KR100578616B1

KR100578616B1 - Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR100578616B1
Application number: KR1020040057711A
Authority: KR
Inventors: 이재헌; 박가승; 이문섭; 김철경; 이재철; 장영길; 이관순
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2006-05-10
Anticipated expiration: 2024-07-23
Also published as: IL180893A; AU2005264678B2; EP1781677A1; CN1989147A; JP2008507506A; ES2431631T3; US7638642B2; EP1781677B1; JP4674297B2; RU2337917C1; MX2007000914A; EP1781677A4; US20080058509A1; RU2007106848A; KR20060008056A; NO20071012L; AU2005264678A1; IL180893A0; WO2006009353A1; CA2574401A1

Abstract

본 발명은 3-하이드록시기를 바이페닐카보닐 계열의 화합물로 보호한 하기 화학식 3의 3R-카복실산 염 에난티오머를 고체로 제조한 후 강산에서 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의해 하기 화학식 3의 3R-카복실산 염 에난티오머를 선택적으로 제조할 수 있으며, 이를 이용하여 하기 화학식 1의 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다:

[화학식 1]

[화학식 3]

상기 식에서,

R은

이며,

R¹은 메틸, 또는 에틸이며,

R³는 벤조일, 또는

이며,

R⁴는 페닐 또는 치환된 페닐이며,

M은 암모늄(NH₄), 나트륨, 또는 칼륨이다.

Description

Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF D-ERYTHRO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-1-OXORIBOSE}

본 발명은 하기 화학식 1의 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은

이며,

R³는 벤조일, 또는

이며,

R⁴는 페닐, 또는 치환된 페닐이다.

상기 화학식 1의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물은 비소세포폐암 치료제인 젬시타빈(Gemcitabine)을 제조하는데 있어 주요한 중간체로 사용될 수 있다.

입체화학적으로 화학식 1의 1-옥소라이보스 화합물은 3-하이드록시 또는 보호된 하이드록시기가 위 또는 아래로 배향됨에 따라 에리트로 에난티오머(erythro enantiomer) 및 트레오(threo) 에난티오머로 구분할 수 있으며, 자연적으로 존재하는 것은 일반적으로 에리트로 구조로서, 약제학적으로 우수한 활성을 갖는 뉴클레오시드를 제공한다.

젬시타빈도 아래 도시한 바와 같이 3-위치의 하이드록시기가 아래로 배향된 구조를 갖는 에리트로 에난티오머이다.

따라서, 젬시타빈을 제조하는데 있어 3-하이드록시 또는 보호된 하이드록시기가 아래로 배향된 에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 효과적으로 합성할 수 있는 방법을 개발하는 것이 매우 중요하다.

에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 제조하는 종래의 방법을 살펴보면, 미합중국 특허 제4,526,988호에는 하기 구조식의 3R-하이드록시 에난티오 머(1) 및 3S-하이드록시 에난티오머(2)가 대략 3 대 1의 비율로 혼합되어 있는, 알킬 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-다이알킬다이옥소란-4-일)프로피오네이트를 통하여 에리트로 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.

상기 식에서,

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 C₁ 내지 C₃ 알킬이다.

이 중 3R-하이드록시 에난티오머(1)를 강산과 반응시키면 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 보호기인 다이옥소란기가 가수분해되고, 락톤화 반응이 진행되어 3-하이드록시가 아래로 배향된 에리트로 구조의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-에리트로-1-옥소라이보스(3)가 생성되며, 반면에 3S-하이드록시 에난티오머(2)를 반응시키는 경우에는 3-하이드록시가 반대편인 위로 배향된 구조의 트레오 화합물(4)이 생성된다.

따라서, 3R-하이드록시 에난티오머(1)를 순수한 상태로 분리하여 가수분해 및 락톤화 반응을 진행시켜야만 목적한 에리트로 구조의 1-옥소라이보스 화합물(3)을 선택적으로 제조할 수 있다.

상기 방법에서는 3R-하이드록시 에난티오머(1) 및 3S-하이드록시 에난티오머(2)가 3 대 1로 혼합된 혼합물로부터 입체화학적으로 적합한 3R-하이드록시 에난티오머(1)만을 순수하게 분리하기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 방법을 사용하였다. 그러나, 컬럼 크로마토그래피 방법은 컬럼의 크기와 로딩하는 물질의 양이 제한적이기 때문에 대규모 생산을 위해 적합한 방법이 아니며, 특히 컬럼 충진제인 실리카 겔이 고가이고, 전개용매도 상당히 과량을 사용하여야 하므로 분리하는데 많은 비용이 소요된다는 단점을 가지고 있다. 또한, 상기 방법은 락톤화 반응을 완결시키기 위해서 실온에서 4일간에 걸쳐 장시간 반응을 시켜야 된다는 문제점이 있다.

한편, 미합중국 특허 제4,965,374호, 제5,223,608호 및 제5,434,254호에는 하기 반응식 2에 도식한 바와 같이 3R-과 3S-가 3 대 1의 비율로 혼합된 상태의 3-벤조일옥시프로피오네이트 에스터(5)를 산과 반응시켜 가수분해시킨 다음, 물을 공비 증류시킴으로써 전구체로 역반응이 진행되는 것을 최소화시켜 에리트로와 트레 오가 혼합된 상태의 락톤 환(6)을 제조하고, 5-하이드록시기를 벤조일로 보호하여 3,5-다이벤조일옥시 화합물(7)을 제조한 다음, 메틸렌클로라이드 중에서 -5℃ 내지 10℃의 저온으로 냉각시킴으로써 에리트로와 트레오 혼합물로부터 소망하는 에리트로 에난티오머(8)만을 침전물로 분리, 수득하는 방법이 기술되어 있다.

상기 식에서, Bz는 벤조일기를 의미한다.

이 방법은 3R-과 3S-가 혼합된 3-벤조일옥시프로피오네이트 에스터(5)를 분리하지 않고 바로 락톤환 반응에 사용한다는 특징이 있으며, 특히 에리트로와 트레오가 혼합된 상태의 3,5-다이벤질-1-옥소라이보스 화합물(7)을 용매 중에 용해시키고 저온으로 온도를 낮춤으로써 소망하는 에리트로 구조의 3,5-다이벤조일 에난티오머(8)만을 선택적으로 용이하게 분리, 수득할 수 있다는 특징이 있다. 그러나, 이 방법은 락톤환 반응에 사용하는 산으로서 매우 부식성이 강하고, 고가의 맹독성 시약인 트라이플루오로아세트산을 3 당량 이상 과량 사용하며, 특히 3-벤조일옥시프로피오네이트 에스터(5)를 출발물질로 하여 3,5-다이벤조일 에난티오머(8)를 수득하는 전체 반응수율이 25 ％ 내외에 불과할 정도로 매우 낮아서 비경제적이라는 단점이 있다.

한편, 1-옥소라이보스 화합물의 전구체로 사용되는 3R-에난티오머와 3S-에난티오머의 제조방법을 살펴보면, 전술한 바와 같이 미합중국 특허 제4,526,988호, 제4,965,374호, 제5,223,608호 및 제5,434,254호에는 리포메츠키(Reformatsky) 반응을 통하여 3R-에난티오머(1)와 3S-에난티오머(2)가 3 대 1 정도의 비율로 생성되는 방법이 기술되어 있다. 또한, 미합중국 특허 제5,428,176호 및 제5,618,951호에는 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이 2,2-다이플루오로케텐 실릴 아세탈(9)을 글리세르알데하이드 유도체(10)와 1,3-다이메틸프로필렌 우레아(DMPU)와 같은 특정 용매 중에서 반응시켜 3R-실릴하이드록시 에난티오머가 선택적으로, 고비율 함유된 2,2-다이플루오로-β-실릴옥시-1,3-다이옥소란-4-프로판산 에스터(11)의 제조 방법이 기술되어 있다.

상기 식에서,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 알킬기이고, R¹⁰및 R¹¹은 C₁~C₃알킬기이다.

상기 방법에 의하면, 특정 용매 중에서 반응을 진행시키는 경우 3R-화합물과 3S-화합물의 비율이 7 대 1 내지 10 대 1로서 원하는 구조인 3R-화합물이 대폭적으 로 증가된 결과를 보여준다. 그러나, 이 방법도 2,2-다이플루오로-β-실릴옥시-1,3-다이옥소란-4-프로판산 에스터(11)가 입체적으로 3R- 과 3S-가 혼합된 상태이며, 고체가 아닌 액체로 얻어지므로 소망하는 에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 수득하기 위해서는, 전단계에서 컬럼 크로마토그래피 방법을 통하여 전구체인 3R-프로판산 에스터 에난티오머를 분리하여야만 한다는 문제점이 있다.

이상에서 살펴 본 바와 같이, 종래 공지된 방법은 3R-하이드록시 에난티오머를 가수분해시켜 에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 합성하기 위하여 전구체인 3R-하이드록시 에난티오머를 주로 컬럼 크로마토그래피 방법을 통하여 분리, 수득하므로 대량 생산 방법으로는 적합하지 않으며, 또한 비록 3R- 및 3S-하이드록시 화합물이 혼합되어 있는 혼합물의 상태로 락톤화 반응을 완결시킨다 하더라도 에리트로와 트레오 에난티오머가 혼합되어 있는 1-옥소라이보스 혼합물로부터 에리트로 에난티오머만 선택적으로 분리하는 수율이 매우 낮아서 비경제적이라는 문제점이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래의 방법보다 향상된 반응수율로 에리트로 구조의 1-옥소라이보스 화합물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 에리트로 구조의 1-옥소라이보스 화합물을 합성하는데 있어서 중간체로 사용되는 신규한 3R-에난티오머 화합물을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라 본 발명에서는, 3R-, 3S-하이드록시 에난티오머가 일정 비율로 섞여 있는 혼합물의 3-하이드록시기를 바이페닐카보닐 계열의 화합물로 보호하고 가수분해시켜 3R-배향을 갖는 카복실산 염을 선택적으로 제조한 후 락톤화반응을 시킴으로써, 에리트로 구조를 갖는 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 효율적으로 수득할 수 있는 제조방법을 제공한다.

구체적으로, 본 발명에서는

(1) 화학식 5의 3-하이드록시 에스터 화합물을 바이페닐카보닐 계열 화합물과 반응시켜 3-하이드록시기가 바이페닐카보닐 계열 화합물로 보호된 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;

(2) 화학식 4의 화합물을 물을 필수로 한 혼합 용매 중에서 염기와 반응시켜 화학식 3의 3R-카복실산 염 에난티오머 화합물을 제조하는 단계;

(3) 화학식 3의 화합물을 산과 반응시켜 에리트로 구조를 갖는 화학식 2의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 제조하는 단계; 및

(4) 화학식 2의 화합물의 5-하이드록시기를 통상의 방법으로 보호하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 1]

상기 식에서,

R은

이며,

R¹은 메틸, 또는 에틸이며,

R²는 C₁ 내지 C₃ 알킬이며,

R³는 벤조일, 또는

이며,

R⁴는 페닐, 또는 치환된 페닐이며,

M은 암모늄(NH₄), 나트륨, 또는 칼륨이다.

이하 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 제조방법을 개괄적으로 설명하면 하기 제조공정도에 도시한 바와 같다.

[제조 공정도]

상기 제조공정도에서, R, R¹ R², R³및 M은 상기 정의한 바와 같고, 화학식 5와 화학식 4의 화합물은 3R- 및 3S-에난티오머가 일정 비율로 섞여 있는 혼합물이다.

전체 제조공정의 진행단계를 살펴보면, 화학식 5의 3-하이드록시기는 반응성을 지닌 관능기이므로 우선적으로 보호를 하고, 보호된 화학식 4의 에스터 혼합물을 염기를 사용하여 가수분해시키면 카복실산 염이 생성된다. 이 때 전단계부터 진행하여 오던 3R- 및 3S-에난티오머 혼합물 중에서 소망하는 화학식 3의 3R-에난티오머 만이 고체로 생성되므로 반응물로부터 용이하게 분리될 수 있다. 수득한 화학식 3의 3R-카복실산 염을 산과 반응시키면 우선적으로 다이옥소란기가 탈보호되어 카복실산이 생성되고, 고온에서 물을 제거하며 락톤화 반응을 진행시키면 트레오 구조의 화합물은 전혀 생성되지 않고 소망하는 에리트로 구조를 갖는 화학식 2의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물만이 생성된다. 마지막으로 이 화합물의 5-하이드록시기를 통상적인 방법으로 보호함으로써 본 발명의 최종 목적물인 화학식 1의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 효율적으로 제조한다.

상기한 제조공정도에 따른 본 발명은 화학식 5의 3-하이드록시 보호기로서 바이페닐카보닐 계열의 화합물을 사용함으로써 화학식 3의 3R-카복실산 염 에난티오머만을 선택적으로 수득할 수 있다는 점에 특징이 있으며, 특히 화학식 1의 1-옥소라이보스 화합물을 제조하는데 있어서 상기한 화학식 3의 3R-카복실산 염을 전구체로 사용함으로써 소망하는 에리트로 구조만을 선택적으로 제조할 수 있다는 점이 가장 큰 특징이다.

화학식 3의 3R-카복실산 염은 신규한 화합물로서 액체가 아닌 고체로 수득되므로, 종래와 같은 컬럼 크로마토그래피 방법을 통하지 않고도 간단한 여과를 통하여 용이하게 분리, 수득할 수 있다는 장점이 있다. 또한, 특별한 정제조작 없이도 고순도의 상태로 얻을 수 있으며, 컬럼 크로마토그래피 방법을 피할 수 있으므로 대규모로 대량 생산을 할 수 있다는 장점이 있다.

본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 5의 3-하이드록시 에스터 화합물은 미합중국 특허 제4,526,988호, 제4,965,374호, 제5,223,608호 또는 제5,434,254호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로, 하기 반응식 4에 도시한 바와 같이, 알데하이드 케토나이드(12)와 다이플루오로 화합물(13)을 혼합하고 아연을 사용하여 리포메츠키 반응을 진행시키면 3R-에난티오머와 3S-에난티오 머가 대략 3 대 1 정도의 비율로 혼합된 화학식 5의 3-하이드록시 에스터 화합물이 생성된다.

상기 식에서,

R, R¹, 및R²는 상기 정의한 바와 같다.

한편, 하기 반응식 5에 도시한 바와 같이, R- 및 S-에난티오머가 혼합된 화학식 5의 3-하이드록시 에스터의 3-하이드록시기를 소수성 벤젠환을 함유하는 특징적인 보호기로 보호하고, 보호된 화학식 4의 에스터 혼합물을 염기를 사용하여 가수분해시키면, 특이하게도 물이나 물을 함유하는 혼합 유기용매 중에서 화학식 3의 3R-카복실산 염이 자연스럽게 고체로 석출되어 순수한 상태로 분리, 수득될 수 있다.

상기 식에서,

R, R¹,R²및M은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명에서는 3-하이드록시 보호기로서 종래 사용하던 것과는 차별화된 바이페닐카보닐 계열의 보호기를 사용한다. 바람직한 보호기로는 벤조일에 벤젠 환 또는 치환된 벤젠 환이 하나 더 연결되어 있는 2-페닐벤조일(다른 명칭: 2-바이페닐카보닐), 4-페닐벤조일(다른 명칭: 4-바이페닐카보닐), 또는 치환된 2-(또는 4-) 페닐벤조일기를 예시할 수 있으며, 2-페닐벤조일 또는 4-페닐벤조일이 더욱 바람직하다.

상기 치환된 벤젠 환에서 치환기로는 수소, 시아노, 할로, 카보알콕시, 톨루오일, 니트로, 알콕시, 알킬 및 다이알킬 아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다.

이러한 바이페닐카보닐 계열의 보호기를 사용하는 경우, 두 개의 벤젠 환으로 인하여 소수성 성질이 매우 증가됨으로써, 보호된 화학식 4의 에스터 혼합물을 염기를 사용하여 가수분해 반응시킨 후 알카리 염으로 전환시키면 물 또는 물을 함 유하는 혼합용매 중에서 화학식 3의 3R-카복실산 염이 고체로 자연스럽게 석출된다. 특히, 반응 후 함께 생성되는 반대 입체구조의 3S-카복실산 염은 고체로 석출되지 않고 용액 중에 녹아 있어서, 여과를 통하여 화학식 3의 3R-카복실산 염으로부터 용이하게 제거할 수 있다. 따라서, 여과 후 단순히 세척만 하여도 3S-카복실산 염이 제거된 고순도의 상태로 화학식 3의 3R-카복실산 염을 용이하게 수득할 수 있다.

이와 같이 바이페닐카보닐기를 보호기로 사용함으로써 얻어지는 우수한 효과는 기존에 주로 사용되던 보호기를 사용한 경우의 결과와 대비하여 볼 때 더욱 확실하게 나타난다.

우선 바이페닐카보닐과 유사하게 소수성 벤젠환을 갖고 있는 벤조일기를 사용하는 경우, 염기를 사용하여 화학식 4의 에스터 혼합물을 가수분해시키면 물이나 물을 함유하는 혼합용매 중에서 고체로 석출되지 않으며, 대안으로서 물을 포함하는 반응액의 용매를 모두 제거하여야만 카복실산 염을 고체로 수득할 수 있다. 그러나, 고체로 수득하더라도 3R- 및 3S- 화합물이 초기 반응물의 비율로 혼합된 상태로 얻어지게 되므로 이러한 혼합물로부터 3R-카복실산 염만을 순수하게 분리하는 것은 매우 어렵다.

한편, 벤젠 환이 접합된(fused) 1-나프토일기, 또는 2-나프토일기를 3-하이드록시 보호기로 사용하는 경우에는, 예측한 바와 달리 2-페닐벤조일기 또는 4-페닐벤조일기에 비하여 선택적으로 3R-카복실산 염만을 수득하는 것이 매우 어렵다. 이 외에도 피발로일기, 아세틸기를 보호기로 사용하는 경우에도 3R-카복실산 염을 자연스럽게 고체로 수득하고 분리하는데는 어려움이 있다.

결과적으로, 본 발명의 방법에 따라 3-하이드록시 보호기로서 2-페닐벤조일기 또는 4-페닐벤조일기 등을 사용하고, 에스터기를 염으로 전환시켜 3R-에난티오머만을 선택적으로 분리 수득하는 방법은 용이하게 예측할 수 없는 방법이라 할 수 있다.

한편, 3-하이드록시 보호기 반응에 사용되는 바이페닐카보닐 계열 화합물로는 바이페닐카보닐(또는 치환된 바이페닐카보닐) 클로라이드, 브로마이드, 시아나이드, 또는 아지드를 예시할 수 있으며, 이들은 상업적으로 입수하거나, 합성하여 사용할 수 있다. 예를 들어 2-(또는 4-) 바이페닐카보닐 클로라이드의 경우 시약으로 대량 구입이 가능하며, 상응하는 카복실산인 2-(또는 4-) 바이페닐카복실산을 티오닐 클로라이드 등과 반응시켜 용이하게 제조할 수도 있다.

3-하이드록시기를 보호하는 단계에 있어서, 산이 생성되는 경우 염기를 사용하여 중화시킬 수 있으며, 사용가능한 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸 아민, 메틸피페리딘 등을 예시할 수 있고, 이 중 트라이에틸아민이 가장 바람직하다. 또한, 경우에 따라서는 4-다이메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 아실화 촉매가 반응에 함께 사용될 수 있으며, 아실화 반응은 -25 내지 50℃의 온도에서 수행한다.

화학식 3의 3R-카복실산 염을 제조하는 가수분해 단계에 있어서, 반응에 사용가능한 염기는 기체상 암모니아, 암모니아수, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, 수산화 칼륨 또는 이들의 혼합물이며, 이 중 탄산 칼륨이 가장 바람직하다. 염기는 화학식 4의 에스터 혼합물의 양에 대하여 동 몰 당량 이상으로 사용하며, 보다 바람직하게는 1.5 내지 5 몰 당량으로 사용할 수 있다.

가수분해 반응은 물을 필수용매로 한 혼합 용매 중에서 진행할 수 있으며, 물과 혼합되는 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 아세토나이트릴, 아세톤, 메틸아이소뷰틸케톤, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군에서 1 종 이상 선택되는 것이 바람직하며, 특히 테트라하이드로퓨란-메탄올의 조합이 바람직하다.

반응 용매는 화학식 4의 에스터 혼합물 1.0 g에 대하여 물은 3 내지 15 ㎖, 바람직하게는 5 내지 11 ㎖의 양으로 사용할 수 있으며, 물과 혼합되는 용매는 3 내지 30 ㎖, 바람직하게는 6 내지 18 ㎖의 양으로 사용할 수 있다.

반응은 5 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 수행하며, 30분 내지 2시간이면 반응이 완결된다.

화학식 3의 3R-카복실산 염은 반응이 완료된 후 감압 하에서 혼합용매를 제거한 다음 석출된 고체를 여과함으로써 용이하게 분리할 수 있으며, 다른 방법으로는 반응 후 유기용매로 추출하고 물을 필수로 한 혼합용매 중에서 결정으로 석출시켜 분리할 수도 있다.

한편, 화학식 3의 3R-카복실산 염을 다양하게 제조하고자 상기 염기들 외에 리튬, 세슘 기원(source)의 염기를 반응시켜 보았으나, 반응조건, 온도 및 용매에 변화를 주어도 3R-카복실산 염 및 3S-카복실산 염을 효과적으로 분리할 수 없었다.

본 발명의 방법에 따르면, 칼륨이나 나트륨 염을 사용할 경우 화학식 5의 3-하이드록시 에스터 혼합물로부터 60 내지 70 ％의 높은 수율로 화학식 3의 3R-카복실산 염을 수득할 수 있었으며, 암모늄 염의 경우에는 분리수율이 40 ％ 내외로서 상대적으로 낮은 결과를 보여주었으나, 하나의 에난티오머만을 분리하여 수득한 것임을 고려하면 비교적 높은 수율임을 알 수 있다.

본 발명에 따라 제조되는 화학식 3의 3R-카복실산 염을 고압액체크로마토그래피(HPLC) 기기를 사용하여 분석하면 반대되는 이성체인 3S-카복실산 염이 0.3 ％ 이하로 함유된 99.7 ％ 이상의 매우 높은 순도(결과적으로 99.4 ％ 이상의 e.e값)를 보여 주며, 이러한 결과로부터 본 발명의 방법이 탁월한 입체선택성을 지닌 제조방법임을 알 수 있다.

한편, 화학식 3의 3R-카복실산 염을 사용하여 에리트로 구조를 갖는 화학식 1의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 선택적으로 수득할 수 있다.

하기 반응식 6에 도시한 바와 같이, 하기 화학식 3의 3R-카복실산 염을 용매 중에서 당량비 이상의 산과 반응시키면 우선적으로 카복실산 염이 중화되고, 아이소알킬리덴 보호그룹이 선택적으로 제거되어 다이올 카복실산 화합물(14)이 반응액 중에서 유리된다. 이 다이올 카복실산 화합물(14)을 분리하지 않고 반응액 중에 존재하는 잉여의 산과 계속 반응을 진행시키면 락톤화 반응이 일어나서 에리트로 구 조를 갖는 화학식 2의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물이 생성되며, 5-하이드록시기를 소수성 벤젠 환을 지닌 보호기로 보호함으로써 화학식 1의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 선택적으로 제조하게 된다.

가수분해 및 락톤화 반응에 사용되는 산은 pka가 약 -10.0 내지 약 2.0인 강산이 바람직하며, 예를 들면 1 N- 내지 12 N-염산, 1 N- 내지 9 N-황산 등과 같은 무기산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산 등과 같은 유기산을 사용할 수 있다. 이 중 12 N-염산 및 트라이플루오로아세트산이 바람직하며, 12 N-염산이 가장 바람직하다.

산의 사용량은 화학식 3의 3R-카복실산 염에 대하여 1 내지 2 몰 당량으로 할 수 있으며, 1.1 내지 1.5 몰 당량이 바람직하다.

한편, 보호기인 아이소알킬리덴기 제거 반응을 효과적으로 진행하기 위해서는 화학식 3의 3R-카복실산 염에 대해 1 당량 내지 10 당량, 바람직하게는 2 당량 내지 5 당량의 물이 반응 용액 중에 존재하도록 조절하여야 한다. 예를 들어, 유기산 또는 무기산 중에 이미 존재하고 있는 물에 추가로 물을 더 가하거나, 적절한 노르말 농도를 갖는 무기산을 선택하여 원하는 양의 물이 제공되도록 하거나, 또는 95 ％ 에탄올과 같이 물을 함유하는 용매를 선택함으로써 2 당량 내지 5 당량의 물이 제공되도록 조절할 수 있다.

따라서, 12 N-염산(진한 염산, 37 ％)을 사용하는 경우에는 특별히 물을 가하지 않더라도 반응에 적합한 물의 양이 되도록 조절할 수 있으므로, 12 N-염산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

반응용매는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올 등을 사용할 수 있으며, 아세토나이트릴이 바람직하다.

반응을 용매의 환류온도에서 진행하면 아이소알킬리덴 보호기는 4 시간 내지 8시간이면 제거되며, 아이소알킬리덴기가 제거된 후 물과 공비할 수 있는 벤젠, 또는 톨루엔 등과 같은 방향족 용매를 가하고 증류하면 반응 혼합액으로부터 물이 제거되면서 락톤으로 폐환되는 반응이 진행되며, 반응이 완결된 후 선택적으로 에리트로 구조를 갖는 화학식 2의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물만을 고수율로 수득하게 된다.

본 제조공정의 최종 단계인, 화학식 2의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물로부터 화학식 1의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 수득하는 단계에 있어서, 5-하이드록시기는 통상적인 방법에 의하여 보호할 수 있으며, 보호기로는 소수성 벤젠 환을 지닌 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 벤조일, 페닐벤조일, 치환된 벤조일 등을 사용할 수 있으며, 2-페닐벤조일, 4-페닐벤조일, 또는 치환된 2-(또는 4-) 페닐벤조일이 바람직하다.

한편, 화학식 3의 3R-카복실산 염으로부터 화학식 2의 5-하이드록시-1-옥소 라이보스 화합물을 거쳐 화학식 1의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 제조하는 방법에서 있어서, 단계적으로 화학식 2의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 분리한 다음 보호반응을 진행시켜 제조하는 방법도 있고, 화학식 2의 화합물을 분리하지 않고 동일 반응기 내에서 바로 보호 반응을 진행시켜 제조하는 방법(in situ)도 있다. 동일 반응기 내에서 5-하이드록시 보호 반응까지 바로 진행하는 방법은, 단계별로 진행하는 경우에 화학식 2의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 분리하여 수득하는 과정에서 발생하는 수율의 손실을 피할 수 있어 총수율에 있어서 보다 유리하며, 화학식 1의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 결정상으로 자연스럽게 분리하여 수득할 수 있고, 최종 목적물의 순도에서도 분리하여 진행한 경우와 차이가 없으므로, 실생산에는 보다 더 바람직한 방법이라 할 수 있다.

한편, 본 발명에 따라 제조되는 화학식 1의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 고압액체크로마토그래피 방법으로 분석하면 3-위치의 트레오 이성체는 검출되지 않으며, 소망하는 에리트로 구조의 1-옥소라이보스 화합물이 약 99 ％의 매우 높은 순도를 보여 준다.

이와 같이 본 발명의 에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스의 제조방법은 종래의 방법에 비하여 월등하게 우수한 입체선택성을 나타내는 진일보된 제조방법이며, 특히 화학식 5의 3-하이드록시 에스터 화합물로부터 화학식 1의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 수득하는 총 반응수율에 있어서도 종래의 방법에 비하여 20 ％ 이상 대폭 향상된 45 내지 50 ％의 수율을 나타내므로 매우 경제적인 제조방법이라 할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

제조예: 에틸 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트(화학식 5의 화합물)의 제조

a. 1,2-비스-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-에탄-1,2-다이올의 제조

d-만니톨 100 g, 2,2-다이메톡시프로판 160 ㎖ 및 1,2-다이메틸에탄다이올 240 ㎖를 반응기에 가하였다. 반응액에 무수 SnCl₂ 0.1 g을 가하고 가열환류시켰다. 고체가 모두 용해된 후 30분 더 가열 환류시키고, 피리딘 0.2 ㎖를 가하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 감압증류하여 용매를 완전히 제거한 다음, 메틸렌클로라이드 700 ㎖를 가하고 1시간 동안 가열 환류 후, 셀라이트 10 g을 가하고 상온에서 셀라이트를 여과하여 불순물을 제거하였다. 여액을 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 고체를 가열하여 완전히 용해시켰다. 헥산 1 L를 점적하여 결정화시키고, 상 온으로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반 후 여과한 다음 훈풍건조하여 백색의 고체로 표제 화합물 72.4 g(수율: 50 ％)을 수득하였다.

NMR(300 MHz, CDCl₃): 1.30(s,6H), 1.36(s,6H), 2.52(d,2H), 3.67(t,2H), 3.91(m,2H), 4.04~4.14(m,4H)

융점(m.p.): 119~121℃

b. 2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥소란-4-카보알데히드

1,2-비스-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-에탄-1,2-다이올 72.4 g(상기 제조예 a의 화합물)을 메틸렌클로라이드 724 ㎖에 용해시키고 포화중조용액 30 ㎖를 가하였다. 반응액을 물 중탕으로 냉각시키고 내부온도가 25℃를 넘지 않게 유지하면서 메타과요오드산나트륨 118 g을 20분에 걸쳐 소분하여 가하였다. 상온에서 2시간 교반하고 박막 크로마토그래피로 반응완료를 확인한 후, 무수 마그네슘설페이트 36 g을 가하고 20분간 교반하였다. 여과한 후 30℃에서 감압증류하여 용매를 제거하고, 상압에서 온도를 55℃로 유지하면서, 단순증류로 메틸렌클로라이드를 완전히 제거하였다. 잔사를 10 토르(torr)의 진공 하에서 증류하여 40℃ 내외의 온도에서 분리된 류분을 취득하여 무색의 액상으로 표제 화합물 61.6 g(수율: 86 ％)을 수득하였다.

NMR(300 MHz, CDCl₃): 1.41(s,3H), 1.47(s,3H), 4.07~4.19(m,2H), 4.35~4.40(m,1H), 9.71(s,1H)

c. 에틸 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3 - (2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트

테트라하이드로퓨란 26 ㎖에 아연 13 g을 가하고, 다이브로모에탄 0.51 ㎖를 가한 다음 60℃로 1분간 가열하였다. 40℃에서 클로로트리메틸실란 0.76㎖를 가하였다. 10분 후 내부온도를 60℃로 승온하고, 에틸 브로모다이플루오로아세테이트 25.5 ㎖, 2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥소란-4-카보알데히드 30.8 g(상기 제조예 b의 화합물) 및 테트라하이드로퓨란 39 ㎖의 혼합용액을 점적하여 가열 환류를 유지시키며 반응시켰다. 점적이 완료된 후 30분간 더 가열 환류시켰다. 반응액에 다이에틸에테르 65 ㎖를 가하고, 얼음 260 g에 부었다. 여기에 1 N-염산 260 ㎖를 가하고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 수층을 다이에틸에테르 90 ㎖로 3회 더 추출하였다. 유기층을 합하여 소금물 65 ㎖, 포화 중조액 65 ㎖ 순으로 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 다음, 잔사를 10 토르의 진공 하에서 증류하여 130 내지 134℃의 온도에서 분리된 류분을 취득하여 무색 액상으로 표제 화합물 28.9 g(수율: 57 ％) (R:S=3:1)을 수득하였다.

NMR(300 MHz, CDCl₃): 1.31~1.52(m,9H), 2.67(s,1H,(R)-OH), 2.90(d,1H,(S)-OH), 3.7~4.4 (m,6H)

이하의 실시예에서, -OCOBiPh, 또는 BiPhOCO-는 구조적으로

을 의미한다.

또한, HPLC는 YMC pack pro C18 RS(4.6＊150 mm,5 ㎛) 컬럼을 사용하였으며, 용출액으로서 화학식 3의 화합물은 완충용액과 아세토니트릴을 65:35(v/v)로 혼합한 용액을, 화학식 1의 화합물은 80 ％ 아세토니트릴 용액을 각각 사용하여 실시하였다. 또한, 완충용액으로는 NaClO₄7.0 g과 K₂HPO₄ 1.74 g을 물 1 L와 함께 H₃PO₄를 가하며 pH 2.75로 조절한 용액을 사용하였다.

실시예 1: 에틸 2,2-다이플루오로-3-(4-바이페닐카보닐)옥시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트의 합성 (화학식 4의 화합물; R = 4-바이페닐카보닐)

에틸 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트(화학식 5의 화합물) (R/S=3:1) 50.0 g을 메틸렌클로라이드 500 ㎖에 용해시킨 후, 트리에틸아민 42 ㎖ 및 4-바이페닐카보닐 클로라이드 51.1 g을 넣고 상온에서 6시간 반응시킨 다음, 1 N-염산 수용액 360 ㎖를 가하고 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 물, 중조액 및 소금물 각 180 ㎖로 순차적으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 유기층을 건조하였다. 여과 후 감압 하에서 용매를 제거하여 미색의 액상으로 표제 화합물 83.7 g(수율: 98 ％)을 수득하였다.

NMR(300 MHz, CDCl₃): 1.25~1.74(m,9H), 4.11~4.19(m,2H), 4.30~4.36(m,2H), 4.56~4.58(m,2H), 5.72~5.83(ddd,1Hx1/3), 5.88~6.02(ddd,1Hx2/3), 7.42~7.53 (m,3H), 7.63~7.73(dd,4H), 8.15~8.17(d,2H)

실시예 2: 칼륨 2,2-다이플루오로-3 R -(4-바이페닐카보닐)옥시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트의 합성 (화학식 3의 화합물; R = 4-바이페닐카보닐)

방법 A

에틸 2,2-다이플루오로-3-(4-바이페닐카보닐)옥시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트(실시예 1의 화합물) 83.8 g을 테트라하이드로퓨란과 메탄올 혼합액(2:3, v/v) 1.4 L에 용해시키고, 물 754 ㎖에 용해시킨 탄산칼륨 107 g을 이 반응액에 가하였다. 약 30분 정도 교반한 다음 유기용매를 감압 제거하여 물 중에 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 고체에 에테르 100 ㎖를 가하고 충분히 교반하여 준 다음 여과하고 에테르로 세척한 후 훈풍 건조하여 백색 고체상의 표제 화합물 60.1 g(수율: 70 ％)을 수득하였다.

HPLC: R-이성체 99.86 ％, S-이성체 0.11 ％

NMR(300M z, DMSO): 1.07(s,3H), 1.22(s,3H), 3.99(t,1H),4.11(t,1H), 4.49(t,1H), 5.88(ddd,1H), 7.38~7.54(m,3H), 7.75(d,2H), 7.85(d,2H), 8.07(d,2H)

방법 B

에틸 2,2-다이플루오로-3-(4-바이페닐카보닐)옥시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트(실시예 1에 따른 화합물) 94.0 g을 테트라하이드로퓨란-메탄올 혼합액(1:1, v/v) 600 ㎖에 용해시키고, 물 500 ㎖에 용해시킨 탄산칼륨 54.4 g을 반응액에 가하였다. 약 1시간동안 교반한 후, 반응액을 헥산 500 ㎖씩으로 2회 세척하고, 에틸 아세테이트 500 ㎖로 추출한 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체에 물 100 ㎖와 i-프로필알콜 300 ㎖를 가하고 가열하여 용해시킨 후 i-프로필알콜 700 ㎖를 첨가하였다. 2시간동안 상온에서 결정화시키고 생성된 결정을 여과한 다음, i-프로필알콜로 세척하고 훈풍 건조하여 백색 고체상의 표제 화합물 62.5 g(수율: 65 ％)을 수득하였다.

HPLC: R-이성체 99.91 ％, S-이성체 0.06 ％

NMR 데이터: 상기 방법 A에서 얻은 데이터와 동일함.

실시예 3: D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토푸라노스-1-울로즈-5-벤조일-3-(4-페닐)벤조에이트의 합성 (화학식 1의 화합물; R = 4-바이페닐카보닐, R ³ = 벤조일)

방법 A: 3R-카복실산 염으로부터 단계별로 분리하여 제조하는 방법

단계 1: D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토푸라노스-1-울로즈-3-(4-페닐)벤조에이트의 합성 (화학식 2의 화합물; R = 4-바이페닐카보닐)

칼륨 2,2-다이플루오로-3R-(4-바이페닐카보닐)옥시-3-(2,2-다이메틸다이옥소란-4-일)프로피오네이트 10 g을 아세토니트릴 60 ㎖에 분산시키고, 12 N-염산 2.5 ㎖를 가한 다음 6시간 가열환류시켰다. 반응 혼합액에 톨루엔 60 ㎖를 가하고 용매를 증류하여 제거하였다. 잔사에 톨루엔 60 ㎖를 다시 가하고 재증류하여 용매를 제거하였다. 에테르 100 ㎖를 가하고 여과하여 생성된 KCl을 제거하고, 여액을 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사에 에테르 50 ㎖를 가하여 녹이고 헥산 100 ㎖를 가하여 고체를 석출시켰다. 석출된 고체를 여과하여 보관하고(1차 고체), 여액을 감압 하에서 제거한 다음 에테르 20 ㎖와 헥산 50 ㎖로 결정화시켜 고 체를 석출시키고 석출된 결정을 여과하였다(2차 고체). 1차 및 2차 고체를 합하고 진공 하에서 건조하여 백색 고체상의 표제 화합물 5.9 g(수율: 75 ％)을 수득하였다.

NMR(300 MHz, CDCl₃): 1.8~2.4(brd s, 1H), 3.78~4.02(dd,1H), 4.11~4.13(dd,1H), 4.71~4.73(m,1H), 5.79~5.87(m,1H), 7.44~7.54(m,3H), 7.64~7.66(d,2H), 7.21~7.75(d,2H)

융점(m.p): 107~111℃

단계 2: D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토푸라노스-1-울로즈-5-벤조일- 3-(4-페닐)벤조에이트의 합성

D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토푸라노스-1-울로즈-3-(4-페닐)벤조에이트 15.0 g을 메틸렌클로라이드 150 ㎖에 용해시키고, 교반하면서 피리딘 6.9 ㎖를 실온에서 적가하였다. 메틸렌클로라이드 40 ㎖에 용해시킨 벤조일 클로라이드 7.4 ㎖를 반응 혼합액에 5 내지 10℃를 유지하며 서서히 가하였다. 상온에서 7시간 반응 후 1 N-염산 105 ㎖를 가하여 반응액 중의 피리딘을 중화시켰다. 반응 혼합액에 물을 가하고 유기층을 분리한 다음, 포화 중조액 및 소금물 100 ㎖로 순차적으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 유기층을 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하여 용매를 제거하여 미백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 에테르-헥산 혼합액(5:1,v/v)으로 재결정하여 백색의 고체상으로 표제 화합물 16.8 g(수율: 86 ％)을 수득하였다.

NMR(300 MHz, CDCl₃): 4.90~4.75(ddd,2H), 5.10(dd,1H), 5.87(ddd,1H), 7.65~7.50(m,5H), 7.78~7.67 (m, 3H), 7.81(d,2H), 8.13(d,2H), 8.23(d,2H),

융점(m.p): 130~131℃

HPLC 순도: 99.21 ％ (트레오 이성체는 검출되지 않음)

방법 B : 3R-카복실산 염으로부터 in situ 로 제조하는 방법

아세토나이트릴 232 ㎖에 칼륨 2,2-다이플루오로-3R-(4-바이페닐카보닐)옥시-3-(2,2-다이메틸다이옥소란-4-일)프로피오네이트(실시예 2의 화합물) 38.8 g 및 12 N-염산 9.2 ㎖를 가하고, 80℃ 내외로 6시간 환류반응시켰다. 반응액에 톨루엔 464 ㎖를 가하고 내부온도가 100℃ 이상이 되도록 증류하여 물과 아세토나이트릴을 제거하였다. 생성된 염을 여과하고 감압한 다음 수득한 폼(foam)상 고체에 에틸 아세테이트 300 ㎖를 가하여 용해시켰다. 교반하면서 피리딘 14 ㎖를 가하고, 반응액에 에틸 아세테이트 75 ㎖에 용해시킨 벤조일 클로라이드 15 ㎖를 가하였다. 상온에서 6시간 반응 후 1 N-염산 210 ㎖로 잔류하는 피리딘을 제거하였다. 유기층을 물, 중조액 및 소금물 각 150 ㎖로 순차적으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 유기층에 함유된 물을 제거한 후 감압하여 용매를 제거하여 미백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 에테르-헥산 혼합액(5:1, v/v)으로 재결정화시켜 백색의 고체상으로 표제 화합물 28.4 g(수율: 72 ％)을 수득하였다.

NMR 및 융점 데이터: 상기 방법 A, 단계 2에 따른 화합물의 데이터와 동일함.

HPLC 순도: 99.05 ％ (트레오 이성체는 검출되지 않음)

실시예 4: D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토푸라노스-1-울로즈-3,5-다이-(4-페닐)벤조에이트의 합성(화학식 1의 화합물; R 및 R ³ = 4-바이페닐카보닐)

상기 실시예 3의 방법 A, 단계 1에 기재된 방법과 동일하게 진행하여 표제 화합물을 수득하였다(수율: 75 ％).

단계 2: D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토푸라노스-1-울로즈-3,5-다이- (4-페닐)벤조에이트의 합성

클로로포름 300㎖에 D-에리트로-2-데옥시-2,2-다이플루오로-펜토푸라노스-1-울로즈-3-(4-페닐)벤조에이트 20 g을 가하여 용해시키고, 피리딘 9.5 ㎖를 실온에서 교반하면서 가하고, 반응액에 클로로포름 55 ㎖에 용해시킨 벤조일 클로라이드 10.1 ㎖를 가하였다. 상온에서 6시간 반응 후 1 N-염산 140 ㎖로 잔류하는 피리딘을 제거하였다. 유기층을 물, 중조액 및 소금물 각 150 ㎖로 순차적으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 유기층에 함유된 물을 제거한 후 감압하여 용매를 제거하여 미백색 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트-헥산 혼합액(3:1, v/v)으로 재결정하여 백색의 고체상으로 표제 화합물 21.8 g(수율: 72 ％)을 수득하였다.

NMR(300MHz, CDCl₃): 4.72~4.79(m,2H), 5.03(q,1H), 5.84~5.76(m,1H), 7.48~7.44(m,6H), 7.72~7.60(m, 8H), 8.15~8.07(m,4H)

융점(m.p): 137~139℃

HPLC 순도: 98.95 ％ (트레오 이성체는 검출되지 않음)

방법 B : 3R-카복실산 염으로부터 in situ 로 제조하는 방법

칼륨 2,2-다이플루오로-3R-(4-바이페닐카보닐)옥시-3-(2,2-다이메틸다이옥소란-4-일)프로피오네이트(실시예 2의 화합물) 40.0 g을 아세토나이트릴 240 ㎖에 가하고, 12 N-염산 10 ㎖를 반응액에 가한 다음 80℃ 내외로 6시간 환류하며 반응시켰다. 반응 후 톨루엔 250 ㎖를 가하고 물과 아세토나이트릴을 증류하여 제거한 다음 반응액을 상온으로 낮추고, 생성된 염을 여과한 후 감압하여 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 중간체로 수득하였다. 이 중간체를 에틸 아세테이트 480 ㎖ 에 용해시키고 피리딘 21.8 ㎖를 가한 후 4-바이페닐카보닐 클로라이드 39 g을 가하였다. 약 12시간 반응 후 1 N-염산 320 ㎖를 가하여 잔존하는 피리딘을 제거하였다. 다시 유기층을 물, 중조액 및 소금물 각 160 ㎖로 순차적으로 세척하고 유기층을 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압하여 용매를 제거하고 수득한 고체를 에틸 아세테이트-헥산 혼합액(3:1, v/v)에서 재결정하여 순백색의 고체로 표제 화합물 31.9 g(수율: 65 ％)을 수득하였다.

HPLC 순도: 98.33 ％ (트레오 이성체는 검출되지 않음)

본 발명에 따른 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스의 제조방법은 중간체인 3R-카복실산 염을 선택적으로 제조하여 고체로 용이하게 분리 수득할 수 있어서 대량 생산에 매우 적합하며, 특히 총 반응 수율도 종래 방법의 25 ％에 비해 45 내지 50 ％로 크게 향상된 매우 경제적인 방법이다.

Claims

(1) 화학식 5의 화합물을 바이페닐카보닐 계열 화합물과 반응시켜 3-하이드록시기가 바이페닐카보닐 계열 화합물로 보호된 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;

(2) 화학식 4의 화합물을 물을 필수로 한 혼합 용매 중에서 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;

(3) 화학식 3의 화합물을 산과 반응시켜 에리트로 구조를 갖는 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및

(4) 화학식 2의 화합물의 5-하이드록시기를 하이드록시 보호기로 보호하는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,

R은
이며,

R¹은 메틸, 또는 에틸이며,

R²는 C₁ 내지 C₃ 알킬이며,

R³는 벤조일, 또는
이며,

R⁴는 페닐 또는 치환된 페닐이며,

M은 암모늄(NH₄), 나트륨, 또는 칼륨이다.
제 1 항에 있어서,

단계 (1)의 바이페닐카보닐 계열의 화합물이 2-바이페닐카보닐 또는 4-바이페닐카보닐인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (2)에서 물과 혼합되는 용매가 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 아세토나이트릴, 아세톤, 메틸아이소뷰틸케톤, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (2)에서 염기가 기체상 암모니아, 암모니아수, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, 수산화 칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 4항에 있어서,

단계 (2)에서 염기가 탄산 칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (3)에서 산이 1 N- 내지 12 N-염산, 1 N- 내지 9 N-황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 및 트라이플루오로메탄설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서,

산이 12 N-염산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

단계 (3)에서 산은 화학식 2의 화합물의 사용량에 대하여 1.1 몰 당량 내지 1.5 몰 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 3의 3R-카복실산 염 에난티오머:

[화학식 3]

상기 식에서,

R은
이며,

R¹은 메틸, 또는 에틸이며,

R⁴는 페닐, 또는 치환된 페닐이며,

M은 암모늄(NH₄), 나트륨, 또는 칼륨이다.