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KR100598660B1 - 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 Ｅ 유도체, 이의제조 방법 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제 - Google Patents

5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 Ｅ 유도체, 이의제조 방법 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제 Download PDF

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KR100598660B1
KR100598660B1 KR1020017000093A KR20017000093A KR100598660B1 KR 100598660 B1 KR100598660 B1 KR 100598660B1 KR 1020017000093 A KR1020017000093 A KR 1020017000093A KR 20017000093 A KR20017000093 A KR 20017000093A KR 100598660 B1 KR100598660 B1 KR 100598660B1
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thiaprost
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마루야마도루
오후치다슈이치
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 PGE2 수용체(특히, 서브타입 EP4)에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역 질환, 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 폐 상해, 간 장해, 급성 간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근 허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 화상성 동통, 패혈증, 혈구 빈식 증후군, 마크로파지 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 가와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기 부전, 쇼크 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 수면 이상, 혈소판 응집에도 관계되어 있어, 이들의 질환에도 유용하다고 사료된다.
화학식 I
Figure 112001000199824-pct00091
상기 화학식에서, 기호는 명세서에서 정의된 것과 동일하다.

Description

5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 Ｅ 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제{5-THIA-ω-SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E 유도체에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 하기 화학식 I의 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E 유도체에 관한 것이다.
Figure 112001000199824-pct00001
상기 화학식에서, 모든 기호는 하기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
프로스타글란딘 E2(PGE2로 약기함)은 아라키돈산 다단계 중의 대사 산물로서 알려져 있고, 그 작용은 세포 보호 작용, 자궁 수축, 발통 작용, 소화관의 연동 운동 촉진, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 이뇨 작용 등을 지니고 있는 것으로 알려져 있다.
최근 연구 중에서, PGE2 수용체에는 각각 역할이 상이한 서브타입이 존재하는 것을 알 수 있게 되었다. 현시점에서 공지된 서브타입은 크게 나누어 4개가 있으며, 각각 EP1, EP2, EP3, EP4로 불리고 있다(Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391(1995)].
본 발명자들은 이들 수용체에 각각 특이적으로 결합하는 화합물을 발견하기 위해, 연구를 수행한 결과, 본 발명 화합물이 EP4에 선택적으로 결합한다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
EP4 수용체는 TNF-α 생산 억제, IL-10 생산 증강에 관여하고 있다고 생각되고 있기 때문에, EP4 수용체에 강하게 결합하는 본 발명 화합물은 면역 질환[근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 세그렌 증후군, 만성 관절 류마티즘, 전신성 에리트마토데스 등의 자기 면역 질환, 장기 이식후의 거부 반응 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 폐 상해, 간 장해, 급성 간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근 허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 화상성 동통, 패혈증, 혈구 빈식 증후군, 마크로파지 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 가와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기 부전, 쇼크, 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 사료된다. 또한, 수면 이상, 혈소판 응집에도 관계가 있어 이들 질환에도 유용하다고 생각된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은, 그 밖의 서브타입에 대하여 결합이 약하고, 다른 작용을 발현하지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다.
한편, PG의 5위를 황 원자로 바꿔, ω쇄를 화학 변성된 화합물은 공지이지만, ω쇄에 치환 또는 비치환 페닐을 갖는 화합물을 구체적으로 개시하고 있는 것은 없다.
예컨대, 일본 특허 공개 소58-198466호는 혈소판 응집 억제 작용을 갖고 있는, 이하의 5-티아-프로스타글란딘 유도체를 개시하고 있다.
즉, 하기 화학식 A의 5-티아프로스타글란딘류 또는 R1이 수소 원자를 나타낼 때 그 산의 비독성염이, 혈소판 응집 억제 작용, 혈관 확장 작용을 지니고, 혈전증의 치료·예방 및 강압제로서 유용하다는 것을 개시하고 있다.
Figure 112001000199824-pct00002
상기 화학식에서, R1은 수소 원자 또는 C1-C10의 알킬기를 나타내고, R 2는 치환 또는 비치환의 C1-C10 알킬기 또는 치환 또는 비치환의 C5-C6의 시클로알킬기를 나타내고, R3, R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 보호기를 나타낸다.
본 명세서에서, 구체적인 화합물로서는 이하의 ω-시클로펜틸 화합물이 실시 예 3에 개시되어 있다.
Figure 112001000199824-pct00003
본 발명자들은 EP4 수용체에 특이적으로 결합하고, 또한 다른 EP 수용체 뿐만 아니라, 기타의 프로스타노이드 수용체에 결합하지 않는, 안정된 화합물을 알아내기 위해, 예의 연구하였다.
그 결과, 5-티아프로스타글란딘의 ω쇄에 치환 페닐기를 도입함으로써, 이 목적을 달성할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
후술하는 바와 같이, α쇄의 5위에 황 원자를 도입하고, ω쇄에 있는 특정 관능기를 치환시킨 페닐기를 도입한 화합물은 EP4에 대한 결합 활성이 강하고, 또한 기타의 서브타입을 포함하는 기타의 프로스타노이드 수용체와의 결합 활성이 낮은 성질을 갖고 있으며, 또 충분한 안정성도 아울러 지니고 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은
(1) 하기 화학식 I의 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E 유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물,
(2) 이의 제조 방법, 및
(3) 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112001000199824-pct00004
상기 화학식에서, R1은 히드록시, C1-C6 알킬옥시, 또는 NR6R 7기(이들 기에서, R6 및 R7은 독립적으로, 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타냄)를 나타내며,
R2는 옥소, 할로겐 또는 O-COR8기(이들 기에서, R8은 C1-C4 알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4 알킬)을 나타냄)를 나타내고,
R3은 수소 또는 히드록시를 나타내며,
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고,
R5는 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다.
i) 1∼3개의
C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬,
C2-C4 알케닐옥시-C1-C4 알킬,
C2-C4 알키닐옥시-C1-C4 알킬,
C3-C7 시클로알킬옥시-C1-C4 알킬,
C3-C7 시클로알킬(C1-C4 알킬옥시)-C1-C4 알킬,
페닐옥시-C1-C4 알킬,
페닐-C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬,
C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬,
C2-C4 알케닐티오-C1-C4 알킬,
C2-C4 알키닐티오-C1-C4 알킬,
C3-C7 시클로알킬티오-C1-C4 알킬,
C3-C7 시클로알킬(C1-C4 알킬티오)-C1-C4 알킬,
페닐티오-C1-C4 알킬 또는
페닐-C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬,
ii) C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬,
C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬옥시,
C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 히드록시,
C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 할로겐,
C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬,
C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬옥시,
C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 히드록시 또는
C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 할로겐,
iii) 할로알킬, 또는 히드록시-C1-C4 알킬, 또는
iv) C1-C4 알킬 및 히드록시;
Figure 112001000199824-pct00005
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내지만,
단, R2가 O-COR8기인 경우, 8-9위는 이중 결합을 나타낸다.
화학식 I에서, R4a, R4b, R6, R7, R8 및 R5 중, R8 중의 C1-C4 알킬이란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, R1이 나타내는 C1-C6의 알킬이란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, R5 중의 C2-C4 알케닐이란, 비닐, 프로페닐, 부테닐 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, R5 중의 C2-C4 알키닐이란, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, R5 중의 C3-C7 시클로알킬이란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 의미한다.
화학식 I에서, R2 및 R5 중의 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에 있어서는, 당업자에 있어서 분명한 바와 같이 기호
Figure 112001000199824-pct00006
는 단일 결합 또는 이중 결합인 것을 나타내고, 특별히 정의되어 있지 않는 한,
Figure 112001000199824-pct00007
은 지면의 앞쪽에 결합하고 있는 것을 나타내고,
Figure 112001000199824-pct00008
는 지면의 뒤쪽으로 결합되어 있는 것을 나타내며,
Figure 112001000199824-pct00009
또는
Figure 112001000199824-pct00010
은 이들의 혼합 또는 어느 쪽이라도 좋다는 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 정의되어 있지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐기, 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한 이중 결합, 고리, 축합 고리에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 거울상이성체, 부분입체이성체), 선광성을 갖는 광학 이성체(D, L, d, l체), 크로마토그래피 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의 비율의 화합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
화학식 I에서, R5 중의 페닐기의 치환기는 3위, 3위와 4위의 조합 및 3위와 5위의 조합이 바람직하다.
화학식 I에서, R5 중의 페닐기의 치환기에 있어서,
i)는 1, 2 또는 3개의 알킬옥시알킬기 등이 치환되어 있음을 나타내고,
ii)는 적어도 1개의 알킬옥시알킬기 등과, 적어도 1개의 알킬기, 알킬옥시기, 히드록실기, 할로겐 원자의 조합으로 치환하고 있음을 나타내고,
iii)는 1개 또는 2개의 할로겐 원자 또는 히드록실기가 치환되어 있는 알킬기를 나타내고,
iv)는 적어도 1개의 알킬기와 적어도 1개의 히드록실기의 조합이 치환하고 있음을 나타낸다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중, 바람직한 화합물로서는 실시예에 기재한 화합물 및 이하에 나타내는 화합물과 해당 에스테르 및 아미드를 들 수 있다.
Figure 112001000199824-pct00011
Figure 112001000199824-pct00012
Figure 112001000199824-pct00013
염
본 발명의 화학식 I의 화합물은 공지의 방법에 의해 해당 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적 허용 가능한 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리진, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
시클로덱스트린 포접 화합물
본 발명의 화학식 I의 화합물은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 또는 이들의 혼합물을 이용하여, 일본 특허 공고 제소50-3362호, 동제소52-31404호 또는 동제소61-52146호 명세서에 기재된 방법을 이용함으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환함으로써, 안정성이 증대되고, 또한 수용성이 커지기 때문에, 약제로서 사용시에 적합하다.
본 발명 화합물의 제조 방법
(a) 화학식 I의 화합물 중, R1이 C1-C6 알킬옥시인 화합물, 즉, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 산성 조건하, 탈보호 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure 112001000199824-pct00014
Figure 112001000199824-pct00015
상기 화학식에서, R1-1은 C1-C6 알킬옥시를 나타내고, R3-1은 수소 원자, 또는 산성 조건하에서 탈리되는 보호기로 보호된 히드록실기를 나타내며, R10은 산성 조건하에서 탈리되는 히드록실기의 보호기를 나타내고, R5-1은 R5와 동일한 의미를 나타내는데, R5-1로 나타낸 기 중의 히드록실기는 산성 조건하에서 탈리되는 보호기로 보호되어 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
산성 조건에서 탈리되는 히드록실기의 보호기로서는 예컨대, t-부틸디메틸실릴, 트리페닐메틸, 테트라히드로피란-2-일 등을 들 수 있다.
산성 조건하에서의 가수분해는 공지이며, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 무기산(예컨대, 염산, 인산, 불화수소산, 불화수소-피리딘 등), 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 토실산, 트리클로로아세트산 등)을 이용하여, 0∼50℃의 온도에서 수행한다.
(b) 화학식 I의 화합물 중, R1이 히드록실기인 화합물, 즉 화학식 Ib의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 효소를 이용한 가수분해 반응으로 처리하거나, 또는 알 칼리성 조건하에서의 가수분해 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 Ia
Figure 112001000199824-pct00016
Figure 112001000199824-pct00017
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
효소를 이용한 가수분해는 공지이며, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(예컨대, 에탄올, 디메틸설폭시드 등)와 물의 혼합 용액 중, 완충액의 존재하 또는 비존재하, 가수분해 효소(에스테라제, 리파아제 등)를 이용하여 0∼50℃에서 수행한다.
알칼리성 조건하에서의 가수분해 반응은 공지이며, 예컨대, 물과 혼화될 수 있는 유기 용매(예컨대, 에탄올, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등) 중, 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등)의 수용액을 이용하여, -10∼90℃에서 수행한다.
(c) 화학식 I의 화합물 중, R1이 NR6R7인 화합물, 즉, 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물과, 화학식 III의 화합물을 아미드화 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 Ib
Figure 112001000199824-pct00018
Figure 112001000199824-pct00019
HNR6R7
상기 화학식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응은 공지이며, 예컨대 불활성 유기 용매(THF, 염화메틸렌, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 삼급 아민(디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재하 또는 비존재하, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC) 등)을 사용하여 0℃∼50℃에서 수행한다.
화학식 III의 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 이하의 반응식 1∼반응식 5에 따라서 제조할 수 있다.
각 반응식 중의 기호는 이하의 의미를 나타내거나, 또는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
t-Bu: t-부틸기,
Et: 에틸기,
Ms: 메탄설포닐기,
DMAP: 디메틸아미노피리딘,
n-Bu: n-부틸기,
AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴,
Ts: p-톨루엔설포닐기,
R2-1: 할로겐 원자,
Ac: 아세틸기,
TMS: 트리메틸실릴기,
Figure 112001000199824-pct00020
Figure 112001000199824-pct00021
Figure 112001000199824-pct00022
Figure 112001000199824-pct00023
Figure 112001000199824-pct00024
Figure 112001000199824-pct00025
출발 물질 및 시약
상기 반응식의 각 반응은 공지의 방법에 의해 수행한다. 상기 반응식에 있어서, 출발 물질로서 이용한 화학식 IV, V, VI, XIV, XVI 및 ⅩⅩIII의 화합물은 그 자체로서 공지이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 XIV의 화합물 중, R3-1이 THP인 화합물은 문헌[J. Am. Chem. Soc., 98, 1490(1971)]에 기재되어 있다.
또, 본 발명에 있어서의 기타의 출발 물질 및 각 시약은 그 자체 공지이거나 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 수행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료후에 수행하여도 좋다.
본 발명 화합물의 약리 활성
본 발명의 화학식 I의 화합물은 PGE2 수용체의 서브타입인 EP4 수용체에 강하게 결합하여 작용한다.
예컨대, 실험실의 실험에서는, 프로스타노이드 리셉터 서브타입 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험에 의해, 이들을 확인하였다.
(i) 프로스타노이드 리셉터 서브타입 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험
Sugimoto et al.의 방법[J. Biol. Chem., 267, 6463-6466(1992))]에 준하여, 프로스타노이드 리셉터 서브타입(마우스 EP1, EP2, EP3α, EP4 및 인간 IP)을 각각 발현된 CHO 세포를 조제하여, 샘플로 하였다.
조제한 막 분획(0.5 ㎎/㎖), 3H-PGE2를 포함하는 반응액(200 ㎕)을 실온에서 1 시간 인큐베이트하였다. 반응을 빙냉 완충액(3 ㎖)으로 정지시키고, 감압하 흡인 여과하여 결합된 3H-PGE2를 유리 필터(GF/8)에 트랩하여 결합 방사 활성을 액체 신틸레이터로 측정하였다.
Kd값과 Bmax값은 스캣챠드·플롯(Scatchard plots)으로부터 구하였다.[Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 660(1949)]. 비특이적 결합은 과잉량(2.5 μM)의 비표지 PGE2의 존재하에서의 결합으로서 구하였다. 본 발명 화합물에 의한 3H-PGE2 결합 저해 작용의 측정은 3H-PGE2(2.5 nM) 및 본 발명 화합물을 각종 농도로 첨가하여 수행하였다. 또, 반응에는 전부 다음의 완충액을 이용하였다.
완충액:인산칼륨(10 mM, pH 6.0), EDTA(1 mM), MgCl2(10 mM), NaCl(0.1 M).
각 화합물의 해리 상수 Ki(μM)는 하기 수학식에 의해 구하였다.
Figure 112001000199824-pct00026
결과를 하기 표 4에 나타낸다.
실시예 EP4 Ki (μM) EP1 Ki (μM) EP3 αKi (μM)
3 0.0038 >10 0.84
3(1) 0.0024 >10 2.9
3(2) 0.0079 >10 >10
3(3) 0.018 >10 1.5
3(4) 0.01 >10 0.5
3(5) 0.015 >10 0.57
6 0.0062 >10 0.46
상기한 결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 서브타입 EP4 수용체에 대하여 강하게 결합하고, 또한 다른 PGE2 수용체에는 결합하지 않는다.
독성
본 발명의 화학식 I의 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 사용하기 위해서 충분히 안전한 것이 확인되었다. 예컨대, 실시예 1의 화합물은 래트 정맥내 투여에 있어서, 최대 내용량이 30 ㎎/kg 체중 이상이었다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 PGE2 수용체에 결합하여 작용을 나타내기 때문에 유용하다.
특히, 서브타입 EP4에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역 질환(근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 세그렌 증후군, 만성 관절 류마티즘, 전신성 에리트마토데스 등의 자기 면역 질환, 장기 이식후의 거부 반응 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 폐 상해, 간 장해, 급성 간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근 허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 화상성 동통, 패혈증, 혈구 빈식 증후군, 마크로파지 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 가와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기 부전, 쇼크, 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 수면 이상, 혈소판 응집에도 관계하고 있어 이들의 질환에도 유용하다고 생각된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중, EP4 이외의 서브타입에 대한 결합이 약한 것은 다른 작용을 발현하지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 비독성의 염, 또는 이의 시클로덱스트린 포접 화합물을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구(관절내 투여, 피하 투여 등이 포함됨)의 형태로 투여된다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1 인당 1 회 1 ㎍∼100 ㎎의 범위로 하루 1 회∼수회 경구 투여하거나, 또는 성인 1 인당 1 회 0.1 ㎍∼10 ㎎의 범위에서 하루 1 회∼수회 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)되거나, 또는 하루 1 시간∼24 시간의 범위로 정맥내에 지속 투여한다.
물론 상기한 것과 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과한 투여가 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때는, 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성의 희석제, 예컨대 락토제, 만니톨, 만니트, 글루코스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼화된다.
조성물은 통상의 방법에 따라서, 불활성의 희석제 이외의 첨가물, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하더라도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막되어 있더라도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피막되어 있더라도 좋다. 또 젤라틴과 같은 흡수 가능한 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적 허용 가능한 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 이용되는 불활성의 희석제(예컨대 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성의 희석제 이외에 윤활제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하더라도 좋다.
경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이 조성물은 불활성의 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 안정화제, 염화나트륨, 구연산나트륨 또는 구연산과 같은 등장제를 함유하고 있더라도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대, 미국 특허 제2,868,691호 및 동제3,095,355호 명세서에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 의한 비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80(등록 상표) 등이 있다.
이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 포함하고 있더라도 좋다. 이들은 박테리아 보류 필터에 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화시킬 수 있다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하여 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 기타의 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위해 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 물질을 포함하며, 통상의 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한 정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 나타낸 괄호 내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내며, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소를 나타낸 괄호 내의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
참고예 1
1-브로모-3-메톡시메틸벤젠
Figure 112001000199824-pct00027
3-브로모벤질브로마이드(15.0 g, 60 mmol)의 메탄올-디메톡시에탄(DME) 용액(30 ㎖+10 ㎖)에 빙냉하에서 나트륨메틸라이트(4.9 g, 90 mmol)를 가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(12.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.74(아세트산에틸:헥산=1:4);
NMR(CDCl3): δ 7.50(s, 1H), 7.42(dt, J=8,2㎐, 1H), 7.3-7.2(m, 2H), 4.43(s, 2H), 3.40(s, 3H).
참고예 2
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-1-트리페닐메톡시프로판-2-올
Figure 112001000199824-pct00028
마그네슘 조각(1.41 g, 58 mmol)을 진공하에서 가열 건조하고, 무수 테트라히드로푸란(THF)(30 ㎖)과 디브로모에탄(수 방울)을 가하였다. 참고예 1에서 제조한 화합물(9.65 g, 48 mmol)의 무수 THF 용액(30 ㎖)을 45 분간 걸쳐 적하하고, 얻은 용액을 요오드화구리(0.76 g, 4 mmol)의 무수 THF 현탁 용액(30 ㎖)에 빙냉하에서 가하고, 30 분간 교반하였다. 이것에 S-(-)-글리시딜 트리틸 에테르(12.7 g, 40 mmol)의 무수 THF 용액(30 ㎖)을 가하고, 1 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(19.5 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸:헥산=1:4);
NMR(CDCl3): δ 7.5-7.1(m, 19H), 4.40(s, 2H), 4.1-3.9(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.3-3.1(m, 2H), 2.9-2.7(m, 2H), 2.23(br,1H).
참고예 3
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)프로판-1,2-디올
Figure 112001000199824-pct00029
참고예 2에서 제조한 화합물(19.5 g)의 THF 용액(10 ㎖)에 아세트산(80 ㎖) 과 물(10 ㎖)을 가하고, 60℃에서 6 시간 가열하였다. 물(40 ㎖)을 가하여 실온으로 냉각하고, 석출물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하고, 재차 석출물을 제거하고, 농축하여 얻은 유상물을 톨루엔 공비에 의해 용매를 완전히 증류 제거하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(8.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.64(아세트산에틸:헥산=2:1).
참고예 4
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-1-아세틸옥시프로판-2-올
Figure 112001000199824-pct00030
참고예 3에서 제조한 화합물(8.9 g)과 2,4,6-콜리딘(10.6 ㎖, 80 mmol)의 염화메틸렌 용액(120 ㎖)을 -70℃로 냉각하고, 염화아세틸(4.0 ㎖, 56 mmol)을 적가하였다. 15 분간 교반한 후, 메탄올을 가하여 0℃로 승온시켰다. 1 N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(10.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.64(아세트산에틸:헥산=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.4-7.1(m, 4H), 4.43(s, 2H), 4.25-3.95(m, 3H), 3.41(s, 3H), 2.9-2.8(m, 2H), 2.12(s, 3H).
참고예 5
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-1-아세틸옥시-2-(2-테트라히드로피라닐옥시)프 로판
Figure 112001000199824-pct00031
참고예 4에서 제조한 화합물(10.8 g)의 염화메틸렌 용액(40 ㎖)에 디히드로피란(5.5 ㎖, 60 mmol)과 피리디늄 p-톨루엔설포나이트(0.50 g)를 가하고, 4 시간 교반하였다. 용액을 농축한 후, 아세트산에틸로 희석하여, 물, 포화 중조수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(14.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸:헥산:염화메틸렌=1:2:2);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 4.85-4.8 및 4.45-4.0(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.25-3.85 및 3.5-3.2(m, 5H), 3.39(s, 3H), 3.05-2.8(m, 2H), 2.10 및 2.08(s, 3H), 1.9-1.4(m, 6H).
참고예 6
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-2-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로판-1-올
Figure 112001000199824-pct00032
참고예 5에서 제조한 화합물(14.0 g)의 메탄올 용액(40 ㎖)에 2 N 수산화나트륨 용액(5 ㎖)을 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 에테르로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰 다. 농축후, 남은 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(11.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51, 0.41 (THP 부분의 부분입체이성체 혼합물, 아세트산에틸:헥산= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 4.85-4.8 및 4.25-4.2(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.05-3.4(m, 5H), 3.38(s, 3H), 3.06(dd, J=14,6㎐, 1H), 2.85(dd, J=14,8㎐, 1H), 2.8-2.7 및 2.15-2.05(m, 1H), 1.9-1.4(m, 6H).
참고예 7
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-2-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로판-1-알
Figure 112001000199824-pct00033
염화옥사릴(6.8 ㎖, 78 mmol)의 염화메틸렌 용액(150 ㎖)을 -78℃로 냉각하고, 무수 디메틸설폭시드(DMSO)(11.1 ㎖, 156 mmol)의 염화메틸렌 용액(30 ㎖)을 15 분 걸쳐 적하하였다. 15 분간 교반한 후, 참고예 6에서 제조한 화합물(11.0 g, 39 mmol)의 염화메틸렌 용액(40 ㎖)을 35 분 걸쳐 적가하고, 또한 10 분간 교반한 후, 트리에틸아민(32 ㎖)을 가하였다. -40℃로 승온하여 45 분간 교반한 후, 반응액을 1 N 염산에 붓고, 에테르-헥산의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(11.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸:헥산=1:2);
NMR(CDCl3): δ 9.75-9.0(m, 1H), 7.3-7.1(m, 4H), 4.8-4.75 및 4.35-4.3(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.45-4.3 및 4.1-4.0(m, 1H), 3.95-3.9 및 3.5-3.4(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.3-2.8(m, 3H), 1.9-1.3(m, 6H).
참고예 8
(3S)-1,1-디브로모-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부텐
Figure 112001000199824-pct00034
사브롬화탄소(39.8 g, 0.12 mol)의 염화메틸렌 용액(150 ㎖)을 -20℃로 냉각하고, 트리페닐포스핀(63 g, 0.24 mol)의 염화메틸렌 용액(100 ㎖)을 20 분 걸쳐 적가하였다. 얻은 적갈색의 용액을 -40℃로 냉각하여 참고예 7에서 제조한 화합물(11.1 g)과 트리에틸아민(5.6 ㎖, 40 mmol)의 염화메틸렌 용액(40 ㎖)을 적가하였다. 10 분간 교반한 후, 트리에틸아민(11.7 ㎖)과 메탄올(9.8 ㎖)을 가하고, 생성한 다갈색의 용액을 격렬히 교반하면서, 에테르-헥산의 혼합 용매에 부었다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(13.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:헥산=1:9).
참고예 9
(3S)-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부틴
Figure 112001000199824-pct00035
참고예 8에서 제조한 화합물(13.5 g, 31.1 mmol)의 무수 THF 용액(90 ㎖)을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬의 헥산 용액(1.61 M, 42.5 ㎖, 68.4 mmol)을 20 분 걸쳐 적가하였다. 10 분간 교반한 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(8.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50, 0.44(아세트산에틸:헥산=1:4).
참고예 10
(3S)-4-(3-메톡시메틸페닐)-1-부틴-3-올
Figure 112001000199824-pct00036
참고예 9에서 제조한 화합물(8.9 g)을 디옥산(10 ㎖)과 메탄올(10 ㎖)에 용해하여, 실온에서 4 N 염산-디옥산(2 ㎖)을 가하여 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(5.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:헥산=1:2).
참고예 11
(3S)-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-부틴
Figure 112001000199824-pct00037
참고예 10에서 제조한 화합물(5.64 g, 29 mmol)과 이미다졸(3.0 g, 44 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용액(30 ㎖)에 t-부틸디메틸실릴클로리드(5.3 g, 35 mmol)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(7.82 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.73(아세트산에틸:헥산=1:4);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 4.5-4.45(m, 1H), 4.44(s, 2H), 3.37(s, 3H), 3.0-2.95(m, 2H), 2.41(d, J=2㎐, 1H), 0.83(s, 9H), -0.02(s, 3H), -0.08(s, 3H).
참고예 12
(3S)-1-요오도-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1E-부텐
Figure 112001000199824-pct00038
지르코노센클로리드 수소화물(7.81 g, 30 mmol)의 무수 THF 현탁 용액(15 ㎖)에 참고예 11에서 제조한 화합물(7.7 g, 25 mmol)의 THF 용액(30 ㎖)을 실온에서 적가하였다. 45 분간 교반한 후 0℃로 냉각하고, 요오드(6.43 g, 25 mmol)의 THF 용액을 적가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 헥산을 가하고, 생성한 침전물을 실리카겔로 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(9.77 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(아세트산에틸:헥산=1:9);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.05(m, 4H), 6.56(dd, J=15,5㎐, 1H), 6.19(dd, J=15,1㎐, 1H), 4.43(s, 2H), 4.3-4.15(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.8-2.7(m, 2H), 0.83(s, 9H), -0.08(s, 3H), -0.11(s, 3H).
참고예 13
(11α,13E,15α)-7-히드록시-9-옥소-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00039
아르곤 가스 분위기하에서, 참고예 12에서 제조한 화합물(432 ㎎)의 무수 디에틸에테르(5 ㎖)에 -78℃에서 t-부틸리튬의 펜탄 용액(1.2 ㎖, 1.64 M)을 적가하 고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 리튬 2-티에닐시아노큐프레이트의 THF 용액(4.8 ㎖, 0.25 M)을 적가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 (4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜테논(150 ㎎)의 무수 THF(1 ㎖)를 천천히 적가하고, 30 분간 교반하였다. -78℃ 냉각하에, 반응 혼합 용액에 2-(3-메톡시카르보닐프로필티오)에탄알(150 ㎎, Chem. Pham. Bull., 33(5), 1815-1825(1985)에 기재한 방법에 의해 제조함)의 무수 THF(1 ㎖)용액을 적가하고, 20 분간 교반하였다. -78℃에서, 반응 혼합 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 0℃까지 승온시켰다. 반응 혼합 용액을 헥산으로 추출하였다. 추출액을 혼합 용액(포화 염화암모늄 수용액:28% 암모니아 수용액=4:1) 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1→6:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(415 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.05(m, 4H), 5.68(dd, J=16,5㎐, 1H), 5.50(dd, J=16,5㎐, 1H), 4.43(s, 2H), 4.35-4.2(m, 1H), 4.15-4.0(m, 1H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.40(s, 3H), 2.9-2.7(m, 5H), 2.65-2.5(m, 3H), 2.43(t, J=7㎐, 2H), 2.35-2.2(m, 2H), 2.0-1.8(m, 2H), 0.90(s, 9H), 0.85(s, 9H), 0.10(s, 3H), 0.08(s, 3H), -0.10(s, 3H), -0.22(s, 3H).
참고예 14
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시 메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-7,13-디엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00040
참고예 13에서 제조한 화합물(415 ㎎)의 염화메틸렌(4 ㎖) 용액에, 0℃에서 N,N-디메틸아미노피리딘(440 ㎎) 및 메탄설포닐클로리드(186 ㎕)를 가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에, 0℃에서 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출한 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 황산수소칼륨 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(346 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.0(m, 4H), 6.8-6.65(m, 1H), 5.6-5.45(m, 2H), 4.43(s, 2H), 4.3-4.2(m, 1H), 4.15-4.1(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.45-3.4(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.2-3.05(m, 2H), 2.8-2.7(m, 2H), 2.6-2.2(m, 6H), 2.0-1.8(m, 2H), 0.85(s, 9H), 0.83(s, 9H), 0.08(s, 3H), 0.06(s, 3H), -0.12(s, 3H), -0.22(s, 3H).
참고예 15
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시 메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00041
참고예 14에서 제조한 화합물(346 ㎎)의 수소화트리부틸주석 용액(3 ㎖)에 t-부틸퍼옥시드(90 ㎎)를 가하고, 100℃에서 35 분간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 실온으로 냉각한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸= 100:1→10:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(64 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(벤젠:아세트산에틸=19:1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.0(m, 4H), 5.67(dd, J=15,6㎐, 1H), 5.55(dd, J=15,8㎐, 1H), 4.42(s, 2H), 4.29(q, J=6㎐, 1H), 4.05(q, J=8㎐, 1H), 3.69(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.8-2.7(m, 2H), 2.7-2.5(m, 5H), 2.5-2.4(m, 3H), 2.23(dd, J=18,8㎐, 1H), 2.1-2.0(m, 1H), 1.9-1.7(m, 4H), 0.90(s, 9H), 0.83(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.07(s, 3H), -0.10(s, 3H), -0.28(s, 3H).
실시예 1
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00042
참고예 15에서 제조한 화합물(33 ㎎)의 아세토니트릴(1.5 ㎖) 용액에, 0℃에서 피리딘(0.1 ㎖), 불화수소-피리딘 착체(0.2 ㎖)를 가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 냉혼합 용액(아세트산에틸:포화 탄산수소나트륨 수용액)에 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2→1:4→아세트산에틸)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(16 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.14(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.35-7.1(m, 4H), 5.75(dd, J=16,6㎐, 1H), 5.52(dd, J=16,8㎐, 1H), 4.42(s, 2H), 4.4-4.35(m, 1H), 4.0-3.85(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.3-3.2(m, 1H), 3.0-2.1(m, 13H), 2.0-1.8(m, 3H), 1.8-1.6(m, 1H).
실시예 1(1)∼실시예 1(11)
참고예 13, 참고예 14, 참고예 15 및 실시예 1과 동일한 조작을 수행하여 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00043
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 6.93(s, 1H), 6.87(d, J=8㎐, 1H), 6.71(d, J=8㎐, 1H), 5.71(dd, J=15,7㎐, 1H), 5.62(s, 1H), 5.50(dd, J=15,8㎐, 1H), 4.4-4.2(m, 1H), 4.1-3.9(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.35-3.3(br,1H), 2.8-2.6(m, 3H), 2.6-2.4(m, 7H), 2.4-2.1(m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.0-1.8(m, 3H), 1.7-1.5(m, 1H).
실시예 1(2)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·에틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00044
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:아세트산=50:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.33-7.10(m, 4H), 5.74(dd, J=15,6.2㎐, 1H), 5.53(ddd, J=15,8.5,1.1㎐, 1H), 4.48-4.36(m, 3H), 4.12(q, J=7.2㎐, 2H), 3.94(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.89(dd, J=14,5.4㎐, 1H), 2.83(dd, J=14,6.9㎐, 1H), 2.69(ddd, J=19,7.6,1.1㎐, 1H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.49(t, J=7.2㎐, 2H), 2.40(t, J=7.4㎐, 2H), 2.38-2.13(m, 3H), 1.96-1.82(m, 3H), 1.76-1.61(m, 1H), 1.25(t, J=7.2㎐, 3H).
실시예 1(3)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·n-프로필에스테르
Figure 112001000199824-pct00045
TLC: Rf 0.39(아세트산에틸:아세트산=50:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.33-7.09(m, 4H), 5.74(dd, J=15,6.0㎐, 1H), 5.54(ddd, J=15,8.4,0.9㎐, 1H), 4.48-4.36(m, 3H), 4.02(t, J=6.8㎐, 2H), 3.94(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.89(dd, J=14,5.4㎐, 1H), 2.83(dd, J=14,6.9㎐, 1H), 2.69(ddd, J=19,7.5,1.0㎐, 1H), 2.66-2.51(m, 2H), 2.50(t, J=7.2㎐, 2H), 2.42(t, J=7.4㎐, 2H), 2.38-2.14(m, 3H), 1.95-1.81(m, 3H), 1.74-1.57(m, 3H), 0.93(t, J=7.4㎐, 3H).
실시예 1(4)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·i-프로필에스테르

Figure 112001000199824-pct00046
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:아세트산=50:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.33-7.11(m, 4H), 5.74(dd, J=15,5.7㎐, 1H), 5.54(dd, J=15,8.4㎐, 1H), 4.99(7중선, J=6.3㎐, 1H), 4.48-4.37(m, 3H), 3.94(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.90(dd, J=14,5.6㎐, 1H), 2.83(dd, J=14,7.1㎐, 1H), 2.69(dd, J=19,7.4㎐, 1H), 2.63-2.52(m, 2H), 2.49(t, J=7.4㎐, 2H), 2.37(t, J=7.4㎐, 2H), 2.36-2.13(m, 3H), 1.96-1.81(m, 3H), 1.74-1.62(m, 1H), 1.22(d, J=6.3㎐, 6H).
실시예 1(5)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·n-부틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00047
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:아세트산=50:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.33-7.11(m, 4H), 5.75(dd, J=16, 6.2㎐, 1H), 5.54(dd, J=16, 8.5㎐, 1H), 4.48-4.36(m, 3H), 4.07(t, J=6.6㎐, 2H), 3.94(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.90(dd, J=13,5.6㎐, 1H), 2.84(dd, J=13,6.9㎐, 1H), 2.69(dd, J=19,7.5㎐, 1H), 2.64-2.52(m, 2H), 2.50(t, J=7.2㎐, 2H), 2.41(t, J=7.2㎐, 2H), 2.38-2.14(m, 3H), 1.96-1.81(m, 3H), 1.74-1.53(m, 3H), 1.43-1.30(m, 2H), 0,93(t, J=7.4㎐, 3H).
실시예 1(6)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00048
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.32-7.12(m, 4H), 5.77(dd, J=15.3,5,4㎐, 1H), 5.53(dd, J=15.3,7.8㎐, 1H), 4.48-4.43(m, 3H), 3.97-3.87(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.58(q, J=6.9㎐, 2H), 2.98-2.80(m, 2H), 2.76-2.14(m, 13H), 1.95-1.60(m, 3H), 1.26(t, J=7.2㎐, 3H).
실시예 1(7)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-n-프로필옥시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00049
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.32-7.13(m, 4H), 5.77(dd, J=15.3,6.0㎐, 1H), 5.53(dd, J=15.3,8.0㎐, 1H), 4.48-4.43(m, 3H), 3.97-3.89(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.47(t, J=6.6㎐, 2H), 2.94-2.91(m, 2H), 2.76-2.14(m, 13H), 1.92-1.50(m, 5H), 0.95(t, J=7.5㎐, 3H).
실시예 1(8)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·t-부틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00050
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸);
NMR(300 ㎒, CDCl3): δ 7.35-7.16(m, 4H), 5.78(dd, J=15.3,5.1㎐, 1H), 5.54(dd, J=15.3,7.5㎐, 1H), 4.50-4.40(m, 3H), 4.00-3.92(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.97-2.82(m, 2H), 2.76-2.15(m, 11H), 1.95-1.63(m, 3H), 1.44(s, 9H).
실시예 1(9)
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00051
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.36-7.11(m, 4H), 5.76-5.60(m, 1H), 5.56-5.42(m, 1H), 4.48-4.37(m, 2H), 4.29-4.20(m, 1H), 3.96-3.75(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.43(s, 3H), 2.96-2.05(m, 11H), 1.97-1.60(m, 6H), 1.37(d, J=8.0㎐, 1.5H), 1.30(d, J=7.2㎐, 1.5H).
실시예 1(10)
(15α,13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00052
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸:헥산=2:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 5.7-5.6(m, 2H), 4.44(s, 2H), 4.4- 4.3(br,1H), 3.68(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.9-2.75(m, 2H), 2.7-2.3(m, 8H), 2.3-2.0(m, 3H), 2.0-1.5(m, 6H).
실시예 1(11)
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시--16-메틸-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00053
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 6.99-6.82(m, 2H), 6.75-6.68(m, 1H), 5.73-5.54 및 5.44-5.31(m, 3H), 4.14-3.90(m, 2H), 3.70(s, 3H), 2.82-2.06(m, 14H), 1.99-1.53(m, 6H), 1.31 및 1.20(d, J=7.0㎐, 3H).
참고예 16
(9α,11α,13E,15α)-9-히드록시-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00054
아르곤 가스 분위기하, 참고예 15에서 제조한 화합물(186 ㎎)의 무수 THF(3 ㎖) 용액에, -78℃에서 수소화 트리-s-부틸붕소리튬의 THF 용액(320 ㎕, 1.0 M)을 적가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 1 N 염산을 가하여 0℃까지 승온시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1→4:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(77 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.0(m, 4H), 5.51(dd, J=15,6㎐, 1H), 5.35(dd, J=15,8㎐, 1H), 4.42(s, 2H), 4.22(q, J=6㎐, 1H), 4.2-4.1(m, 1H), 4.1-3.95(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.8-2.7(m, 3H), 2.7-2.4(m, 6H), 2.3-2.15(m, 1H), 2.0-1.8(m, 5H), 1.7-1.5(m, 2H), 0.88(s, 9H), 0.82(s, 9H), 0.08(s, 6H), -0.10(s, 3H), -0.22(s, 3H).
실시예 2
(9β,11α,13E,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00055
1) 아르곤 가스 분위기하에서, 참고예 16에서 제조한 화합물(95 ㎎)의 무수 피리딘(1.5 ㎖) 용액에 혼합액을 교반한 후, 아세트산에틸을 가하였다. 반응 혼합 용액을 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축시켰다. 얻은 토실체는 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
2) 아르곤 가스 분위기하에서, 토실체의 무수 톨루엔(6 ㎖) 용액에 염화테트라-n-부틸암모늄(390 ㎎)을 재빨리 가하고, 55℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축시켰다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
3) 조생성물인 아세토니트릴(3 ㎖) 용액에 0℃에서 피리딘(0.2 ㎖) 및 불화수소-피리딘 착체(0.4 ㎖)를 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 냉혼합 용액(아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액)에 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 쇼트 컬럼을 통과시키고 나서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔:i-프로판올=50:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(38 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 5.63(dd, J=15,6㎐, 1H), 5.48(dd, J=15,8 ㎐, 1H), 4.42(s, 2H), 4.4-4.3(m, 1H), 4.1-3.9(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.0-2.7(m, 3H), 2.6-2.4(m, 6H), 2.35-2.1(m, 3H), 2.1-1.8(m, 4H), 1.8-1.6(m, 2H).
실시예 2(1)
(9β,11α,13E,15α)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00056
참고예 16 및 실시예 2와 동일한 조작을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=1:3);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 5.66(dd, J=15,6㎐, 1H), 5.49(dd, J=15,8㎐, 1H), 4.85-4.8 및 4.7-4.65(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.05-3.9(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.42(s, 3H), 2.95-2.8(m, 2H), 2.7-2.4(m, 7H), 2.4-2.2(m, 1H), 2.1-1.5(m, 8H).
실시예 3
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산
Figure 112001000199824-pct00057
실시예 1에서 제조한 화합물(16 ㎎)의 디메틸설폭시드(1 ㎖) 용액에, 인산 완충액(1 ㎖, pH 7.4)를 가한 후, 돼지 간 에스테라아제(100 ㎕)를 가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 포화 황산암모늄 수용액, 1 N 염산을 가하고, 산성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2, 1% 아세트산→1:4, 1% 아세트산→아세트산에틸:아세트산= 50:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(13 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(아세트산에틸:아세트산=19:1);
NMR(CDCl3): δ 7.35-7.1(m, 4H), 5.76(dd, J=15,6㎐, 1H), 5.53(dd, J=15,8㎐, 1H), 5.2-4.4(br,3H), 4.43(s, 2H), 4.5-4.4(m, 1H), 3.94(q, J=8㎐, 1H), 3.42(s, 3H), 3.0-2.15(m, 13H), 2.0-1.8(m, 2H), 18-1.6(m, 1H).
실시예 3(1)∼실시예 3(8)
실시예 1(2)∼1(8), 실시예 2, 2(1)에서 제조한 화합물을 실시예 3과 동일한 조작으로 처리하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 3(1)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산
Figure 112001000199824-pct00058
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 6.89(s, 1H), 6.82(d, J=8㎐, 1H), 6.63(d, J=8㎐, 1H), 5.64(dd, J=15,7㎐, 1H), 5.48(dd, J=15,8㎐, 1H), 4.22(q, J=7㎐, 1H), 3.99(q, J=8㎐, 1H), 2.9-2.1(m, 13H), 2.15(s, 3H), 1.9-1.6(m, 3H).
실시예 3(2)
(9β,11α,13E,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산
Figure 112001000199824-pct00059
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.25-7.05(m, 4H), 5.62(dd, J=15,6㎐, 1H), 5.45(dd, J=15,8㎐, 1H), 4.38(s, 2H), 4.4-4.3(m, 1H), 4.0-3.9(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.85(dd, J=14,5㎐, 1H), 2.75(dd, J=14,7㎐, 1H), 2.6-2.3(m, 6H), 2.25-2.05(m, 2H), 2.0-1.9(m, 2H), 1.9-1.8(m, 2H), 1.7-1.6(m, 2H).
실시예 3(3)
(9β,11α,13E,15α)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산
Figure 112001000199824-pct00060
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 5.68(dd, J=15,6㎐, 1H), 5.51(dd, J=15,9㎐, 1H), 4.9-4.6(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.42(q, J=6㎐, 1H), 3.96(q, J=9㎐, 1H), 3.42(s, 3H), 3.8-2.6(br,3H), 2.90(dd, J=14,6㎐, 1H), 2.82(dd, J=14,6㎐, 1H), 2.65-2.2(m, 7H), 2.1-1.5(m, 7H).
실시예 3(4)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산
Figure 112001000199824-pct00061
TLC: Rf 0.06(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.29-7.11(m, 4H), 5.76(dd, J=15.0,5.4㎐, 1H), 5.53(dd, J=15.0,8.1㎐, 1H), 4.51-4.40(m, 3H), 3.98-3.90(m, 1H), 3.59(q, J=6.9㎐, 2H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.76-2.16(m, 10H), 1.94-1.62(m, 4H), 1.26(t, J=7.2㎐, 3H).
실시예 3(5)
(11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-n-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산
Figure 112001000199824-pct00062
TLC: Rf 0.12(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.31-7.11(m, 4H), 5.76(dd, J=15.3,5.7㎐, 1H), 5.54(dd, J=15.3,8.4㎐, 1H), 4.60-4.40(m, 3H), 3.98-3.90(m, 1H), 3.41(t, J=6.9㎐, 2H), 2.95-2.16(m, 12H), 1.94-1.59(m, 6H), 0.95(t, J=7.5㎐, 3H).
실시예 3(6)
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메톡시메틸페 닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산
Figure 112001000199824-pct00063
TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.36-7.11(m, 4H), 5.76 및 5.70(dd, J=15.0,8.0㎐, 1H), 5.53 및 5.48(dd, J=15.0,6.0㎐, 1H), 4.50-4.39(m, 2H), 4.36-4.26(m, 1H), 3.98-3.75(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.02-1.60(m, 17H), 1.37 및 1.30(d, J=7.0㎐, 3H).
실시예 3(7)
(15α,13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산
Figure 112001000199824-pct00064
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 5.75-5.6(m, 2H), 4.45(s, 2H), 4.45-4.4(m, 1H), 4.0-2.8(br), 3.42(s, 3H), 2.89(dd, J=14,5㎐, 1H), 2.79(dd, J=14,8㎐, 1H), 2.7-2.3(m, 8H), 2.3-2.0(m, 3H), 2.0-1.5(m, 5H).
실시예 3(8)
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산
Figure 112001000199824-pct00065
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300㎒, CDCl3-CD3OD): δ 7.00-6.67(m, 3H), 5.75-5.32(m, 2H), 4.15-3.86(m, 2H), 3.3(bs, 3H), 2.80-1.50(m, 18H), 1.33 및 1.19(d, J=7.0㎐, 3H).
참고예 17
4-요오도부탄산 메틸 에스테르
Figure 112001000199824-pct00066
메틸 4-클로로부티레이트(145.5 g)의 아세톤(1,100 ㎖) 용액에, 요오드화나트륨(320 g)을 가하고, 11 시간 교반 환류하였다. 반응후, 실온까지 냉각하고, 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔류물에 아세트산에틸-물의 혼합물(500 ㎖+ 500 ㎖)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다.
유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액(300 ㎖), 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물(236.5 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=9:1);
NMR(200㎒, CDCl3): δ 3.69(s, 3H), 3.24(t, J=6.8㎐, 2H), 2.46(t, J=7.0㎐, 2H), 2.13(tt, J=7.0,6.8㎐, 2H).
참고예 18
3-브로모메틸페닐아세트산
Figure 112001000199824-pct00067
3-메틸페닐아세트산(125 g)의 사염화탄소(1660 ㎖) 용액에 N-브로모숙신산이미드(148 g) 및 2,2'-아조피스이소부티로니트릴(AIBN; 1.37 g)을 가하고, 환류 가열하였다. 반응 종료후, 용액을 빙욕으로 냉각하고, 석출한 백색 고체를 유리 필터로 여과한 후, 사염화탄소로 세정하였다. 세정액을 합한 여과액을 농축하여, 얻은 잔류물을 아세트산에틸에 용해하였다. 이것에 헥산을 가하고, 결정화시켜, 표제 화합물(59 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=1:1+ 1% 아세트산);
NMR(200㎒, CDCl3): δ 7.36-7.18(m, 4H), 4.48(s, 2H), 3.66(s, 3H).
참고예 19
3-메톡시메틸페닐아세트산
Figure 112001000199824-pct00068
아르곤 분위기하, 교반 중인 나트륨메톡사이드(160 g)에 메탄올(800 ㎖)을 가하였다. 여기에 3-브로모메틸페닐아세트산(226 g; 참고예 18에서 제조함)의 메탄올(3,200 ㎖) 용액을 가하고, 20 분간 환류하였다. 실온으로 복귀하고 나서, 메탄올을 증류 제거하여 잔류물을 2 N 염산에 부었다. 이 용액에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 표제 화합물(176.3 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=1:1+1% 아세트산);
NMR(200㎒, CDCl3): δ 7.38-7.18(m, 4H), 4.45(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.39(s, 3H).
참고예 20
N-메톡시-N-메틸-(3-메톡시메틸페닐)아세트산아미드
Figure 112001000199824-pct00069
아르곤 분위기하에서, 3-메톡시메틸페닐아세트산(176.1 g; 참고예 19에서 제조함)의 염화메틸렌(2,500 ㎖) 용액에 메틸메톡시아민염산염(289 g), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)-수화물(166 g) 및 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 일염산염(EDC;284 ㎎)을 차례로 가하였다. 여기에, N-메틸모르폴린(325 ㎖)을 가하고, 실온에서 교반하였다.
11 시간후, EDC 일염산염(94.7 g) 및 N-메틸모르폴린(54.0 ㎖)을 가하고, 또 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 나서 용매를 감압 증류 제거하였다. 이것에 물(600 ㎖) 및 아세트산에틸(600 ㎖)을 가하고, 완전히 용해시키고 나서 2 N 염산(2000 ㎖)에 부어 넣었다. 이 혼합액을 여과하여, 염산염을 제거하였다. 여과액을 분액하여, 유기층을 2 N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 감압 농축함으로써 표제 화합물(조생성물; 200 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(아세트산에틸);
NMR(200㎒, CDCl3): δ 7.36-7.18(m, 4H), 4.44(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.20(s, 3H).
참고예 21
3-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥소프로필포스폰산디메틸
Figure 112001000199824-pct00070
아르곤 분위기하에서, 메틸포스폰산디메틸(DMMP; 147 g)의 무수 톨루엔(1500 ㎖) 용액을 -74℃로 냉각하고, 이것에 n-부틸리튬(714 ㎖; 1.52M 헥산 용액)을 1 시간 걸쳐 가하고, 1 시간 교반하였다. 여기에 N-메톡시-N-메틸-(3-메톡시메틸페닐)아세트산아미드(200 g; 참고예 20에서 제조함)의 무수 톨루엔(400 ㎖) 용액을 30 분간 걸쳐 가하고, 또 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산(73.5 ㎖)을 가하고, 실온까지 승온시켰다. 반응액을 물에 부어 넣고, 유기층을 분리하였다. 유기층 을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(206.5 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.22(아세트산에틸);
NMR(200㎒, CDCl3): δ 7.38-7.11(m, 4H), 4.45(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.11(d, J=23㎐, 2H).
참고예 22
(1S,5R,6S,7R)-3-옥소-6-포르밀-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄
Figure 112001000199824-pct00071
(1S,5R,6R,7R)-3-옥소-6-히드록시메틸-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄(140.5 g; J. Am. Chem. Soc., 98,1490(1971)에 기재되어 있음)의 아세트산에틸(4100 ㎖) 용액에, 물(410 ㎖), 아세트산나트륨(134.9 g), 브롬화칼륨(6.53 g) 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO;2.14 g)을 가하고, 식염-수욕으로 냉각하였다. 반응액을 격렬히 교반하고, 이것에 탄산수소나트륨으로 포화된 10% 차아염소산나트륨 수용액(302 ㎖)을 40 분간 걸쳐 적가하였다. 반응후, 유기층을, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축함으로써, 표제 화합물(113.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸:아세트산=100:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 9.73(m, 1H), 5.11-5.00(m, 1H), 4.81-4.51(m, 2H), 3.92-3.79(m, 1H), 3.59-3.35(m, 2H), 3.20-3.03(m, 1H), 2.90 및 2.87(각각 dd, J=18,6.2㎐ 및 J=18,6.3㎐, 1H), 2.57 및 2.44(각각 dd, J=18,3.2㎐ 및 J=18,3.2㎐, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 1.97-1.42(m, 7H).
참고예 23
(1S,5R,6R,7R)-3-옥소-6-(4-(3-메톡시메틸페닐)-3-옥소-1-부테닐)-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄
Figure 112001000199824-pct00072
아르곤 분위기하에서, 수소화나트륨(5.08 g;62.5%)의 무수 THF(2000 ㎖) 현탁액을 수욕으로 냉각하고, 여기에, 3-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥소프로필포스폰산디메틸(42.7 g; 참고예 21에서 제조함)의 무수 THF(1,000 ㎖) 용액을 15 분 걸쳐 적가하고, 1 시간 교반하였다. 여기에 (1S,5R,6S,7R)-3-옥소-6-포르밀-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄(113.6 g; 참고예 23에서 제조함)의 무수 THF(800 ㎖)를 적가하고, 12 시간 교반하였다.
반응액에 아세트산(51 ㎖)을 가한 후, 물에 부어 넣었다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써 표제 화합물(143.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(200㎒, CDCl3): δ 7.38-7.07(m, 4H), 6.71(m, 1H), 6.22(m, 1H), 4.97(m, 1H), 4.68-4.51(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.22-3.92(m, 1H), 3.88-3.34(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.40(s, 3H), 2.88-2.03(m, 6H), 1.98-1.32(m, 6H).
참고예 24
(1S,5R,6R,7R)-3-옥소-6-(4-(3-메톡시메틸페닐)-3S-히드록시-1-부테닐)-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄
Figure 112001000199824-pct00073
아르곤 분위기하에서, 리튬알루미늄수소화물(13.0 g)의 무수 THF(760 ㎖) 현탁액에 무수 에탄올(15.0 g)의 무수 THF(90 ㎖) 용액을 12 분 걸쳐 적가하고, 20 분간 교반하였다. 여기에 (S)-비나프톨(93.3 g)의 무수 THF(200 ㎖) 용액을 1 시간 걸쳐 적가하고, 1 시간 교반하였다.
반응액을 -72℃까지 냉각하고, 여기에, (1S,5R,6R,7R)-3-옥소-6-(4-(3-메톡시메틸페닐)-3-옥소-1-부테닐)-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄(30.0 g; 참고예 23에서 제조함)의 무수 THF(210 ㎖) 용액을 30 분 걸쳐 적가하고, 1 시간 교반하였다.
반응액에 메탄올(75 ㎖)을 10분 걸쳐 적가한 후, 욕을 제거하였다. -30℃에서, 주석산수소나트륨 수용액(1,500 ㎖; 0.5 M)을 가하고, 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 잔류물에 아세트산에틸-헥산(100 ㎖-230 ㎖)을 가하고, 하룻밤 방치하였다. 반응액 중에 석출한 결정을 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸= 1:2→아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(23.1 g; 목적물:15 에피머의 비는 93.9:6.1임)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸);
NMR(200㎒, CDCl3): δ 7.35-7.07(m, 4H), 5.61(dd, J=16, 5.5㎐, 1H), 5.50 및 5.48(각각 dd, J=16,6.5㎐ 및 J=16, 6.6㎐, 1H), 4.94(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.32(m, 1H), 4.12-3.38(m, 3H), 3.41(s, 3H), 2.87-2.03(m, 8H), 1.89-1.40(m, 6H).
참고예 25
(1S,5R,6R,7R)-3-옥소-6-(4-(3-메톡시메틸페닐)-3S-(2-테트라히드로피라닐 옥시)-1-부테닐)-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄
Figure 112001000199824-pct00074
아르곤 분위기하에서, (1S,5R,6R,7R)-3-옥소-6-(4-(3-메톡시메틸페닐)-3S-히드록시-1-부테닐)-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄(114.7 g; 참고예 24에서 제조함)의 염화메틸렌(1,000 ㎖) 용액에, 디히드로피란(37.7 ㎖) 및 토실산 일수화물(524 ㎎)을 가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 트리에틸아민을 가하고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1∼1:1∼1:2)로 정제하여 표제 화합물(126.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51,0.45(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(200㎒, CDCl3): δ 7.32-7.02(m, 4H), 5.63-5.23(m, 2H), 4.89(m, 1H), 4.70-4.46(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.35-3.18(m, 6H), 3.39(s, 3H), 3.07-1.94(m, 8H), 1.88-1.20(m, 12H).
참고예 26
(9α,11α,15α,13E)-6,9-디히드록시-11,15-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르프로스트-13-엔
Figure 112001000199824-pct00075
아르곤 분위기하에서, 리튬알루미늄수소화물(7.68 g)를 빙욕으로 냉각하고, 무수 THF(500 ㎖)를 가하였다. 여기에, 2℃에서, (1S,5R,6R,7R)-3-옥소-6-(4-(3-메톡시메틸페닐)-3S-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부테닐)-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄(126.7 g; 참고예 25에서 제조함)의 무수 THF(500 ㎖) 용액을 1 시간 걸쳐 적가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르(750 ㎖) 및 포화 황산나트륨 수용액(70 ㎖)을 가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물(133.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:아세트산=50:1);
NMR(200㎒, CDCl3): δ 7.30-7.06(m, 4H), 5.64-5.24(m, 2H), 4.77-4.53(m, 2H), 4.41(s, 2H), 4.46-3.28(m, 9H), 3.39(s, 3H), 3.09-2.68(m, 2H), 2.SO-1.94(m, 4H), 1.91-1.17(m, 12H).
참고예 27
(9α,11α,15α,13E)-6-아세틸티오-9-트리메틸실릴옥시-11,15-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르프 로스트-13-엔
Figure 112001000199824-pct00076
아르곤 분위기하에서, (9α,11α,15α,13E)-6,9-디히드록시-11,15-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르프로스트-13-엔(51.4 g; 참고예 26에서 제조함)의 무수 THF(600 ㎖) 용액을 -25℃로 냉각하고, 여기에 디이소프로필에틸아민(35.5 ㎖)을 가하였다. -20℃에서 메실클로라이드(11.8 ㎖)를 2 분 걸쳐 가하고, -10℃에서 30 분 교반하였다.
원료의 소실을 확인하고, -10℃에서 추가로 디이소프로필에틸아민(35.5 ㎖)을 가하고, 또한 트리메틸실릴클로라이드(15.5 ㎖)를 8 분 걸쳐 적가하고, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료후, 동일한 온도에서 탄산칼륨(84.6 g)을 가하고, 이어서, 티오아세트산칼륨(34.9 g)의 무수 DMF(1200 ㎖) 용액을 1 시간 걸쳐 적가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 물(2,000 ㎖)을 가한 후, 헥산-아세트산에틸(1:1)의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 표제 화합물(63.5 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57,0.53(헥산:아세트산에틸=2:1).
참고예 28
(9α,11α,15α,13E)-9-히드록시-11,15-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00077
아르곤 분위기하에서, 무수 THF(200 ㎖)에 칼륨 t-부톡사이드(27.5 g)를 가하고, 이것에 무수 메탄올(200 ㎖)을 6 분 걸쳐 가하고, 10 분 교반하였다. 이 반응 용액에 (9α,11α,15α,13E)-6-아세틸티오-9-트리메틸실릴옥시-11,15-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나노르프로스트-13-엔(63.5 g; 참고예 27에서 제조함)과 4-요오도부탄산메틸에스테르(55.8 g;참고예 17에서 제조함)의 무수 THF(400 ㎖) 용액을 25 분 걸쳐 적가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(1000 ㎖)에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(51.3 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(300㎒,CDCl3): δ 7.31-7.07(m, 4H), 5.65-5.29(m, 2H), 4.75-4.59(m, 2H), 4.43(s, 2H), 4.31-3.19(m, 7H), 3.67(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.00-2.70(m, 2H), 2.65-2.03(m, 10H), 2.01-1.28(m, 16H).
참고예 29
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00078
아르곤 분위기하, (9α,11α,15α,13E)-9-히드록시-11,15-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르(120.0 g; 참고예 28에서 제조함)의 무수 DMSO 용액(500 ㎖)에 트리에틸아민(161 ㎖)을 가하였다. 수욕하에서, 삼산화황-피리딘 착체(92.0 g)의 무수 DMSO(300 ㎖) 용액을 10 분 걸쳐 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에, 추가로 트리에틸아민(161 ㎖) 및 삼산화황-피리딘 착체(92.0 g)를 가하여 교반하였다.
반응 혼합물을, 차게 한 헥산-아세트산에틸-물(500 ㎖-500 ㎖-2,000 ㎖)의 혼합물에 부어 넣은 후, 헥산-아세트산에틸(1:1)로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비함으로써, 표제 화합물(121.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 4
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00079
(9α,11α,15α,13E)-9-히드록시-11,15-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르(121.8 g; 참고예 29에서 제조함)의 아세트산-THF-물(480 ㎖-80 ㎖-240 ㎖)의 혼합 용액을 70℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 물(1,000 ㎖)에 부었다.
이것을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산→아세트산에틸-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(32.7 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸:아세트산=50:1);
NMR(500㎒, CDCl3): δ 7.29(t, J=7.8㎐, 1H), 7.20(s, 1H), 7.17(d, J=7.8㎐, 1H), 7.13(d, J=7.8㎐, 1H), 5.73(dd, J=15,6.5㎐, 1H), 5.53(ddd, J=15,9.0,1.0㎐, 1H), 4.46-4.39(m, 2H), 4.38(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.88(dd, J=14, 5.5㎐, 1H), 2.82(dd, J=14,7.3㎐, 1H), 2.70(ddd, J=19,7.4,1.1㎐, 1H), 2.62-2.49(m, 2H), 2.49(t, J=7.0㎐, 2H), 2.42(t, J=7.3㎐, 2H), 2.30(m, 1H), 2.25(dd, J=19,10㎐, 1H), 2.18(m, 1H), 1.93-1.83(m, 3H), 1.72-1.63(m, 1H);
선광도:[α]D 26.5 -40.3(c=0.625, CHCl3).
참고예 30
(1S,5R,6R,7R)-3-옥소-6-(4-(3-메톡시메틸페닐)-3S-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부틸)-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄
Figure 112001000199824-pct00080
아르곤 분위기하에서, (1S,5R,6R,7R)-3-옥소-6-(4-(3-메톡시메틸페닐)-3S-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부테닐)-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄(100 ㎎; 참고예 25에서 제조함)의 메탄올(2.0 ㎖) 용액에 팔라듐-카본(10 ㎎; 10%)을 가하고, 계내를 수소 치환하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 표제 화합물(74 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3, 300㎒): δ 7.35-7.08(m, 4H), 4.98-4.94(m, 1H), 4.70-4.59 및 4.39-4.15(m, 2H), 4.43(s, 2H), 4.09-3.75(m, 3H), 3.60-3.29(m, 6H), 3.02-2.12(m, 6H), 2.09-1.40(m, 18H).
실시예 5
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스탄산·메틸에스테르
Figure 112001000199824-pct00081
참고예 30에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 26∼29 및 실시예 4와 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.36-7.16(m, 4H), 4.45(s, 2H), 4.15-4.08(m, 1H), 3.96-3.90(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.42(s, 3H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.76-2.51(m, 6H), 2.44(t, J=7.5㎐, 2H), 2.31-2.23(m, 1H), 2.05-1.60(m, 12H).
실시예 6
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스탄산
Figure 112001000199824-pct00082
실시예 5에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(300㎒, CDCl3): δ 7.35-7.12(m, 4H), 4.46(s, 2H), 4.17-4.08(m, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.44(s, 3H), 2.91-2.82(m, 1H), 2.78-2.20(m, 10H), 2.15-1.60(m, 12H).
제제예 1
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 타정하고, 1정 중에 0.5 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 100 정을 얻었다.
·(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르·α-시클로덱스트린 250 ㎎(함유량 50 ㎎)
·카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 200 ㎎
·스테아린산마그네슘 100 ㎎
·미결정 셀룰로오스 9.2 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상의 방법에 의해 멸균하고, 1 ㎖씩 바이알에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하고, 1 바 이알 중의 0.2 ㎎의 활성 성분을 함유하는 바이알 100 개를 얻었다.
·(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르·α-시클로덱스트린 100 ㎎(함유량 20 ㎎)
·만니트 5 g
·증류수 100 ㎖

Claims (21)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E 유도체, 또는 이의 비독성염.
    화학식 I
    Figure 712006001213430-pct00083
    상기 화학식에서, R1은 히드록시, C1-C6 알킬옥시, 또는 NR6R7기(이들 기에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타냄)를 나타내고,
    R2는 옥소, 할로겐 또는 O-COR8기(이 기에서, R8은 C1-C4 알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4 알킬)을 나타냄)를 나타내며,
    R3은 수소 또는 히드록시를 나타내고,
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내며,
    R5는 이하의 기로 치환되고 있는 페닐기를 나타내고,
    i) 1∼3개의
    C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬,
    C2-C4 알케닐옥시-C1-C4 알킬,
    C2-C4 알키닐옥시-C1-C4 알킬,
    C3-C7 시클로알킬옥시-C1-C4 알킬,
    C3-C7 시클로알킬(C1-C4 알킬옥시)-C1-C4 알킬,
    페닐옥시-C1-C4 알킬,
    페닐-C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬,
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬,
    C2-C4 알케닐티오-C1-C4 알킬,
    C2-C4 알키닐티오-C1-C4 알킬,
    C3-C7 시클로알킬티오-C1-C4 알킬,
    C3-C7 시클로알킬(C1-C4 알킬티오)-C1-C4 알킬,
    페닐티오-C1-C4 알킬 또는
    페닐-C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬,
    ii) C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬,
    C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬옥시,
    C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 히드록시,
    C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 할로겐,
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬,
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬옥시,
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 히드록시 또는
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 할로겐,
    iii) 할로알킬, 또는 히드록시-C1-C4 알킬, 또는
    iv) C1-C4 알킬 및 히드록시;
    Figure 712006001213430-pct00084
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내지만,
    단, R2가 O-COR8기인 경우, 8-9위는 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 히드록실기인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알콕시인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 NR6R7기(이 기에서, 모든 기호는 제1항에서 정의된 것 과 동일함)인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 옥소인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 할로겐인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 O-COR8기(이 기에서, R8은 제1항에서 정의된 것과 동일함)인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5가, i) 1∼3개의
    C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬,
    C2-C4 알케닐옥시-C1-C4 알킬,
    C2-C4 알키닐옥시-C1-C4 알킬,
    C3-C7 시클로알킬옥시-C1-C4 알킬,
    C3-C7 시클로알킬(C1-C4 알킬옥시)-C1-C4 알킬,
    페닐옥시-C1-C4 알킬,
    페닐-C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬,
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬,
    C2-C4 알케닐티오-C1-C4 알킬,
    C2-C4 알키닐티오-C1-C4 알킬,
    C3-C7 시클로알킬티오-C1-C4 알킬,
    C3-C7 시클로알킬(C1-C4 알킬티오)-C1-C4 알킬,
    페닐티오-C1-C4 알킬 또는
    페닐-C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬로 치환되어 있는 페닐기인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5가, ii) C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬,
    C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬옥시,
    C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 히드록시,
    C1-C4 알킬옥시-C1-C4 알킬 및 할로겐,
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬,
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬옥시,
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 히드록시 또는
    C1-C4 알킬티오-C1-C4 알킬 및 할로겐으로 치환되어 있는 페닐기인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R5가 iii) 할로알킬 또는 히드록시-C1-C4 알킬로 치환되어 있는 페닐기인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R5가, iv) C1-C4 알킬 및 히드록시로 치환되어 있는 페닐기인 것인 화합물.
  12. 제1항, 제2항, 제5항 및 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이
    (1) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산,
    (2) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산,
    (3) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-n-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산,
    (4) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스탄산,
    (5) (11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산, 또는
    (6) (15α,13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산인 것인 화합물.
  13. 제1항, 제3항, 제5항 및 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이
    (1) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르,
    (2) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·에틸에스테르,
    (3) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·n-프로필에스테르,
    (4) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·i-프로필에스테르,
    (5) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·n-부틸에스테르,
    (6) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르,
    (7) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-n-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테 르,
    (8) (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·t-부틸에스테르,
    (9) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스탄산·메틸에스테르,
    (10) (11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르 또는
    (11) (15α,13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르인 것인 화합물.
  14. 제1항, 제2항, 제6항 및 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이
    (9β,11α,13E,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산 또는
    (9β,11α,13E,15α)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산인 것인 화합물.
  15. 제1항, 제3항, 제6항 및 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이
    (9β,11α,13E,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르 또는
    (9β,11α,13E,15α)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)- 17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르인 것인 화합물.
  16. 제1항, 제2항, 제5항 및 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이
    (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산 또는
    (11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산인 것인 화합물.
  17. 제1항, 제3항, 제5항 및 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이
    (11α,13E,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르 또는
    (11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르인 것인 화합물.
  18. 하기 화학식 II의 화합물을 산성 조건하, 탈보호 반응으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ia
    Figure 112001000199824-pct00085
    화학식 II
    Figure 112001000199824-pct00086
    상기 화학식에서, R1-1은 C1-C6 알킬옥시를 나타내고,
    R3 및 R5는 제1항에서 정의된 것과 동일하며,
    R3-1은 수소 원자, 또는 산성 조건하에서 탈리되는 보호기로 보호된 히드록실기를 나타내고,
    R5-1은 제1항에 기재한 R5와 동일한 의미를 나타내는데, R5-1로 나타낸 기 중의 히드록실기는 산성 조건하에서 탈리되는 보호기로 보호되고 있는 것으로 하고,
    R10은 산성 조건하에서 탈리되는 히드록실기의 보호기를 나타내며,
    그 밖의 기호는 제1항에서 정의된 것과 동일하다.
  19. 하기 화학식 Ia의 화합물을, 효소를 이용한 가수분해 반응으로 처리하거나, 또는 알칼리성 조건하에서의 가수분해 반응으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ia
    Figure 112001000199824-pct00087
    화학식 Ib
    Figure 112001000199824-pct00088
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제1항 또는 제18항에서 정의된 것과 동일하다.
  20. 하기 화학식 Ib의 화합물과, 하기 화학식 III의 화합물을 아미드화 반응으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 Ic의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ib
    Figure 112001000199824-pct00089
    화학식 Ic
    Figure 112001000199824-pct00090
    화학식 III
    HNR6R7
    상기 화학식에서, 모든 기호는 제1항에서 정의된 것과 동일하다.
  21. 제1항에서 청구한 화학식 I의 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E 유도체 또는 이의 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 면역질환, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 세그렌 증후군, 만성 관절 류마티즘, 전신성 에리트마토데스, 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거부반응, 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 폐 상해, 간 장해, 급성 간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근 허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 화상성 동통, 패혈증, 혈구 빈식 증후군, 마크로파지 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 가와사키병, 열상, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기 부전, 쇼크, 수면 이상 및 혈소판 응집으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제.
KR1020017000093A 1998-07-15 1999-07-14 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 Ｅ 유도체, 이의제조 방법 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제 Expired - Fee Related KR100598660B1 (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010077101A2 (ko) 2008-12-30 2010-07-08 조선대학교산학협력단 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1350521A (zh) 1999-03-05 2002-05-22 宝洁公司 C16不饱和的fp选择性前列腺素类似物
CA2303060A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-14 United States Gear Corporation Towed vehicle brake controller
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
KR20020038793A (ko) 1999-10-07 2002-05-23 우에노 도시오 발기부전 치료제
BR0015781A (pt) * 1999-11-24 2002-12-31 Ono Pharmaceutical Co Composição farmacêutica para tratamento de doenças associadas à diminuição de massa óssea
TWI247606B (en) * 1999-11-24 2006-01-21 Ono Pharmaceutical Co Treating agent for osteopenic diseases
EP1245562A4 (en) * 2000-01-05 2004-12-15 Ono Pharmaceutical Co ALCOHOLS 5-THIA- "OMEGA" - (PHENYL SUBSTITUTED) - PROSTAGLANDIN E, PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUCH ALCOHOLS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE ALCOHOLS AS ACTIVE INGREDIENT.
DK1132086T3 (da) * 2000-01-31 2006-08-28 Pfizer Prod Inc Anvendelse af prostaglandin (PGE2) selektive receptor 4 (EP4) agonister til behandling af akut og kronisk nyresvigt
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US6586462B2 (en) * 2000-10-20 2003-07-01 Allergan, Inc. ω-Cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
GB0030541D0 (en) * 2000-12-14 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Medical uses
GB0103269D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
ES2289140T3 (es) 2001-07-16 2008-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 2-pirrolidona como agonistas de prostanoide.
ES2360604T3 (es) * 2001-07-23 2011-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedios para enfermedades con pérdida de masa osea que tienen como ingrediente activo agonistas de ep4.
TWI313608B (en) * 2001-07-23 2009-08-21 Ono Pharmaceutical Co Lower bone mass treating agent containing er4 agonist as active ingredient
NZ541950A (en) * 2001-08-09 2007-02-23 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
JP2003078830A (ja) * 2001-09-03 2003-03-14 Sony Corp デジタル放送受信装置および通信情報伝送方法
WO2003030911A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-17 Medical Research Council Use of prostaglandin e synthase inhibitors, or ep2 or ep4 receptor antagonists, in the treatment of a pathological condition of the uterus
ATE371454T1 (de) * 2001-10-31 2007-09-15 Medical Res Council Antagonisten der prostaglandin ep2 und/oder ep4 rezeptoren zur behandlung von menorrhagie
WO2003037373A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Medical Research Council Use of an ep2 or ep4 receptor antagonist and/or a cox-1 inhibitor for treating cervical cancer
WO2003041717A1 (fr) * 2001-11-12 2003-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation pelliculaire persistante pour administration localisee contenant un derive de prostaglandine
EP1490055A1 (en) * 2002-03-18 2004-12-29 Pfizer Products Inc. Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension
GB0208785D0 (en) * 2002-04-17 2002-05-29 Medical Res Council Treatment methtods
CA2488001C (en) * 2002-06-06 2011-03-22 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-distributed pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma
US7737182B2 (en) 2002-08-09 2010-06-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceuticals for xerosis
EP1527781B1 (en) * 2002-08-09 2008-07-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Antipruritic agent
PT2465537T (pt) 2002-10-10 2016-08-03 Ono Pharmaceutical Co Microsferas compreendendo ono-1301
AU2003301900A1 (en) * 2002-11-13 2004-06-03 Fumie Sato Antipruritic drug
CA2515516A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid compounds
US7855226B2 (en) 2003-02-11 2010-12-21 Allergan, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease
DE602004013559D1 (de) 2003-03-03 2008-06-19 Serono Lab G-lactamderivate als prostaglandinagonisten
AU2004261397A1 (en) 2003-07-18 2005-02-10 Laboratoires Serono Sa Hydrazide derivatives as prostaglandin receptors modulators
CN1946391A (zh) * 2004-04-20 2007-04-11 辉瑞产品公司 包含α－2－δ配体的组合
WO2006016695A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｅｐ４アゴニストを含有してなる高カリウム血症の予防および／または治療剤
JP4888775B2 (ja) * 2004-08-10 2012-02-29 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤
EP1805139A2 (en) * 2004-10-26 2007-07-11 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
JPWO2006075690A1 (ja) * 2005-01-14 2008-06-12 小野薬品工業株式会社 安定な医薬組成物
JPWO2006118173A1 (ja) 2005-04-28 2008-12-18 小野薬品工業株式会社 経皮吸収製剤
GB0524103D0 (en) 2005-11-26 2006-01-04 Medical Res Council Healing
US7511168B2 (en) * 2006-01-18 2009-03-31 Shih-Yi Wei Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins
UY30121A1 (es) 2006-02-03 2007-08-31 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
JP5262720B2 (ja) 2006-10-26 2013-08-14 小野薬品工業株式会社 貼付剤
EA015931B1 (ru) 2006-12-15 2011-12-30 Глэксо Груп Лимитед Бензамидные производные как агонисты ер-рецепторов
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
CA2684922A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 National University Corporation, Hamamatsu University School Of Medicine Cytotoxic t cell activator comprising ep4 agonist
GB0721611D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
JP2012507552A (ja) 2008-10-29 2012-03-29 アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド プロスタグラジンのアミノ酸塩
CA2929545C (en) 2009-05-01 2019-04-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US20120136011A1 (en) * 2010-07-30 2012-05-31 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US20120142684A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
WO2012112757A2 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2678022A2 (en) 2011-02-23 2014-01-01 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814526B1 (en) 2012-02-16 2016-11-02 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123275A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814482A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814510A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2846793A1 (en) 2012-05-09 2015-03-18 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for prevention or treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US9440919B2 (en) 2012-07-19 2016-09-13 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compositions for EP4-mediated osteo related diseases and conditions
ES2733998T3 (es) 2012-10-29 2019-12-03 Cardio Incorporated Agente terapéutico específico de enfermedad pulmonar
ES2852377T3 (es) 2013-03-15 2021-09-13 Aerie Pharmaceuticals Inc Sales dimesilato de 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)bencilo, sus combinaciones con prostaglandinas y el uso de las mismas en el tratamiento de trastornos oculares
US9676712B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions
AU2014290512A1 (en) 2013-07-19 2015-11-12 Cayman Chemical Company, Inc. Methods, systems, and compositions for promoting bone growth
JP6449166B2 (ja) 2013-10-15 2019-01-09 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
CN109640966A (zh) 2016-08-31 2019-04-16 爱瑞制药公司 眼用组合物
EP3609871A4 (en) 2017-03-31 2021-01-06 Aerie Pharmaceuticals, Inc. ARYL CYCLOPROPYL-AMINO-ISOQUINOLINYL AMIDE COMPOUNDS
WO2020056345A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58198466A (ja) 1982-05-12 1983-11-18 Teijin Ltd ５−チアプロスタグランジン類およびその製造法
JPH072711B2 (ja) * 1986-09-24 1995-01-18 帝人株式会社 プロスタグランジンｅ▲下１▼誘導体の製造法
JPH03223244A (ja) * 1989-02-20 1991-10-02 Ono Pharmaceut Co Ltd ５―ヘテロ―６―オキソ―ｐｇｅ誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
EP0386901A1 (en) * 1989-02-20 1990-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 5-hetero-6-oxo-PGE derivatives
JP3579448B2 (ja) 1993-12-29 2004-10-20 大正製薬株式会社 プロスタグランジン誘導体、その塩およびその使用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010077101A2 (ko) 2008-12-30 2010-07-08 조선대학교산학협력단 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도

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