KR100584632B1

KR100584632B1 - 다층구조를 갖는 방출제어 제제

Info

Publication number: KR100584632B1
Application number: KR1020007012892A
Authority: KR
Inventors: 사노아끼히꼬; 가지하라마사꼬; 스기에도시히꼬
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1998-05-29
Filing date: 1999-05-19
Publication date: 2006-05-30
Anticipated expiration: 2019-05-19
Also published as: DE69926504D1; DE69926504T2; CN1165294C; CA2333555C; PT1084703E; DK1084703T3; EP1084703B1; JP4459444B2; KR20010043683A; ES2245827T3; AU3848799A; ATE300939T1; CN1303277A; NZ508400A; BR9910793B1; AU752952B2; WO1999062501A1; CA2333555A1; EP1084703A1; EP1084703A4

Abstract

본 발명은 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재로 이루어진 담체 중에 수용성 약물이 분산된 외층과, 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재로 이루어진 담체 중에 외층은 수용성 약물의 종류 또는 농도가 다른 수용성 약물이 분산된 1 이상의 내층이 봉상 제제의 직경방향에 동심원상으로 배치되고, 축방향의 양단 또는 편단이 외부환경에 직접 접촉되도록 개방함으로써, 질환에 따라서 2 종류 이상의 약물을 각각의 적절한 속도로 방출하거나, 또는 1 종류 이상의 약물의 방출거동을 정밀하게 제어할 수 있는 제제를 제공한다.

Description

다층구조를 갖는 방출제어 제제{CONTROLLED RELEASE PREPARATIONS HAVING MULTI-LAYER STRUCTURE}

본 발명은 의료상 및 축산업상 유용한 약물방출제어 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 약효의 효과적 발현을 목적으로 하는 생체내에서 1 종류 이상의 약물을 다른 거동에서 방출할 수 있는 다층구조 약물방출제어 제제에 관한 것이다.

적절한 양의 약물을 질환부위에 효과적으로 송달하는 것을 목적으로 한 드라그 데리발리 시스템 의 개발이 행해지고 있다. 각각의 목적이나 질환에 맞추어 여러 가지 시스템이 연구되고 있고, 일례로서 생체내에 투여한 후에도 분해되지 않는 소수성 고분자 소재를 담체에 사용한 약물방출제어 제제가 발명되고 있다. 이와 같은 제제의 약물방출을 제어하는 방법으로서, 알부민 등의 첨가제를 사용하는 방법 (일본 특허공보 평7-61959호) 이나, 소수성 고분자만으로 이루어진 외층을 설치하는 방법 (일본 공개특허공보 7-187994 호) 등이 개시되어 있다. 그러나 이들의 기술에서는 하나의 제제 중에 복수종류의 약물을 함유하는 경우, 약물마다 원하는 거동으로 제제로부터 방출되도록 제어하는 것은 불가능하다. 이 이유는 이하와 같다.

방출제어해야 하는 약물이 수용성의 경우, 약물분말은 담체 중에 용해되지 않고 분산된 상태로 존재한다. 이 제제가 수중에 있으면 제제표면에 존재하는 약물분말이 외계의 물에 용해되어 방출된다. 이어서, 그 자국에 형성된 구멍부근에 존재하는 약물분말이 용해되어 방출한다는 현상이 반복되어 채널이 형성되어, 순차적으로 제제 내부의 약물도 방출된다. 따라서 약물방출거동은 약물분말이 수중에서의 용해성이나 확산속도 등의 물성에 의해 영향을 받는다. 따라서 복수의 약물을 단일의 담체에 균일하게 분산한 제제에서는 약물방출은 이들의 물성에 만 영향을 받으므로, 의도적으로 약물마다 방출제어하는 것은 불가능하다.

일본 특허공보 평7-78017호 에는 1 종류 이상의 약물을 간헐적으로 방출하도록 설계된 펄스 약물방출 제제가 개시되어 있다. 이 제제는 상이한 시간대에 약물을 방출하도록 제어하는 것은 가능하지만, 동일 시간대에 복수의 약물을 개별적으로 방출제어하는 것은 불가능하였다. 그러나, 질환에 따라서는 1 종류 이상의 약물을 각각 상이한 거동에서 방출하는 것이 보다 효과적인 경우가 있다. 그러나, 상기와 같이 종래의 기술에는 이것을 하나의 제제로 실현하는 것은 불가능하였다.

한편, 예컨대 US 4,351,337 에는 생분해성 다층구조 제제가 개시되어 있지만, 이것은 생체내의 효소 등에 의하여 분해하는 폴리아미노산을 담체에 사용한 제제이고, 약물은 확산과 담체의 분해에 의하여 방출된다. 따라서, 이와 같은 생분해성 다층구조 제제는 생체내의 효소 등에 의해 약물방출 거동에 영향을 받는 다는 문제가 있다.

본 발명은 이러한 관점을 감안하여 창안된 것으로, 그 목적으로 하려는 질환에 따라서 2 종류 이상의 약물을 각각에 적합한 속도로 방출하는 제제 또는 1 종류 이상의 약물의 방출거동을 정밀하게 제어할 수 있는 제제를 수득하는 것이다. 이러한 문제도 본 발명자들이 독자적으로 발견한 것이다.

본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위해서 예의검토를 한 결과, 생체내묻어버리는 형의 봉형 제제를 다층구조로 하여, 각 층의 배치나 구조를 연구하는 것이 1 종이상의 약물을 다른 거동에서 방출하는 것에서 중요하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 제제는 더욱 생체내에서 분해하지 않고 산소 등의 영향을 받지 않고 생체내 비분해성 소수성 고분자를 담체에 사용하는 것으로 생체내에서 안정한 약물방출을 수득할 수 있다.

즉, 본 발명은 다음과 같다.

[1] 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재로 이루어진 담체중에 수용성 약물이 분산된 외층과, 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재로 이루어진 담체 중에 외층은 수용성 약물의 종류 혹은 농도가 상이한 수용성 약물이 분산된 1 이상의 내층이 봉상 제제의 직경방향에 동심원형으로 배치되고, 축방향의 양단 또는 편단이 외부환경에 직접 접촉하도록 개방되어 있는 제제.

[2] [1]에 있어서, 외층과 수용성 약물이 분산된 내층, 또는 수용성 약물이 분산된 2 개의 내층 사이에 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재만으로 이루어진 층이 존재하는 제제.

[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 각 층이 서로 다른 수용성 약물을 함유하는 제제.

[4] [1] 또는 [2]에 있어서, 각 층이 서로 농도가 다른 동족의 수용성 약물을 함유하는 제제.

[5] [1] ~ [4] 중 어느 한 항에 있어서, 외층 또는 내층 중에 1 층 이상이 2 종류 이상의 약물을 함유하는 제제.

[6] [1] ~ [5] 중에 어느 한 항에 있어서, 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재가 실리콘인 제제.

도 1 은 본 발명의 제제를 예시하는 단면도 및 사시도 및 그의 제제로부터 각 약물의 누적 방출율의 장기변화를 모식적으로 나타낸 그래프이다.

도 2 는 시험예 1 에서의 실시예 1 의 제제로부터 OVA 및 IFN 의 누적 방출율의 장기변화를 나타내는 그래프이다.

도 3 은 시험예 2 에서의 실시예 2 의 제제로부터 IL-1β 및 아비딘의 누적 방출율의 장기변화를 나타내는 그래프이다.

도 4 는 시험예 3 에서의 비교예 1 의 제제로부터 HSA 및 IFN 의 누적 방출율의 장기변화를 나타내는 그래프이다.

도 5 는 시험예 4 에서의 비교예 2 의 제제로부터 HSA 및 IFN 의 누적 방출율의 장기변화를 나타내는 그래프이다.

본 명세서에 있어서, 외층이란 봉상 제제의 직경방향의 가장 외측의 층, 즉 직경방향에서 보는 외부환경에 직접 접촉하는 층을 의미한다.

본 발명의 제제를 도 1 에 예시한다. 또한, 각각의 제제로부터 각 약물의 누적 방출량의 장기변화를 모식적으로 나타낸 그래프도 함께 나타냈다.

(a) 는 각 층마다 다른 종류의 약물을 함유하는 제제이고,

1 은 1 종 혹은 그 이상으로 약물을 함유하는 층을,

2 는 1 종 혹은 그 이상으로 1 과는 다른 약물을 함유하는 층을 나타냈다.

(b) 는 각 층마다 다른 종류의 약물을 함유하는 제제이고,

4 는 1 종 혹은 그 이상으로 약물을 함유하는 층을,

5 는 1 종 혹은 그 이상으로 4, 6 과 다른 약물을 함유하는 층을,

6 은 1 종 혹은 그 이상으로 4, 5 와 다른 약물을 함유하는 층을 나타냈다.

(C) 는 동일 종류의 약물을 각 층마다 다른 농도로 함유하는 제제이다.

7 은 1 종 혹은 그 이상의 약물을 함유하는 층을,

8 은 7 과 동일 약물을 7, 9 와 다른 농도로 함유하는 층을,

9 는 7 과 동일 약물을 7, 8 과 다른 농도로 함유하는 층을 나타냈다.

또한, 누적 방출량의 장기변화의 그래프는 층 중의 약물농도가 7 < 8 < 9 의 경우를 나타냈다.

(d) 는 약물을 함유하는 층사이에 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재만으로 이루어진 층을 함유하는 제제이다.

10 은 1 종 혹은 그 이상의 약물을 함유하는 층을,

11 은 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재만으로 이루어진 층을,

12 는 10 과 동일 약물을 다른 농도로 함유하는 층, 또는 10 과 다른 약물을 함유하는 층을 나타냈다.

본 발명에서의 다른 약물 또는 수용성 약물의 종류가 다르다는 것은, 물질적으로 다른 약물인 경우나 복수의 약물의 조합이 다른 것을 함유한다. 보다 구체적으로는 상기 (a) 를 예를 들면 다음과 같은 경우를 포함한다 ;

(1) 층 1 이 약물 A 를 함유하고, 층 2 가 약물 B 를 함유한다.

(2) 층 1 이 약물 A 를 함유하고, 층 2 가 약물 A 및 약물 B 를 함유한다.

(3) 층 1 이 약물 A 및 약물 B 를 함유하고 층 2 가 약물 A 및 약물 C 를 함유한다.

(4) 층 1 이 약물 A 및 약물 B 를 함유하고, 층 2 가 약물 C 및 약물 D 를 함유한다.

본 발명에 사용 가능한 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재로서는 생체 적합성이라면 특별히 제안되지 않지만 성형이 용이하다는 등으로부터 실리콘이 바람직하고, 예컨대 사이라스텍 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750, 다우코닝 (등록상표) MDX4-4210 메디칼그레이드 엘라스토머 등의 실리콘이 사용된다. 이 외에 에틸렌비닐아세트산 공중합체, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴레이트, 폴리메타아크릴레이트 등을 들 수 있다.

본 발명에서의 수용성 약물로서는 물에 용해하는 것이라면 되고, 분자량 등에 관계하지 않는다. 구체적인 예를 이하에 나타내지만 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 인터페론, 인텔로우킨 등의 사이토카인류, 콜로니 자격인자, 에리트로포에틴 등의 조혈인자류, 성장호르몬, 성장호르몬 방출인자, 칼시토닌, 황체형성호르몬, 황체형성호르몬방출호르몬, 인슐린 등의 호르몬류, 소마토메딘, 신경성장인자, 신경영양인자, 선유아세포성장인자, 간세포증식인자 등의 성장인자류, 세포접착인자, 면역억제제, 아스파라기나제, 슈퍼옥사이드디스무타제, 조직플라스미노겐활성화 인자, 우로키나제, 프로우로키나제 등의 효소, 혈액응고제8인자 등의 혈액응고인자류, BMP (Bone Morphogenetic Protein) 등의 뼈대사관련단백, 인간 및 /또는 동물용 왁진으로서 사용될 수 있는 항원류, 아쥬반트류, 암항원, 핵산류, 항체류, 아드리아마이신, 블레오마이신, 마이토마이신 등의 제암제, 항생물질, 항담증제, 알킬화제 등을 들 수 있다. 또한, 여기서의 인터페론은 α, β, γ그 외의 어느 인터페론이라도 되고, 또 그들을 조합하여도 된다. 동일한 인터페론은 IL-1, IL-2, IL-3 그외의 어느 것이라도 되고, 콜로니 자격인자는 muluti-CSF (다능성 CSF), GM-CSF (과립구-단구 마크로파지 CSF), G-CSF (과립구 CSF), M-CSF (단구 마크로파지) 그 외의 어느 것이라도 된다. 또는, 항원으로는 톡소이드, 왁진 및 생왁진 자체 또는 이들로부터 수득되는 물질을 들 수 있지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.

질환에 의해서 이들의 약물이 균일하게 분산한 층을 동심원상에 직경방향에 배치하고, 원하는 방출이 얻어지도록 한다. 예컨대, 조기에 방출하는 것이 바 람직한 약물은 외측의 층에 배치하고, 장기간 지속 방출하는 것이 바람직한 약물은 될 수 있으면 내측 층에 배치한다. 특히 장기간 지속을 원하는 경우에는, 담체소재만으로 이루어진 층의 내측에 배치하면 된다. 생체내 비분해성 소수성 고분자만으로 이루어진 층은 물의 침입과 수용성 약물의 방출을 방해하므로 물의 침입 및 약물의 방출이 봉상제제의 축방향의 단만으로 한정되고, 생체내 비분해성 소수성 고분자만으로 이루어진 층보다 내측에 존재하는 층에서는 일정속도로 장기간 약물이 지속 방출하도록 되어 있다.

본 발명의 제제에는 약물의 안정성이나 방출제어 등의 목적으로 필요에 따라 첨가제를 사용할 수 있다. 첨가제로서는 의학적으로 허용되는 것이라면 되고, 염화나트륨, 구연산나트륨 등의 염류, 글리신, 알라닌, 글루타민산나트륨 등의 아미노산류, 유당, 만니톨 등의 당류, 젤라틴, 콜라겐, 알부민 등의 단백류를 들 수 있으나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

담체 중에 분산되는 약물과 첨가제가 총 중량에 점유하는 비율은 실질적으로 분산, 성형이 가능하다면 특별히 제안하지 않지만, 바람직하게는 약물과 첨가물의 중량이 총 중량의 50 % 이하, 바람직하게는 5 % 이상 40 % 이하, 더욱 바람직하게는 25 % 이상 35 % 이하이다. 또한, 약물함유량은 목적으로 하는 약물의 종류, 처리하는 질환 등에 따라 변동할 수 있는 것은 당연하다.

본 발명의 제제는 봉상이라면 되고, 축 방향에 직각의 단면에서 본 경우, 2 이상의 층 부분을 함유한다. 그 층 부분은 동심원상에 배치되고, 각 층간에서 약물의 종류 및/또는 함유량이 다르다. 본 발명의 하나의 양태로서, 본 발명의 제제의 외형 사시도와 단면도를 도 1 에 나타냈다.

본 발명의 제제의 크기는 투여하는 동물이나 투여부위에 따라 변화하지만 바람직하게는 직경이 10 mm 이하, 축 방향의 길이가 50 mm 이하, 더욱 바람직하게는 직경이 0.5 mm 이상 5 mm 이하, 축 방향의 길이가 3 mm 이상 35 mm 이하이다. 또, 각 층의 두께는 담지하는 약물의 양이나 원하는 방출지속기간에 따라 결정된다.

본 발명의 제제를 제조하려면 각 층을 개별적으로 제조하여도 되고, 동시에 제작하여도 된다. 예컨대, 가장 내측의 제 1 층을 봉상으로 형성하고 제 2 층의 외경과 동일한 직경을 갖는 봉상의 주형에 중심을 맞추어 삽입한다. 이 주형 중에 제 2 층을 이루는 약물함유 담체물질을 주입하고, 경화시킨다. 경화후 주형을 해체하는 것으로서 본 발명의 제제가 수득된다. 또한, 가장 내측의 제 1 층을 봉상으로, 제 2 층을 중공 튜브상으로 성형하고, 제 1 층과 제 2 층을 조합함으로써도 본 발명의 제제가 수득된다. 이 들은 제 1 층이 내층, 제 2 층이 외층의 제제를 제조하는 방법이지만, 동일 조작을 반복함으로써 복수의 내층을 갖는 제제를 수득할 수도 있다. 또한, 동심원상에 배치된 노즐로 별도로 조제된 각 층의 약물함유 담체물질을 압출하는 것으로도 본 발명의 제제가 수득되지만, 본 발명의 제조방법은 이들에 한정되는 것은 아니다.

외층에 존재하는 약물은 상기 약물의 용해, 채널형성의 메카니즘에 따라 1 층만으로 이루어진 제제와 동일한 방출거동을 나타내는 것이 예상되지만, 내층에 존재하는 약물에 대해서는 어떠한 거동으로 방출되는가 불명확하였다. 본 발명 의 제제에는 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재로 이루어진 담체 중에 수용성 약물이 분산된 복수층을 봉상 제제의 직경방향에 배치하는 것으로, 외층에 존재하는 약물은 초기부터 빠른 속도로 단기간에 방출되고, 내층에 존재하는 약물은 그것보다도 느린 속도로서 장기간 방출되는 것을 알았다. 또, 외층과 수용성 약물이 분산된 내층과의 사이, 또는 수용성 약물이 분산된 2 개의 내층 사이에 물 및 약물을 투과시키지 않는 생체내 비분해성 소수성 고분자 소재만으로 이루어진 층이 존재하는 경우에는, 외층에 존재하는 약물은 일차적인 거동으로 빠르게 방출되고, 내층에 존재하는 약물은 영차적인 거동으로 천천히 장기간 방출되도록 할 수 있다. 또한, 약물의 종류는 동일하고 농도가 다른 2 층 이상을 직경방향으로 배치한 봉상 제제에서는 복잡한 방출거동을 자재로 얻을 수 있다.

본 제제는, 예컨대 암 치료에 사용되고 있다. 블레오마이신은 세포주기의 S 기 연장과 G2 블록을 일으키므로, 블레오마이신 투여에 의해 모든 분열세포는 G2 기에 동조한다. 이 상태에서 G2 기에 고감수성을 제시하는 마이토마이신을 투여하는 것으로, 보다 많은 분열세포를 죽일 수 있다. 외층에 블레오마이신, 내층에 마이토마이신을 함유시킨 본 발명의 제제에서는 블레오마이신을 초기에 빠른 속도로 방출시켜서 세포를 동조화시키고, 또한 마이토마이신을 지속적으로 방출하여 G2 기의 세포를 죽이므로, 하나의 제제로 효과적인 암 치료가 되기를 기대할 수 있다. 또한, 다른 응용예로서 골절치료를 들 수 있다. 섬유아세포성장인자 FGF 는 비교적 초기의 치료과정에서 활동연골증식을 촉진시키지만, 그 후의 연골의 석회화 과정에서는 억제적으로 작용하므로, 장기간 골절부위에 존재하는 것 은 바람직하지 않다. 한편, 인슐린형 성장인자 IGF-1 은 골세포의 성숙화 작용을 갖는다. 따라서, 외층에 FGF 를, 내층에 IGF-1 을 함유한 본 발명의 제제에서는 FGF 를 초기에 빠른 속도로 방출하여 골절부위의 연골증식을 촉진하고, IGF-1 에 의해 연골세포를 성숙시키므로 하나의 제제로 효율적인 골절치료가 되기를 기대할 수 있다.

또, 그의 다른 응용예로서, LHRH 아고니스트 같은, 다운레귤레이션에 의해 치료효과를 발휘하는 약물에의 적용이 유용하다. 즉, LHRH 아고니스트는 최초에 고용량 투여하면 리셉터의 다운레귤레이션에 의해 성호르몬의 분비억제를 일으키고, 그 후 지속적인 투여에 의해 성호르몬 분비억제상태가 유지된다. 이것으로부터 전립선암이나 자궁내막증 등의 치료가 행해지고 있다. LHRH 아고니스트를 함유하는 최외각층과, 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재만으로 이루어지는 중간층과, LHRH 아고니스트를 함유하는 내층으로 이루어진 본 발명의 제제에서는, 최외층 중의 LHRH 아고니스트를 빠른 속도로 방출하고, 내층중의 LHRH 아고니스트를 지속적으로 방출할 수 있으므로, 본 치료에 최적한 약물방출 거동을 얻을 수 있다.

본 발명의 제제로서, 예컨대 왁진으로 이용할 수 있다. 최근의 연구에서 DDS 기술을 이용하여 항원물질을 서방화함으로써, 통상적인 수성 주사제와 비교하여 보다 효과적으로 면역반응을 부활화 (賦活化) 할 수 있다고 보고되어 있다. 이 때, 더욱 효과를 높이기 위해서 어드밴트를 병용하는 것을 생각할 수 있다. 어드밴트란, 그 자신은 항원성을 갖고 있지 않지만 항원의 면역원성을 강하게 활동 시키는 것의 총칭이다. 그러나, 어드밴트는 주사한 국소에 강한 염증반응을 갖고 있는 경우가 있고, 항원물질과 동일하게 장기간 서방화되는 것은 바람직하지 않다. 이것에 대하여 본 제제에서는 어드밴트를 초기에 빠른 속도로 방출하고, 항원은 장기간 서방하도록 제어할 수 있다. 이것으로부터, 어드밴트에서 면역담당세포를 국소에 집적하고, 이 국소에 항원물질을 장기간 공급하는 것이 가능하게 되고, 안전하고 효과적인 왁진제제를 수득할 수 있다.

이하에서 본 발명의 실시예를 제시하지만, 발명의 내용은 이들로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

난(卵) 알부민 (OVA) 100 mg/ml 수용액 25 g 을 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 1 을 수득하였다. 또, 인터페론 (IFN) 114MU/ml 수용액 386.8 g 에 소혈청 알부민 (BSA) 16.8 g 을 첨가하여 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 2 를 수득하였다. 한편, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 1.05 g 과 동일 B 성분 1.05 g 을 혼합하였다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 1 의 0.90 g 을 잘 혼합하여, 실린지에 충전하였다. 또한, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 17.5 g 과 동일 B 성분 17.5 g 을 혼합하였다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 2 의 15.0 g 을 잘 혼합하여, 별도의 실린지에 충전하였다. 각 충전물을 OVA 함유 혼합물이 내측, IFN 함유 혼합물이 외측으로 되도록, 동심원상에 배치된 직경 1.6 mm 와 직 경 1.9 mm 의 노즐에 압력을 걸어 압출하고, 25 ℃에서 3 일간 정치하여 경화시켰다. 이것을 절단하여 본 발명의 제제 1 을 수득하였다.

실시예 2

아비딘 5 mg/ml 수용액 27.06 g 과 구연산나트륨 250 mg/ml 수용액 1.73 g, 만니톨 150 mg/ml 수용액 5.74 g 을 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 3 을 수득하였다. 또한, IL-1β2 mg/ml 수용액 57.45 g 과 구연산나트륨 250 mg/ml 수용액 10.49 g, 만니톨 150 mg/ml 수용액 35.01 g 을 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 4 를 얻었다. 한편, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘레스토머 Q7-4750 A 성분 1.05 g 과 동일 B 성분 1.05 g 을 혼합하였다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 3 의 0.90 g 을 혼합하여, 실린지에 충전하였다. 또, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 8.4 g 과 동일 B 성분 8.4 g 을 혼합하였다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 4 의 7.20 g 을 혼합하여, 별도의 실린지에 충전하였다. 각 충전물을 아비딘함유 혼합물이 내측, IL-1β함유 혼합물이 외측으로 되도록 동심원상에 배치된 직경 1.6 mm 와 직경 1.9 mm 의 노즐에 압력을 걸어 압출하여 25 ℃ 에서 3 일간 정치하여 경화시켰다. 이것을 절단하여 본 발명의 제제 2 를 수득하였다.

비교예 1

IFN 90MU/ml 수용액 35.1 g 과 인간혈청 알부민 (HSA) 78 mg/ml 수용액 47.2 g, 글루타민산나트륨 1.05 g 및 증류수 401.5 g 을 혼합하여 분무건조하였다. 만일, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 1.8 g 과 동일 B 성분 1.8 g 을 혼합하였다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 2.4 g 을 잘 혼합하였다. 이 혼합물을 실린지에 충전하였다. 만일 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 50 g 과 동일 B 성분 50 g 을 혼합하여, 별도로 실린지에 충전하였다. 약물함유 사이라스틱을 내측, 사이라스틱 만을 외측으로 되도록, 동심원상에 배치된 직경 1.6 mm 와 직경 1.9 mm 의 노즐에 압력를 걸어 압출하여, 37 ℃ 에서 1 주일간 정치하여 경화시켰다. 이것을 절단하고 비교 제제 1 을 수득하였다.

비교예 2

IFN 을 10.6 MU/ml, HSA 를 10 mg/ml 의 농도에서 함유하는 수용액 1493.1 g 에 글리신 4.98 g 을 혼합하여, 분무건조하였다. 한편, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 0.9 g 과 동일 B 성분 0.9 g 을 혼합하였다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 1.2 g 을 혼합하였다. 이것을 실린지에 충전하여, 직경 1.6 mm 의 구멍에서 압력을 걸어 압출하여 37 ℃ 에서 일주일간 정치하고 경화시켰다. 이것을 절단하여 비교 제제 2 를 수득하였다.

시험예 1

1 cm 의 길이로 절단한 실시예 1 의 제제를 0.3 % Tween20, 0.01 % 아지화나트륨을 함유한 인산완충액 (pH 7.4) 2 ml 중에 넣어 정치하여 방출되는 OVA를 ELISA 로서, IFN 을 RIA 에 의해 측정하여 누적방출율을 구하였다. 결과를 도 2 에 나타냈다.

시험예 2

1 cm 의 길이로 절단한 실시예 2 의 제제를 0.3 % Tween20, 0.01 % 아지화나트륨을 함유한 인산완충액 (pH 7.4) 2 ml 중에 넣어 정치하여 방출되는 아비딘, IL-1β를 각각 ELISA 에 의해 측정하여 누락방출율을 구하였다. 결과를 도 3 에 나타냈다.

시험예 3

1 cm 의 길이로 절단한 비교예 1 의 제제를 0.5 % BSA, 0.01 % 아지화나트륨을 함유한 인산완충액 (pH 7.4) 10 ml 중에 넣어 정치하여 방출되는 HSA 를 ELISA 로, IFN 을 RIA 에 의해 측정하여 누락방출율을 구하였다. 결과를 도 4 에 나타냈다.

시험예 4

1 cm 의 길이로 절단한 비교예 2 의 제제를 0.5 % BSA, 0.01 % 아지화나트륨을 함유한 인산완충액 (pH 7.4) 10 ml 중에 넣어 정치하여 방출되는 HSA 를 ELISA 로, IFN 을 RIA 에 의해 측정하여 누락방출율을 구하였다. 결과를 각각 도 5 에 나타냈다.

본 발명의 제제에서는 IFN 과 OVA 의 방출거동을 개별적으로 제어할 수 있었다. 즉, 외층에 존재하는 약물 (실시예 1 에서는 IFN, 실시예 2 에서는 IL-1β) 은 조기에 방출을 종료하여, 내층에 존재하는 약물 (실시예 1 에서는 OVA, 실시예 2 에서는 아비딘) 은 측정기간 중 서방화 하였다 (도 2, 3). 한편, 비교예 1, 2 의 제제는 IFN 과 HSA 를 동일한 패턴으로 방출하였다 (도 4, 5).

실시예 3

실시예 1 의 OVA, 사이라스틱 (등록상표) 의 혼합물을 최내층에, 사이라스틱 (등록상표) 의 혼합물을 최외층이 되도록 동심원상에 배치된 외경 5 mm 의 노즐에 압력을 걸어 압출하여, 25 ℃ 에서 3 일간 정치하여 경화시켰다. 이것을 절단하여 본 발명의 제제 3 을 수득하였다.

실시예 4

50MU/ml 의 IFN 수용액 3.62 ml 와 HSA 분말 1 g, 증류수 15.38 ml 를 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 5 를 수득하였다. 한편, 사이라스틱 (상표등록) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 1.05 g 과 동일 B 성분 1.05 g 을 혼합한다. 혼합 후, 신속하게 0.90 g 의 분말 5 를 혼합한다. 50MU/ml 의 IFN 수용액 56.0 ml 와 HSA 분말 1 g 을 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 6 을 수득하였다. 한편, 사이라스틱 (상표등록) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 1.05 g 과 동일 B 성분 1.05 g 을 혼합했다. 혼합 후, 신속하게 0.90 g 의 분말 6 을 혼합시켰다. 또, 100MU/ml 의 IFN 수용액 347 ml 와 HSA 분말 0.6 g 을 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 7 을 수득하였다. 한편, 사이라스틱 (상표등록) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 0.35 g 과 동일 B 성분 0.35 g 을 혼합시킨다. 혼합 후, 신속하게 0.30 g 의 분말 7 을 혼합한다. 분말 7 과 사이라스틱 (상표등록) 의 혼합물을 최내층에, 분말 6 과 사이라스틱 ( 상표등록) 의 혼합물을 중간층에, 분말 5 와 사이라스틱 (상표등록) 의 혼합물을 최외층이 되도록 동신원상에 배치된 직경 2 mm 의 노즐에 압력을 걸어 압출하여 25 ℃ 에서 3 일간 정치하여 경화시켰다. 이것을 절단하여 본 발명의 제제 4 를 수득하였다.

실시예 5

인플루엔자 A 항원 (케미콘샤 제품, 제품번호 AG-845) 5 ml 와 구연산나트륨 250 mg/ml 수용액 1.87 g, 만니톨 150 mg/ml 수용액 6.22 g 및 증류수 20 g 을 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 8 을 수득하였다. 또, IL-2 1 mg/ml 수용액 29.63 g 과 구연산나트륨 250 mg/ml 수용액 10.63 g, 만니톨 150 mg/ml 수용액 35.42 g 및 증류수 110.45 g 을 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 9 를 수득하였다. 한편, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 1.05 g 과 동일 B 성분 1.05 g 을 혼합한다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 8 의 0.90 g 을 혼합하여, 실린지에 충전한다. 또는, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 8.4 g 과 동일 B 성분 8.4 g 을 혼합한다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 9 의 7.20 g 을 잘 혼합하여 다른 실린지에 충전한다. 각 충전물을 인플루엔자 항원함유 동결물을 내층에, IL-2 함유 동결물이 외층이 되도록 동심원상에 배치된 직경 1.6 mm 및 1.9 mm 의 노즐에 압력을 걸어 압출하여 25 ℃ 에서 3 일간 정치하여 경화시켰다. 이것을 절단하여 본 발명의 제제 5 를 수득하였다.

실시예 6

염산블레오마이신 분말을 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 10 을 수득하였다. 또, 마이토마이신 C 분말을 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 11 을 수득하였다. 한편, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 8.4 g 과 동일 B 성분 8.4 g 을 혼합한다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 10 의 7.2 g 을 혼합하여 실린지에 충전한다. 또한, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 8.4 g 과 동일 B 성분 8.4 g 을 혼합한다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 11 의 7.2 g을 혼합하여 다른 실린지에 충전한다. 각 충전물을 마이토마이신 C 함유 동결물을 내층에, 염산 블레오마이신함유 동결물이 외층이 되도록 동심원상에 배치된 직경 1.9 mm 및 2.3 mm 의 노즐에 압력을 걸어 압출하여 25 ℃ 에서 3 일간 정치하여 경화시켰다. 이것을 절단하여 본 발명의 제제 6 을 수득하였다.

실시예 7

인슐린형 성장인자 (IGF-1) 20.17 mg과 구연산나트륨 250 mg/ml 수용액 1.84 g, 만니톨 150 mg/ml 수용액 6.13 g 및 증류수 25 g 을 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 12 를 수득하였다. 또, 염기성 섬유아세포 성장인자 (bFGF) 35.90 mg 과 구연산나트륨 250 mg/ml 수용액 1.82 g, 만니톨 150 mg/ml 수용액 6.06 g 및 증류수 24.67 g 을 혼합하여 동결건조하였다. 동결건조케이크를 질소 분위기하에서 분쇄하여 분말 13 을 수득하였다. 한편, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 1.05 g 과 동일 B 성분 1.05 g 을 혼합한다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 12 의 0.90 g 을 혼합하여 실린지에 충전한다. 또, 사이라스틱 (등록상표) 메디칼그레이드 ETR 엘라스토머 Q7-4750 A 성분 1.05 g 과 동일 B 성분 1.05 g 을 혼합하였다. 혼합 후, 신속하게 상기 분말 13 의 0.90 g 을 잘 혼합하여, 다른 실린지에 충전시켰다. 각 충전물을 IGF-1 함유 동결물을 내층에, bFGF 함유 동결물이 외층이 되도록 동심원상에 배치된 직경 1.6 mm 및 1.9 mm 의 노즐에 압력을 걸어 압출하여 25 ℃ 에서 3 일간 정치하여 경화시켰다. 이것을 절단하여 본 발명의 제제 7 을 수득하였다.

Claims

생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재로 이루어진 담체 중에 수용성 약물이 분산된 외층과, 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재로 이루어진 담체 중에 외층과는 수용성 약물의 종류 또는 농도가 다른 수용성 약물이 분산된 1 이상의 내층이 봉상 제제의 직경방향으로 동심원상으로 배치되고, 축방향의 양단 또는 편단이 외부환경에 직접 접촉되도록 개방되어 있으며, 생체내 묻어버리는 제제.
제 1 항에 있어서, 외층과 수용성 약물이 분산된 내층과의 사이, 또는 수용성 약물이 분산된 2 개의 내층 사이에, 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재만으로 이루어진 층이 존재하는 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 각 층이 서로 다른 수용성 약물을 함유하는 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 각 층이 서로 농도가 다른 동족의 수용성 약물을 함유하는 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 외층 또는 내층(들) 중 1 층 이상이 1 종류 이상의 수용성 약물을 함유하고, 다른 층(들) 중 1 층 이상이 2 종류 이상의 수용성 약물을 함유하는 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 생체내 비분해성인 소수성 고분자 소재가 실리콘인 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 외층 또는 내층(들) 중 1 층 이상이 1 종류 이상의 수용성 약물을 함유하고, 다른 층(들) 중 1 층 이상이 상이한 농도의 상기 수용성 약물, 및 상기 약물과는 상이한 부가적인 수용성 약물을 함유하는 제제.