR 20017004111 A KR20017004111 A KR 20017004111A KR 100657779 B1 KR100657779 B1 KR 100657779B1
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Abstract

본 발명은 활성 물질, 임의로 부형제 및 통상적인 약제학적 부가제, 및 유기 산의 염(코어 중량에 대한 이의 비율은 2.5 내지 97중량%이다)을 함유하는 코어(a) 및
하나 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 임의로 통상적인 약제학적 보조제로 이루어진 외부 피막(b)을 포함하는 약제학적 제제로서,
(메트)아크릴레이트 공중합체의 40 내지 100중량%가 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량%와 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2중량%로 이루어지고, 임의로 위에서 언급한 (메트)아크릴레이트 공중합체와 상이하고 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 100중량%와 임의로 알킬 라디칼에 염기성 그룹 또는 산 그룹을 갖는 또 다른 (메트)아크릴레이트 단량체 15중량% 이하로 이루어진 하나 이상의 또 다른 (메트)아크릴레이트 공중합체 1 내지 60중량%와의 혼합물로 존재할 수 있음을 특징으로 하는 제제에 관한 것이다.
코어, 외부 피막, 유기 산의 염, (메트)아크릴레이트 공중합체, S자형 방출곡선

Description

활성 물질의 방출이 조절되는 피복된 약물 제형{Coated medicament forms with controlled active substance release}
본 발명은 활성 성분의 방출이 조절되는 피복된 약제학적 제형 분야에 관한 것이다.
선행 기술
유럽 특허원 제0463877호에는, 약제학적 활성 성분을 갖는 코어와 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드의 수불용성 공중합체와 소수성 염의 1층 피막을 포함하는, 활성 성분의 방출이 지연되는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 소수성 염은, 예를 들면, Ca 또는 Mg 스테아레이트일 수 있다. S자형 방출 곡선이 수득된다.
유럽 특허원 제0225085호, 제0122077호 및 제0123470호에는, 유기 용액으로부터 생성된 각종 피막이 제공된 약제학적 코어에서의 유기 염의 용도가 기재되어 있다. 실질적으로 S자형 방출 특성이 발견된다. 유럽 특허원 제0436370호에는, 약제학적 활성 성분과 유기 산을 갖는 코어 및 수성 분무에 의해 도포되고 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드로 이루어진 공중합체인 외부 피막을 포함하는, 활성 성분의 방출이 지연되는 약 제학적 조성물이 기재되어 있다. 이 경우에도 S자형 방출 곡선이 수득된다. 염 형태의 유기 산의 사용은 인용된 문헌 어디에서도 고려되지 않았다.
목적 및 달성
본 발명의 목적은 유럽 특허원 제0463877호 및 제0436370호로부터 공지되어 있는 약제학적 제제를 개선시키는 것이다. 이와 관련된 목적들 중에서 층 두께가 비교적 작은데도 불구하고, 다른 방법으로는 피복재의 보다 많은 도포량에 의해서만 달성될 수 있는 S자형 방출 곡선을 수득하는 것이 요망된다. 당해 목적은, 활성 성분, 필요한 경우, 기재 및 통상적인 약제학적 부가제, 및 코어 중량에 대한 이의 비율이 2.5 내지 97.5중량%인 유기 산의 염을 함유하는 코어(a) 및 하나 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 및, 필요한 경우, 통상적인 약제학적 보조제(adjuvant)를 포함하는 외부 피막(b)을 포함하는 약제학적 제형으로서, (메트)아크릴레이트 공중합체의 40 내지 100중량%가 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량%와 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2중량%를 포함하고, 필요한 경우, 위에서 언급한 (메트)아크릴레이트 공중합체와 상이하고 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 100중량%와, 필요한 경우, 알킬 라디칼에 염기성 그룹 또는 산 그룹을 갖는 또 다른 (메트)아크릴레이트 단량체 15중량% 이하로 구성된 하나 이상의 또 다른 (메트)아크릴레이트 공중합체 1 내지 60중량%와의 혼합물로 존재할 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 제형에 의해 달성된다.
발명의 실시
코어(a)
가장 간단한 경우, 코어는 단지 활성 성분과 유기 산의 염으로 구성될 수 있다. 통상적으로, 코어는 논파레일(nonpareil)과 같은 기재 및, 고분산성 실리카 겔 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 약제학적 보조제를 추가로 함유한다.
따라서, 코어(a)는 97.5 내지 2.5중량%, 바람직하게는 80 내지 5중량%의 활성 성분, 2.5 내지 97.5중량%, 바람직하게는 5 내지 80중량%, 특히 10 내지 50중량%의 하나 이상의 유기 산의 염, 0 내지 95중량%, 바람직하게는 10 내지 50중량%의 약제학적 보조제 및 0 내지 95중량%, 바람직하게는 10 내지 50중량%의 기재를 포함한다.
코어는 직접 압축시키고, 압출시킨 후, 원형으로 성형시키거나 습식 또는 건식 과립화하거나 직접 펠렛화(예를 들면, 플레이트 위에서)하는 등의 기술에 의해 제조될 수 있거나, 활성 성분이 없는 소구(논파레일) 위에 또는 활성 성분을 함유하는 입자 위에 분말을 결합시킴(분말 적층화)으로써 제조될 수 있다.
활성 성분 이외에 포함되는 약제학적 보조제는, 결합제, 예를 들면, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 젤라틴, (메트)아크릴레이트, 전분 및 이의 유도체 또는 당일 수 있다.
코어는 균질할 수 있거나 적층 구조를 가질 수 있는데, 여기서 활성 성분은 외부층에 함유되는 것이 바람직하다.
유기 산의 염
사용되는 유기 산의 염은 독물학적으로 안전하고 약제에 사용가능해야 한다. 알칼리 염(암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨)이 바람직하다. 바람직한 유형은 특정 제형에 의해 좌우되지만, 본 발명의 작용 이외에 이온의 약리학적 효과도 고려되어야 한다. 시트르산, 푸마르산, 포름산, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 글루타르산 또는 락트산과 같은 유기 약산의 염이 바람직하다.
나트륨 석시네이트, 나트륨 시트레이트 및 나트륨 아세테이트가 특히 적합하다. 나트륨 아세테이트 형태의 아세트산을 사용하면 액체를 사용하기 보다는 고체를 사용하여 처리할 수 있다는 이점이 있다.
산의 유형은, 특히 S자형 방출 곡선의 경우, 활성 성분의 방출 곡선의 경사를 조절한다.
본 발명의 제형에서, 염은 결합제에 의해 결합되어 코어의 외부층으로서 존재한다. 이들은 용액으로부터 분무하거나 결합제 용액을 동시에 공급하면서 분말을 도포함으로써 도포된다.
그러나, 활성 성분이 염과의 혼합물로 도포되거나 하나의 차폐층이 활성 성분층과 염 층 사이에 도포되는 각각의 경우에 변형이 있을 수 있다. 마지막으로, 유기 산의 염은 외부층을 형성하도록 코어 위에 도포될 수도 있다.
코어 중량에서의 유기 산(들)의 염의 비율은 2.5 내지 97.5중량%, 바람직하게는 5 내지 80중량%, 특히 10 내지 50중량%이다.
외부 피막(b)
외부 피막은 하나 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 및, 필요한 경우, 가소제, 안료, 기공 형성제, 습윤제, 이형제 등과 같은 통상적인 약제학적 보조제를 포함한다.
본 발명의 원리는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량%와 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2중량%를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체와 유기 산의 염간의 추측되는 상호작용에 근거한다. 이러한 상호작용을 보장하기 위해서, (메트)아크릴레이트 공중합체는 피막 구조물의 40중량% 이상을 구성하여 목적하는 상호작용을 달성해야 한다. 이러한 (메트)아크릴레이트 단량체는 시판되고 있으며 오랫동안 서방성 피복물용으로 사용되어 왔다. 이들은 실질적으로 물에 불용성이다. 이들은 단독으로 또는 다른 (메트)아크릴레이트 공중합체와의 혼합물로 사용될 수 있다. 활성 성분의 방출 특성이 S자형으로 수득되어야 하는 경우, 피막(b)은 위의 유형의 공중합체를 80% 이상, 바람직하게는 90 또는 100중량% 포함하여야 한다.
바람직한 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트이다.
2-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드가 4급 암모늄 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 단량체로서 특히 바람직하다.
적합한 공중합체는, 예를 들면, 50 내지 70중량%의 메틸 메타크릴레이트, 20 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트 및 7 내지 2중량%의 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 형성될 수 있다.
바람직한 공중합체는 65중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30중량%의 에틸 아크릴레이트 및 5중량%의 2-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드(EUDRAGITR RS)를 함유한다.
(메트)아크릴레이트 공중합체의 혼합물
위에서 언급한 공중합체와 또 다른 (메트)아크릴레이트 공중합체의 혼합물은 개별 활성 성분의 방출 프로파일을 확립할 수 있도록 한다. 예로서, S자형 곡선 대신에 즉시 방출되는 프로파일, 연속 방출되는 프로파일 또는 0차 또는 1차 프로파일을 수득할 수도 있다. 활성 성분 요건에 따라, 위의 유형들간에 프로파일 중간체가 달성될 수도 있다.
그러므로, 본 발명에 따라서, 외부 피막(b)은 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량%와 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2중량%를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 40중량% 이상과, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 100중량%와, 필요한 경우, 알킬 라디칼에 작용성 염기 그룹 또는 산 그룹을 갖는 또 다른 (메트)아크릴레이트 단량체 15중량% 이하로 구성된 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 또 다른 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 공중합체들 1 내지 60중량%, 바람직하게는 40 내지 60중량%와의 혼합물일 수 있다. 알킬 라디칼 속에 존재하는 염기 그룹 또는 산 그룹의 함량이 15중량%를 초과하는 경우, 성분들간의 상호작용은 바람직하지 않은 방식으로 또는 거의 예측할 수 없는 방식으로 영향받는다.
이러한 혼합물에 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들면, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 93중량% 미만 및 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7중량% 초과 내지 15중량%로 구성될 수 있다. 이러한 (메트)아크릴레이트 단량체는 시판되고 있으며 오랫동안 서방성 피복물용으로 사용되어 왔다.
특히 적합한 공중합체는, 예를 들면, 60중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30중량%의 에틸 아크릴레이트 및 10중량%의 2-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드(EUDRAGITR RL)를 함유한다.
혼합물용으로 적합한 또 다른 (메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 95 내지 100중량%와 아크릴산 또는 메타크릴산 0 내지 5중량%를 포함한다. 이러한 (메트)아크릴레이트 단량체는 시판되고 있다.
(메트)아크릴레이트 공중합체의 일반적인 합성
(메트)아크릴레이트 공중합체는 라디칼 괴상 중합법, 용액 중합법, 비드 중 합법 또는 유화 중합법으로 자체 공지된 방법으로 수득된다. 이들은 압출된 과립, 분쇄된 분말, 용액 또는 분산액의 형태로 존재할 수 있다.
피복물
중합체 도포는 코어의 크기 및 표면적, 활성 성분의 용해도 및 목적하는 방출 프로파일에 좌우된다. 이는 코어에 대해 5 내지 80중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%에 이른다.
피복물은 다층으로 또는 혼합물로서 도포될 수 있다. 중합체들의 혼합물은 방출 프로파일의 제2 단계에서의 분명한 경사를 확립시킬 수 있도록 한다. 피복물 속의 4급 암모늄 그룹의 함량은 침투성을 조절하여 용해된 물질의 확산 속도를 조절한다[참조: McGinity, Ed., Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., Chapter 4, pp. 208-216]. 방출 속도는 친수성의 4급 암모늄 그룹의 비율이 증가함에 따라 빨라진다. 이런 식으로 방출 프로파일의 제2 단계에서의 활성 성분의 용량을 조절할 수 있는 또 다른 가능성이 달성된다.
추가의 부가제
이들은 주로 가공 조제로서 사용되며 신뢰할 만하고 재현가능한 제조방법 및 오랜 저장 수명을 보장하기 위한 것이다. 이들은, 필요한 경우, 추가의 조절 파라미터로서 사용될 수 있는 특성인 피복물의 침투성에 영향을 미칠 수 있다.
-가소제
가소제로서 적합한 물질은 통상 분자량이 100 내지 20,000이고 분자 속에 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹과 같은 하나 이상의 친수성 그룹을 함유한다. 적합한 가소제의 예는 시트르산 알킬 에스테르, 글리세롤 에스테르, 프탈산 에스테르, 세박산 에스테르, 수크로즈 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 4000 내지 20,000이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트 및 아세틸트리에틸 시트레이트이다.
통상은 에스테르이며 실온에서 액체인 가소제는 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트, 피마자유이다.
- 접착방지제
통상 친유성인 당해 물질을 분무 현탁액에 가하여 막 형성 동안 코어의 응집을 방지한다. 활석, 분쇄된 실리카 겔 또는 HLB 값이 3 내지 8인 비이온성 유화제가 바람직하다. 이의 비율은 중합체에 대해 3 내지 100중량%이다.
- 또 다른 부가제의 예로서, 안정화제, 염료, 산화방지제, 습윤제, 기공 형성제, 안료, 증백제 등을 자체로 공지된 방식으로 가할 수 있다.
피막의 도포
도포 공정은 용융에 의한 유기 용액 또는 수성 분산액으로부터의 분무 도포 또는 직접 분말 도포에 의해 수행된다. 이와 관련하여, 균일하고 기공이 없는 피막을 형성시키는 것이 수행에 있어서 중요하다.
선행 기술에 따른 도포 공정은, 예를 들면, 문헌[참조: Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgan, "Coated Pharmaceutical Forms", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Chapter 7, pp. 165-196]에 기재되어 있다.
도포와 관련된 특성, 필요한 시험 및 내역은 약전에 열거되어 있다.
상세한 설명은 문헌[참조: Voigt, R. (1984): Textbook of Pharmaceutical Technology; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel; Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmaceutical Technology; Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1991), especially Chapters 15 and 16, pp. 626-642; Gennaro, A.R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573; List, P.H. (1982): Science of Pharmaceutical Forms, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart]과 같은 일반 교과서에 기재되어 있다.
활성 성분(생물학적 활성 물질)
본 발명의 범주 내에서 사용되는 약제는
1. 질병, 상해, 신체 손상 또는 병리학적 상태를 치료하거나 경감시키거나 예방하거나 검출하기 위해서,
2. 신체 또는 정신 상태의 특성, 상태 또는 작용을 분별하기 위해서,
3. 사람 또는 동물 신체에 의해 생성된 활성 성분 또는 체액을 대체하기 위해서,
4. 병원체, 기생충 또는 신체에 대한 이물질을 박멸하거나 제거하거나 무해하도록 하기 위해서 또는
5. 신체 또는 정신 상태의 특성, 상태 또는 작용에 영향을 미치기 위해서 사람 또는 동물 체내에 투여하기 위한 것이다.
일반적인 약제는 문헌[참조: Red List] 또는 문헌[참조: Merck Index]에 기재되어 있다.
본 발명에 따라서, 위에서 기재한 정의 내에서 목적하는 치료 효과를 충족시키고 적합한 열 안정성을 갖는 모든 활성 성분을 사용할 수 있다.
이들이 전부는 아니지만, 중요한 예(그룹 및 개별 물질)는 다음과 같다:
진통제,
항알레르기제, 항부정맥제,
항생제, 화학요법제, 당뇨병치료제, 해독제,
간질병치료제, 항고혈압제, 항저혈압제,
항응고제, 항진균제, 소염약,
베타 수용체 차단제, 칼슘 길항제 및 ACE 억제제,
기관지약/항천식제, 콜린작용제, 코르티코스테로이드(내부),
피부병약, 이뇨제, 효소 억제제, 효소 제제 및 수송 단백질, 거담제, 노인병약, 통풍 치료약, 유행성감기약,
호르몬 및 이의 억제제, 최면약/진정제, 강심제, 지질 저하 약물, 부갑상선 호르몬/칼슘 대사 조절제,
정신병약, 성 호르몬 및 이의 억제제,
진경제, 교감신경억제제, 교감신경흥분제, 비타민,
상처 처치제, 세포증식억제제.
활성 성분의 느린 방출을 위해서 바람직한 활성 성분은 니페디핀, 딜티아젬, 테오필린, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 딜티안젬, 암브록솔, 테르부탈린, 빈카민, 프로프라놀롤, 펜톡시필린, 코데인, 모르핀, 에틸레프린, 카바마제핀 또는 치료학적으로 사용되는 이의 염이다.
투여 형태 및 추가의 양태
원칙적으로 기재된 약제학적 제형은 경구 투여에 의해 직접 투여될 수 있다. 그러나, 다입자 형태의 경우(다중 단위 투여 제형), 추가의 가공 단계가 후속적으로 수행된다.
본 발명에 따라서 제조된 피복된 제형은 개별 투여량으로서 젤라틴 캡슐 및 백(사쉐제)에 충전시키거나 분산 장치가 장착된 적합한 다용도 용기에 충전시킬 수 있다. 고체 형태로 또는 액체 중의 현탁액으로서 섭취될 수 있다.
압축시킴으로써, 필요한 경우, 과립으로부터 또 다른 보조제와 혼합시킨 후 정제가 수득되며, 이는 섭취 후에 붕해되어 지연된 소단위를 방출시킨다. 또한, 좌제 또는 질용 약제학적 제형을 제조하기 위해서 응집체를 폴리에틸렌 글리콜 또는 지질에 봉입시킬 수 있다.
또한, 피복물(b)을 선행 기술의 피복물과 혼합하거나 선행 기술의 피복물로 피복시킬 수도 있다. 이러한 목적에는 특히 메타크릴산 그룹을 10 내지 60중량% 함유하는, 다르게는, 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트로 구성되는 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다(EUDRAGITR 타입 L 또는 S). 이런 식으로 미각 차폐성 또는 결장에서의 선택적 방출을 위한 제형을 본 발명의 제형과 조합하여 추가로 달성할 수 있다.
실시예
사용되는 공중합체
공중합체 1: 메틸 메타크릴레이트 65중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드 5중량%(EUDRAGITR RS).
공중합체 2: 메틸 메타크릴레이트 60중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드 10중량%(EUDRAGITR RL).
공중합체 3: 에틸 아크릴레이트 30중량%, 메틸 메타크릴레이트 69중량% 및 메타크릴산 1중량%(EUDRAGITR NE 30D).
피복된 테오필린 제제의 제조
활성 성분 함유 펠렛 코어를 산포 방법에 의해 통상적인 당 피복 팬에서 자체로 공지된 방법으로 제조한다. 당해 방법에서, 기재 코어(논파레일)를 팬에서 회전시키고, 결합제 용액으로 계속해서 가습(분무, 노즐 직경 1mm, 분무 압력 0.5bar, 분무 속도 3 내지 6g/분)하면서, 분말 혼합물(산포)로 펠렛을 형성시킨다. 그 다음, 생성물을 건조 캐비닛 속에서 건조시키고(40℃에서 24시간), 필요한 입자 크기의 분획을 체질하여 수집한다.
논파레일(0.5 내지 0.6mm)을 모든 실시예에서 기재로서 사용한다. 이 위에 테오필린이 활성 성분으로서 도포되고 각종 비율의 각각의 유기 산 염이 사용된다. 약제학적 보조제로서는 폴리비닐피롤리돈(콜리돈 25) 및 고분산성 실리카 겔[에어로실(Aerosil) 200] 또는 수크로즈가 사용된다. 산포 시간은 40rpm의 팬 속도에서 77 내지 142분이다.
유동상 장치 속에서 공지된 기술로 피복물을 도포한다. 공중합체 함량이 30중량%인 수성 분산액을 사용한다. 또한, 트리에틸 시트레이트를 가소제로서 사용하고 활석을 이형제로서 사용한다.
테오필린 방출 측정
활성 성분 방출의 측정은 유럽 약전으로부터 그 자체로 공지되어 있는 방식으로 속도 100rpm의 패들 장치에서 정제수 또는 pH 6.8의 인산염 완충액 속에서 수행한다. 방출된 활성 성분의 양을 광도적 측정법으로 측정한다. 측정 기간은 조정된 방출 프로파일에 적합하게 조정하는데, 10 내지 24시간이며, 경우에 따라서는 1 또는 2시간마다 측정할 수도 있다. 측정 완료 후, 잔류하는 펠렛 잔사를 함유하는 시험 액체를 균질화하고, 그 속에 존재하는 활성 성분의 양을 계산용 참조값 100%로서 사용한다.
실시예 1:
30중량%의 공중합체 1의 피복물을 갖는 테오필린/나트륨 아세테이트 코어에서의 각종 비율의 나트륨 아세테이트(21, 32 및 43중량%)의 영향을 보여주는 방출 곡선.
실시예 2:
테오필린/나트륨 아세테이트 코어 상의 공중합체 1의 다양한 층 두께(20, 30 및 40중량%)의 영향을 보여주는 방출 곡선.
실시예 3:
공중합체 1의 42중량% 및 60중량% 피복물이 도포된 테오필린/나트륨 석시네이트(Na 석시네이트)와 테오필린/석신산 제제로부터의 테오필린 방출의 비교.
실시예 4:
테오필린/나트륨 아세테이트 코어 상의 공중합체 1과 공중합체 2의 혼합물(1:1)의 다양한 층 두께(10, 20, 30 및 40중량%)의 영향을 보여주는 방출 곡선.
실시예 5:
테오필린/나트륨 아세테이트 코어 상의 공중합체 1과 공중합체 3의 혼합물(1:1)의 다양한 층 두께(10, 20, 30 및 40중량%)의 영향을 보여주는 방출 곡선.
실시예 1 내지 5의 처방을 다음 표에 요약한다(단위: g).
실시예 1 2 3 4 5
코어 1) 산포 혼합물
논파레일 700 700 700 700 700
테오필린 901/675/450 675 420 675 675
Na 아세테이트 450/675/901 675 - 675 675
Na-석시네이트/ 석신산 960/700
콜리돈 25 42 42 43/35 42 42
에어로실 200 7 7 7/6 7 7
2) 결합제 용액
콜리돈 30 20 20 - 20 20
수크로즈 - - 276/97 - -
에탄올 - - 135/28 - -
물 380 380 430/85 380 380
코어+피복물
피복된 코어의 양 500 500 500 500 500
공중합체 1 분산액, 30% 500 333/500/667 1005 83/167/250/ 333 83/167/250/ 333
공중합체 2 분산액, 30% - - - 125/167/250/ 333 -
공중합체 3 분산액, 30% - - - - 83/167/250/ 333
트리에틸 시트레이트 30 27/40/53 38 10/20/30/40 10/20/30/40
활석 75 50/75/100 159 25/50/75/100 25/50/75/100
물 670 447/670/893 1179 225/447/670/ 893 225/447/670/ 893

Claims (9)

  1. 활성 성분, 필요한 경우, 기재 및 통상적인 약제학적 부가제, 및 코어 중량에 대한 이의 비율이 2.5 내지 97.5중량%인 유기 산의 염을 함유하는 코어(a) 및
    하나 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 및, 필요한 경우, 통상적인 약제학적 보조제를 포함하는 외부 피막(b)을 포함하는 약제학적 제형으로서,
    (메트)아크릴레이트 공중합체의 40 내지 100중량%가 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량%와 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2중량%를 포함하고, 필요한 경우, 위에서 언급한 (메트)아크릴레이트 공중합체와 상이하고 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 100중량%와, 필요한 경우, 알킬 라디칼에 염기성 그룹 또는 산 그룹을 갖는 또 다른 (메트)아크릴레이트 단량체 15중량% 이하로 구성된 하나 이상의 또 다른 (메트)아크릴레이트 공중합체 1 내지 60중량%와의 혼합물로 존재할 수 있음을 특징으로 하는 제형.
  2. 제1항에 있어서, 외부 피막(b)의 (메트)아크릴레이트 공중합체 성분이 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량%와 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2중량%를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 99 내지 40중량%와, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 92중량% 미만 및 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7중량% 초과 내지 15중량%로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체 1 내지 60중량%와의 혼합물임을 특징으로 하는 제형.
  3. 제1항에 있어서, 외부 피막(b)의 (메트)아크릴레이트 공중합체 성분이 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량%와 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2중량%를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체 99 내지 40중량%와, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 95 내지 100중량% 및 아크릴산 또는 메타크릴산 0 내지 5중량%로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체 1 내지 60중량%와의 혼합물임을 특징으로 하는 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드가 알킬 라디칼에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로서 사용됨을 특징으로 하는 제형.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 시트르산, 푸마르산, 포름산, 아세트산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 글루타르산 또는 락트산의 암모늄, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염이 유기 산의 염으로서 사용됨을 특징으로 하는 제형.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제로 압축됨을 특징으로 하는 제형.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 젤라틴 캡슐에 의해 캡슐화됨을 특징으로 하는 제형.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 메타크릴산 라디칼을 10 내지 60중량% 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체와 함께 추가로 캡슐화됨을 특징으로 하는 제형.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 산의 염이 코어의 외부 층을 형성함을 특징으로 하는 제형.
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