KR100636991B1 - 안정한 액체 미네랄 아스코르베이트 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

Abstract

액체 비타민 C 농축 조성물은 미네랄 아스코르베이트, 미네랄 아스코르베이트에 적합한 약리학적으로 허용되는 액체 유기 폴리올 용매를 포함하며, 약 5 내지 7의 pH를 갖는다. 농축물은 알돈성 화합물 및/또는 약리학적으로 허용되는 아연 화합물을 또한 함유할 수 있다. 농축 조성물은 50-90℃에서 용매를 가열하고 아스코르베이트 및/또는 알돈성 화합물 및/또는 아연 화합물을 가열된 용매내로, 바람직하게는 산소의 부재하에 혼합시킴으로써 제조된다. 농축 조성물은 미네랄 아스코르베이트의 반응 생성물 및 약리학적으로 허용되는 액체 유기 폴리올 용매 및, 임의로, 알돈성 화합물 및/또는 가용성의 비독성 아연 화합물을 포함하는 조성물로서 특성화되며, 상기 반응 생성물은 4-히드록시-5-메틸-3-(2H)-푸란온 및/또는 3-히드록시 코직산을 포함한다. 우수한 장기간의 비타민 C 안정성을 특징으로 하는 비타민 C 완제품은 상기 농축물을 완제 화장품, 의약품 및 식품내로 혼입시킴으로써 용이하게 제조된다.

Description

안정한 액체 미네랄 아스코르베이트 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이를 사용하는 방법 {STABLE LIQUID MINERAL ASCORBATE COMPOSITIONS AND METHODS OF MANUFACTURE AND USE}

본 발명은 화장품 및 피부과용 제제, 식품, 예를 들어 가공 식품, 음료 및 영양 보충물, 및 장 및 장관외 둘 모두로 투여하기 위한 의약, 치과, 안과 및 외과용 조성물과 같은 완제품을 제조하기 위한 안정한 비타민 C 농축 조성물에 관한 것이다.

또 다른 일면으로서, 본 발명은 이러한 농축 조성물로부터 제조된 완제품에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 일면은 이러한 농축 조성물 및 완제품을 제조하는 방법에 관한 것이다.

더욱 또 다른 일면으로서, 본 발명은 이러한 완제품을 사용하는 방법에 관한 것이다.

비타민 C는 다수의 공지된 생물학적 기능, 예를 들어, 창상 치료 촉진제, 치주 질환을 예방하거나 치료하기 위한 효소적 보조인자, 비타민 E 결핍에 대한 "보존(sparing)" 제제, 콜라겐 합성 촉진제 등으로서의 기능을 갖는다. 비타민 C는 수퍼옥시드 및 히드록실 라디칼 둘 모두를 포함하는 산소 함유 자유 라디칼에 반작용하는 것으로 공지되어 있다. 이들 산화성 자유 라디칼은 다양한 정상적인 및 병리학적인 상태하에 생체내에서 생성되고, 비타민 C는 산소 자유 라디칼에 의해 야기되는 질환, 예를 들어, 일광화상, 백내장, 조기 노화 및 그 밖의 다양한 퇴행성 질환을 개선시키는 능력이 있는 것으로 공지되어 있다.

비타민 C로 인한 이로운 효과 때문에, 액체 비타민 C 조성물을 제형화시키기 위한 많은 시도가 있었다. 그러나, 비타민 C는 높은 pH에서 특히 불안정한 것으로 알려져 있기 때문에, 약물학자 및 이러한 분야에 종사하는 그 밖의 과학자는 다양한 최종 사용 제품을 제조하는데 유용하게 사용될 안정한 액체 비타민 C 조성물을 제형화시키는데 어려움을 겪었다.

덜 산성인 조건하에서 개선된 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 갖는 비타민 C 농축 조성물, 및 이들 농축물로부터 제조된 최종 사용 제품을 제공한다면 매우 바람직할 것이다.

피부과, 치과, 안과 및 외과용품, 창상 치료제 등을 포함하는 약품, 화장품 및 다양한 식품, 예를 들어 가공 식품, 음료, 영양 보충물 등을 포함하는 광범위한 최종 사용 제품의 제조에 특히 적합한 이러한 비타민 C 농축 조성물을 제공한다면 또한 매우 바람직할 것이다.

종래 기술

미국 특허 제2,822,317호(굴레시취(Gulesich) 등)에는 L-아스코르브산(아스코르빌 지방산 에스테르 포함), 철(I)염(황산, 락트산, 글루콘산, 숙신산, 글루탐산 및 콜린 시트르산의 제1철염 및 착염 포함) 및 C₅-C₆ 다가 알코올을 포함하는 액체 수성 조성물이 개시되어 있다. 이러한 조성물은 pH=2.0 내지 3.5에서 "만족스러운" 안정성을 갖는다고 언급되어 있다.

미국 특허 제5,587,149호(푼토(Punto) 등)에는 폴리에틸렌 글리콜("PEG")중에 용해시킨 아스코르브산 용액을 실리콘액중에서 에멀션화시켜 실리콘 중의 (아스코르브산+PEG)의 에멀션을 형성하는 경우, "크림형성, 침전, 또는 상 분리를 나타내지 않는다"는 점에서 물리적으로 "안정"하다고 기술되어 있다. 그러나, 아스코르브산의 화학적인 분해를 방지하기 위해, 이들 에멀션은 젤라틴 "트위스트-오프(twist-off)" 캡슐에 캡슐화된다.

미국 특허 제4,938,969호(쉬니츠키(Schinitsky) 등)에는 "조직 양립성 비히클"(예를 들어, 광유+참기름+글리세린+PEG)중의 아스코르브산, 티로신 및 수용성 아연염, 예를 들어 황산아연의 조성물이 기술되어 있지만, 이러한 조성물의 화학적 또는 물리적 안정성은 보고되어 있지 않다.

미국 특허 제5,536,500호(게일리(Galey) 등)에는 물리적 기술(예를 들어, 제올라이트로의 혼입 등), 아스코르브산 분자의 화학적인 개질, 예를 들어 비타민 E와 함께 포스포디에스테르로의 전환, 및 포스페이트, 술페이트, 에테르 또는 에스테르 작용기의 형성에 의한 엔디올의 작용화를 포함하여, 비타민 C에 대한 수가지 안정화 방법이 조사되어 있다. 신남산의 아스코르빌 에스테르가 기술되어 있지만, 액체 담체중에서 이러한 에스테르의 물리적 안정성이나 화학적 안정성은 보고되어 있지 않다.

미국 특허 제5,140,043호(다르(Darr) 등)에는 물-(글리콜 또는 폴리올) 담체중의 아스코르브산(또는 환원성 유사체)의 국소용 조성물이 기술되어 있다. 물 대 글리콜/폴리올 담체의 비가 높고(예를 들어, 적어도 1:1) pH가 ≤3.5로 유지되는 경우에만 12주의 저장 안정성이 허용될 수 있다고(약 100% 아스코르브산 보유) 되어 있다.

미국 특허 제5,350,773호(슈웨이커트(Schweikert) 등)에는 지용성 물질을 함유하는 액체 조성물은 아스코르빌 지방산 에스테르(예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트) "에멀션화제"를 함유하는 글리세롤 또는 글리세롤-물 연속상 중에 지용성 물질을 분산시킴으로써 6개월 동안 "미생물학적인 부패"에 대하여 안정화된다고 보고되어 있다.

미국 특허 제5,736,567호(칸틴(Cantin) 등)에는 통상의 화장 조성물 또는 피부과용 조성물 보다 상대적으로 낮은 수분 함량을 갖는 수성 아스코르브산-폴리올-오일 조성물이 기술되어 있다.

발명의 요약

본 발명자들은 완제품을 제조하는데 특히 적합한, 개선된 안정성을 갖는 액체 비타민 C 농축 조성물을 발견하였다. 이들 농축 조성물은 미네랄 아스코르베이트(들)에 약리학적으로 허용되는 1종 이상의 액체 유기 폴리올 용매중에 용해된 1종 이상의 미네랄 아스코르베이트를 포함한다. 농축 조성물은 약 5 이상의 pH, 바람직하게는 약 5 내지 약 7의 pH를 갖는다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 농축 조성물은 또한 1종 이상의 알돈성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.

더욱 또 다른 일면으로서, 본 발명의 농축 조성물은 또한 약리학적으로 허용되는 아연 화합물, 바람직하게는 수용성 아연염을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 1종 이상의 미네랄 아스코르베이트와, 미네랄 아스코르베이트에 약리학적으로 허용되는 1종 이상의 액체 폴리올 용매의 반응 생성물을 포함하는 액체 비타민 C 조성물을 포함한다.

본 발명은 4-히드록시-5-메틸-3(2H)-푸란온 및/또는 3-히드록시-코직산(3-hydroxy-kojic acid)을 포함하는 액체 비타민 C 조성물, 및 1종 이상의 알돈성 화합물 및/또는 약리학적으로 허용되는 아연 화합물을 더 포함하는 이러한 조성물을 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 농축 조성물로부터 제조된 완제품 및/또는 상기 정의된 반응 생성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 에멀션 완제품은 연속상 및 분산상을 포함하며, 농축 조성물은 이들 상 중의 어느 하나에 함유된다.

더욱 또 다른 일면으로서, 본 발명은 상기 규정된 농축 조성물로부터 제조된 완제품을 사람 또는 동물에게 국소적으로, 경구로, 장으로 또는 장관외로 도입시키는 단계를 포함하는 비타민 C를 투여하는 방법을 포함한다.

더욱 또 다른 구체예에 따르면, 상기된 농축 조성물/반응 생성물은 용매 전방 피크와 아스코르베이트 피크 사이에 나타나는 285nm 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 피크를 특징으로 하는 화합물, 즉 하기 화학식의 4-히드록시-5-메틸-3(2H)-푸란온으로 확인된 화합물을 포함하고, 이러한 조성물 및 반응 생성물은 하기 화학식의 3-히드록시-코직산을 또한 포함한다:

본 발명의 그 밖의 일면 및 특징은 첨부 도면과 관련하여 기술된 하기의 상세한 설명으로부터 당업자에게는 자명하게 될 것이다.

도면의 간단한 설명

도면에서:

도 1a는 다르 등의 U.S. 특허 제 5,140,043호에 따라 제조된 전형적인 종래기술의 조성물의 주성분을 나타내는 HPLC 크로마토그램이다. 도 1b는 아스코르브산을 뺀 동일한 성분을 포함하는 대조용 조성물을 나타내는 크로마토그램이다.

도 2a는 아연 화합물을 포함하는 본 발명의 비타민 C 농축 조성물의 주성분을 나타내는 HPLC 크로마토그램이다. 도 2b는 미네랄 아스코르베이트를 제외하고는 동일한 성분을 포함하는 대조용 조성물을 나타내는 크로마토그램이다.

도 3a는 아연 화합물을 포함하지 않는 본 발명의 농축 조성물의 주성분을 나타내는 HPLC 크로마토그램이고, 도 3b는 미네랄 아스코르베이트를 제외하고는 동일한 성분을 포함하는 대조용 조성물을 나타내는 크로마토그램이다.

도 4a 및 4b는 도 2a 및 3a에 도시된 바와 같은 농축 조성물의 주성분을 나타내는 3차원 HPLC 차트이며, 여기서 x-축은 체류 시간(분)을 나타내고, y-축은 흡광도(임의의 검출기 반응 단위)를 나타내고, z-축은 다이오드 어레이 검출기에 의해 스캐닝된 광 파장(nm)을 나타낸다.

도 5a 및 5b는 첨가된 알돈성 성분의 존재 및 부재하에, 및 아연 화합물의 존재 및 부재하에 제조되는 본 발명의 비타민 C 농축 조성물의 안정성(도 5b)과 시판되는 액체 비타민 C 조성물의 안정성(도 5a)을 비교한 것이다.

용어 정의:

본원에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:

용어 "미네랄 아스코르베이트"는 알칼리 원소(나트륨, 칼륨 등), 알칼리토류 원소(칼슘, 마그네슘 등), 또는 전이 원소(구리, 철, 아연, 크롬 등)의 약리학적으로 허용되는 양이온과 아스코르베이트 음이온의 염 및 착체를 포함하는 약리학적으로 허용되는 아스코르브산염을 의미한다.

용어 "액체"는 자체 지지 겔, 페이스트 등 뿐만 아니라 이들이 정위되는 용기의 형상과 합치되는 로션 및 점성 크림을 포함한다.

용어 "알돈성" 성분은 알돈산을 의미하며, 가장 단순하게는 글리세르산, 이들의 비독성 염(예, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등) 및 개방 사슬 및 이들의 시클릭 축합 생성물, 즉, 개방 사슬 알돈 에스테르, 알도노-락톤 및 알도노-락티드가 있다.

본 발명의 농축 조성물의 "pH"는 미국 약전 XXIII["The U.S. Pharmacopeia/The National formulary (USP 23/NF 18)", United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852 USA (1995).]에 기술된 바와 같이, 10부의 물에 1부의 목적 액체를 희석시킴으로써 전위차계로 결정된 pH이다.

용어 "안정성"은 실온(22℃)에서 측정하거나, 또는 고온에서 측정하고 화학반응의 속도상수와 활성화 에너지 및 절대 온도의 관계를 나타내는 아레니우스 방정식에 기초하여 실온으로 환산하여 결정되는, 90% 이상의 영양학적 또는 약제학적인 효능(아스코르베이트 함량)을 보유하는 조성물의 능력을 의미한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 농축 조성물은 농축물과 혼합되는 다른 성분에 따라서, 추가의 가공 단계에 의해, 유동성 액체에서부터 점성 크림 로션 내지 자체 지지 페이스트 및 겔, 및 심지어 반고체 스틱 등에 이르기까지 다양한 점도를 갖는 광범위하게 사용되는 최종 사용 제품으로 전환되기에 적합하다.

농축물은, 초기에는 용이하게 취급되는 "시럽"으로서 제형화되지만, 중간적인 에멀션인 "크림"으로 추가로 제형화될 수 있다는 것도 고려된다. 그 후, "크림" 형태의 농축물은, 최종 제품 제조업자의 가공 과정 및 장비의 주된 수정 없이도 기존 에멀션 기제(즉, 다양한 최종 사용 제품, 예를 들어 화장품, 피부과용 제제 등에서 공통적으로 사용되는 기제)내로 용이하게 혼입될 수 있다.

본 발명을 실시하는데 사용되는 미네랄 아스코르베이트는 고순도의 시판품으로서 용이하게 구입할 수 있다. 단일의 미네랄 아스코르베이트가 사용되는 경우, 칼슘 아스코르베이트를 사용하는 것이 현시점에 있어 바람직하지만, 관련 최종 사용 제품에 따라서 둘 또는 심지어 그 보다 많은 미네랄 아스코르베이트가 사용될 수 있다. 미네랄 아스코르베이트의 농도는 시럽 농축물의 적게는 1 중량% 미만으로부터 많게는 80 중량% 이상에 이르는 범위일 수 있으며, 이러한 농도는 시럽의 요망되는 점도, 및 사용된 용매 또는 용매 혼합물 중에 사용되는 미네랄 아스코르베이트(들)의 용해도에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 다양한 폴리올 중의 칼슘 아스코르베이트 이수화물의 용해도는 순수한 부탄디올 또는 특정의 순수한 폴리에틸렌 글리콜 중의 1 중량% 미만으로부터 순수한 글리세롤 중의 40-50 중량%, 70% 소르비톨 중의 50-60 중량% 및 저분자량의 70% 폴리에틸렌 글리콜 중의 75-80 중량%에 이르기까지 다양하다. 비교용으로, 나트륨 아스코르베이트의 용해도는 순수한 부탄디올 및 순수한 폴리에틸렌 글리콜 중의 실질적으로 0으로부터 100% 글리세롤 중의 15-20 중량% 및 70% 소르비톨 중의 30-35 중량%에 이르기까지 다양하다.

칼슘 아스코르베이트가 현재로서는 바람직함에도 불구하고, 생성물의 최종 용도에 따라서, 그 밖의 약리학적으로 허용되는 미네랄 아스코르베이트, 예를 들어 마그네슘, 나트륨, 칼륨 및/또는 아연 아스코르베이트 및 이들의 혼합물이 효과적으로 사용된다.

알돈성 화합물은 시판 공급처로부터 구입할 수 있는데, 예를 들어 고순도 칼슘 트레오네이트는 파르마크 올로무크(Farmak Olomouc)에 의해 제조되어 뉴저지 피스캐트어웨이 헬름 뉴욕에 의해 유통되는 L-트레온산 헤미-칼슘(L-threonic acid hemi-calcium) 염으로서 시판된다. 대안적으로, 그리고 바람직하게, 알돈성 성분은 마크햄(Markham)의 미국 특허 제4,822,816호; 제4,968,716호 및 제5,070,085호 및 외국의 대응 특허에 따라 제조된 제품으로부터 얻는다. 이들 조합 미네랄 아스코르베이트-알돈성 조성물은 미국 아리조나 프레스코트 소재의 인터-칼 코포레이션(Inter-Cal Corporation)으로부터 에스테르-C(Ester-C®) 미네랄 아스코르베이트로 국제적으로 시판되고 있다. 이들 조합 미네랄-알돈성 조성물이 사용되는 경우, 미네랄 아스코르베이트 대 알돈성 화합물의 중량비는 약 99:1 이거나, 아스코르베이트 잔기 대 알돈성 잔기의 중량비는 약 80:1이다. 별도의 알돈성 화합물 공급원, 예를 들어 칼슘 트레오네이트가 알돈성 성분으로서 사용되는 경우, 아스코르베이트 잔기 대 알돈성 잔기의 중량비가 에스테르 C(Ester C®) 미네랄 아스코르베이트의 사용에 의해 달성될 수 있는 것과 거의 동일 중량비, 즉 80:1 중량비로 사용되는 것이 바람직하다. 이보다 높은 중량비에서는 알돈성 잔기의 절대 농도가 더 낮아지며, 적어도 부분적으로는 효과적이다. 이보다 낮은 중량비에서는 알돈성 잔기의 절대 농도가 더 높아지며, 이러한 중량비는 유해하지는 않지만, 폴리올 매질에서 알돈성 성분의 칼슘염의 보다 낮은 용해도에 의해 제한된다. 알돈성 성분은 상기된 마크햄의 특허에 기술된 바와 같이, 다양한 비타민 C-알돈성 조성물의 장 효능의 증진에서와 같이, 본 발명의 액체 조성물로부터 제조된 최종 사용 제품에서 미네랄 아스코르베이트의 국소적, 장 및 장관외 효능을 증가시킨다.

본 발명을 실시하는데 사용되는 유기 폴리올 용매는 약제학적 허용성, 농축물중의 미네랄 아스코르베이트, 알돈성 성분 및 임의적인 아연 성분을 용해시키는 능력, 수분 함량 및 아스코르베이트 성분의 안정성에 관한 효과를 고려하여 선택된다. 현재, 본 발명자들은 일반적으로 5% 이하의 수분을 함유하는 시판중인 글리세롤과 수중 포화(70%) 용액으로서 시판중인 소르비톨의 혼합물을 사용하는 것을 선호한다. 일반적으로, 본 발명자는 경제적 및 기능적인 이유와 부합되게 용매(들)의 수분 함량을 최소화시키는 것을 선호한다. 시판되는 글리세롤 및 소르비톨의 혼합물에 완전히 수분이 없는 것은 아니지만, 물의 화학적인 활성은 고농도의 기타 용질, 용매의 히드록실기와 수소 결합 및/또는 미네랄 아스코르베이트(들) 및 그 밖의 용질의 양이온에 대한 배위 결합에 의해 감소된다. 사용될 수 있는 그 밖의 폴리올은 소위 당 알코올, 예를 들어 크실리톨 뿐만 아니라, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 거의 무제한적인 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜, 및 그 밖의 폴리올과 이들의 혼합물을 포함한다.

이들 농축물은 전적으로 하나의 용매, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨, 또는 용매들의 혼합물로 제조될 수 있다. 용매의 최종 선택은 경제성 및 그 밖의 관련 요소에 따라 좌우될 것이다. 비타민 C의 안정성은 순수한 글리세롤에서 보다 소르비톨 용매 중에서 다소 우수하다. 프로필렌 글리콜은 비타민 C 안정성의 견지에서 볼 때 가장 덜 바람직하지만, 다른 요소, 예를 들어 피부 침투 보조 효과로 인해 적어도 약간의 프로필렌 글리콜 용매를 다른 폴리올과 조합하여 사용할 수 있다.

아연 화합물이 본 발명의 농축물내로 혼합되는 경우, 본 발명자는 현재로서는 미네랄 아스코르베이트 대 아연 화합물의 중량비가 약 40:1이 되게 하는 양의 아연 화합물을 사용하는 것을 선호하지만, 이보다 다소 낮은 비일지라도 유해하지 않으며, 보다 높은 비는 적어도 부분적으로 효과가 있다. 아연 화합물은 시판되는 고순도의 약제학적으로 허용되는 아연염, 현재 바람직하게는 아연 아세테이트 이수화물로서 공급될 수 있다. 대안적으로, 이들 농축물의 아연 성분은 미국 아리조나 프레스코트에 소재하는 인터-칼 코포레이션(Inter-Cal Corporation)에서 시판되는 에스테르-C(Ester-C®) 미네랄 아스코르베이트 제품에서와 같이, 아연 아스코르베이트 단독으로 또는 알돈성 성분, 예를 들어 트레오네이트와 조합된 형태의 아연 아스코르베이트로서 제공될 수 있다. 아연 공급원으로서 아연 아스코르베이트를 사용하는 경우, 아연 아스코르베이트로부터의 아스코르베이트의 연대적인 기여도를 설명하기 위해 사용되는 그 밖의 미네랄 아스코르베이트(들)의 양을 조정할 수 있다. 다수의 생물 의학 문헌에는 창상 치료, 화상 치료 및 결합 조직 회복을 위해 국소적으로 적용된 아연의 치료 효과가 기술되어 있으며, 이들 문헌 중 다수의 문헌에는 아연 및 비타민 C의 상승 효과가 인지되어 있다. 본 발명의 농축물로부터 제조되는 생성물에서 비타민 C와 아연의 조합의 유사한 장 및 장관외 효과를 제외하고, 농축 조성물에 아연의 존재는 후술되는 HPLC 기술에 의해 확인되는, 농축물의 독특한 성분의 생성을 또한 증가시킨다.

본 발명의 농축 조성물을 제조하는 방법은 그렇게 중요하지는 않으며, 후술되는 방법의 다양한 변형이 당업자에게 자명할 것이다. 일반적으로, 건조 성분, 즉, 미네랄 아스코르베이트 및, 임의로, 아연 화합물 및/또는 알돈성 화합물을, 70-90℃, 바람직하게는 50-90℃의 범위의 온도로 예열된 용매와 별도로 혼합한다. 각 성분의 현탁액은 완전히 용해될 때까지 교반된다. 냉각시, 생성물은 연한 황색에서부터 밀랍색까지 다양한 색상의 액체로서, 점성이지만 흐를 수 있는, 즉, "시럽"이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 최종 농축물의 점도는 저하될 수 있으며, 농축물 색상의 저장 안정성은 저장에 따라 어두워지는 경향이 있을 수 있는데, 이는 교반 및 증기 가열되고, 재킷화된 케틀에서 용매를 단지 약 50-90℃로 먼저 가열하고, 알돈성 성분 및 임이적인 아연 성분을 가열된 용매중에 용해시킨 후 용매-알돈성 용액중에 잔류하는 성분을 용해시키면서 외부 가열을 중단시킴으로써 개선될 수 있다. 모든 성분을 용해시킨 후 농축물의 최종 온도는 상승할 것이고, 바람직하게는 약 60℃를 초과하지 않을 것이다.

농축물의 비타민 C 저장 안정성을 추가로 개선시키기 위해, 성분의 모든 혼합 과정은 질소 또는 이산화탄소와 같은 무산소 불활성 기체의 블랭킷하에서 산소의 부재하에 수행되는 것이 바람직하다. 이것은 불활성 기체를, 커버링되고 구멍이 뚫린 혼합 케틀내로 버블링시켜 케틀로부터 공기를 배제시킴으로써 달성될 수 있다. 그렇지 않은 경우, 혼합기 임펠러의 캐비테이션(cavitation)은 공기를 혼합기내로 도입시켜서 혼합 조작 동안 성분의 산화를 유도하는 경향이 있다. 이러한 바람직한 구체예에 따르면, 가속 노화 시험(후술)은, 본 발명의 다양한 농축 조성물이 실온에서 25개월 동안 이들 최초의 비타민 C 효능의 95%를 초과하여 보유함을 나타낸다.

이들 농축물로부터 에멀션을 제조하기 위해, 고온, 예를 들어 70℃(또는 오일상 성분 및 미네랄 아스코르베이트의 열분해 온도 보다 낮은 온도)에서 왁스, 오일, 기제, 보존제, 및 에멀션화제를 전형적으로 포함하는 성분과 농축물을 혼합시킴으로써 하나의 상(phase)을 제조한다. 증류수에 보존제, 색소 및/또는 향료 및/또는 착향제를 함유할 수 있는 수성상을 제조하고 거의 동일한 고온, 예를 들어 70℃로 가열한다. 가열된 오일상을 교반 혼합 용기내에 넣고 그 내부로 농축물을 혼합시켜 미세한 에멀션을 형성시킨다. 그런 다음, 수성상을 교반하에 서서히 첨가하고 수분 동안 계속하여 혼합한다. 그런 다음, 고온 에멀션(보통은 진하지만 간신히 흐를 수 있음)을 포장 용기내로 옮긴다.

대안적으로, 본 발명의 농축 조성물을 당해기술분야에 널리 공지된 기술에 의해 에멀션의 수성상내로 혼입시키거나, 폴리올에 가용성이거나 현탁성인 추가 성분(생물학적 또는 의약적 활성 성분, 보존제, 향미제, 향료 등)을 공지된 기술에 의해 농축물내로 직접 용해시키거나 현탁시켜 완제품을 제조할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕고 본 발명의 바람직한 실시를 설명하기 위해 제시된다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 제한되지 않으며, 단지 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

실시예 1

본 실시예는 본 발명의 전형적인 "시럽" 농축물의 제조를 설명한다.

70% 소르비톨 용액 119.05g을 70-90℃로 가열하였다. 칼슘 트레오네이트 0.57g을 첨가하고 트레오네이트가 완전히 용해될 때까지 현탁액을 교반시켰다. 아연 아세테이트 이수화물 3.32g을 고온의 트레오네이트 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 아연 아세테이트가 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 119.05g의 100% 글리세롤을 첨가하고 혼합물을 50-90℃까지 가열하였다. 칼슘 아스코르베이트 이수화물 48.20g을 고온의 소르비톨/글리세롤 용액에 첨가하고 완전히 용해될 때까지 계속해서 교반하였다. 점성 용액이 생성되었고, 이를 냉각시 점성을 지니지만 유동성인 담황색 시럽 액체가 수득되었다. 생성된 농축물의 pH는 6.65였다. 아스코르베이트 이외의 다른 음이온을 배제한 이러한 농축물의 조성은 다음과 같다:

비타민 C 13.64 중량%

칼슘 1.59

아연 0.34

트레온산 0.17

폴리올(수분 제외) 69.74

물 (전체) 13.90

실시예 1a

본 실시예는 나트륨 아스코르베이트를 함유하는 본 발명의 농축물을 제조하는 것에 관한 것이다.

70% 소르비톨 용액 842.2g을 60℃로 가열하였다. 칼슘 트레오네이트 2.00g을 첨가하고 트레오네이트가 완전히 용해될 때까지 현탁액을 교반하였다. 나트륨 아스코르베이트 154.80g을 고온의 소르비톨 용액에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 계속해서 교반하였다. 냉각시에, 점성이지만 유동성인 담황색 액체 생성물을 수득하였다.

나트륨 이외의 다른 양이온이 베제된 액체 농축물의 조성은 다음과 같다:

비타민 C 13.7 중량%

나트륨 1.8

트레온산 0.17

폴리올(수분 제외) 59.01

물 (전체) 25.29

이러한 농축물은 실시예 1의 생성물과 필적할 정도의 비타민 C 안정성을 지녔고, 보다 밝은 색을 지녔으며, 개선된 색 안정성을 지녔으며, 점성이 보다 낮았다.

실시예 2

본 실시예는 실시예 1의 농축물로부터 화장용 크림 또는 국소용 완제품을 제조하는 것에 관한 것이다. (모든 농축물은 중량%이다)

상 I (수성상)

물(탈이온수) 67.52

이미다졸리디닐 우레아 0.20

착색제 및 향료(임의성분) 0.51

상 II (오일상)

광유 5.04

바셀린 0.52

라놀린 0.55

세틸 알코올 1.12

스테아릴 알코올 0.70

스테아르산 1.60

트리에탄올아민 0.24

이소프로필 미리스테이트 1.38

글리세릴 모노스테아레이트 4.12

스쿠알렌 0.72

실리콘 오일 1.13

밀랍 0.62

소르비탄 모노스테아레이트(스판 60) 0.54

폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(트윈 61) 0.66

폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르 (Brij 58) 0.96

폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트 (Myrj 52) 1.34

카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 1.44

트리글리세리드 (올리브유) 1.51

프로필 파라히드록시벤조에이트 0.12

메틸 파라히드록시벤조에이트 0.17

비타민 C 농축물 (실시예 1) 7.29

상 I의 성분을 용해시키고 상 I을 70℃로 가열하였다. 상 II의 성분을 70℃로 가열하고, 최종 성분으로서 비타민 C 농축물을 첨가함으로써 함께 용융시켰다. 상 I을 얇은 스트림으로서 부으면서 상 II를 회전 혼합기로 교반시켰다. 혼합물이 약 45-50℃로 냉각될 때까지 합친 상을 교반하고, 크림 생성물을 용기로 옮겼다.

최종 생성물 제형(약 7.3 중량%의 농축물)을 제조하기 위해 실시예 I의 시럽 농축물을 함유하는 오일상을 수상과 조합할 때, 우수한 비타민 C 안정성 및 농축물의 폴리올로 인한 우수한 습윤성 및 연화제 특성을 갖는 만족스러운 크림성 에멀션을 수득하였다. 이러한 에멀션화 제품의 최종 조성은 다음과 같다:

비타민 C 1.00 중량%

칼슘 0.12

아연 0.025

트레온산 0.013

폴리올(수분 제외) 5.11

최종 에멀션화 제품의 pH는 5.3이었으며, 예를 들어 보다 고농도의 트리에탄올아민을 포함시킴으로써 산성을 더 약화시킬 수 있다.

실시예 2a

본 실시예는 본 발명의 농축물, 예를 들어 실시예 1 또는 1a의 농축 조성물을 사용하여 식품을 제조하는 과정을 설명한다.

건조 과립 설탕 500ml를 물 125ml 및 옥수수 시럽 125ml에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고 150℃에서 비등시켰다. 가열을 중단하고 체리향을 첨가하여 원하는 색상과 맛을 냈다. 실시예 1의 농축물을 원하는 비타민 C 함량, 예를 들어 30mg 비타민 C/1g의 "캔디" 식품을 수득하는데 필요한 양으로 첨가하였다. 농축물 및 설탕 시럽 기제를 충분한 시간 동안 완전하게 혼합시켜 농축 생성물을 충분히 분산시켰다. 생성된 고온의 농축물-시럽 혼합물의 일부를 캔디 주형의 캐비티로 옮기고 냉각시켜 비타민 C가 풍부한 경질의 캔디 제품을 형성시켰다.

실시예 3

본 실시예는 본 발명의 농축물을 특성화시키고 이들 농축 조성물을 종래기술과 비교하기 위한 HPLC 과정을 설명한다.

다이오드 어레이 검출기가 장착된 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) 모델 1050 기구를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다. 페노메넥스(Phenomenex) "루나(Luna) 2" 역상 5-미크론 C-18 크로마토그래피 칼럼을 사용하였다(4.6x250mm 분리 칼럼; 4.6x30mm 가아드 칼럼). 유동상은 o-인산으로 pH 5.3으로 조정된 0.2%(v/v) 디시클로헥실아민이었다. 사용하기 전에 모든 용액을 0.2 미크론 나일론 필터를 통해 여과시켰다. 비교를 용이하게 하기 위해, 크로마토그래피용 샘플을 유동상(상기된 것)으로 희석하여 약 0.3%(w/v) 아스코르베이트의 최종 농도로 조정하고 100마이크로리터를 칼럼내에 주입하였다. 동일한 유동상으로 등용매 용리를 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 사용한 파장은 200 내지 360nm이었다. 2차원 HPLC 크로마토그램은 x-축상에 칼럼 체류 시간(분)을 나타내고 y-축상에 200nm에서의 검출기 반응(흡광도)을 나타내었다. 3차원 HPLC 크로마토그램은 x-축상에 칼럼 체류 시간(분)을 나타내고, y-축상에 흡광도(임의의 검출기 반응 단위)를 나타내고, z-축상에 다이오드 어레이 검출기에 의해 스캐닝된 광 파장(nm)을 나타내었다.

실시예 4

본 실시예는 미국 특허 제5,140,043호(다르(Darr) 등)에 기술된 바와 같은 비타민 C 생성물 및 비타민 C 없이 제조된 비교용 대조군의 제조를 설명한다.

샘플 제조: 아스코르브산 10.0g을 100ml 용적의 플라스크에 옮겼다. 탈이온수 80.0ml를 첨가하고 재료를 용해시켰다. 프로필렌 글리콜을 첨가하여 최종 용적이 100ml가 되게 하였다.

대조군 제조: 탈이온수 80.0ml를 100ml 용적의 플라스크에 첨가하였다. 프로필렌 글리콜을 첨가하여 최종 용적이 100ml가 되게 하였다.

HPLC 과정: 상기 샘플 7.5g 및 대조 제조물을 100ml 용적의 플라스크에 옮겼다. 탈이온수로 플라스크를 채우고 재료를 완전히 용해시키고 잘 혼합시켰다. 4.0ml의 각각의 용액을 별도의 10ml 용량의 플라스크로 옮기고 HPLC 유동상으로 나머지를 채웠다. 샘플을 0.2 미크론 필터를 통해 여과시키고 각각 100마이크로리터를 주입하였다. 생성된 크로마토그램을 도 1a(시험) 및 도 1b(대조)에 도시하였다.

실시예 5

본 실시예는 미국 특허 제4,983,382호에 기술된 바와 같은 비타민 C 생성물 및 비타민 C 없이 제조된 비교용 대조군의 제조를 설명한다.

샘플 제조: 아스코르브산 5.0g, 탈이온수 10.0g, 프로필렌 글리콜 21g 및 에탄올 61.1g을 100ml 용량의 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 소니케이터상에 위치시키고 아스코르브산을 관찰하면서 완전히 용해시켰다.

대조군 제조: 탈이온수 10.0g, 프로필렌 글리콜 21g 및 에탄올 61.1g을 100.0ml 용량의 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 소니케이터상에 위치시키고 완전히 혼합시켰다.

도면의 상세한 설명

도 1a 및 1b는 종래기술의 전형적인 액체 아스코르브산 용액 생성물이 용매(1) 및 본래의 아스코르브산 성분(2) 이외에 어떠한 주성분도 함유하지 않음을 나타낸다. 도시된 바와 같이, 도 1a의 피크는 26-30분의 체류 시간에서 아스코르브산 피크(2), 및 4.3분의 체류 시간에서 용매 동요 피크를 제외하고는 도 1b에 도시된 대조군과 동일하다.

트레오네이트 없이 아연 성분의 존재 및 부재하에 제조된 본 발명의 전형적인 농축 조성물의 HPLC 크로마토그램은 도 2 및 도 3에 각각 도시되어 있다. 도 2a 및 3a는 아스코르베이트를 함유하는 시험 제조물이고; 도 2b 및 3b는 아스코르베이트가 없는 대조 제조물이다. 명백하게, 도 2a 및 3a 둘 모두에서 용매 전방 피크(1)(2-3분의 체류 시간)와 트레오네이트 피크(4)(~18분의 체류 시간) 및 아스코르베이트 피크(2)(26-32분의 체류 시간) 둘 모두의 사이에서 나타나는, 화합물을 나타내는 주 피크(3)가 있으며, 이것은 각각의 대조용 크로마토그램, 도 2b 및 3b에서는 나타나지 않는다. 이것은 둘 모두의 경우에 비-아스코르베이트 피크(3)에 의해 제시된 화합물이 조성물의 아스코르베이트-알돈성 성분의존재에 기인한 것이며, 아연의 존재가 이러한 비-아스코르베이트 피크(3)를 특징으로 하는 화합물의 생성을 선호한다는 것을 나타낸다. 트레오네이트가 출발 원료 성분으로서 첨가되지 않음에도 불구하고, 트레오네이트가 전형적인 농축물의 제조 동안 형성된다는 사실에 주목해야 한다.

도 4a 및 4b는 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 얻은 3차원 HPLC 크로마토그램으로서, 용매 전방 피크(1)와 아스코르베이트 피크(2) 및 트레오네이트 피크(4) 둘 모두의 사이에서 나타나는 화합물의 특성인 피크(3)를 보다 분명하게 나타내고 있다. 이들 크로마토그램에서, 체류 시간은 x-축(왼편에서 오른편으로)을 형성하고, 검출기 반응(흡광도, 또는 광 흡수율)은 y-축(수직)을 형성하고, 검출기 파장은 z-축(전방에서 후방으로)을 형성한다. 도 4a 및 4b는 용리 프로파일이 커다란 아스코르베이트 피크의 용리 전에 약 26분에서 절단되어 농축 조성물의 제조 동안 형성된 다른 화합물의 위치를 밝힌다는 점을 제외하고는, 각각 도 2a 및 3a에서 사용된 데이터와 동일한 크로마토그래피 데이터를 사용하여 생성된다. 피크(3)는 도 4a 및 4b에서 약 13-14분의 체류 시간 사이에 나타나며, 약 285nm에서 최대 흡수를 나타낸다. 본래는 285nm에서 현저한 이러한 피크는 보통의 HPLC 크로마토그래피 검출에서 공통적으로 사용되는 파장인 200nm에서 극히 적은 양의 흡수를 나타낸다. 피크(3)에 의해 제시된 화합물은 4-히드록시-5-메틸-3(2H)-푸란온이다. 이러한 푸란온 유도체는 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량% 또는 그 이상의 양으로 본 발명의 농축물에 존재한다.

본 발명의 농축 조성물은 도 4a의 피크(3a)에 의해 제시된 화합물인 3-히드록시 코직산을 또한 함유한다. 이러한 코직산 유도체는 공지된 피부 미백제이다. 본 발명의 정보에 따르면, 이러한 코직산 유도체가 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량% 또는 그 이상의 양으로 본 발명의 농축 생성물에 존재한다는 것을 보여준다.

상기 동정된 푸란온 및 코직산 유도체는, 이들 농축 조성물이 수득되는 반응 혼합물에 알돈성 화합물이 첨가되었든 첨가되지 않았든 본 발명의 농축 조성물에 존재한다.

도 5a는 미국 특허 제5,140,043호(다르 등)에 기초한 통상의 시판되는 액체 비타민 C 조성물의 안정성을 나타낸다.

도 5b는 본 발명의 전형적인 농축 조성물에서 비타민 C의 우수한 안정성을 보여주고 있으며, 상이한 아스코르베이트, 알돈성 화합물, 아연 화합물 및 폴리올 조성을 갖는 네 개의 상이한 혼합물의 대등한 안정성을 나타낸다. 이들 농축 조성물은 아스코르베이트(칼슘 아스코르베이트로서 10-15 중량%의 비타민 C)의 농도, 첨가된 알돈성 화합물(트레오네이트)의 존재 또는 부재, 및 그 밖의 미량 원소(아연)의 존재 또는 부재에 따라서 다양하며, 사용되는 용매 중에서 다양한 비의 폴리올(글리세롤 대 70% 소르비톨)을 갖는다.

이들 4개의 조성물의 각각의 안정성은 22℃(실온) 또는 40℃(가속 노화)에서 저장된 혼합물을 샘플링하고 비색 방법에 의해 잔류하는 아스코르베이트를 측정함으로써 평가된다. 화학적인 분해는 고온에서 가속되기 때문에, 가속 노화 시험의 시간 척도는 아레니우스 방정식에 의해 예측되는 적합한 계수에 의해 "실온"으로 조정된다. 본 발명의 다양한 농축 조성물은 실온에서 25개월 동안 이들 최초의 비타민 C 효능의 90% 이상의 효능을 보유한다(도 5b 참조). 이와는 대조적으로, 시판되는 비타민 C 액체 조성물은 단지 약 1개월 동안만 이의 최초의 효능의 90%의 효능을 보유한다(도 5a 참조).

본 발명은 당업자라면 이해하여 실시할 수 있을 정도로 기술되었으며, 현재로서는 바람직한 실시 형태인 것으로 확인되었다.

Claims (19)

1. (a) 1종 이상의 미네랄 아스코르베이트;

   (b) 상기 미네랄 아스코르베이트에 약리학적으로 허용되는 1종 이상의 액체 유기 폴리올 용매; 및

   (c) 4-히드록시-5-메틸-3(2H)-푸란온을 포함하며,

   pH가 약 5 내지 7인 액체 비타민 C 농축 조성물.
2. 제1항에 있어서, 1종 이상의 알돈성 화합물을 추가로 포함함을 특징으로 하는 액체 비타민 C 농축 조성물.
3. (a) 1종 이상의 미네랄 아스코르베이트;

   (b) 상기 미네랄 아스코르베이트에 약리학적으로 허용되는 1종 이상의 액체 유기 폴리올 용매; 및

   (c) 상기 (a) 및 (b) 성분의 반응 생성물로서, 4-히드록시-5-메틸-3(2H)-푸란온 또는 4-히드록시-5-메틸-3(2H)-푸란온과 3-히드록시-코직산의 혼합물을 포함하며,

   pH가 약 5 내지 7인 액체 비타민 C 농축 조성물.
4. 제3항에 있어서, 조성물이 알돈성 화합물을 추가로 포함함을 특징으로 하는 액체 비타민 C 농축 조성물.
5. 제3항에 있어서, 조성물이 약리학적으로 허용되는 아연 화합물을 추가로 포함함을 특징으로 하는 액체 비타민 C 농축 조성물.
6. 제5항에 있어서, 아연 화합물이 수용성 아연염임을 특징으로 하는 액체 비타민 C 농축 조성물.
7. 제6항에 있어서, 조성물이 알돈성 화합물을 추가로 포함함을 특징으로 하는 액체 비타민 C 농축 조성물.
8. 제1항의 농축 조성물로부터 제조된 비타민 C 제품.
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 제1항에 있어서, 3-히드록시-코직산을 추가로 함유함을 특징으로 하는 액체 비타민 C 농축 조성물.
15. 삭제
16. 제14항의 농축 조성물로부터 제조된 비타민 C 제품.
17. 제2항에 있어서, 알돈성 화합물이 칼슘 트레오네이트임을 특징으로 하는 액체 비타민 C 농축 조성물.
18. 제4항에 있어서, 알돈성 화합물이 칼슘 트레오네이트임을 특징으로 하는 액체 비타민 C 농축 조성물.
19. 제7항에 있어서, 알돈성 화합물이 칼슘 트레오네이트임을 특징으로 하는 액체 비타민 C 농축 조성물.

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