KR100584811B1

KR100584811B1 - 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는ｎ,ｎ-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100584811B1
Application number: KR1020040084428A
Authority: KR
Inventors: 이철해; 정희정; 김성곤; 김재학; 전미애; 성태현; 조중명; 노성구; 이태규; 현영란; 신동규; 이준희
Original assignee: 한국화학연구원; 크리스탈지노믹스(주)
Priority date: 2004-10-21
Filing date: 2004-10-21
Publication date: 2006-05-30
Anticipated expiration: 2024-10-21
Also published as: KR20060035093A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 신규 화합물은 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.

<화학식 1>

상기 식에서,

R은 치환되거나 비치환된 하이드록시메틸기, 아릴아미노메틸기, 아릴아마이드기, C_1-5 알킬아마이드기, 헤테로아릴아마이드기이고, 상기에서 헤테로아릴은 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하며, 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린이다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 Ｎ,Ｎ-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조방법 {N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL OCTANOIC ACID HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HISTONE DEACETYLASE AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}

본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 저해활성을 가져 암의 진행을 효과적으로 억제하는 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

히스톤 디아세틸라제 (histone deacetylase, HDAC)는 암 치료제의 표적 단백질로서 체내에서 세포증식, 세포성장주기 조절, 분화, 암 형성 등의 중요한 세포활동에 관여하는 효소이다. 상기 효소는 기능적으로 히스톤의 N-말단 쪽 라이신 꼬리의 아미노기에 존재하는 아세틸기를 제거하는 역할을 한다.

HDAC의 기질로 작용하는 히스톤은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역 적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질 (chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 비히스톤 단백질과 함께 유전자 정보의 발현조절에 관여하는 것으로 생각되고 있다.

진핵세포 DNA는 히스톤이라는 8각체 (octamer) (H1b, H1b, H3, H4) 염기성 단백질에 2번 감겨 있으면서 (총 146염기) 좁은 핵내 공간에 압축되어 저장되어 있고, 이와 같이 압축된 DNA를 유전정보로 활용하기 위해서는 압축을 다시 풀어야만 한다. 이를 위해 세포에는 염색질의 구조를 변형, 조절할 수 있는 기전이 있을 것이라 예상되어 왔으며, 최근의 연구를 통해 뉴클레오좀 (nucleosome) 구조를 변형하여 전사인자와 DNA와의 접근을 촉진시키는 SWI/SNF, RSC, NURF, NRD 등과 같은 염색질 재형성 인자 (chromatin remodeling factor), 히스톤의 아세틸화 상태를 조절하는 히스톤 아세틸전이효소 (acetyltransferases) (HATs)와 히스톤 디아세틸라제 (HDACs)가 중요한 조절인자로 작용함이 밝혀졌다. 특히, 이들 효소들은 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기 (H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시켜 전사활성을 유도하거나, 탈아세틸화시켜 다시 전하를 부여하여 전사를 억제함으로써 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 수준에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.

HDAC는 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서 고 발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다. 즉, 염색질의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉 진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 증식을 유도하는데 결정적인 역할을 할 것이다. 이와 같은 사실은 HDAC 억제인자 (inhibitor)를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침된다.

HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련성을 가장 잘 보여주고 있는 것이 급성 전골수성 백혈병 (acute promyelocytic leukemia, APL)의 경우인데, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려져 있다 (참조: Lin R. J. et. al. Oncogene 20: 7204, 2001; Zelent A. et. al. Oncogene 20: 7186, 2001). 그러므로, HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질 (oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 염색질 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도하게 된다. 따라서, HDAC는 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있으며, HDAC 저해제는 암세포의 증식을 억제시키는 획기적인 항암제로 개발될 가능성이 매우 높다.

그 동안 항암제 연구는 세포신호전달 저해, 세포주기조절, 그리고 혈관형성억제의 세 분야에 집중되어 있었다. 그러나, 최근 들어 염색질 리모델링을 이용한 항암제 연구가 시작되었고, SAHA (suberanilohydroxamic acid) 또는 아피시딘 (apicidin)과 같은 HDAC 억제인자를 처리할 경우 암세포의 증식이 억제되고 분화가 유도된다는 연구결과가 발표되면서 항암제의 개발이 더욱 활발히 진행되고 있다 (참조: Munster P. N. et. al. Cancer research 61: 8492, 2001; Han J. W. et. al. Cancer research 60: 6068, 2000).

HDAC 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-부티레이트 (n-butyrate)로, 이 물질은 현재도 대장암의 치료에 적용되고 있을 뿐만 아니라 HDAC 효소 저해제로 생화학과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-부티레이트는 그 유효농도가 밀리몰 (milimolar, mM) 수준으로 높아 세포내 다른 효소나 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다. 1988년 일본 동경대학의 요시다 (M. Yoshida)와 테루히코 (B. Teruhiko)는 프렌드 쥐 적백혈병 (friend murine erythroleukemia, MEL) 세포의 분화를 나노몰 (nanomolar, nM) 수준에서 유도하고 동물세포의 증식을 G1 및 G2기에서 저지하는 활성물질로 트라이코스타틴 A (trichostatin A, TSA)를 발견하고, 이의 세포내 표적분자가 HDAC임을 밝힌 바 있으나 (참조: Yoshida M. et. al. Cancer research 47:3688, 1987; Yoshida M. & Beppu T. Exp Cell Res 177:122, 1988; Yoshida M. et. al. J of Biol. Chem. 265:17174, 1990), 계속해서 미래형 항암제로 간주되는 HDAC 억제제 화합물의 발굴에 대한 필요성이 매우 증가되고 있는 실정이다.

이에, 본 발명자들은 HDAC 억제제 화합물을 개발하기 위해 예의 연구 노력한 결과, 화학식 1로 표시되는 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체가 매우 강력한 세포증식 억제력을 갖는 사실을 발견하고 이들이 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제함으로써 종양세포의 증식을 억제하는, 화학식 1의 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1의 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다:

상기 식에서,

R은 치환되거나 비치환된 하이드록시메틸기, 아릴아미노메틸기, 아릴아마이드기, C_1-5 알킬아마이드기, 헤테로아릴아마이드기이고, 상기에서 헤테로아릴은 고 리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하며, 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린이다.

또한, 본 발명은 유효량의 화학식 1의 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체를 활성성분으로 함유하고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 화학식 1의 화합물중 바람직한 것들은 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 것들이다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중 더욱 바람직한 것들은 하기에 기재된 바와 같다:

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-(3-하이드록시-페닐아미노)-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 하이드록시아마이드 8-페닐아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타노산 8-하이드록시아마이드 1-페닐아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-벤질옥소-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(3-하이드록시-페닐)-아마이드];

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-6-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-6-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-8-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-[(3-메톡시-페닐)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(3-메톡시-페닐)-아마이드]-8-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드]-8-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 3-퀴놀린-8-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-3-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-피리딘-4-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(4-다이메틸아미노-페닐)-아마이드] 8-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-피리딘-3-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(5-하이드록시-나프탈렌-1-일)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아마이드};

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(4'-시아노-바이페닐-4-일)-아마이드] 8-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(1H-인다졸-6-일)-아마이드];

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1일)-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타노산 8-하이드록시아마이드 1-[(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(2-메틸-퀴놀린-4-일)-아마이드];

(S)-8-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(피리딘-3-일메틸)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(3-벤질옥시-페닐)-아마이드] 8-하이드록시아마이드;

(S)-8-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아마이드 ] 8-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(피리딘-4-일메틸)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드];

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 하이드록시아마이드 8-페닐아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-벤질옥소-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드;

(R)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드;

(R)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-8-일아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 3-퀴놀린-8-일아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-[(3-메톡시-페닐)-아마이드]; 및

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 거울상 이성질체를 포함하며, 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있다. 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루빅산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타 르산, 시트르산, 아스코르빈산, 팔미트산, 말레인산, 히드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.

화학식 1에서 R이 하이드록시메틸기인 경우의 화합물들은 하기 반응식 1로 표시되는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.

상기 식에서, R은 하이드록시메틸기이다.

상기 반응식 1은 다음과 같은 단계를 포함한다:

1) 4-옥소부테노산 메틸에스터(화합물 3)를 반응촉매로서 (2R,5R)- 또는 (2S,5S)-5-벤질-2-t-부틸-3-메틸이미다졸리딘-4-온의 존재하에서 N,N-다이메틸아닐린과 반응시켜 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터 (화합물 4)를 제조하는 단계 (참조: MacMillan, D. W. C. et. al. J. Am. Chem. Soc. 124: 7894, 2002);

2) 화합물 4를 4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-에노산 에틸 에스터와 반응시켜 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 8-메틸 에스터 (화합물 5)를 얻는 단계;

3) 화합물 5를 염산으로 처리하여 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 (화합물 6)로 전환시키는 단계;

4) 화합물 6을 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고, 소듐보로하이드라이드 (NaBH₄)로 환원시켜 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터 (화합물 7)를 얻는 단계;

5) 화합물 7을 염산으로 처리하여 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 (화합물 8)로 전환시키는 단계;

6) 화합물 8을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 트라이플루오로아세트산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계; 및

7) 화학식 1b의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.

상기에서, 단계 1)에서는 클로로폼을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.

단계 2)의 반응은 수산화리튬 존재하에서 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지는 것이 바람직하다.

단계 3) 및 5)의 반응은 아세톤을 용매로 사용하여 이루어지는 것이 바람직 하다.

단계 4)에서 에틸클로로포메이트의 처리는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 이루어지는 것이 바람직하다.

단계 6)의 반응은 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)존재하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지는 것이 바람직하다.

단계 7)에서는 알콜 수용액, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.

화학식 1에서 R이 C_1-5 알킬아미노메틸, 아릴아미노메틸 또는 헤테로아릴아미노메틸인 경우의 화합물들은 하기 반응식 2로 표시되는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.

상기 식에서, R은 C_1-5 알킬아미노메틸, 아릴아미노메틸 또는 헤테로아릴아미노메틸이며, R'는 아릴이다.

상기 반응식 2는 다음과 같은 단계를 포함한다:

1) (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터 (화합물 7)를 다이메틸설폭사이드의 존재하에 옥사릴클로라이드와 반응시켜 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터 (화합물 9)를 얻는 단계;

2) 화합물 9를 빙초산과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)₃) 존재하에서 아민 화합물과 반응시켜 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-아릴아미노-옥타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터 (화합물 10)를 제조하는 단계;

3) 화합물 10을 무기염기로 처리하여 유기산 (화합물 11)으로 전환시키는 단계;

4) 화합물 11을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계; 및

5) 화학식 2의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.

상기에서, 단계 1) 및 2)의 반응은 다이클로로메탄을 용매로 사용하여 이루어지는 것이 바람직하다.

단계 3)의 반응은 알콜 수용액을 용매로 사용하여 테트라하이드로퓨란 존재하에서 이루어지며, 무기염기로는 수산화리튬 또는 수산화나트륨이 사용된다.

단계 4)의 반응은 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)존재하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지며, 수용성 무기산으로는 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.

단계 5)의 반응은 알콜 수용액, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 용매로 사용한다.

화학식 1에서 R이 C_1-5 알킬아마이드기, 아릴아마이드기 또는 헤테로아릴아마이드기인 경우의 화합물들은 하기 반응식 3으로 표시되는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.

상기 식에서, R은 C_1-5 알킬아마이드기, 아릴아마이드기 또는 헤테로아릴아마이드기이며, R'는 C_1-5 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

상기 반응식 3은 다음과 같은 단계를 포함한다:

1) (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 (화합물 6)를 아민 화합물과 반응시켜 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-아릴카바모일-헵타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 (화합물 12)를 제조하는 단계;

2) 화합물 12를 염산으로 처리하여 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-아릴카바모일-헵타-2,4-디엔디오산 (화합물 13)로 전환시키는 단계;

3) 화합물 13을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계; 및,

4) 화학식 1b의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.

상기에서, 단계 1) 및 3)의 반응은 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS) 존재하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지는 것이 바람직하다.

단계 1)에서 아민화합물로는 C_1-5 알킬아민, 아릴아민 또는 헤테로아릴아민이 바람직하다.

단계 2)의 반응은 아세톤을 용매로 사용하여 이루어지는 것이 바람직하다.

단계 3)에서, 수용성 무기산으로는 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.

단계 4)에서는 알콜 수용액, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판 올을 용매로 사용한다.

다른 방법으로, R이 C_1-5 알킬아마이드기, 아릴아마이드기 또는 헤테로아릴아마이드기인 화학식 1a의 화합물은 하기 반응식 4로 표시되는 경로에 따라 제조할 수도 있다.

상기 반응식 4는 다음과 같은 단계를 포함한다:

1)화합물 12를 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시켜 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-아릴카바모일-헵타노산 에틸에스터 (화합물 14)로 전환시키는 단계;

2) 화합물 14를 무기염기로 처리하여 유기산 (화합물 15)으로 전환시키는 단계; 및

3) 화합물 15를 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.

상기에서, 단계 1)에서는 알콜 수용액, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 용매로 사용한다.

단계 2)에서는 무기 염기로서 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화리튬을 사용하는 것이 바람직하다.

단계 3)의 반응은 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS) 존재하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지며, 수용성 무기산으로서 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.

또 다른 방법으로, R이 C_1-5 알킬아마이드기, 아릴아마이드기 또는 헤테로아릴아마이드기인 화학식 1a의 화합물은 하기 반응식 5로 표시되는 경로에 따라 제조할 수도 있다.

상기 식에서, R은 C_1-5 알킬아마이드기, 아릴아마이드기 또는 헤테로아릴아마 이드기이며, R'는 C_1-5 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

상기 반응식 5는 다음과 같은 단계를 포함한다:

1)화합물 6을 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시켜 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (화합물 16)로 전환시키는 단계;

2) 화합물 16을 아민 화합물과 반응시켜 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-아릴카바모일-헵타노산 에틸 에스터 (화합물 14)를 제조하는 단계;

3) 화합물 14를 무기염기로 처리하여 유기산 (화합물 15)으로 전환시키는 단계; 및

4) 화합물 15를 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.

상기에서, 단계 1)의 반응은 알콜 수용액, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 용매로 사용하여 이루어지며, 아민화합물로는 C_1-5 알킬아민, 아릴아민 또는 헤테로아릴아민을 사용하는 것이 바람직하다.

단계 2)에서는 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용한다.

단계 3)에서는 무기 염기로서 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화리튬을 사용하는 것이 바람직하다.

단계 4)에서는 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS) 존재하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이 루어지며, 수용성 무기산으로는 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.

이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제한다.

따라서, 본 발명에서는 활성성분으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 활성성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량％, 바람직하게는 1 내지 50 중량％의 양으로 함유될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.

상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.

유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.

이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

제조예 1: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터 (4)

100 ml 플라스크에 4-옥소부테노산 메틸에스터 (4.0 g, 35 mmol), 반응 촉매로서 (2R,5R)-5-벤질-2-t-부틸-3-메틸이미다졸리딘-4-온(861 mg, 3.5 mmol), 클로로폼 (35 ml), HCl (1,4-디옥산중의 4N 용액, 0.875 ml, 3.5 mmol)을 넣고 교반하면서 N,N-다이메틸아닐린 (5.3 ml, 42 mmol)을 서서히 적가하였다. 반응물을 상온에서 12시간 동안 교반시킨 후 포화 중조로 반응을 종결하였다. 반응생성물을 다 이클로로메탄으로 추출하고, 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 노란색 고체의 표제 화합물 (70％ 수율, 94％ 거울상선택성)을 얻었다 .

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 9.77 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 4.7, 9.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 9.9, 18.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.77 (dd, J = 4.8, 18.3 Hz, 1H)

[α]_D = +152.3 (c=1, CHCl₃)

제조예 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 8-메틸 에스터 (5)

제조예 1에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터 (4) (1.18 g, 5.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (25 ml)에 녹이고, 4Å 분자체 (7.5 g), 4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-에노산 에틸 에스터 (1.63 g, 6.5 mmol), 수산화리튬 (270 mg, 6.5 mmol)을 가하고 6시간 동안 교반 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응생성물을 실온으로 냉각한 후 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 여액은 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법로 정제하여 노란색의 표제 화합물 (72％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.15-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82-6.27 (m, 2H), 5.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.51-3.62(m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.55-2.91 (m, 2H), 1.27(t, J = 7.0 Hz, 3H)

제조예 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 (6)

제조예 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 8-메틸 에스터 (5) (1.21 g, 4.0 mmol)을 아세톤에 녹이고, 5 N 염산 용액 (4.0 ml)을 가한 후 15 시간 동안 교반 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응생성물을 실온으로 냉각하고 감압하에 용매를 제거하고, 2N 수산화나트륨으로 중화한 후(pH=4.5), 에틸아세에이트로 추출하고, 무수황산나트륨으로의 건조, 여과 및 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 (60％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.10-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.82-6.26 (m, 2H), 5.78 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51-3.72(m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.52-3.03 (m, 2H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H)

제조예 4: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노 산 1-에틸 에스터 (7)

제조예 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 (6) (365 mg, 1.15 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (15 ml)에 녹이고, 0℃에서 트라이에틸아민 (0.32 ml, 2.30 mmol)과 에틸클로로포메이트 (0.17 ml, 1.85 mmol)을 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 소듐보로하이드라이드(261 mg, 6.90 mmol)을 가하고 물(6 ml)를 서서히 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1N 염산용액으로 중화한 후(pH=4.5), 에틸아세에이트로 추출하고, 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 (92％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.10-7.26 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.87-6.23 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.37-2.88 (m, 3H), 1.27(t, J = 6.8 Hz, 3H)

제조예 5: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터 (9)

다이클로로메탄 (1.0 ml)에 옥사릴클로라이드(0.035 ml, 0.39 mmol)을 가하고, -78℃에서 다이메틸설폭사이드 (0.056 ml, 0.79 mmol)을 가한 후 10분 동안 교반하여 얻은 용액에 다이클로로메탄 (1.5 ml)중의 제조예 4에서 얻은 (S)-7-(4-다 이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터 (7) (100 mg, 0.33 mmol)의 용액을 서서히 첨가하여 30 분 동안 교반한 다음, 트라이에틸아민 (0.20 ml, 1.45 mmol)을 가한 후 반응 온도를 0℃로 올려 30 분 동안 교반하였다. 포화 염화암모니아 용액으로 반응을 종결시킨 후, 반응생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 (70％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 9.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06-7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.89-6.23 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.47-2.84 (m, 2H), 1.27(t, J = 7.4 Hz, 3H)

제조예 6: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16)

제조예 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 (6) (1.0 g)을 메탄올 (1 ml)에 녹이고, 10％ Pd/C (100 mg)을 가한 후, 반응물을 상온에서 수소 압력하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 불용성 고체를 여과 및 제거하고, 여액은 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제화합물 (90％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54-3.72(m, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.32-2.22 (m, 10H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H)

실시예 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산

제조예 4에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터 (7) (1.10 g, 4.0 mmol)를 아세톤에 녹이고, 5 N 염산 용액 (4.0 ml)을 가한 후 48 시간 동안 교반 환류시켰다. 반응이 종결되면, 반응생성물을 실온으로 냉각하고 감압하에 용매를 제거하고, 2N 수산화나트륨으로 중화한 후(pH=4.5), 에틸아세에이트로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 (66％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.16-7.29 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.97-6.215 (m, 2H), 5.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.40-2.85 (m, 3H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드

상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타- 2,4-디에노산 (35 mg, 0.11 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (2 ml)에 녹이고 0℃에서 트라이에틸아민 (0.023 ml, 0.17 mmol), N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (37 mg, 0.13 mmol)를 가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응물에 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (19 mg, 0.13 mmol)을 가하고 실온에서 2 시간 교반한 후 물을 가해 반응을 종결하였다. 반응생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축한 후 다이클로로메탄 (2 ml)에 녹이고, 트라이플루오로아세트산 (0.017 ml, 0.22 mmol)으로 처리하고, 다시 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 포화 중조로 반응을 종결하였다. 최종 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 건조 (무수황산나트륨), 여과, 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제화합물 (22％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CD₃OD) : δ 6.97-7.12 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.87-6.21 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.37-2.884 (m, 3H)

실시예 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타노산 하이드록시아마이드

실시예 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드 (20 mg)를 메탄올 (1 ml)에 녹이고, 10％ Pd/C (4 mg)을 가한 후, 상온에서 수소 압력하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되 면 불용성 고체를 여과 및 제거하고, 여액은 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제화합물 (45％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 1.19-2.64 (m, 11H)

실시예 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐메틸)-8-페닐아미노-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타-2,4-디에노산 에틸 에스터

제조예 5에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터 (9) (135 mg, 0.45 mmol) 및 아민화합물로서 아닐린 (0.059 ml, 0.59 mmol)을 1,2-다이클로로메탄 ( 3 ml)에 녹이고, 상온에서 빙초산 (0.043 ml, 0.68 mmol)과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(138, 0.59 mmol)을 가한 후 1시간 30 분 동안 교반하였다. 포화중조로 반응을 종결시킨 후, 반응생성물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 (53％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.06-7.38 (m, 6H), 6.56-6.77 (m, 4H), 5.82-6.27 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.08-3.61 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 2.47-2.84 (m, 2H), 1.30(t, J = 7.4 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타-2,4-디에노산

상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타-2,4-디에노산 에틸 에스터 (100 mg, 0.26 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 ml)과 메탄올 (2.5 ml)에 녹이고, 1N 수산화나트륨 (1.3 ml)을 가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 1N 염산 용액으로 중화한 후(pH=4.5), 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 (55％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.94 (brs, 1H), 7.04-7.38 (m, 5H), 6.56-6.77 (m, 5H), 6.00-6.28 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.98-3.48 (m, 3H), 2.99 (s, 6H), 2.52-2.62 (m, 2H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (61％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CD₃OD) : δ 7.03-7.18 (m, 5H), 6.54-6.78 (m, 5H), 5.52-6.21 (m, 3H), 3.16-3.53 (m, 3H), 2.87 (s, 6H), 2.43-2.84 (m, 2H)

실시예 4: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타노산 하이드록시아마이드

출발물질로 실시예 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (56％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ 6.34-6.98 (m, 9H), 2.90-3.26 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.08-2.69 (m, 11H)

실시예 5: (S)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드

단계 1: (S)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 3-벤질옥소-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (48％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.01-7.45 (m, 8H), 6.65-6.77 (m, 3H), 5.92-6.35 (m, 5H), 5.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02-3.43 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.48-2.60 (m, 2H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H)

단계 2: (S)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디에노산 에틸 에스터을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2과 동일한 방법으로 표제 화합물 (66％)을 얻었다.

단계 3: (S)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (50％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CD₃OD) : δ 6.95-7.38 (m, 9H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.47-6.27 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 3.06-3.48 (m, 3H), 2.87 (s, 6H), 2.40-2.83 (m, 2H)

실시예 6: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-옥타노산 하이드록시아마이드

출발물질로 실시예 5에서 얻은 (S)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (68％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CD₃OD) : δ 6.64-7.31 (m, 6H), 5.96-6.16 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.06-3.48 (m, 3H), 2.95-3.21 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 1.08-2.63 (m, 11H)

실시예 7: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 하이드록시아마이드 8-페닐아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-페닐카바모일-헵타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터

제조예 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 (6) (190 mg, 0.60 mmol)을 다이메틸폼아마이드 (6 ml)에 녹이고 0℃에서 트라이에틸아민 (0.11 ml, 0.78 mmol), N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (202 mg, 0.72 mmol)를 가한 후 30분 교반하였다. 여기에, 아민 화합물로서 아닐린 (0.066 ml, 0.72 mmol)을 가하고 실온에서 3 시간 교반한 후 물을 가해 반응을 종결하였다. 반응생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 노란색의 표제 화합물 (92％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.01-7.48 (m, 8H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.92-6.28 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49-3.62(m, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.59-3.15 (m, 2H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-페닐카바모일-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-페닐카바모일-헵타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (74％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 6.95-7.40 (m, 8H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.89-6.22 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.43-3.57(m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.54-3.15 (m, 2H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 하이드록시 아마이드 8-페닐아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-페닐카바모일-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (72％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : δ 10. 60 (brs, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87-7.28 (m, 6H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.89-6.30 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.52-3.70(m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.37-3.89 (m, 2H)

실시예 8: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타노산 8-하이드록시아마이드 1-페닐아마이드

출발물질로 실시예 7에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 하이드록시아마이드 8-페닐아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (70％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CD₃OD) : δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01-7.30 (m, 5H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.20-2.10 (m, 10H)

실시예 9: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-벤 질옥소-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드

단계 1: (S)-7-(3-벤질옥소-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 3-벤질옥소-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (75％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 6.98-7.40 (m, 8H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.89-6.22 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43-3.57(m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.54-3.15 (m, 2H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(3-벤질옥소-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(3-벤질옥소-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (62％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 7.09-7.38 (m, 10H), 6.64-6.87 (m, 4H), 5.98-6.28 (m, 2H), 5.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.60-3.14 (m, 2H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-벤질 옥소-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(3-벤질옥소-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (54％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : δ 10. 62 (brs, 1H), 10.09 (s, 1H), 6.63-7.49 (m, 14H), 5.88-6.29 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.53-3.70(m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.35-3.87 (m, 2H)

실시예 10: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(3-하이드록시-페닐)-아마이드]

출발물질로 실시예 9에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-벤질옥소-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (54％)을 얻었다.

¹1H NMR (200 MHz, CD₃OD) : δ 6.48-7.25 (m, 8H), 3.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.25-2.09 (m, 10H)

실시예 11: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(나프틸렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민화합물로서 1-아미노나프탈렌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (85％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.16 (s, 1H), 7.11-7.82 (m, 10H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.88-6.27 (m, 2H), 5.75 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.60-3.17 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(나프틸렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(나프틸렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (76％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.14 (s, 1H), 7.17-7.75 (m, 10H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.98-6.29 (m, 2H), 5.74 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.61-3.19 (m, 2H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(나프틸렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (64％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.32 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)

실시예 12: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드

출발물질로 실시예 11에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (65％)을 얻었다.

실시예 13: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-6-일아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-6-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 6-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (45％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 8.15 (s, 1H), 7.09-7.82 (m, 10H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.88-6.27 (m, 2H), 5.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.60-3.19 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-6-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-6-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (30％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 2.66 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 3.08 (m, 1H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-6-일아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-6-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (45％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2.55 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.88(m, 1H), 3.62 (m, 1H), 5.69 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)

실시예 14: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-6-일아마이드

출발물질로 실시예 13에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-6-일아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (45％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.33 (m, 4H), 1.63 (m, 3H), 2.05 (m, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.80 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.74 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 7.25 (m, 3H)

실시예 15: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 8-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (55％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 9.87 (s, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 6H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.22 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.78 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (46％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H),7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.17 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.63 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.60 (m, 1H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 8.81 (s, 1H), 8.64 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.29(m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.78 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.76 (m, 1H)

실시예 16: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마 이드 1-퀴놀린-8-일아마이드

출발물질로 실시예 15에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (70％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 8.92 (s, 1H), 8.74 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 6.94(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.21 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.39 (m, 4H)

실시예 17: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-[(3-메톡시-페닐)-아마이드]

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(3-메톡시-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민화합물로서 3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (85％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.15 (m, 4H), 6.86 (m, 4H), 6.27 (m, 3H), 5.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.75 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(3-메톡시-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(3-메톡시-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (59％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 7.24 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H),6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.65 (m, 1H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-[(3-메톡시-페닐)-아마이드]

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(3-메톡시-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 7.53 (bs, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.69 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.49 (m, 1H)

실시예 18: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(3-메톡시-페닐)-아마이드]-8-일아마이드

출발물질로 실시예 17에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (75％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 7.19 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.09 (m, 3H), 1.53 (m, 3H), 1.22 (m, 4H)

실시예 19: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드

단계 1: (S)-7-(3,4-다이메톡시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 3,4-다이메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (83％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.25 (m, 3H), 6.77 (m, 5H), 6.19 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.70 (m, 1H), 1.28 (t, J = 8.4 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(3,4-다이메톡시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(3,4-다이메톡시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (36％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 7.12 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.69(d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.52 (m, 1H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(3,4-다이메톡시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (11％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.21(m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.72 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.72 (m, 1H)

실시예 20: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드]-8-일아마이드

단계 1:

출발물질로 실시예 19에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (75％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 7.19 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.53 (m, 3H), 1.23 (m, 4H)

실시예 21: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 3-퀴놀린-8-일아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 3-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (49％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.775 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.74 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (35％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 8.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.86 (m, 1H), 2.61 (m, 1H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록 시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (34％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) : δ 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.86 (m, 1H), 2.61 (m, 1H)

실시예 22: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-3-일아마이드

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (40％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.53 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (m, 3H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.24 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (m, 4H), 6.99 (m, 5H)

단계 4: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-3-일아마이드

출발물질로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.

실시예 23: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-피리딘-4-일아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-4-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 4-아미노피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (78％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.34 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.47 (s, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-4-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-4-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (81％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-4-일카바모일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-4-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단 계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 얻었다.

단계 4: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-피리딘-4-일아마이드

출발물질로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-4-일카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 얻었다.

실시예 24: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(4-다이메틸아미노-페닐)-아마이드] 8-하이드록시아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(4-다이메틸아미노-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민화합물로서 N,N-다이메틸-1,4-페닐렌디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (90％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 1.34 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.47 (s, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(4-다이메틸아미노-페닐카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(4-다이메틸아미노-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (78％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.36 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 7.20 (m, 4H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(4-다이메틸아미노-페닐카바모 일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(4-다이메틸아미노-페닐카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (23％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.28 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.36 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H)

단계 4: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(4-다이메틸아미노-페닐)-아마이드] 8-하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(4-다이메틸아미노-페닐카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (23％)을 얻었다.

실시예 25: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-피리딘-3-일아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 3-아미노피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (70％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.34 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.47 (s, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-3-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (75％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.23 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.40 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.40 (s, 1H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-3-일카바모일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-3-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (77％)을 얻었다.

단계 4: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-피리딘-3-일아마이드

출발물질로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(피리딘-3-일카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (77％)을 얻었다.

실시예 26: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(5-하이드록시-나프탈렌-1-일)-아마이드]

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 5-아미노-1-나프톨을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (94％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.33 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-하이 드록시-나프탈렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (80％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.23 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.79 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일카바모일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (80％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.28 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H)

단계 4: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(5-하이드록시-나프탈렌-1-일)-아마이드]

출발물질로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (80％)을 얻었다.

실시예 27: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아마이드}

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 트립타민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (74％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (94％)을 얻었다.

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-헵타노산

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (93％)을 얻었다.

단계 4: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아마이드}

출발물질로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸카바모일]-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (93％)을 얻었다.

실시예 28: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-아마이드]

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 3-아미노 6-메톡시퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (48％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.74 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (76％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.53 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모 일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (47％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.29 (m, 4H), 1.53 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.05 (m, 1H)

단계 4: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-아마이드]

출발물질로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-퀴놀린-3-일카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (47％)을 얻었다.

실시예 29: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(4'-시아노-바이페닐-4-일)-아마이드] 8-하이드록시아마이드

단계 1: (S)-7-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

아민 화합물로서 4'-아미노-바이페닐-4-카보나트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 3.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (m, 8H), 8.01 (s, 1H)

단계 2: (S)-7-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (69％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ1.30 (m, 7H), 1.60 (m, 2H), 2.12 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.84 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (m, 8H), 8.01 (s, 1H)

단계 3: (S)-7-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (33％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ1.29 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.84 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (m, 8H), 8.05 (s, 1H)

단계 4: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(4'-시아노-바이페닐-4-일)-아마이드] 8-하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-7-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (33％)을 얻었다.

실시예 30: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(1H-인다졸-6-일)-아마이드]

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(1H-인다졸-6-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터과 1H-인다졸-6-일아민 (16)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (45％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.42 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.99 (s, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(1H-인다졸-6-일카바모일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(1H-인다졸-6-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (75％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.31 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.42 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.99 (s, 1H)

단계 3: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(1H-인다졸-6-일)-아마이드]

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(1H-인다졸-6-일카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (44％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.24 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.54 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)

실시예 31: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1일)-옥타노산 하이드록시아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1일)-옥타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 1-페닐-피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.62 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 3.13 (m, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1일)-옥타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1일)-옥타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (89％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.30 (m, 4H), 1.62 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 3.13 (m, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H)

단계 3: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1일)-옥타노산 하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1일)-옥타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.33 (m, 4H), 1.54 (m, 3H), 2.00 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 3.02 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 73.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)

실시예 32: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타노산 8-하이드록시아마이드 1-[(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일)-아마이드]

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 6-메톡시-벤조사이아졸-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (34％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.18 (m, 7H), 1.50 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.16 (m, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일카 바모일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (88％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.18 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.16 (m, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H)

단계 3: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타노산 8-하이드록시아마이드 1-[(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일)-아마이드]

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (61％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.19 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.16 (m, 3H), 2.87 (s, 6H), 3.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.923 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)

실시예 33: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마 이드 1-[(2-메틸-퀴놀린-4-일)-아마이드]

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(2-메틸-퀴놀린-4-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 2-메틸-퀴놀린-4-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (40％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.60 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(2-메틸-퀴놀린-4-일카바모일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(2-메틸-퀴놀린-4-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (91％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.38 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.60 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)

단계 3: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(2-메틸-퀴놀린-4-일)-아마이드]

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(2-메틸-퀴놀린-4-일카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (54％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.39 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.60 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.63 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)

실시예 34: (S)-8-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 하이드록시아마이드

단계 1: (S)-8-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (35％)을 얻었다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 6H)

단계 2: (S)-8-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-8-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (88％)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.32 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 6H)

단계 3: (S)-8-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-8-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (77％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.34 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.62 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 5H), 7.63 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)

실시예 35: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(피리딘-3-일메틸)-아마이드]

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 C-피리딘-3-일-메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (68％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.27 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-헵타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[(피리 딘-3-일메틸)-카바모일]-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (89％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.30 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.27 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)

단계 3: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(피리딘-3-일메틸)-아마이드]

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (42％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.31 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.27 (m, 1H), 4.34 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)

실시예 36: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(3-벤질옥시-페닐)-아마이드] 8-하이드록시아마이드

단계 1: (S)-7-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵 타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 3-벤질옥시-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (56％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.28 (m, 7H), 1.61 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.40 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.20 (m, 5H)

단계 2: (S)-7-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (77％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.28 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.40 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.20 (m, 5H)

단계 3: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(3-벤질옥시-페닐 )-아마이드] 8-하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (33％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.28 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.42 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.24 (m, 5H), 8.77 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)

실시예 37: (S)-8-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 하이드록시아마이드

단계 1: (S)-8-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 2,3-디하이드로-1-H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (66％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.62 (m, 3H), 2.19 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.22 (m, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 6H)

단계 2: (S)-8-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-8-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (79％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.31 (m, 4H), 1.62 (m, 3H), 2.19 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.22 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 6H)

단계 3: (S)-8-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 8-하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-8-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (25％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.33 (m, 4H), 1.60 (m, 3H), 2.19 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.22 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 6H), 8.74 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)

실시예 38: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아마이드] 8-하이드록시아마이드

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(9-에틸-9H-카바졸-3-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 9-에틸-9H-카바졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (33％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (m, 7H), 1.60 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(9-에틸-9H-카바졸-3-일카바모일)-헵타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(9-에틸-9H-카바졸-3-일카바모일)-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.19 (m, 7H), 1.60 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H)

단계 3: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아마이드 ] 8-하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(9-에틸-9H-카바졸-3-일카바모일)-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (32％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.23 (m, 7H), 1.65 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.47 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 8.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)

실시예 39: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(피리딘-4-일메틸)-아마이드]

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[(피리딘-4-일메틸)-카바모일]-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 C-피리딘-4-일-메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시 예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (45％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.22 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[(피리딘-4-일메틸)-카바모일]-헵타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[(피리딘-4-일메틸)-카바모일]-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (89％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.31 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.22 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)

단계 3: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(피리딘-4-일메틸)-아마이드]

출발물질로 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-[(피리딘-4-일메틸)-카바모일]-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표 제 화합물 (55％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.34 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.22 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)

실시예 40: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드]

단계 1: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일카바모일]-헵타노산 에틸 에스터

출발물질로 제조예 6에서 얻은 (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-에틸 에스터 (16) 및 5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (23％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H)

단계 2: (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일카바모일]-헵타노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일카바모일]-헵타노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (65％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.26 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H)

단계 3: (S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드]

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일카바모일]-헵타노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (34％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.21 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)

실시예 41: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 하이드록시아마이드 8-페닐아마이드

단계 1: (R)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터

반응촉매로 (2S,5S)-5-벤질-2-t-부틸-3-메틸이미다졸리딘-4-온을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (72％ 수율, 94％ 거울상선택성)을 얻었다

[α]_D = -152.3 (c=1, CHCl₃)

단계 2: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 8-메틸 에스터

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (R)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-옥소-부티르산 메틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (74％)을 얻었다.

단계 3: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 (6)

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 8-메틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (60％)을 얻었다.

단계 4: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-페닐카바모일-헵타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터

출발물질로 상기 단계 3에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (90％)을 얻었다.

단계 5: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-페닐카바모일-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 4에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-페닐카바모일-헵타-2,4-디에노산 1-에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (74％)을 얻었다.

단계 6: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 하이드록시아마이드 8-페닐아마이드

출발물질로 상기 단계 5에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-페닐카바모일-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (70％)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) : δ 10. 60 (brs, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87-7.28 (m, 6H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.89-6.30 (m, 2H), 5.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.52-3.70(m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.37-3.89 (m, 2H)]

실시예 42: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-벤질옥소-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드

단계 1: (R)-7-(3-벤질옥소-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

출발물질로 실시예 41의 단계 3에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 및 3-벤질옥소-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (70％)을 얻었다.

단계 2: (R)-7-(3-벤질옥소-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (R)-7-(3-벤질옥소-페닐카바모일)-7-(4-다 이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (65％)을 얻었다.

단계 3: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-벤질옥소-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (R)-7-(3-벤질옥소-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (54％)을 얻었다.

실시예 43: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드

단계 1: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(나프틸렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

출발물질로 실시예 41의 단계 3에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 및 1-아미노나프탈렌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (85％)을 얻었다.

단계 2: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(나프틸렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(나프틸렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (77％)을 얻었다.

단계 3: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(나프틸렌-1-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (63％)을 얻었다.

실시예 44: (R)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드

출발물질로 실시예 43에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (70％)을 얻었다.

실시예 45: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드

단계 1: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

출발물질로 실시예 41의 단계 3에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 및 8-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (57％)을 얻었다.

단계 2: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (46％)을 얻었다.

단계 3: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (21％)을 얻었다.

실시예 46: (R)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-8-일아마이드

출발물질로 실시예 45에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (70％)을 얻었다.

실시예 47: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 3-퀴놀린-8-일아마이드

단계 1: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

출발물질로 실시예 41의 단계 3에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 및 3-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (49％)을 얻었다.

단계 2: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-3-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (33％)을 얻었다.

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(퀴놀린-8-일카바모일)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (34％)을 얻었다.

실시예 48: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드 록시아마이드 8-[(3-메톡시-페닐)-아마이드]

단계 1: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(3-메톡시-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

출발물질로 실시예 41의 단계 3에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 및 3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (85％)을 얻었다.

단계 2: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(3-메톡시-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(3-메톡시-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (59％)을 얻었다.

단계 3: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-[(3-메톡시-페닐)-아마이드]

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-7-(3-메톡시-페닐카바모일)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10％)을 얻었다.

실시예 49: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드

단계 1: (R)-7-(3,4-다이메톡시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터

출발물질로 실시예 41의 단계 3에서 얻은 (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-에틸 에스터 및 3,4-다이메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (83％)을 얻었다.

단계 2: (R)-7-(3,4-다이메톡시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산

출발물질로 상기 단계 1에서 얻은 (R)-7-(3,4-다이메톡시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (36％)을 얻었다.

단계 3: (R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드

출발물질로 상기 단계 2에서 얻은 (R)-7-(3,4-다이메톡시-페닐카바모일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-헵타-2,4-디에노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (11％)을 얻었다.

시험예 1

HDAC 활성분석은 바이오물 (BIOMOL) 퀸티자임 (Quantizyme)^TM 분석 시스템에 기초하여 수행하였다. 분석은 두 단계로 이루어지는데, 제 1 단계는 HDAC와 기질이 반응하는 효소반응 단계로서, 이 단계에서 HDAC 저해제를 넣어 HDAC 효소활성 저해를 측정하였다. 먼저, 반응 혼합물을 제조하기 위하여 96웰 플레이트에 반응 완충용액 (25 mM Tris-HCl [pH 8.0], 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl₂)을 42 ㎕ 첨가하고 250 μM Fluor de Lys^TM 기질을 5 ㎕ 첨가하였다. 이때, 효소저해제로서 원하는 농도(구체적으로 0.01 내지 1 μM/㎖)의 상기 실시예에서 제조된 화합물들을 2.5㎕ 첨가하였다. 비교군으로서 SAHA를 제조하여 사용하였다. HDAC 효소원으로는 HeLa 세포핵 추출물 (nuclear extract)을 사용하였는데, 최종 농도가 100 nM이 되도록 HeLa 세포핵 추출물 (10 μM)을 0.5 ㎕ 첨가하였고 1시간 동안 효소반응을 수행하였다. 이어, 제 2 단계는 검출단계로서, 50 ㎕ Flour de Lys^TM 디벨로 퍼(developer)에 2 μM 트라이코스타틴 a를 넣고 실온에서 15분 정도 반응시켰다. 상기 플루오로포어로부터 355 ㎚에서 여기 (excitation)되고 460 ㎚에서 방출되어 나오는 광을 형광측정용 기판 판독기 (fluorometric plate reader로 detection)로 검출하였다. 이때, 효소활성이 높을수록 460 ㎚에서 방출되어 나오는 형광도가 커지게 되고, HDAC 저해제가 들어있지 않은 경우와 들어 있는 경우에서 검출된 형광도를 비교하여 HDAC 저해효과를 측정하였다.

상기 실시예에서 제조된 대표적 화합물들의 HDAC 저해농도를 하기 표 1에 나타내었다

상기 표 1로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체가 매우 우수한 HDAC 저해활성을 나타냄을 알 수 있다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 활성을 효과적으로 억제하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제하므로, 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

<화학식 1>

상기 식에서,

R은 치환되거나 비치환된 하이드록시메틸기, 아릴아미노메틸기, 아릴아마이드기, C_1-5 알킬아마이드기, 헤테로아릴아마이드기이고, 상기에서 헤테로아릴은 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하며, 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린이다.
제 1항에 있어서,

하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-하이드록시-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-페닐아미노-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-8-(3-벤질옥소-페닐아미노)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디에노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-(3-하이드록시-페닐아미노)-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 하이드록시아마이드 8-페닐아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타노산 8-하이드록시아마이드 1-페닐아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-벤질옥소-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(3-하이드록시-페닐)-아마이드];

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-6-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-6-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-8-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-[(3-메톡시-페닐)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(3-메톡시-페닐)-아마이드]-8-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드]-8-일아마이드;

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 3-퀴놀린-8-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-3-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-피리딘- 4-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(4-다이메틸아미노-페닐)-아마이드] 8-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-피리딘-3-일아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(5-하이드록시-나프탈렌-1-일)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아마이드};

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(4'-시아노-바이페닐-4-일)-아마이드] 8-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(1H-인다졸-6-일)-아마이드];

(S)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-8-(4-페닐-피페라진-1일)-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타노산 8-하이드록시아마이드 1-[(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(2-메 틸-퀴놀린-4-일)-아마이드];

(S)-8-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(피리딘-3-일메틸)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(3-벤질옥시-페닐)-아마이드] 8-하이드록시아마이드;

(S)-8-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-8-옥소-옥타노산 하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 1-[(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아마이드 ] 8-하이드록시아마이드;

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(피리딘-4-일메틸)-아마이드];

(S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-[(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드];

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 하이드록시아마이드 8-페닐아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3-벤질옥소-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드;

(R)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 8-나프탈렌-1-일아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-퀴놀린-8-일아마이드;

(R)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥탄디오산 8-하이드록시아마이드 1-퀴놀린-8-일아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 3-퀴놀린-8-일아마이드;

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 1-하이드록시아마이드 8-[(3-메톡시-페닐)-아마이드]; 및

(R)-7-(4-다이메틸아미노-페닐)-옥타-2,4-디엔디오산 8-[(3,4-다이메톡시-페닐)-아마이드] 1-하이드록시아마이드.
1) 화학식 3의 화합물을 (2R,5R)- 또는 (2S,5S)-5-벤질-2-t-부틸-3-메틸이미다졸리딘-4-온의 존재하에서 N,N-다이메틸아닐린과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;

2) 화학식 4의 화합물을 4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-에노산 에틸 에스터와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;

3) 화학식 5의 화합물을 염산으로 처리하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;

4) 화학식 6의 화합물을 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고, 소듐보로하이드라이드 (NaBH₄)로 환원시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;

5) 화학식 7의 화합물을 염산으로 처리하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;

6) 화학식 8의 화합물을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 트라이플루오로아세트산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계; 및

7) 화학식 1b의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법;

<화학식 1a>

<화학식 1b>

상기 식에서, R은 하이드록시메틸기이다.
제 3항에 있어서,

단계 1)의 반응이 클로로폼을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서,

단계 2)의 반응이 수산화리튬 존재하에서 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서,

단계 3) 및 5)의 반응이 아세톤을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서,

단계 4)에서 에틸클로로포메이트의 처리가 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서,

단계 6)의 반응이 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)존재하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서,

단계 7)의 반응이 알코올 수용액을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
1) 화학식 7의 화합물을 다이메틸설폭사이드의 존재하에서 옥사릴클로라이드와 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;

2) 화학식 9의 화합물을 빙초산과 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)₃) 존재하에서 아민 화합물과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;

3) 화학식 10의 화합물을 무기염기로 처리하여 화학식 11의 화합물로 전환시키는 단계;

4) 화학식 11의 화합물을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계; 및,

5) 화학식 1b의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법:

<화학식 1a>

<화학식 1b>

<화학식 7>

상기 식에서,

R은 C_1-5 알킬아미노메틸, 아릴아미노메틸 또는 헤테로아릴아미노메틸이며, R'는 아릴이다.
제 10항에 있어서,

단계 1) 및 2)의 반응이 다이클로로메탄을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서,

단계 3)의 반응이 알콜 수용액을 용매로 사용하여 테트라하이드로퓨란 존재하에서 이루어지고, 무기염기가 수산화리튬 또는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서,

단계 4)의 반응이 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)존재하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지며, 수용성 무기산으로는 염산 또는 황산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서,

단계 5)의 반응이 알코올 수용액을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
1) 화학식 6의 화합물을 아민 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계;

2) 화학식 12의 화합물을 염산으로 처리하여 화학식 13의 화합물로 전환시키는 단계;

3) 화학식 13의 화합물을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계; 및

4) 화학식 1b의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법:

<화학식 1a>

<화학식 1b>

<화학식 6>

상기 식에서,

R은 C_1-5 알킬아마이드기, 아릴아마이드기 또는 헤테로아릴아마이드기이며, R'는 C_1-5 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
제 15항에 있어서,

단계 1) 및 3)의 반응이 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS) 존재하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지며, 단계 3)에서 수용성 무기산으로 염산 또는 황산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15항에 있어서,

단계 2)의 반응이 아세톤을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15항에 있어서,

단계 4)의 반응이 알코올 수용액을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
1)화학식 12의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계;

2) 화학식 14의 화합물을 무기염기로 처리하여 화학식 15의 화합물로 전환시키는 단계; 및

3) 화학식 15의 화합물을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법.

<화학식 1a>

<화학식 12>

상기 식에서,

R은 C_1-5 알킬아마이드기, 아릴아마이드기 또는 헤테로아릴아마이드기이며, R'는 C_1-5 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
제 19항에 있어서,

단계 1)의 반응이 알코올 수용액을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서,

단계 2)에서 무기 염기로서 수산화나트륨 또는 수산화리튬이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서,

단계 3)의 반응이 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS) 존재 하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지며, 수용성 무기산으로서 염산 또는 황산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
1) 화학식 6의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐/카본과 반응시켜 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계;

2) 화학식 16의 화합물을 아민 화합물과 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계;

3) 화학식 14의 화합물을 무기염기로 처리하여 화학식 15의 화합물로 전환시키는 단계; 및

4) 화학식 15의 화합물을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH₂OTBS)과 아실화 반응시킨 후 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조방법:

<화학식 1a>

<화학식 6>

<화학식 14>

<화학식 15>

상기 식에서,

R은 C_1-5 알킬아마이드기, 아릴아마이드기 또는 헤테로아릴아마이드기이며, R'는 C_1-5 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
제 23항에 있어서,

단계 1)의 반응이 알코올 수용액을 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서,

단계 2)의 반응이 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 이루어지는 것을 특 징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서,

단계 3)에서 무기 염기로서 수산화나트륨 또는 수산화리튬이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서,

단계 4)의 반응이 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS) 존재하에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 이루어지며, 수용성 무기산으로 염산 또는 황산이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
활성성분으로서 제 1항에 따른 N,N-다이메틸아미노페닐 옥타노산 하이드록시아마이드 유도체 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약학 조성물.