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KR100578705B1 - 고불용성 백금 착체의 지질 복합체 및 리포좀 - Google Patents

고불용성 백금 착체의 지질 복합체 및 리포좀 Download PDF

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KR100578705B1
KR100578705B1 KR1019997007031A KR19997007031A KR100578705B1 KR 100578705 B1 KR100578705 B1 KR 100578705B1 KR 1019997007031 A KR1019997007031 A KR 1019997007031A KR 19997007031 A KR19997007031 A KR 19997007031A KR 100578705 B1 KR100578705 B1 KR 100578705B1
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diaminocyclohexane
dicarboxylate
complex
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Abstract

본 발명은 인지질과 수불용성 백금 디카복실레이트와의 지질 복합체 또는 리포좀을 포함하는 약제학적 조성물과 이러한 조성물의 제조방법을 기술한다.
디아미노사이클로헥산 백금 디카복실레이트, 지질 복합체, 인지질, 리포좀, 동결건조

Description

고불용성 백금 착체의 지질 복합체 및 리포좀{Lipid complexes and liposomes of highly insoluble platinum complexes}
본 발명은, 동결건조되거나 동결건조되지 않은, 약제학적으로 허용되는 비히클 중에서 재구성(reconstitution)되고 암과 기타 질환의 치료시 환자에게 투여할 수 있는, 고불용성 백금 착체의 지질 복합체 또는 리포좀, 보다 특히 백금 디카복실레이트의 인지질 복합체에 관한 것이다.
몇몇 백금 착체는 암에 대하여 탁월한 활성을 나타내어 왔다. 이와 같은 착체의 임상적 용도는 약제학적으로 허용되는 비히클에서 착체의 불용성으로 인해 매우 제한적이었다. 예를 들면, 백금 화합물과의 디아미노사이클로헥산(DACH) 착체는 몇가지 유형의 암에 대하여 활성인 것으로 나타났다. 그러나, DACH-Pt 착체는 수성 비히클 및 다양한 유기 용매에 매우 불용성이다. 유기 용매에서 DACH-Pt의 불용성으로 인해 공지된 방법에 따라 이들을 리포좀내로 캡슐화하거나 지질 복합체 중에 이들을 사용하는 것이 배제되었다.
따라서, DACH-Pt 착체와 같은 고불용성 잔기의 가용화된 약제학적으로 허용되는 안정한 형태가 요구되고 있다.
발명의 요지
본 발명의 목적은 수불용성 백금 착체의 약제학적으로 허용되는 가용성 투여 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 디아미노사이클로헥산-백금 착체의 인지질 복합체 또는 리포좀을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 디아미노사이클로헥산-백금-인지질 복합체 또는 리포좀의 동결건조된 약제학적으로 허용되는 투여 제형을 제공하는 것이다.
본 발명은 이하에서 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트의 지질 복합체 또는 리포좀 및 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트의 지질 복합체의 동결건조물 제조에 대하여 기술할 것이나, 당해 기술분야의 당업자는, 수불용성으로 간주되고 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 없는 기타 백금 착체의 지질 복합체 또는 리포좀 및 동결건조물 제조에 본 명세서에 교시된 방법을 또한 적용할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 특정 양태에 따라, 주사용 증류수와 같은 약제학적으로 허용되는 수성 희석제로 재구성될 수 있는 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트의 인지질 복합체 또는 리포좀이 제공된다.
DACH-백금 디카복실레이트의 가용성 인지질 복합체는, DACH를 사염화백금산칼륨 및 요오드화칼륨과 반응시켜 DACH-백금 요오다이드를 형성시킨 다음, DACH-백금 요오다이드를 질산은과 반응시켜 DACH-백금 질산염을 수득함을 포함하는 방법에 의해 동일반응계 내에서 제조된다. 이어서, DACH-백금 질산염을 클로로포름/에탄올 용액 중의 인지질 및 카복실산과 동시에 반응시켜 DACH-백금 디카복실레이트 생성물의 지질 복합체를 형성시킨다. 백금 착체의 카복실화로 이의 수 용해도가 매우 감소됨이 밝혀졌다. 본 발명에 따라, 지질 복합체 또는 리포좀이 형성될 때까지 카복실화를 지연시킴으로써, 백금체의 용해도를 유지시켜 착체 용액이 지질 복합체 또는 리포좀의 형성에 유용하도록 한다.
또한, 본 발명의 DACH-Pt-디카복실레이트는 리포좀으로서 제조될 수 있다. 리포좀은 문헌에 폭넓게 기술되어 있으며, 이들의 구조는 널리 공지되어 있다. 본 발명에서, 리포좀은 활성 성분, 본 발명의 경우에 DACH-Pt 질산염 및 인지질의 막을, 카복실산을 가하고 인지질에 대한 용매(예: 클로로포름/에탄올)를 증발시켜 형성시키고, 주사용 증류수를 가하여 최종적으로 형성된 리포좀을 균질화함으로써 제조한다.
발명의 상세한 설명
용어 "지질 복합체"는 약제학적 화합물의 제조에 있어서 당해 기술분야에 인지된 용어이다. 지질 복합체는 시차주사열량법에서 상 변화로서 관찰되는 지질과 약제학적 화합물과의 비공유결합을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 수성 희석제"는 주사용 증류수, 식염수 및 기타 공지된 수성 비히클을 지칭한다.
용어 "동결건조 부형제"는 케이크의 색상, 조직, 강도 및 용적과 같은 특성을 증대시키기 위해 동결건조 전에 용액에 가해지는 물질을 지칭한다. 동결건조 부형제의 예는 아래에 기재한다.
본 발명의 한 양태에 따라, 디아미노사이클로헥산 백금 착체의 지질 복합체는 다음 반응식에 따라 제조한다:
Figure 112005021170156-pct00004
상기 제1 단계에서 나타낸 바와 같이, 화학양론적 양의 디아미노사이클로헥산(1), 사염화백금산칼륨(2) 및 요오드화칼륨(3)을 물 중에서 함께 반응시켜 물에 약간만이 가용성인 디아미노사이클로헥산-백금 요오다이드(4)를 수득한다. 질산은 용액(5)을 디아미노사이클로헥산-백금 요오다이드(4)에 가하여 디아미노사이클로헥산-백금 질산염(6)을 형성시킨다. 디아미노사이클로헥산-백금 질산염(6)은 수용성이지만, 이의 신독성으로 인해 항신생물제로서 유용하지 않다. 클로로포름/에탄올 용액 중의 적당한 인지질(7), 바람직하게는 디미리스토일 포스파티딜 콜린 및 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤의 혼합물을 말론산(본원에 예시된)과 같은 과량의 디카복실산(8)과 함께 동시에 디아미노사이클로헥산-백금 질산염(6)에 가한다. 질소로 스파징시켜 클로로포름/에탄올 용매를 제거시, 동시에 인지질(7)과 복합체화된 디아미노사이클로헥산-백금 다카복실레이트(9)가 형성된다. 이어서, 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트 생성물(9)을 원심분리하고 주사용 증류수에 재현탁시킨다. 상기 과정은 DACH 착체를 제조하는 것에 관한 것이나, 당해 기술분야의 숙련가라면 다른 리간드 또는 킬레이트화제를 다른 착체를 제공하는데 사용할 수 있음을 인지할 것이다.
디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트를 제조하기 위한 본 발명에 유용한 카복실산은 옥살산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 말레산, 푸마르산, 아젤라산, 수베르산, 세바스산, 타르타르산, 프탈산 등을 포함한다. 산은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 말론산이 선택된 산이다.
본 발명에 유용한 디아미노사이클로헥산-백금-디카복실레이트는 화학식 1의 구조를 갖는다.
Figure 111999009048124-pct00002
상기 화학식 1에서,
R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C10알킬, C6-C10아릴, C7-C18알크아릴 또는 C7-C18아르알킬을 나타내거나,
R1과 R2는 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화 4, 5 또는 6원 환을 형성할 수 있거나,
R1 또는 R2는 인접한 탄소원자 상의 R1 또는 R2와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화 4, 5 또는 6원 환을 형성할 수 있고,
n은 0 내지 10이다.
통상적으로 디아미노사이클로헥산-백금 카복실레이트는 디아미노사이클로헥산-백금 옥살레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트, 디아미노사이클로헥산-백금 석시네이트, 디아미노사이클로헥산-백금 글루타레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 아디페이트, 디아미노사이클로헥산-백금 피멜레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 말레에이트, 디아미노사이클로헥산-백금 푸마레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 프탈레이트 및 디아미노사이클로헥산-백금 타르트레이트이다. 바람직하게는, 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트는 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트 또는, 말로네이트가 예를 들면, 부틸 그룹과 같은 알킬 그룹 등으로 치환된 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트이다.
인지질 용액을 제조하는데 사용되는 유기 용매는 인지질과 혼화성이어야 하고, 인지질 또는 DACH-Pt 질산염 착체를 불안정화시켜서는 안된다. 또한, 충분한 지질을 도입하여 복합체를 형성할 수 있으나, 후에 제거해야 하는 용매량을 최소화할 수 있도록 지질은 용매에 충분히 가용성이어야 한다. 지질 복합체의 분산액으로부터 용이하게 제거할 수 있는 휘발성 또는 저비점 용매가 가장 바람직하다. 이 용액을 제조하는데 가장 통상적으로 사용되는 용매는 클로로포름, 에탄올 또는 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물이다. 클로로포름과 에탄올의 혼합물이 본 발명에서 우수한 결과를 제공한다.
인지질은 사실상 양극성이며, 즉 당해 분자는 장쇄 탄화수소와 같은 소수성 꼬리 부분과 친수성 머리 부분을 갖는다. 물 또는 식염수와 같은 수성 매질에서, 꼬리 부분은 각각 서로 수성 분자와 떨어져 배열되는 반면, 머리 부분은 수성 상에서 바깥쪽으로 접하게 된다. 인지질의 이러한 성질로 이들은 본 발명에서와 같이 고불용성 약물을 제형화하는데 매우 유용하다.
본 발명에 사용되는 인지질은 이들의 상 전이 온도가 대략 체온 또는 약 37℃ 이하로 되도록 선택된다. 유용한 인지질의 대표적인 예는 합성 인지질 디미리스토일 포스파티딜 콜린(DMPC), 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DMPG), 디팔미토일 포스파티딜 콜린(DPPC), 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤(DPPG), 디스테아로일 포스파티딜 콜린(DSPC) 또는 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤(DSPG), 또는 이들의 배합물을 포함한다. 인지질의 다른 예는 문헌[참조: CRC Handbook of Lipid Bilayers, Marsh, M.A., CRC Press (1990)]에서 찾을 수 있다. DMPC와 DMPG가 약 7:3의 비로 사용되는 경우, 이들은 세포막과 흡사하다.
지질 용액을 DACH-Pt 질산염 용액에 가하여 DACH-Pt 질산염 대 지질의 중량비가 약 1:80 내지 1:5, 바람직하게는 약 1:80 내지 1:10, 보다 바람직하게는 약 1:45 내지 1:25가 되도록 한다.
몇몇 적용에서, 콜레스테롤 또는 이의 헤미석시네이트 유도체를 지질 복합체에 가하는 것이 바람직한 것으로 발견되었다. 콜레스테롤은 보다 치밀하게 밀집된 2개의 층을 형성시킴으로써 약물의 방출을 느리게 하는 것으로 여겨진다. 이러한 시도는, 약물이 너무 빨리 전달되는 경우 심한 괴사를 일으킬 수 있는 피하 제형에 특히 바람직할 수 있다. 콜레스테롤은 인지질 용액에 가한다. 콜레스테롤은 인지질 100부당 약 0.5 내지 15부의 양으로 사용될 수 있다.
당해 기술분야에 공지된 임의의 다양한 기술을 지질-DACH-Pt 디카복실레이트 복합체로부터 용매를 제거하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 논의된 클로로포름/에탄올 혼합물과 같은 용매는 질소와 같은 불활성 기체로 스파징함으로써 편리하게 제거될 수 있다.
DACH-백금 디카복실레이트의 인지질 복합체는 주사용 증류수와 같은 약제학적으로 허용되는 비히클에 현탁시킬 수 있거나, 복합체는 약제학적으로 허용되는 동결건조 부형제와 함께 동결건조시킬 수 있다. 만니톨이 통상적으로 부형제로서 사용되나, 약물 또는 지질 복합체와 상호작용하지 않는 다른 부형제를 사용할 수 있다. 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 락토스, 덱스트로스, 덱스트란, 헤타전분 등과 같은 탄수화물이 본원에서 또한 유용할 것으로 여겨지는 부형제의 통상적인 예이다. 부형제는 재구성시에 물에 용이하게 분산되는 우수한 품질의 케이크를 제공하기 위해서 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다.
부형제는 통상적으로 수중의 용액으로서 분산액에 가한다. 또한, 동결건조에 의해 제거하는 물의 양을 최소화하기 위해서 농축 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 부형제의 양은 부서지거나 수축되지 않고, 다공성이어서 쉽게 용해되며 양호한 외관을 갖는 케이크를 제공하도록 당해 기술분야에 널리 공지된 방법으로 조절한다. 만니톨이 유용한 것으로 밝혀졌다. 만니톨은 약 5 내지 150g/ml 농도의 용액으로서 분산액에 가한다. 만니톨은 인지질-DACH-Pt 디카복실레이트 복합체 1부당 약 1 내지 100중량부의 양으로 가한다.
용매를 제거하고 부형제를 가한 후, 분산액은 균질화기[예: 텍크마(Tekmar) 회전자/고정자 균질화기, 모델 T25, 또는 미세유동액 침지된 제트 균질화기, 모델 M110Y]를 통해 통과시킨다. 일반적인 규칙으로서, 분산액의 입자 크기가 작을수록 동결건조 주기 동안 제형은 보다 신속하게 건조될 수 있다. 입자 크기 분포가 약 10 내지 500nm이고 평균 약 250nm인 분산액이 동결건조에 만족스러운 것으로 발견되었다. 최적 입자 크기는 투여방식에 따라 다양할 수 있다.
본 발명에 따라 유용한 통상적인 동결건조 주기는 아래에 나타낸다. 주기는 당해 기술분야에 널리 공지된 방법에서 유용한 장치 및 기구에 따라 다양할 수 있다.
균질화된 제형은 공칭 용적 5 내지 50ml의 바이얼에 주입할 수 있다. 바이얼을 약 5℃의 동결건조 챔버에 넣는다. 바이얼 크기는 통상 각각의 바이얼이 인지질-DACH-Pt 디카복실레이트의 단일 투여량을 함유하도록 선택될 것이다. 챔버 온도는 1시간에 걸쳐 -30℃로 저하시킨 후, 온도를 약 4시간 동안 -30℃로 유지시킨다. 이어서, 동결건조 챔버내의 압력을 남은 주기 동안 200 내지 250micron의 압력으로 감소시킨다. 챔버내에서 감압 후, 온도를 15시간에 걸쳐 +25℃로 서서히 증가시키고, 생성물을 25℃에서 5시간 동안 유지시킨다. 이어서, 온도를 20분에 걸쳐 +40℃로 서서히 증가시키고, 40℃에서 2시간 동안 유지시킨다. 동결건조된 생성물은 바람직하게는 최종 함수량이 약 5% 미만, 통상적으로 약 1 내지 2%이다.
정맥내 또는 피하 투여를 위하여, 물, 식염수 또는 또다른 전해질과 같은 수성 비히클을 사용하여 복합체를 재구성할 수 있다. 물이 첨가된 동결건조된 생성물은 부형제의 수용액 중의 지질 복합체의 콜로이드성 분산액을 제공한다. 복합체 또는 지질 중 어느 것도 물에 가용성이지 않다. 콜로이드성 분산액은 2개 이상의 불연속 상으로 이루어진다. 첫번째는 분산 상 또는 내부 상이다. 두번째는 연속 상 또는 외부 상이다. 콜로이드 상태의 계는 10 내지 100Å 내지 수 micron의 하나 이상의 치수를 갖는 하나 이상의 물질을 함유한다[참조: pp. 272-4, Chapter 19, Disperse Systems, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042]. 본 발명의 콜로이드성 분산액에서, 분산 상 또는 내부 상은 입자 크기가 약 10 내지 1000nm인 인지질-DACH-Pt 디카복실레이트 복합체의 입자를 포함한다. 수성 비히클을 선택함에 있어서, 분산액이 분리되는 경향을 최소화하기 위해서 지질 복합체와 거의 동일한 비중(대략 1.08g/cc)을 갖는 수성 비히클을 사용하도록 추천된다.
지질 복합체의 동결건조물은 물, 식염수 또는 또다른 약제학적으로 허용되는 정맥내 투여용 수성 희석제로 재구성할 수 있다. 재구성시, 주사용으로 적합한 분산액이 수득된다. 또한, 동결건조물은 수성 분산액 또는 페이스트로서 경구투여할 수 있다.
경구투여를 위해, 동결건조물을 재구성하여 경구용 분산액을 형성시키거나 페이스트로 제형화할 수 있다. 또는, 동결건조물은 경구투여용 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
인지질-DACH-Pt 디카복실레이트 복합체는 치료학적 유효량으로 투여한다. 복합체에 대한 투여량은 문헌에 기술되어 있다. 약물은 바람직하게는 프로그램가능한 연속 주입 휴대용 펌프를 사용하여 3 내지 21일에 걸쳐 연속 주입법으로서 투여한다. 약물은 과립구 콜로니 자극 인자(GSCF)와 함께 투여될 것으로 기대된다.
인지질-DACH-Pt 디카복실레이트 복합체를 동결건조시킬 수 있는 한편, 인지질-DACH-Pt 디카복실레이트 복합체는 약제학적으로 활성이 있고, 통상적으로 동결건조시키지 않고서 경구, 정맥내 또는 피하 투여용 제형으로 제형화된다. 항균제 및 산화방지제와 같은 제형화 보조제를 복합체의 안정성을 증가시키는데 사용할 수 있다.
인지질 복합체 디아미노사이클로헥산 디카복실레이트의 리포좀은 디아미노사이클로헥산 백금 질산염 용액을 적당한 인지질에 가하고, 디카복실산을 가하여 인지질에 대해 사용된 용매를 증발시켜 리포좀 필름을 형성시키고, 주사용 증류수를 가하여 형성된 리포좀을 균질화함으로써 제조한다.
이제 본 발명은 다음의 비제한적인 실시예를 참조로 하여 보다 상세하게 기술하고자 한다.
실시예 1
K2PtCl4(사염화백금산칼륨) 20.0g, KI(요오드화칼륨) 54.2g 및 DACH(디아미노사이클로헥산) 5.0g을 물 600ml에 용해시키고 반응을 1시간 동안 진행시켰다. 생성물, DACH-PtI2를 물로부터 침전시켰다.
AgNO3(질산은) 10.8g을 물 170ml에 용해시켰다. 여기에 DACH-PtI2 17.9g을 교반하면서 가하였다. 반응을 밤새 진행시켜 DACH-PtNO3를 수득하였다.
65mg/ml 농도의 DACH-PtNO3 용액 3.1ml에 pH가 5.5 내지 5.7이 될때까지 0.1M 수산화나트륨을 가하였다.
디미리스토일 포스파티딜 콜린(DMPS) 4200mg을 무수 알콜 8.5ml에 용해시켰다. 여기에 클로로포름 5ml에 용해시킨 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DMPG) 1800mg을 가하였다.
13w/v%의 말론산 용액을 제조하였다. pH는 수산화나트륨으로 5.5 내지 5.7로 조절하였다.
용기를 덮은 채로 지질 용액을 40 내지 50℃로 가온하였다. 여기에 DACH-PtNO3 용액을 가하였다. 내용물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 용기 덮개를 제거하고 용매를 증발시켰다. 여기에 0.9% 염화나트륨 용액 25ml를 가하였다. 잔류 용매를 질소로 스파징함으로써 퍼징시켰다. 지질 복합체 현탁액은 적당량으로 50ml가 되게 한다. 입자 크기는 텍크마 균질화기를 사용하여 감소시킨다.
실시예 2
사용되는 디카복실산이 부틸말론산인 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복한다.
표 1은 시스플라틴 및 위약과 비교한 DACH-백금 말로네이트와 DACH-백금 부틸말로네이트의 인지질 복합체의 항종양 활성을 나타낸 것이다.
본 발명을 이의 바람직한 양태를 참조로 하여 상세하게 기술하였으나, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 변경 및 변형이 가능할 것임은 명백하다.
백금 내성 P388 세포주에 대한 DACH-백금 화합물의 항종양 활성
제형 용량 mg/kg 평균 사망일 생존 연장 증가율 % 종양괴 변화 Log10 T/C %
DACH-Pt 말로네이트 60.0 40.0 27.0 23.5 21.0 20.0 +80 +61 +53 -2.1 0 +0.8 180.7 161.5 153.8
DACH-Pt 부틸 말로네이트 60.0 40.0 27.0 21.5 21.0 20.5 +65 +61 +57 -0.4 0 +0.4 165.3 161.5 157.7
시스플라틴 8.0 5.3 3.5 16.0 15.0 13.5 +23 +15 +3 +1.5 +1.5 +1.7 123.1 115.4 103.8
대조(위약) 초기 종양괴 = 1.0×106 - 13.0 -

Claims (28)

  1. 인지질과 수불용성 백금 디카복실레이트 착체와의 지질 복합체 또는 리포좀을 포함하는 약제학적 조성물로서, 백금 디카복실레이트가 하기 화학식 1의 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트를 포함하는 조성물.
    화학식 1
    Figure 712005003139304-pct00003
    상기 화학식 1에서,
    R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C10알킬, C6-C10아릴, C7-C18알크아릴 또는 C7-C18아르알킬이거나,
    R1과 R2는 포화 또는 불포화 4, 5 또는 6원 환을 형성할 수 있거나,
    R1 또는 R2는 인접한 탄소원자 상의 R1 또는 R2와 결합하여 포화 또는 불포화 4, 5 또는 6원 환을 형성할 수 있고,
    n은 0 내지 10이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트가 디아미노사이클로헥산-백금 옥살레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트, 디아미노사이클로헥산-백금 석시네이트, 디아미노사이클로헥산-백금 글루타레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 아디페이트, 디아미노사이클로헥산-백금 피멜레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 말레에이트, 디아미노사이클로헥산-백금 푸마레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 프탈레이트 및 디아미노사이클로헥산-백금 타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트가 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 인지질이 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤, 디팔미토일 포스파티딜 콜린, 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤, 디스테아로일 포스파티딜 콜린, 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 인지질이 디미리스토일 포스파티딜 콜린과 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤과의 혼합물인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 디미리스토일 포스파티딜 콜린이 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤에 대하여 7:3의 중량비로 혼합물 중에 존재하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 지질 복합체가, 생리학적으로 허용되는 수성 희석제로 재구성되는 경우, 콜로이드성 분산액을 형성하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 지질 복합체가 인지질과 백금 디카복실레이트 착체의 동결건조물인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 부형제가 만니톨인 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 콜레스테롤 또는 이의 헤미석시네이트 유도체를 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 지질 복합체가, 생리학적으로 허용되는 수성 희석제로 재구성되는 경우, 콜로이드성 분산액을 형성하는 조성물.
  14. 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트 복합체, 및 디미리스토일 포스파티딜 콜린(DMPC) 및 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DMPG)을 DMPC:DMPG = 7:3의 비로 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 디아미노사이클로헥산-백금 질산염과 인지질 및 디카복실산을 동시에 반응시킴을 포함하는, 수불용성 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트의 약제학적으로 허용되는 수용성 지질 복합체 또는 리포좀의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 백금 디카복실레이트가 디아미노사이클로헥산-백금 옥살레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트, 디아미노사이클로헥산-백금 석시네이트, 디아미노사이클로헥산-백금 글루타레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 아디페이트, 디아미노사이클로헥산-백금 피멜레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 말레에이트, 디아미노사이클로헥산-백금 푸마레이트, 디아미노사이클로헥산-백금 프탈레이트 및 디아미노사이클로헥산-백금 타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 디카복실산이 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 말레산, 푸마르산, 아젤라산, 수베르산, 세바스산, 타르타르산 및 프탈산으로부터 선택되는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트가 디아미노사이클로헥산-백금 말로네이트인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 인지질이 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤, 디팔미토일 포스파티딜 콜린, 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤, 디스테아로일 포스파티딜 콜린, 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 인지질이 디미리스토일 포스파티딜 콜린과 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤과의 혼합물인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 디미리스토일 포스파티딜 콜린이 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤에 대하여 7:3의 중량비로 존재하는 방법.
  22. 제15항에 있어서, 인지질과 수불용성 백금 디카복실레이트 착체와의 복합체가, 생리학적으로 허용되는 수성 희석제로 재구성되는 경우, 콜로이드성 분산액을 형성하는 방법.
  23. 제15항에 있어서, 인지질과 수불용성 백금 디카복실레이트 착체와의 복합체가 동결건조되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 상기 복합체에 첨가되는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 부형제가 만니톨인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 콜레스테롤 또는 이의 헤미석시네이트 유도체가 상기 복합체에 첨가되는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 지질 복합체가, 생리학적으로 허용되는 수성 희석제로 재구성되는 경우, 콜로이드성 분산액을 형성하는 방법.
  28. 제15항에 있어서, 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트가 화학식 1의 디아미노사이클로헥산-백금 디카복실레이트인 방법.
    화학식 1
    Figure 712005003139304-pct00005
    상기 화학식 1에서,
    R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C10알킬, C6-C10아릴, C7-C18알크아릴 또는 C7-C18아르알킬이거나,
    R1과 R2는 포화 또는 불포화 4, 5 또는 6원 환을 형성할 수 있거나,
    R1 또는 R2는 인접한 탄소원자 상의 R1 또는 R2와 결합하여 포화 또는 불포화 4, 5 또는 6원 환을 형성할 수 있고,
    n은 0 내지 10이다.
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