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KR100566678B1 - 아미노메틸-2,3,8,9-테르라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온및이의유도체 - Google Patents

아미노메틸-2,3,8,9-테르라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온및이의유도체 Download PDF

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KR100566678B1
KR100566678B1 KR1019960051969A KR19960051969A KR100566678B1 KR 100566678 B1 KR100566678 B1 KR 100566678B1 KR 1019960051969 A KR1019960051969 A KR 1019960051969A KR 19960051969 A KR19960051969 A KR 19960051969A KR 100566678 B1 KR100566678 B1 KR 100566678B1
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KR
South Korea
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methyl
tetrahydro
compound
dioxino
indole
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게리 폴 스택
리차드 에릭 뮤셔
바이론 아벨 브라보
강영희
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와이어쓰
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Abstract

화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 이의 허용되는 염은 도파민작용성 질환의 치료에 유용하다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐 또는 벤질이거나,
R1 및 R2는 함께 하기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 벤질리덴 또는 알킬리덴이거나, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 카보닐 잔기 또는 사이클로알킬 그룹을 형성하고,
R3은 수소, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알콕시, 아르알콕시, 알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알칸아미도 또는 알칸설폰아미도이며,
R4는 수소 또는 알킬이고,
m은 정수 0, 1 또는 2이며,
n은 정수 0 내지 6이고,
Z는 수소, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 폴리사이클로-알킬, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 페닐, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 페녹시, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 나프틸옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로이며, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시 그룹의 헤테로사이클릭 환은 티오펜, 푸란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 인다졸, 이미다졸, 크로만, 쿠마린, 카보스티릴, 퀴놀린, 벤즈이속사졸, 벤족사졸, 피라졸, 피롤, 티아졸, 옥사졸 또는 이속사졸중에서 선택되고, 헤테로사이클릭 환은 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된다.

Description

아미노메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3e]-인돌-8-온 및 이의 유도체
본 발명은 1995년 11월 6일에 출원된 미국 특허원 제60/007,283호의 이익을 청구하고, 선행 특허원의 부분 연속 출원이다.
PCT 국제 출원 제WO91/13,872호는 CNS 및 심혈관 질환의 치료에 유용한 세로토닌작용성 효능제 및 도파민작용성 제제로서 다음 화학식의 디옥시노[2,3-e]인돌 유도체를 기술하고 있다.
위의 화학식에서,
R1은 수소, 알킬, CO2R2, CONHR2, 시아노, 할로, CHO 등이고, R2는 수소, 알킬, (CH2)mY이며, Y는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐, (치환된)페닐, 피리딜, 나프틸, 인돌릴이고, m은 0 내지 6이며, A 및 B는 O, CH2, S이고, X는 CH2(CH2)mNR2R2이다.
미국 특허 제5,318,988호는 중추신경계 질환의 치료에 유용한 화학식 의 2-아미노메틸-크로만을 기술하고 있다. 상기 화합물의 그룹에서, A, B 및 D는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 디- 또는 트리-플루오로메틸, 디- 또는 트리-플루오로메톡시, 하이드록실 또는 카복실, 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알케닐, 아실, 알콕시 또는 알콕시카보닐, 또는 일치환 또는 이치환 또는 비치환된 아미노, 아미도 또는 설폰아미도이거나, A는 상기 정의된 바와 같고, B 및 D는 함께 5 내지 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족인 카보사이클릭 환 또는 2개 이하의 S, N 또는 O 원자를 포함하고 환내에 1 또는 2개의 카보닐 작용기를 포함하거나 포함하지 않는 헤테로사이클릭 환 및 알킬, 측쇄 알킬 또는 사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 환을 형성하고; E는 직접 결합을 나타내거나 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며; G는 탄소수 6 내지 10의 아릴, 또는 N을 통해 결합하지 않고 N, O 또는 S를 포함하는 그룹중에서 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환이고, 또한 추가로 포화되거나 부분적으로 포화되거나 방향족인 6원환은 융합되거나 사이클로알킬 또는 가교된 비카보사이클릭 환일 수 있다.
미국 특허 제5,126,366호, 제5,166,367호, 제5,189,171호, 제5,235,055호 및 제5,245,051호는 다음 화학식의 일련의 항정신병 치료제를 기술하고 있다.
위의 화학식에서,
Z는 아미노페녹시, 쿠마린, 카보스티릴, 퀴놀린 또는 크로만이고, R1 및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시, 아르알콕시, 알카노일옥시, 하이드록시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알칸아미도, 또는 알칸설폰아미도이거나, R1 및 R2는 함께 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 프로필렌디옥시이며, R3은 수소 또는 알킬이고, n은 정수 2, 3 또는 4중의 하나이다.
본 발명은 화학식 1 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 항정신병 치료제 그룹을 제공한다:
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나,
R1 및 R2는 함께 하기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 벤질리덴 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬리덴이거나, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 카보닐 잔기 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 형성하고,
R3은 수소, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 7 내지 12의 아릴알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시, 아미노, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄수소 2 내지 6의 알칸아미도 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이며,
R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
m은 정수 0, 1 또는 2이며,
n은 정수 0 내지 6이고,
Z는 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 7 내지 15의 폴리사이클릭 알킬, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 페닐, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 페녹시, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 나프틸옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이며, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시 그룹의 헤테로사이클릭 환은 티오펜, 푸란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 인다졸, 이미다졸, 크로만, 쿠마린, 카보스티릴, 퀴놀린, 벤즈이속사졸, 벤족사졸, 피라졸, 피롤, 티아졸, 옥사졸 또는 이속사졸중에서 선택되고, 헤테로사이클릭 환은 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된다.
상기 화합물중에서, 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 수소이거나, 함께 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 벤질리덴을 형성하거나, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 카보닐 잔기를 형성하고, R3 및 n이 상기 정의된 바와 같으며, R4가 수소이고, m은 0 또는 1이며, Z가 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 7 내지 15의 폴리사이클릭 알킬, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 페닐, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 페녹시, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 나프틸옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시 그룹의 헤테로사이클릭 환은 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 인돌, 인다졸, 크로만, 쿠마린, 카보스티릴, 퀴놀린, 벤즈이속사졸, 벤족사졸이고, 헤테로사이클릭 환은 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 R1, R2 및 R4가 수소이고, m이 0이며, R3, Z 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화합물이다. 본 발명은 벤조디옥산 메탄아민의 R 및 S 입체이성체뿐만 아니라 R 및 S 입체이성체의 혼합물에 관한 것이다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 벤조디옥산 메탄아민의 절대 배위가 표시되지 않는 본 발명의 생성물명은 각각의 R 및 S 에난티오머뿐만 아니라 이들 둘의 혼합물이 포함되는 것으로 간주한다.
약제학적으로 허용되는 염은 유기 및 무기 산(예: 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 유사하게 공지된 허용되는 산)으로부터 유도된 염이다.
아미노메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조한다. 구체적으로, 적절하게 치환된 니트로구아이아콜을 적합한 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에 알릴 브로마이드로 알킬화시키고, 이어서 수산화나트륨과 같은 시약으로 탈메틸화시킨다. 이어서, 생성된 4-니트로-2-알릴옥시페놀을 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에 글리시딜 토실레이트 또는 에피할로하이드린으로 알킬화시키고, 고비점 용매(예: 메시틸렌 또는 크실렌)중에서 가열하여 알릴 그룹의 재배열 및 디옥산 환의 환상화를 수행한다. 생성된 1차 알콜을 피리딘의 존재하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜서 토실레이트로 전환시키거나, 트리페닐포스핀과 배합하여 사브롬화탄소 또는 사염화탄소와 반응시켜 할라이드로 전환시킨다. 알릴 측쇄는 과망간산칼륨을 사용한 산화분리에 의해 아세트산 잔기로 전환되고, 니트로 그룹은 수소 및 탄소상 팔라듐을 사용하여 아민으로 환원되며, 수성 염산을 사용하여 락탐으로 환상화된다. 일부 고비점 용매(예: 디메틸 설폭사이드)중에서 적합하게 치환된 아민을 사용한 토실레이트 또는 할라이드의 치환으로 본 발명의 화합물이 수득된다.
반응식 1에 기술된 옥스인돌디옥산 메틸토실레이트는 또한 상기 반응식 1a에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다: 적합하게 치환된 살리실알데히드를 적합한 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에 알릴 브로마이드로 알킬화시킨다. 이어서, 알데히드 잔기는 m-사이클로퍼옥시벤조산으로 처리한 다음, 메탄올중의 염기성 알루미나로 중간체 포르메이트 에스테르를 분리하여 페놀로 전환시킨다. 이어서, 생성된 2-알릴옥시페놀을 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에 글리시딜 토실레이트 또는 에피할로하이드린을 사용하여 알킬화시키고, 융점이 높은 용매(예: 메시틸렌 또는 크실렌)에서 가열시켜 알릴 그룹의 재배열을 수행한다. 벤조디옥산메탄올의 환상화는 에탄올중의 중탄산나트륨으로 처리하여 종결한다. 피리딘중에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 통해 알콜을 토실레이트로 전환시킨 후, 과망간산칼륨을 사용하여 알릴 측쇄를 아세트산 잔기로 산화 분리시키고, 니트로 그룹은 디클로로에탄중에서 질산으로 처리하여 도입한다. 니트로 그룹의 환원 및 락탐의 환상화는 반응식 1에서와 같이 수행한다. 산화 백금 또는 황화된 탄소상 백금과 같은 촉매가 R3이 할로겐인 경우의 환원에 바람직하다.
또한, 옥스인돌디옥산 메틸토실레이트는 상기 반응식 1b에서와 같이 적절하게 치환된 벤조디옥산 메탄올로부터 제조할 수 있다. 상술된 바와 같이 알콜을 토실레이트로 전환시킨 후, 디클로로에탄중의 질산으로 처리하여 니트로 작용기를 도입하고, 적합한 촉매(예: 산화 백금 또는 황화된 탄소상 백금)의 존재하에 수소로 환원시킨다. 옥스인돌은 문헌[참조: Gassman et. al.(J. Amer. Chem. Soc. 96, 5512(1974))]의 공정을 변형시켜 제조하고, 생성된 티오 메틸 에테르는 라니(Raney) 니켈로 처리하여 분리한다.
한편, 알릴 측쇄는 보란/THF를 사용하여 수소화붕소화시키고, 이어서 상기 도시된 바와 같이 과산화수소로 처리하여 프로필 알콜 잔사로 전환시킬 수 있다. 적합한 산화제(예: 과망간산칼륨)을 사용하여 1차 알콜을 카복실산으로 산화시키고, 수성 염산을 사용하여 상기와 같이 락탐으로 환상화시킨다. 일부 고비점 용매(예: 디메틸 설폭사이드)중에서 상기한 바와 같이 적절하게 치환된 아민으로 토실레이트 또는 할라이드를 치환시키면 m이 1인 본 발명의 화합물이 수득된다. 하기 공정을 통해 벤조디옥산 메탄올이 적절하게 보호된다면, 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀을 사용한 처리에 의해 프로필 알콜을 브로마이드로 전환시키고, 디메틸포름아미드중에서 나트륨 시아나이드로 처리하여 시아나이드로 대체시킨 다음 동족체 산으로 가수분해시킨 유사한 방법을 사용하여 m이 2인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
R1 및 R2를 배합하여 벤질리덴 또는 알킬리덴 잔기를 형성하는 본 발명의 화합물은 상술된 바와 같은 락탐을 적합한 방향족 또는 지방족 알데히드와 축합시켜 제조할 수 있다. R1 및 R2가 알킬인 본 발명의 화합물은 표준 조건하에 중간체 카복실산 또는 이의 상응하는 에스테르를 알킬화시켜 제조할 수 있다. R1 및 R2를 배합하여 카보닐(즉, 이사틴)을 형성하는 본 발명의 화합물은 상응하는 옥스인돌을 산화시켜 제조할 수 있다. 적합한 니트로구아이아콜은 공지된 화합물이거나, 본 기술분야에 교시된 방법으로 제조할 수 있다. 한편, 상술된 반응식 1에 사용된 4-니트로-2-알릴옥시페놀은 하기 반응식 3의 공정에 따라 적절하게 5- 또는 6-치환된 살리실알데히드로부터 제조하거나, 하기 반응식 4에 따라 적절하게 3- 또는 4-치환된 살리실알데히드로부터 제조할 수 있는데, 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 알데히드를 포르메이트 에스테르로 전환시킨 후, 하이드록시 그룹으로 가수분해시킬때에 하이드록시 보호 그룹으로서[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드(SEMCI)를 사용한다. 치환된 아민, 즉 R4-NH(CH2)n-Z는 공지된 화합물이거나, 본 기술분야에 교시된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 이의 에난티오머로 분해할 수 있으나, 바람직하게는 상기 공정에서 에피할로하이드린 또는 라세미체 글리시딜 토실레이트를 (2R)-(-)-글리시딜 3-니트로벤젠설포네이트 또는 토실레이트(S 벤조디옥산 메탄아민의 경우) 또는 (2S)-(+)-글리시딜 3-니트로벤젠설포네이트 또는 토실레이트(R 에난티오머의 경우)로 치환시켜 직접 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 도파민 자가수용체 효능제이다. 즉, 이들을 사용하여 신경전달자 도파민의 합성 및 방출을 조절한다. 또한, 이들 화합물은 도파민작용성 자극의 수준에 따라 효능제 또는 길항제로서 작용할 수 있는 시냅스후 도파민 D2 수용체에서 부분적인 효능제로서 작용한다. 따라서, 이들을 사용하여 도파민작용성 신경전달을 조절하고, 이에 의해 도파민작용성 시스템질환, 예를 들어, 정신분열증, 정신분열정동장애, 파킨슨 질환, 토우레트 증후군 및 고프로락틴혈증의 치료에 유용하고, 에탄올 또는 코카인의 남용 및 관련 질환과 같은 약물 남용의 치료에 유용하다.
도파민의 합성에 미치는 본 발명 화합물의 효과는 문헌[참조: Walters and Roth, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 296: 5-14, 1976]의 방법에 의해 확립되었는데, 이 방법은 래트(웅성, 스프라그-다울리, 찰스 리버, 200 내지 350g)에게 감마 부티롤락톤(GBL, 750mg/kg, 도파민생성 자극 유동을 억제시키기 위해 피하 투여)을 투여하기 10분전과 NSD-1015(100mg/kg, 도파가 도파민으로 전환되는 것을 방지하기 위해 피하 투여)를 투여하기 20분 전에 부형제 또는 시험 약물을 투여한다. NSD-1015를 투여한 후 30분 경과하여 모든 래트를 죽이고, 분석하기 위해 핵 측좌 및 근원섬유를 제거했다. 조직을 과염산 추출한 후, 추출물을 알루미나 칼럼상에 놓고, 도파 및 기타 카테콜을 수집한 다음, 농축시켰다. 이어서, 당해 적출물을 전기화학적 검출기를 사용한 HPLC 분석을 수행하여 존재하는 도파민의 수준을 정량화하였다. 상기 사용된 조건하에 도파민 자가수용체 효능제는 도파 축적을 억제시킨다. 이 모델로 시험하는 경우, 본 발명의 화합물중에서 대표적인 실시예 1의 화합물은 10mg/kg(sc)의 용량에서 67.5%까지 도파의 축적을 억제시킨다.
또한, 본 발명 화합물의 항정신 활성은 문헌[참조: Martin and Bendensky, J. Pharmacol. Exp. Therap. 229: 706-711, 1984]의 방법에 따라 마우스 운동 활성을 감소시키는 당해 화합물의 능력을 측정함으로써 확립되었는데, 이 방법에서는 마우스(웅성, CF-1, 찰스 리버, 20 내지 30g)에게 부형제 또는 여러가지 용량의 각 약물을 주사하고, 암실에 위치된 자동 적외선 활성모니터(Omnitech-8x8인치 오픈 필드)를 사용하여 30분 동안 운동 활성을 측정한다. 역예측을 이용한 비선형 회귀 분석을 이용하여 투여후 10분에서 20분까지 수집한 수평 활성 계수로부터 ED50을 계산하였다. 본 발명의 화합물을 사용한 당해 실험의 결과는 하기 표 1에 도시되어 있다.
도파민 D2 수용체에 대한 친화성은 문헌[참조: Seemen and Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105-109, 1991]의 변형시킨 표준 실험 시험 공정에 의해 확립되었으며, 이는 균질화된 래트 횡문 뇌 조직을 3H-퀸피롤 및 여러가지 농도의 시험 화합물과 함께 배양하고, 여과 및 세척한 다음 베타플레이트 섬광 계수기로 계수한다. 본 발명의 대표적인 화합물을 사용한 당해 화합물의 시험 결과를 하기 표 1에 도시한다.
상기 두 단락에 기술된 표준 시험 공정의 결과는 다음과 같다:
따라서, 본 발명의 화합물은 도파민 수용체에 대해 강력한 친화성을 가지고 신경전달자 도파민을 현저하게 합성한다. 따라서, 이들은 정신분열증, 정신분열정동장애, 파킨슨 질환, 토우레트 증후군, 고프로락틴혈증 및 약물 남용과 같은 도파민계 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 통상의 약제학적 담체와 배합하여 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 적합한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질 또는 캡슐화 물질을 포함할 수 있다. 산제에 있어서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 압착 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압축한다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 포함한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어 인산 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용액제, 현탁제, 에멀젼제, 시럽제 및 엘릭서제의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 액체 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 농후화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 적합한 액체 담체의 예에는 물(특히 상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 포함), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜을 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분별된 코코넛유 및 아라키스유)이 포함된다. 또한, 비경구 투여를 위한 담체에는 유성 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트)가 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위해 멸균 액체 담체를 멸균 액체 형태의 조성물로서 사용한다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 예를 들어, 근육내, 경피 또는 피하 주사에 의해 이용할 수 있다. 또한, 멸균 용액은 정맥내 투여할 수도 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 정제 또는 캅셀 형태로 존재한다. 이러한 형태에 있어서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투여형으로 세분되며, 단위 투여 형태는 포장된 조성물, 예를 들어 포장된 산제, 바이알, 앰플, 예비 충전된 주사기 또는 액체 함유 사세츠(sachets)일 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 캅셀제 또는 정제 자체일 수 있거나, 적합한 수의 이러한 모든 조성물의 포장 형태일 수 있다.
특정한 정신 질환의 치료에 사용되는 투여형은 주치의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 이와 관련된 여러 가지 변수는 특정한 정신질환, 환자의 신장, 연령 및 반응형태를 포함한다. 임상적으로 유용한 항정신 리스페리돈과 비교하여 본 발명 화합물의 활성 프로파일 및 효능을 기준으로 하여, 1일당 약 5mg의 투여량에서 시작하여 일당 약 75mg으로 점차 증가하면 사람에서 목적하는 용량 수준이 제공될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법을 예시하는 것이다.
중간체 1
3-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠
5-니트로구아이아콜의 나트륨 염 97.5g(0.51mol)을 DMF 1L에 용해시키고, 1.5당량의 알릴 브로마이드를 가했다. 반응물을 65℃에서 2시간 동안 가열시킨 후, 대부분의 어두운 색이 사라졌고, tlc(1:1 CH2Cl2/헥산)은 출발 물질의 손실을 나타냈다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔사를 물로 세척했다. 생성물을 여과하여 분리하고, 진공하에 건조시켰다. 이것으로 연황색 고체 112g이 수득되었다. 메탄올로부터 재결정화된 시료의 용점은 93 내지 94℃이었다.
중간체 2
2-알릴옥시-4-니트로페놀
디메틸 설폭사이드 1L에 2N 수성 수산화나트륨 750ml를 가하고, 혼합물을 65℃로 가열했다. 상기와 같이 제조된 담황색 고체 3-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠을 30분에 걸쳐 분획으로 가하고, 온도를 95℃로 상승시킨 다음 3시간 동안 유지시킨 후에 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음 1L와 2N HCl 1L의 혼합물에 쏟아 부었다. 목적하는 균질성 조 생성물(tlc 1:1 CH2Cl2/헥산) 73g을 여과하여 밝은 갈색의 고체로서 분리했다. 이 물질을 연속하여 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과하여 담황색 고체 68g을 수득했다. 이를 에틸/아세테이트/헥산으로부터 재결정화시키면 융점 61 내지 62℃이 수득되었다. 상기 최초의 결정화로부터 수성 모액을 에틸 아세테이트 2L로 추출했다. 이것을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 암색 오일이 될때까지 증발시켰다. 1:1 CH2Cl2/핵산을 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피하여 추가의 표제 화합물 12g을 황색 고체로서 수득했다. CHCl3중의 2% MeOH로 용출시키면 암색 오일 12g이 수득되며, 진공하에서 서서히 결정화시켰다. 이것은 클레이슨(claisen) 생성물, 3-알릴-4-니트로카테콜인 것으로 입증되었다.
중간체 3
2-(2-알릴옥시-4-니트로페녹시메틸)-옥시란
60% NaH/광유 20g(0.50mol)을 2L의 플라스크에 넣고, 헥산 500ml로 세척했다. DMF 1L를 가하고, 전단계에서 제조한 2-알릴옥시-4-니트로페놀 77g(0.40mol)을 가했다. 페놀의 첨가는 아르곤하에 분획으로 수행했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 아르곤하에 교반시킨 후, (R)-글리시딜 토실레이트 108g(0.48mol)을 가하고, 혼합물을 질소하에 70 내지 75℃에서 밤새 가열했다. 일단 냉각시키면, DMF를 진공하에 제거하고, 메틸렌 클로라이드 1L로 대체했다. 이것을 2N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염수 500ml부로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 진공에서 오일로 농축시킨 다음, 용출제로서 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이로써 미량의 두 출발물질로 오염된 생성물 43g이 수득되고, 이어서 담황색 고체로서 순수한 생성물 21g이 수득되었다. 10% 에틸 아세테이트/헥산 1.2L로부터 불순물을 재결정화하여 순수한(1:1 헥산/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔 tlc상에서 균질성) (R)-2-(2-알릴옥시-4-니트로페녹시메틸)-옥시란(융점: 64℃)를 수득했다.
C12H13NO5에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.35; H, 5.21; N, 5.58
실측치: C, 57.50; H, 5.21; N, 5.43
중간체 4
(8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올
상기한 바와 같이 제조한 (R)-2-(2-알릴옥시-4-니트로페녹시메틸)-옥시란(20g, 80mmol)을 155℃에서 메시틸렌중에서 24시간 동안 질소하에 가열했다. 형성된 흑색 고체를 여과하면 매우 극성인 물질 1.5g이 수득되었다. 용매를 진공하에 증발시키고, 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 회수된 출발 물질 10g 및 목적하는 재배열된 (S)-(8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)-디옥신-2-일)-메탄올 7.5g을 수득하고, 진공하에서 정치시켜 서서히 결정화시켰다(융점: 67℃). 회수된 출발 물질을 기준으로 한 수율은 75%이다.
C12H13NO5에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.37; H, 5.21; N, 5.58
실측치: C, 57.26; H, 5.20; N, 5.35
중간체 5
톨루엔-4-설폰산 알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)-디옥신-2-일메틸에스테르
(S)-(8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올 9.55g(38.0mmol)을 피리딘 465ml에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 29.0g(152mmol)을 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반시켰다. 이어서, 물을 가하여 과량의 토실 클로라이드를 급냉시키고, 용매를 진공하에 제거하고 메틸렌 클로라이드로 대체했다. 이 용액을 2N HCl, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 진공하에 증발시키고, 용출제로서 1:1 핵산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 톨루엔-4-설폰산(R)-알릴-7-니트로-2,3-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르 12.6g(92%)을 수득하고, 이를 정치시키면 황갈색 고체(융점: 60 내지 62℃)로 서서히 결정화되었다.
C19H19NO7S에 대한 원소분석:
계산치: C, 56.29; H, 4,72; N, 3.45
실측치: C, 56.13; H, 4.58; N, 3.44
중간체 6
(6-니트로-3-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-5-일)-아세트산
기계적 교반기, 적하 퓨넬 및 빙욕이 장착된 플라스크에 과망간산 칼륨(11.7g, 0.074mol)을 넣었다. 여기에 교반시키면서 물 150ml 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(1.0g, 3.7mmol)를 가했다. 상기한 바와 같이 제조하여 벤젠 100ml에 용해시킨 톨루엔-4-설폰산 (R)-알릴-7-니트로-2,3-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르를 적하 퓨넬을 통해 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 빙욕에서 교반시켰다. 이어서, 빙욕을 제거하고, 그 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 중아황산나트륨 30g을 빙욕에서 부드럽게 교반시키면서 혼합물에 가하고, pH가 3 미만이 될 때까지 농축 HCl로 산성화시켰다. 이어서, 산성화된 투명한 황색 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 농축된 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 (R)-(6-니트로-3-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-벤조(1,4)-디옥신-5-일)-아세트산 6.3g(60%)을 담황색 고체로서 수득했다. 메틸렌 클로라이드로부터 결정화하여 융점이 158 내지 159℃인 담황색 고체를 수득했다.
C18H17NO9S·1/4 H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 50.52; H, 4.12; N, 3.27
실측치: C, 50.51; H, 3.83; N, 3.12
중간체 7
2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥신[2,3-e]-인돌-8-온
상기 수득한 카복실산(6.0g, 0.0142mol)을 미세 분말로 연마했다. 여기에 pH가 8이 될 때까지 물 300ml 및 2.5N NaOH 5ml를 가하고, 고체가 완전히 분산될 때까지 불균질성 용액을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 10% 탄소상 팔라듐 1.0g을 가하고, 그 혼합물을 파르(Parr) 교반기상에서 24시간 동안 수소 52psi에서 균질화시켰다. 촉매를 여과 제거한 후 물로 세척했다. 이어서, 여액의 용적을 반으로 감소시키고, 빙욕에서 교반시키면서 농축 HCl 15ml로 산성화시켜 백색 고체 산 생성물, (R)-(6-아미노-3-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-5-일)-아세트산을 침전시켰다. 이어서, 이 불균질성 용액을 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 시간이 경과함에 따라서, tlc(실리카 겔상의 5% 메탄올/CH2Cl2)는 아미노산이 서서히 락탐으로 대체되고 반응 혼합물이 순간적으로 투명하게 되며 표제 화합물이 백색 고체로 침전되기 시작함을 보여주었다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시켜 추가의 시간 동안 교반시킨 후, 백색 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 다음 진공하에 실온에서 건조시켰다. 생성물 (R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(융점: 225 내지 227℃)은 추가의 재결정화없이도 순수하며, 중량은 4.2g(79%)이었다.
C18H17NO6S에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.59; H, 4,57; N, 3.73
실측치: C, 57.34; H, 4.55; N, 3.69
실시예 1
2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.13mmol) 및 99.5% 벤질아민(1.42g, 11.72mmol)을 중(heavy) 스트림의 N2가 이 용액을 통해 버블링되도록 하면서 무수 DMSO 15ml중에서 합했다. 이것을 75℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 400ml에 용해시켰다. 이것을 물 100ml부로 6회 세척했다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트 50ml부로 6회 역추출했다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 수득했다. 이 오일을 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 불순물을 제거했다. 메탄올/CH2Cl2의 1% 농도로 목적하는 생성물을 용출시키고, 오일(1.85g, 65%)로서 수득했다. 이 오일을 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산(0.76g, 6.57mmol)의 용액을 가하여 이소프로판올로부터 결정화시켜 담황색 고체 모노푸마레이트(0.25 수화물, 융점: 202℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 2.21g을 수득했다.
C18H18N2O3·C4H4O4·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.32; H, 5.26; N, 6.50
실측치: C, 61.31; H, 5.01; N, 6.42
실시예 2
2-(벤질아미노-메틸)-1-벤질리덴-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
실시예 1에 기술된 반응물을 장기간 가열하면서 표제 화합물을 부산물로서 분리했다. 이어서, 이 반응에 사용된 벤질아민은 0.5% 벤즈알데히드를 포함하는 것으로 측정되었다. 표제 화합물은 용출제로서 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 용이하게 분리되었다. 축합 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하고, 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산 용액을 첨가하여 결정화시켜 (S) 배위를 갖는 밝은 오렌지색 반고체 푸마레이트(0.25 수화물, 융점: 206℃) 0.30g을 수득했다.
C25H22N2O3·0.50C4H4O4·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 70.35; H, 5.36; N, 6.08
실측치: C, 70.31; H, 5.13; N, 6.04
실시예 3
2-{[3-(인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노-[2,3-e]인돌-8-온
DMSO(80ml)중의 (R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3,-e]인돌-8-온(1.5g, 4.2mmol)을 DMSO(50ml)중의 3-(3-아미노프로필)인돌(1.1g, 6.3mmol)에 적하 퓨넬을 통해 서서히 가하고, 혼합물을 75℃에서 17시간 동안 가열했다. 대부분의 DMSO를 감압하에 제거하고, 이어서 잔사를 물 및 디클로로메탄/이소프로판올(3/1) 용액 사이에 분배했다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨 다음, 용출제로서 먼저 에틸 아세테이트/헥산(7/3), 이어서 에틸 아세테이트 및 마지막으로 에틸 아세테이트중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 예상된 생성물을 분리하고, 0.25M 에탄올성 푸마르산으로 처리한 다음 최소량의 헥산으로 침전시켜 황갈색 고체 푸마레이트 염으로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 70mg을 수득했다. 질량 스펙트럼(m/e): 377(M+).
실시예 4
2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
DMSO(50ml)중의 (R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.2g, 3.2mmol) 및 트립타민(1.5g, 9.6mmol)을 용액중에 침지된 콘덴서, 온도계 및 질소 버블러가 장착된 3구 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 용출제로서 먼저 에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 아세테이트중의 2.5%, 5%, 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피했다. 목적하는 생성물의 유리염기를 오일로서 수득(0.85g, 2.3mmol)하고, 에탄올/디에틸 에테르(1/1) 용액 50ml에 용해시킨 다음, 에탄올중의 0.25M 푸마르산 0.30g으로 처리했다. 헥산을 가하여 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.30g을 회백색 고체 반-푸마레이트(3/4수화물, 융점: 175 내지 176℃)로서 수득했다.
C21H21N3O3·1/2C4H4O4·3/4H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.51, H, 5.68; N, 9.66
실측치: C, 63.51; H, 5.75; N, 9.47
실시예 5
2-[(3-하이드록시-프로필아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
3-아미노-1-프로판올(20ml)중의 (R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.37g, 1.0mmol)을 75℃에서 5시간 동안 가열했다. 이시간 동안에 불균질한 반응물이 투명해지기 시작했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄/IPA(3/1) 용액 및 염수 사이에 분배했다. 분리된 수성층을 디클로로메탄/IPA(3/1)으로 추출하고, 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하여 아미노프로판올을 제거한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 알루미나(염기성) 칼럼상에서 크로마토그래피시켜 예상하는 생성물의 유리 염기(0.2g, 72%)를 수득했다. 유리 염기를 에탄올(10ml)중에 용해시키고, 과량의 0.25M 에탄올성 푸마르산으로 처리한 다음 헥산으로 침전시켜 연황색 고체 반-푸마레이트로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.090g(4수화물, 융점: 192 내지 193℃)을 수득했다.
C14H18N2O4·1/2C4H4O4·1/4H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 56.38; H, 6,06; N, 8.22
실측치: C, 56.31; H, 6.13; N, 8.00
실시예 6
2-(벤질아미노-메틸)-2,3,9,10-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-8-온
BH3·THF(11.00ml, 11.00mmol)의 1M 용액을 M2 라인, 적하 퓨넬 및 온도계가 장착된 100ml의 환저 플라스크에 넣었다. 용액을 빙-수 욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 무수 THF 10ml중의 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르(2.25g, 5.56 mmol)을 10분에 걸쳐 적가했다. 반응물을 실온에 도달하게 한 다음, 밤새 교반시켰다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, 여기에 무수 에탄올 2.42ml 및 3N NaOH 용액 6.16ml(18.5mmol)을 적가했다. 몇분 후, 30% 수성 H2O2 용액 4.2ml를 20분에 걸쳐 가했다. 혼합물을 3시간 동안 48℃로 가열했다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 K2CO3 6.08g을 가했다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 밤새 정치시켰다. 다음날 아침, 고체가 사라졌다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(3-하이드록시-프로필)-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-2-일메틸 에스테르의 투명한 점성 오일(1.20g, 51%)을 수득했다.
자기 교반기, 온도계, N2 라인 및 적하 퓨넬이 장착된 50ml의 3구 플라스크에 KMnO4(1.24g, 9.25mmol), H2O(15ml) 및 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(0.17g)를 가했다. 자주색 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 벤젠 10.3ml중의 상기 제조한 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(3-하이드록시-프로필)-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르(1.20g, 2.84mmol)을 적가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 중아황산나트륨 4.40g을 가했다. 5분간 교반시킨 후 혼합물의 색깔이 사라졌다. 추가로 10분 동안 교반시킨 후, 4n 이소프로판올성 HCl을 가하여 pH가 약 1이 되게 했다. 그 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수 50ml로 4회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 3-[6-니트로-3-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일]-프로피온산의 투명한 황색 오일(0.95g, 77%)을 수득했다.
3-[6-니트로-3-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일]-프로피온산(0.95g, 2.17mmol)을 이소프로판을 8ml에 용해시키고, 파르 병에 옮겼다. 이 용액에 물(50ml), NaOH(0.83g)의 2.5N 용액 및 메탄올(30ml)를 가했다. 이 용액을 N2의 중 스트림으로 플러싱하고, 여기에 10% Pd/C(0.32g)를 가했다. 당해 혼합물을 H2 57psi에서 파르 장치상에서 수소화 처리했다. 20시간 후, 혼합물을 여과하고, 촉매를 물로 세척했다. 수성 여액에 농축 HCl 2.3ml를 가하고, 용액을 밤새 55℃에서 가열했다. 용액을 냉각시키면, (R)-2-(토실레이트-메틸)-2,3,9,10-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-8-온이 침전되며, 여과 수집하여 진공하에 건조시켰다.
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,9,10-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노-[2,3-f]퀴놀린-8-온(0.45g, 1.16mmol) 및 99.5% 벤질아민(0.68g, 6.33mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하여 질소 대기하에 7시간 동안 80℃에서 가열했다. 이 반응물에 물 150ml을 가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득했다. 이 고체를 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 불순물을 제거했다. 4% 메탄올/CH2Cl2의 농도로 목적하는 생성물을 용출시키면, 백색 고체(0.29g, 77%)가 수득되었다. 이 고체를 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산(0.11g, 0.94mmol)의 용액을 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 밝은 백색 고체 모노푸마레이트로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.32g을 수득했다. 융점: 219℃
C19H20N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.72; H, 5.49; N, 6.36
실측치: C, 62.34; H, 5.32; N, 6.19
실시예 7
(2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.13mmol) 및 4-메틸벤질아민(1,42g, 11.7mmo1)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 4시간 동안 85℃에서 가열했다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 70ml 및 탈이온수 200ml 사이에 분배했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 갈색-오렌지색 오일을 수득했다. 이 오일은 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 불순물을 제거했다. 2% 메탄올/CH2Cl2의 농도로 목적하는 생성물을 용출시키면, 오일(0.40g, 58%)로서 분리되었다. 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산(0.16g, 1.36mmol)의 용액을 가하면서 오일을 이소프로판올로부터 결정화하여 회백색 고체 푸마레이트 염(융점: 204 내지 205℃)으로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.39g이 수득되며, 이는 1/2 당량의 푸마르산에 의해 오염되었다.
C25H26N2O9·1.5C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.24; H, 5.26; N, 5.62
실측치: C, 60.18; H, 5.26; N, 5.79
실시예 8
2-아미노메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(3.0g, 8.0mmol) 및 나트륨 아지드(1.6g, 24.0mmol)을 DMF 300ml중에 넣고, 반응 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 가열했다. 대부분의 DMF를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에 분배했다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축시켰다. 잔사는 추가의 정제 없이도 충분히 순수하며, 목적 생성물 (S)-2-아지도메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온으로 확인되었다. 에탄올(50ml)중의 아지드(0.8g, 3.2mmol)의 분취량을 15시간 동안 10% 탄소상 팔라듐(100mg)으로 수소화처리했다. 생성된 혼합물을 pH가 3 미만이 될 때까지 4N 이소프로판올성 HCl로 산성화시켰다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 90% 수성 에탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르로 침전시켜 백색 고체 하이드로클로라이드(1.25 수화물, 융점: 278 내지 280℃)(0.7g, 85%)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머를 수득했다.
C11H12N2O3·HCl·1.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 47.32; H, 5.59; N, 10.03
실측치: C, 47.48; H, 5.44; N, 10.08
실시예 9
2-(사이클로헥실메틸아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.13mmol) 및 사이클로헥실메틸아민(1.33g, 11.7mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 80℃에서 6시간 동안 가열했다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100ml 및 탈이온수 150ml 사이에 분배했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 흑색 오일을 수득했다. 이 오일을 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 불순물을 제거했다. 2% 메탄올/CH2Cl2의 농도로 목적 생성물을 용출시키고, 진공하에 농축시켜 오일(0.38g, 56%)로서 수득했다. 이 오일을 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산(0.15g, 1.3mmol)의 용액을 첨가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 회백색 고체 모노푸마레이트(1/2 수화물, 융점: 187 내지 188℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.39g을 수득했다.
C18H24N2O3·C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.85; H, 6.62; N, 6.34
실측치: C, 59.81; H, 6.61; N, 6.28
실시예 10
2-[(2-피리딘-3일-에틸아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노-[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.1mmol) 및 3-(2-아미노에틸)피리딘(1.30g, 10.6mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 85℃에서 9시간 동안 가열했다. 반응물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 및 탈이온수 사이에 분배했다. 수성 층을 추가의 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 유기 오일을 수득했다. 이 오일을 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 불순물을 제거했다. 3 내지 5% 메탄올/CH3Cl2의 농도로 목적 생성물을 용출시키고, 진공하에 농축시키면 베이지색 고체(0.48g, 69%)가 수득되었다. 이것을 4N 이소프로판올성 HCl을 가하면서 이소프로판올로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체 디하이드로클로라이드(0.75 수화물, 융점: 174 내지 176℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.27g을 수득했다.
C18H19N3O3·2HCl·0.75H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 52.50; H, 5.51; N, 10.00
실측치: C, 52.19; H, 6.29; N, 10.00
실시예 11
2-{[3-(3-디메틸아미노-페녹시)-프로필아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.13mmol) 및 3-(3-디메틸아미노페녹시)프로필아민(2.07g, 10.6mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 85℃에서 4시간 동안 질소 대기하에 가열했다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 150ml에 용해시키고, 물 40ml부로 6회 세척했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득했다. 오일을 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 불순물을 제거했다. 12% 메탄올/CH2Cl2의 농도로 목적 생성물을 용출시키고, 진공하에 농축시키면서 오일(0.27g, 32%)로서 수득했다. 오일을 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산(0.086g, 0.75mmol)의 용액을 첨가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 갈색 고체(모노푸마레이트, 융점: 136 내지 138℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.17g을 수득했다.
C22H27N3O4·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.81; H, 6.08; N, 8.18
실측치: C, 61.17; H, 6.21; N, 8.3
실시예 12
2-{[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.13mmol) 및 티오펜-2-메틸아민(1.45g, 12.80mmol)을 무수 DMSO 150ml중에서 합하고, 85℃에서 6시간 동안 질소 대기하에 가열했다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 150ml에 용해시키고, 물 40ml부로 6회 세척했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 어두운 오렌지색 오일을 수득했다. 이 오일을 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 불순물을 제거했다. 1 내지 2% 메탄올/CH2Cl2의 농도로 목적 생성물을 용출시키고, 진공에서 농축시킨 후 오일(0.44g, 54%)로서 수득했다. 조 생성물을 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산(0.18g, 1.5mmol)의 용액을 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체 모노푸마레이트(0.25 수화물, 융점: 210 내지 211℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.48g을 수득했다.
C16H16N2O3S·C4H4O4·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.98; H, 4.73; N, 6.41
실측치: C, 55,03; H, 4.70; N, 6.23
실시예 13
2-{[3-(퀴놀린-7-일옥식)-프로필아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.13mmol) 및 3-(퀴놀린-7-일옥시)프로필아민(2.15g, 10.6mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 85℃에서 6시간 동안 질소 대기하에 가열했다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 150ml에 용해시키고, 물 40ml부로 6회 세척했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 암갈색 오일을 수득했다. 이 오일을 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 불순물을 제거했다. 4 내지 5% 메탄올/CH2Cl2의 농도로 목적 생성물을 용출시키고, 진공하에 농축시킨 후 베이지색 고체(0.30g, 35%)로서 수득했다. 조 고체를 4N 이소프로판올성 HCl을 가하면서 이소프로판올로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체 디하이드로클로라이드(수화물, 융점: 176 내지 177℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.14g을 수득했다.
C23H23N3O4·2HCl·H2O의 원소분석:
계산치: C, 55.65; H, 5.48; N, 8.46
실측치: C, 55.48; H, 5.89; N, 8.36
실시예 14
{2-{[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.70g, 1.87mmol) 및 1-아다만탄메틸아민(1.55g, 9.35mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 85℃에서 6시간 동안 질소 대기하에 가열했다. 반응물을 에틸 아세테이트 150ml에 용해시키고, 물 40ml부로 6회 세척했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 암갈색 오일을 수득했다. 오일을 용출제로서 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 베이지색 고체로서 목적 생성물 0.51g(74%)를 수득했다. 조 생성물을 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산(0.18g, 1.5mmol)의 용액을 첨가하면서 이소프로판올로부터 재결정화시켜 회백색 고체 모노푸마레이트(0.5 수화물, 융점: 201 내지 201℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.49g을 수득했다.
C22H28N2O3·C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.25; H, 6.78; N, 5.67
실측치: C, 63.23; H, 6.87; N, 5.60
실시예 15
2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]-8-온
(R)-글리시딜 토실레이트를 (S)-글리시딜 토실레이트로 치환하여 상술된 바와 같은 (R) 에난티오머와 동일한 방법으로 제조한 (S)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(2.0g, 5.3mmol) 및 벤질아민(2.9ml, 26.7mmol)을 신선한 DMSO 20ml중에 질소하에 넣었다. 이어서, 그 혼합물을 3시간 동안 교반시키면서 75 내지 80℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배했다. 에틸 아세테이트로 DMSO 층을 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하여 미량의 DMSO를 제거한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피시켜 예상된 생성물의 유리 염기(1.4g, 4.5mmol, 83%)를 감압하에 고형 오일로서 수득했다. 유리 염기를 에탄올 20ml중에 용해시키고, 0.25M 에탄올성 푸마르산(10ml)으로 처리한 다음, 디에틸 에테르로 침전시켜 표제 화합물을 (R) 배위가 현저한 담황색 고체 푸마레이트 염(융점: 195 내지 196℃)으로서 수득했다. 본원에 수록된 약리학적 결과가 수득되는 당해 샘플은 키랄 HPLC에 의해 9%의 (S)-에난티오머를 포함하는 것으로 측정되었다.
C18H18N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.97; H, 5.20; N, 6.57
실측치: C, 61.96; H, 5.13; N, 6.51
실시예 16
2-(펜틸아미노메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.13mmol) 및 펜틸아민(0.93g, 10.6mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 6시간 동안 85℃로 가열했다. 반응물을 CH2Cl2 150ml에 용해시키고, 물 40ml부로 6회 세척했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 불순물을 제거했다. 1 내지 2% 메탄올/CH2Cl2의 농도로 목적 생성물을 용출시키고, 진공하에 농축시킨 후 오일(0.20g, 32%)로서 수득했다. 생성물을 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산(0.090g, 0.77mmol)의 용액을 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 회백색 고체 반-푸마레이트(융점: 238 내지 239℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.10g을 수득했다.
C16H22N2O3·0.5C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.05; H, 6.94; N, 8.04
실측치: C, 61.54; H, 6.89; N, 7.92
실시예 17
2-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.00g, 2.66mmol) 및 4-메톡시벤질아민(1.40ml, 10.7mmol)을 무수 DMSO 10ml중에서 합하고, 질소 대기하에 3.5시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 150ml를 가하고, 헥산중의 35% 에틸 아세테이트 25ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 2% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 표제 화합물의 유리 염기(0.51g, 64%)를 진공하에 농축시킨 후 오일로서 수득했다. 생성물을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 회백색 고체 푸마레이트(0.25 수화물, 융점: 205 내지 205.5℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.44g을 수득했다.
C19H2ON2O4·C4H4O4·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.93; H, 5,36; N, 6.08
실측치: C, 59.93; H, 5.23; N, 6.14
실시예 18
2-(나프탈렌-1-일-메틸아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.05g, 2.80mmol) 및 1-나프탈렌메틸아민(2.05ml, 14mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 4시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 150ml를 가하고, 혼합물을 헥산중의 35% 에틸 아세테이트 250ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 1% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 표제 화합물의 유리 염기(0.27g, 27%)를 진공하에 농축시킨 후 오일로서 수득했다. 생성물을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체 푸마레이트(0.5 수화물, 융점: 167 내지 168℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.25g을 수득했다.
C22H20N2O3·C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.32; H, 5.19; N, 5.77
실측치: C, 64.19; H, 5.48; N, 5.47
실시예 19
2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.03g, 2.75mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤질아민(1.60g, 11.2mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 3.5시간동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 150ml를 가하고, 혼합물을 헥산중의 35% 에틸 아세테이트 250ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 5% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이렇게 수득된 표제 화합물의 유리 염기(0.56g, 54%)를 1 당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 회백색 고체 푸마레이트(융점: 211 내지 212℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.06g을 수득했다.
C19H17F3N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 55.87; H, 4.28; N, 5.67
실측치: C, 55.56; H, 3.93; N, 5.75
실시예 20
2-(4-플루오로-벤질아미노)-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]-인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.15g, 3.07mmol) 및 4-플루오로벤질아민(1.56g, 13.6mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 3.5시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 150ml를 가하고, 혼합물을 헥산중의 50% 에틸 아세테이트 250ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 0.75% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이렇게 수득된 표제 화합물의 유리 염기(0.62g, 62%)를 1 당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 회백색 고체 푸마레이트(융점: 218 내지 220℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.69g을 수득했다.
C18H17FN2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.46; H, 4.76; N, 6.30
실측치: C, 59.04; H, 4.67; N, 6.23
실시예 21
2-(4-페닐-부틸아민)-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.05g, 2.80mmol) 및 페닐부틸아민(1.99g, 12.5mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 4시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 200ml를 가하고, 혼합물을 헥산중의 50% 에틸 아세테이트 300ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 1% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이렇게 수득된 표제 화합물의 유리 염기(0.26g, 30%)를 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 황갈색 고체 푸마레이트(0.5 수화물, 융점: 185 내지 186℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.25g을 수득했다.
C21H24N2O3·C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.88; H, 6.12; N, 5.87
실측치: C, 62.88; H, 6.04; N, 5.79
실시예 22
2-(4-플루오로-벤질아미노-메틸)-9-(4-플루오로-페닐-에틸리덴)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
실시예 20에 기술된 반응물을 장기간 가열시킨 후 표제 화합물을 부산물로서 분리했다. 이어서, 당해 반응에 사용된 4-플루오로벤질아민은 4-플루오로벤즈알데히드를 포함하는 것으로 측정되었다. 표제 화합물은 실시예 20에 기술된 바와 같은 크로마토그래피의 최초 분획으로부터 분리했다. 축합생성물을 오렌지색 오일로서 수득하고, 뜨거운 에탄올중의 푸마르산의 용액을 가하면서 결정화시켜 오렌지색 고체 반-푸마레이트((S) 배위의 0.5 수화물, 융점: 202℃) 0.06g을 수득했다.
C25H20F2N2O3·0.5C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.27; H, 4.39; N, 5.09
실측치: C, 65.01, H, 4.53; N, 5.58
실시예 23
N-(3-{3[(8-옥소-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-2-일메틸)-아미노]-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.04g, 2.77mmol) 및 3-(3-아세트아미도페녹시)프로필아민(2.6g, 12.5mmol)을 무수 DHSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 3.5시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 200ml를 가하고, 혼합물을 헥산중의 50% 에틸 아세테이트 250ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 2% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이렇게 수득된 표제 화합물의 유리 염기(0.68g, 62%)를 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체 0.5 푸마레이트(0.5 수화물, 융점: 197 내지 198℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.56g을 수득했다.
C22H25N3O5·0.5C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.23; H, 5.93; N, 8.79
실측치: C, 60.64; H, 6.06; N, 8.56
실시예 24
2-(프로프-2-이닐아미노메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.03g, 2.75mmol) 및 프로파르길아민(0.85ml, 12.3mmol)을 무수 DMSO 20ml중에서 합하고, 질소 대기하에 3.5시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 100ml를 가하고, 혼합물을 헥산중의 50% 에틸 아세테이트 200ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 1% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이렇게 수득된 유리 염기(0.50g, 71%)를 1당량의 푸마르산을 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체 푸마레이트(융점: 167 내지 168℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.42g을 수득했다.
C14H14N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.75; H, 4.85; N, 7.48
실측치: C, 57.93; H, 5.16; N, 7.28
실시예 25
2-[(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.01g, 2.70mmol) 및 3-트리플루오로메틸벤질아민(1.75ml, 12.0mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 85℃에서 4시간 동안 질소 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 200ml를 가하고, 혼합물을 헥산중의 50% 에틸 아세테이트 250ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 2% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이렇게 수득된 표제 화합물의 유리 염기(0.20g, 20%)를 1당량의 푸마르산을 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체 푸마레이트(0.5 수화물, 융점: 158 내지 160℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.17g을 수득했다.
C19H17F3N2O3·C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.87; H, 4.41; N, 5.56
실측치: C, 54.70; H, 4.09; N, 5.57
실시예 26
2-(벤질아미노-메틸)-2,3-디하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8,9-디온
실시예 1에서와 같이 제조한 (S)-2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 0.06g(1.94mmol)을 1N NaOH 200ml 및 메탄올 150ml중에 용해시키고, 공기로부터 보호하지 않으면서 48시간 동안 교반시킨 다음, 중화시켜 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 농축시켜 암적색 오일 200mg을 수득했다. 이 오일을 뜨거운 이소프로판올중의 푸마르산(79mg, 0.68mmol)의 용액을 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 암적색 오일(융점: 177℃(d))로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.12g을 수득했다.
C19H17F3N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 55.87; H, 4.28; N, 5.67
실측치: C, 55.56; H, 3.93; N, 5.75
실시예 27
2-[(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.0g, 2.7mmol) 및 4-트리플루로오메톡시벤질아민(2.0g, 11mmol)을 무수 DMSO 30ml중에서 합하고, 질소 대기하에 4시간 동안 90℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 400ml로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 400ml, 물 250ml부로 2회 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 1% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이렇게 수득된 표제 화합물의 유리 염기(0.49g)를 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 백색 고체 푸마레이트(융점: 201 내지 202℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.29g을 수득했다.
C19H17F3N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.12; H, 4.15; N, 5.49
실측치: C, 55.80; H, 3.97; N, 5.36
중간체 8
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신
(S)-(6-메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]-디옥신-2-일)-메탄올(10.1g, 56.2mmol)을 피리딘 375ml에 용해시켰다. 이 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 21.4g(0.11mol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반시켰다. 반응물을 빙수 욕에서 냉각시키고, 여기에 물 400ml를 서서히 가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에 제거하여 암갈색 오일을 수득했다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N HCl(수성), 물 및 포화 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조시켰다. 여과하고, 진공하에 증발시킨 다음, 용출제로서 디클로로메탄중의 40% 헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제 화합물 15.1g(89%)을 수득했다. 1H(CDCl3) 이중선, 7,80δ(2H); 이중선, 7,38δ(2H); 단일선, 6.61δ(3H); 엔벨롭(envelope), 4.40-3.90δ(5H); 단일선, 2.40δ(3H); 단일선, 2.20δ(3H).
중간체 9
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-7-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신
(R)-2-톨루엔-4-설포닐옥시)-6-메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(15.1g, 50mmol)을 디클로로에탄 154ml에 용해시키고, 빙/수욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 10분에 걸쳐 디클로에탄 38ml중의 질산(sp. gr. 1.49)의 용액을 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 질소하에 0℃에서 교반한 후, 얼음을 가하여 반응물을 급냉시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 16.8g을 수득했다. 1H(DMSO-d6) 이중선, 7.80δ(2H); 이중선, 7.45δ(2H); 단일선, 7.40δ(1H); 단일선, 6.98δ(1H); 다중선, 4.57δ(1H); 다중선, 4.40δ(2H); 다중선, 4.20δ(1H); 다중선, 4,10δ(1H); 단일선, 2.43δ(3H); 단일선, 2.40δ(3H).
중간체 10
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-7-아미노-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-7-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(16.8g, 44.6mmol)을 메탄올 150ml중의 10% 탄소상 팔라듐 1.8g의 현탁액에 가했다. 그 혼합물을 파르 장치를 사용하여 58psi의 수소에서 밤새 균질화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매를 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액을 진공하에 농축시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 11.7g을 수득했다. 1H(DMSO-d6) 이중선, 7.80δ(2H); 이중선, 7.48δ(2H); 단일선, 6.40δ(1H); 단일선, 6.08δ(1H); 단일선, 4.40δ(2H); 다중선, 4.30δ(2H); 다중선, 4.10δ(2H); 다중선, 3.80δ(1H); 단일선, 2.40δ(3H); 단일선, 1.90δ(3H).
중간체 11
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
적하 퓨넬, 온도계 및 질소 유입구가 장착된 3구 플라스크에 에틸 메틸티오아세테이트 5.56g(41.4mmol) 및 무수 메틸렌 클로라이드 130ml를 넣었다. 용액을 드라이 아이스/이소프로판올 욕에 의해 -78℃로 냉각시키고, 여기에 설푸릴 클로라이드 5.20g(38.4mmol)을 3분에 걸쳐 적가했다. 생성된 혼합물에 15분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 220ml중의 (R)-2-톨루엔-4-설포닐옥시메틸-6-메틸-7-아미노-2,3-디하이드로멘조[1,4]디옥신(11.7g, 33.6mmol) 및 프로톤 스폰지(8.64g, 40.3mmol)을 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 디이소프로필에틸아민 5.2g(40.3mmol)을 10분에 걸쳐 적가하여 추가로 1시간 동안 -78℃에서 계속 교반시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 질소하에 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드 500ml로 희석시키고, 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득했다. 이것을 빙초산 140ml에 용해시키고, 1.5시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반했다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 메틸렌 클로라이드 500ml로 대체했다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수 300ml부로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오렌지색 발포체를 수득했다. 이 발포체를 THF 175ml에 용해시키고, 물, 0.5% 수성 아세트산, 다시 물 및 마지막으로 THF로 세척한 라니 니켈(물중의 슬러리로서 칭량된 Ra-Ni) 약 100g의 현탁액에 가했다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고, 이어서 용액을 경사분리한 후, 촉매를 THF로 완전히 세척했다. 합한 유기 분획을 침전물이 형성될 때까지 용적을 감소시켰다. 표제 화합물(5.15g, 50%)를 여과하여 베이지색 고체(융점: 233 내지 235℃)로서 분리했다.
C19H19NO6S·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.93; H, 4.99; N, 3.56
실측치: C, 57.72; H, 4.96; N, 3.56
실시예 28
2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸]-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.20g, 3.1mmol) 및 4-메틸벤질아민(2.07g, 17.0mmol)을 무수 DMSO 22ml중에서 합하고, 질소 대기하에 3.5시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 150ml를 가하여 혼합물을 헥산중의 35% 에틸 아세테이트 25ml부로 2회 세척했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 밝은 황색 고체 0.38g을 수득했다. 이렇게 수득된 표제 화합물의 유리 염기를 푸마르산(0.14g, 1.2mmol)를 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 황색 고체 푸마레이트(0.25 에탄올레이트, 융점: 225 내지 227℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.43g을 수득했다.
C20H22N2O3·C4H4O4·0.25C2H6O에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.27; H, 5.87; N, 6.08
실측치: C, 63.46; H, 5.79; N, 5.97
실시예 29
2-{[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸}-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.00g, 2.57mmol) 및 티오펜-2-메틸아민(1.42g, 12.6mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 6시간 동안 90℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 250ml를 가하여 갈색 고체를 침전시켰다. 이것을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 박편 오렌지색 고체를 수득하고, 용출제로서 1.5% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이렇게 수득된 표제 화합물의 유리 염기(0.27g)를 푸마르산(0.10g, 0.90mmol)를 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체 푸마레이트(융점: 211 내지 212℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.28g을 수득했다.
C17H18N2O3S·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 56.49; H, 4.97; H, 6.27
실측치: C, 56.21; H, 4.99; N, 6.14
실시예 30
6-메틸-2{[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3,8,9-7H-테트라하이드로-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.1mmol) 및 1-나프틸렌메틸아민(1.57g, 10.3mmol)을 무수 DMSO 15ml중에서 합하고, 질소 대기하에 6시간 동안 90℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 250ml를 가하고, 혼합물을 헥산중의 35% 에틸 아세테이트 250ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 밝은 오렌지색 오일을 수득했다. 이 오일을 용출제로서 1.5% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물의 유리 염기 0.39g을 수득했다. 이것을 푸마르산(0.13g, 1.2mmol)를 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체 푸마레이트(0.25 에탄올레이트, 융점: 194 내지 195℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.36g을 수득했다.
C23H22N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.11; H, 5.34; N, 5.71
실측치: C, 66.03; H, 5.34; N, 5.80
실시예 31
2-(벤질아미노-메틸)-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.57g, 4.04mmol) 및 벤질아민(2.18g, 5.6mmol)을 무수 DMSO 10ml중에서 합하고, 질소 대기하에 3시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 150ml를 가하여 혼합물을 헥산중의 35% 에틸 아세테이트 250ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득했다. 용출제로서 2% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 밝은 베이지색 고체로서 표제 화합물의 유리 염기 1.08g을 수득했다. 이것을 푸마르산(0.42g, 3.7mmol)를 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 베이지색 고체 푸마레이트(융점: 219 내지 220℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.49g을 수득했다.
C19H20N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.72; H, 5.49; N, 6.36
실측치: C, 62.44; H, 5.29; N, 5.57
실시예 32
2-[(4-플루오로)-벤질아미노-메틸]-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.28g, 0.72mmol) 및 4-플루오로벤질아민(0.42g, 3.6mmol)을 무수 DMSO 10ml중에서 합하고, 질소 대기하에 4시간 동안 90℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 150ml를 가하고, 혼합물을 헥산중의 35% 에틸 아세테이트 250ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 오렌지색 반고체를 수득했다. 용출제로서 1% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 갈색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득했다. 이것을 푸마르산(0.20g, 1.7mmol)을 가하면서 이소프로판올로부터 결정화시켜 베이지색 고체 푸마레이트(융점: 233 내지 234℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.06g을 수득했다.
C19H19N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.26; H, 5.06; N, 6.11
실측치: C, 59.96; H, 4.87; N, 6.14
중간체 12
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신
(S)-(6-플루오로-2,3-디하이드로벤조(1,4 디옥신-2-일)-메탄올(17g, 92mmol)을 피리딘 1L에 용해시켰다. 이 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 38g(0.20mmol)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 3일 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수 욕에서 냉각시키고, 여기에 물 10ml를 서서히 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 용매를 진공하에 제거하여 메틸렌 클로라이드 800ml로 대체했다. 이 용액을 1N HCl(수성), 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수 500ml로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 진공하에 증발시킨 다음, 용출제로서 디클로로메탄중의 50% 헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 표제 화합물 25.1g(89%)를 수득했다. 1H(CDCl3) 이중선, 7.86δ(2H); 이중선, 7.32δ(2H); 이중선의 이중선, 6.65δ(1H); 다중선, 6.58δ(2H); 다중선, 4.34δ(1H), 다중선, 4.20δ(3H); 다중선, 4.00δ(1H); 단일선, 2.43δ(3H)
중간체 13
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-7-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(25.1g, 74mmol)을 디클로로에탄 250ml중에 용해시키고, 빙/수욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 15분에 걸쳐 디클로로에탄 60ml중의 질산(sp. gr. 1.49)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 질소하에 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 반응물을 얼을 500g을 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 700ml로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물, 포화 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 진공하에 증발시켜 조 생성물 25g을 수득했다. 이것을 용출제로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 황색 고체로서 표제 화합물 21g을 수득했다. 1H(CDCl3) 이중선, 7.80δ(2H); 이중선, 7.50δ(1H); 이중선, 7.38δ(2H); 이중선, 6.76δ(1H); 다중선, 4.40δ(2H); 다중선, 4.25δ(2H); 다중선, 4.15δ(1H); 단일선, 2.43δ(3H).
중간체 14
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-7-아미노-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-7-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(21g, 55mmol)을 메탄올 250ml중의 10% 탄소상 팔라듐 2.0g의 현탁액에 가했다. 여기에 4N 이소프로판올성 HCl 15ml를 가했다. 혼합물을 파르 장치를 사용하여 50 내지 60psi의 수소에서 20시간 동안 수소화 처리했다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매를 추가의 메탄올로 세척했다. 여액을 진공하에 농축시켜 회색 고체 하이드로클로라이드로서 표제 화합물 21.4g을 수득했다. 1H(DMSO-d6) 이중선, 7.80δ(2H); 이중선, 7.47δ(2H); 이중선, 6.95δ(1H); 이중선, 6.85δ(1H); 다중선, 4.40δ(1H); 다중선, 4.25δ(3H); 다중선, 4.00δ(1H); 단일선, 2.40δ(3H).
중간체 15
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
적하 퓨넬, 온도계 및 질소 유입구가 장착된 3구 플라스크에 에틸 메틸티오아세테이트 6.15ml(48.0mmol) 및 무수 메틸렌 클로라이드 65ml를 넣었다. 용액을 드라이 아이스/이소프로판올 욕에 의해 -78℃로 냉각시키고, 여기에 메틸렌 클로라이드 30ml중의 설포닐 클로라이드 3.80g(47.0mmol)을 5분에 걸쳐 적가했다. 반응물을 30분간 -78℃로 유지시켰다. 생성된 혼합물에 1시간에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 150ml중의 (R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-7-아미노-2,3-디하이드로멘조[1,4]디옥신(15.7g, 45.0mmol) 및 프로톤 스폰지(11.7g, 45.0mmol)을 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 디클로로메탄 20ml중의 디이소프로필에틸아민 9.5g(54mmol)을 10분에 걸쳐 가하고 추가로 1시간 동안 -78℃에서 계속 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 질소하에 8시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드로 500ml로 희석시키고, 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득했다. 이것을 빙초산 200ml에 용해시키고, 10시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 메틸렌 클로라이드 500ml로 대체했다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수 300ml부로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 용출제로서 메틸렌 클로라이드중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 이렇게 수득된 밝은 갈색 고체(13.0g, 66%)를 THF 200ml에 용해시키고, 물, 0.5% 수성 아세트산, 다시 물 및 마지막으로 THF로 세척한 라니 니켈(물중의 슬러리로서 측정된 Ra-Ni) 약 200g의 THF 600ml중의 현탁액에 가했다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반시키고, 이어서 용액을 경사분리한 후, 촉매를 THF로 완전히 세척했다. 합한 유기 분획을 진공하에 농축시키고, 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피했다. 표제 화합물(4.54g, 40%)를 회백색 고체(융점: 205 내지 206℃)로서 분리했다.
C18H16FNO6S·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.34; H, 4.18; N, 3.52
실측치: C, 54.12; H, 4.24; N, 3.41
실시예 33
2-(벤질아미노-메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.0g, 2.5mmol) 및 벤질아민(1.3g, 12.5mmol)을 무수 DMSO 30ml중에서 합하고, 80 내지 90℃에서 4시간 동안 질소 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 500ml로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 및 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3를 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.65g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 메탄올로부터 결정화시켜 황색 고체 푸마레이트(융점: 205 내지 207℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.62g을 수득했다.
C18H17FN2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.46; H, 4.76; N, 6.30
실측치: C, 59.34; H, 4.81; N, 6.18
실시예 34
6-플루오로-2-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.0g, 2.5mmol) 및 4-플루오로벤질아민(1.25g, 10mmol)을 무수 DMSO 30ml중에서 합하고, 80 내지 90℃에서 4시간 동안 질소 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 500ml로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3를 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.55g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 백색 고체 푸마레이트(용점: 205 내지 207℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.50g을 수득했다.
C18H16F2N2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.15; H, 4.36; N, 6.06
실측치: C, 56.85; H, 4.31; N, 5.92
실시예 35
6-플루오로-2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸]-9-(4-메틸-벤질리덴)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.0g, 2.5mmol) 및 4-메틸벤질아민(1.2g, 10mmol)을 무수 DMSO 30ml중에서 합하고, 80℃에서 4시간 동안 대기로부터 보호하지 않으면서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 100℃로 가열시키면서 높은 진공하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드(300ml)를 가하고, 용액을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수 250ml로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.51g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 오렌지색 고체 푸마레이트(1수화물, 융점: 239 내지 241℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.49g을 수득했다.
C27H25FN2O3·C4H4O4·H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.35; H, 5.40; N, 4.84
실측치: C, 64.65; H, 5.26; N, 4.60
실시예 36
6-플루오로-2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.0g, 2.5mmol) 및 4-메틸벤질아민(1.2g, 10mmol) 을 무수 DMSO 30ml중에서 합하고, 80℃에서 4시간 동안 아르곤 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 500ml로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고, 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 회백색 고체 푸마레이트(융점: 203 내지 204℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.57g을 수득했다.
C19H19FN2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.26; H, 5.06; N, 6.11
실측치: C, 60.13; H, 4.90; N, 6.01
실시예 37
2-{[3-(3-디메틸아미노-페녹시)-프로필아미노]-메틸}-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.0g, 2.5mmol) 및 3-(3-디메틸아미노페녹시)-프로필아민(1.92g, 10mmol)을 무수 DMSO 30ml중에서 합하고, 80 내지 90℃에서 4시간 동안 아르곤 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 500ml로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 1% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.25g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 황갈색 고체 푸마레이트(융점: 121 내지 123℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.19g을 수득했다.
C22H26FN3O4·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.75; H, 5.69; N, 7.91
실측치: C, 58.95; H, 5.73; N, 8.09
실시예 38
2-{[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.0g, 2.5mmol) 및 1-아다만틸메틸아민(1.6g, 10mmol)을 무수 DMSO 30ml중에서 합하고, 80 내지 90℃에서 4시간 동안 아르곤 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸아세테이트/헥산 500ml로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.70g을 수득했다. 이것을 4N 이소프로판올성 HCl을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 솜털 백색 고체 하이드로클로라이드(용점: >260℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.54g을 수득했다.
C22H27FH2O3·HCl에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.48; H, 6.67; N, 6.62
실측치: C, 62.13; H, 6.82; N, 6.56
실시예 39
6-플루오로-2-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(1.0g, 2.5mmol) 및 3-(3-아미노프로필)인돌(1.74g, 10mmol)을 무수 DMSO 30ml중에서 합하고, 80 내지 90℃에서 4시간 동안 아르곤 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 500ml로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.33g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 황색 고체 푸마레이트(융점: 133℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.29g을 수득했다.
C22H22FN3O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.05; H, 5.12; N, 8.21
실측치: C, 61.39; H, 5.40; N, 8.24
실시예 40
2-[(4-클로로-벤질아미노)-메틸]-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.55g, 1.4mmol) 및 4-클로로벤질아민(1.4g, 10mmol)을 무수 DMSO 40ml중에서 합하고, 100℃에서 6시간 동안 아르곤 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 500ml로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.13g을 수득했다. 이것을 1당량의 (R)-만델산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 자홍색 고체 (R)-만델레이트(융점: 187 내지 188℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.06g을 수득했다.
C18H16FN2O3·C8H8O3에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.65; H, 4.70; N, 5.44
실측치: C, 60.48; H, 4.49; N, 5.37
실시예 41
6-플루오로-2-[(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.93g, 2.37mmol) 및 4-트리플루오로메틸 벤질아민(1.65g, 11.6mmol)을 무수 DMSO 13ml중에서 합하고, 질소 대기하에 3.5시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 200ml를 가하고, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 250ml로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 2% 메탄올/CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.70g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 백색 고체 푸마레이트(0.75 수화물, 융점: 192℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.32g을 수득했다.
C19H16F4N2O3·C4H4O4·0.75H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 52.53; H, 4.12; N, 5.33
실측치: C, 52.27; H, 3.85; N, 5.28
실시예 42
6-플루오로-2-[(4-페닐-부틸아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.85g, 2.16mmol) 및 4-페닐부틸아민(1.55ml, 9.8mmol)을 무수 DMSO 20ml중에서 합하고, 질소 대기하에 3.5시간 동안 85℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 200ml를 가하고, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 250ml부로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.40g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체 반-푸마레이트(0.25 수화물, 융점: 164℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.33g을 수득했다.
C21H23FN2O3·0.5C4H4O4·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.80; H, 5.94; N, 6.47
실측치: C, 63.81; H, 5.75; N, 6.33
중간체 16
2-알릴옥시-5-클로로페놀
2L 플라스크중의 60% 수소화나트륨/광유 현탁액 14g(0.35mol)에 헥산 500ml를 가했다. 혼합물을 짧은 시간 동안 진탕시키고, 고체를 정치시킨 후 상등액을 경사분리했다. DMF(800ml)를 가하고, 이어서 DMF 50ml중의 5-클로로살리실알데히드 47g(0.30mol)의 용액을 가했다. 혼합물을 실온에서 질소하에 30분 동안 교반시키고, 이어서 브롬화 알릴 54.5g(0.45mol)을 가했다. 혼합물을 65℃에서 질소하에 18시간 동안 가열했다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 메틸렌 클로라이드 1L로 대체했다. 이용액을 물 및 포화 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 여과하고 57 내지 86% m-클로로퍼옥시벤조산 150g(0.50 내지 0.75mol)을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 여과하고, 여액을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수 400ml부로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올 750ml중에 용해시키고, 염기성 알루미나 150g과 함께 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 1N NaOH(수성) 및 메틸렌 클로라이드 각각 500ml 사이에 분배했다. 유기 상을 추가의 염기 500ml로 추출하고, 합한 염기성 추출물을 메틸렌 클로라이드 500ml로 역류세척했다. 마지막으로, 염기성 추출물을 농축 HCl로 조심스럽게 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드 400ml부로 2회 추출했다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 및 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 37.3g을 수득했다. 1H(CDCl3) 단일선, 6.90δ(1H); 4중선, 6.70δ(2H); 단일선, 6.20δ(1H, OH); 다중선, 5.97δ(1H); 4중선, 5.25δ(2H); 이중선, 4.50δ(2H).
중간체 17
(R)-2-(2-알릴옥시-5-클로로페녹시메틸)-옥시란
1L 플라스크중의 50% 수소화나트륨 /광유 분산액 4.0g(79mmol)에 헥산 300ml를 가했다. 혼합물을 짧은 시간 동안 진탕시키고, 고체를 정치시킨 후 상등액을 경사분리했다. DMF(500ml)를 가하고, 이어서 DMF 100ml중의 2-알릴옥시-5-클로로페놀 14.6g(79mmol)의 용액을 가했다. 혼합물을 실온에서 질소하에 30분 동안 교반시키고, 이어서 (R)-글리시딜 토실레이트 18.0g(79mmol)을 가했다. 혼합물을 80℃에서 질소하에 24시간 동안 가열했다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 메틸렌 클로라이드 750mlL로 대체했다. 이 용액을 2N HCl(수성), 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수 500ml부로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 진공하에 증발시켜 조 검 20g을 수득했다. 이것을 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제 화합물 9.2g을 수득했다. 1H(CDCl3) 단일선, 6.93δ(1H); 이중선, 6.90δ(1H); 이중선, 6.80δ(1H); 다중선, 6.05δ(1H); 이중선, 5.40δ(1H); 이중선, 5.25δ(1H); 이중선, 4.55δ(2H); 이중선의 이중선, 4.25δ(1H); 이중선의 이중선, 3.97δ(1H);l 다중선, 3.35δ(1H); 3중선, 2.95δ(2H); 3중선, 2.75δ(1H).
중간체 18
(S)-(8-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2일)-메탄올
(R)-2-(2-알릴옥시-5-클로로페녹시메틸)-옥시란(9.2g, 38mmol)을 메시틸렌 500ml중에 용해시키고, 질소하에 48시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 에탄올 500ml로 대체했다. 중탄산나트륨(50g, 0.60mol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용매를 메틸렌 클로라이드 500ml로 대체하고, 용액을 물 및 포화 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제 화합물 8.9g을 수득했다. 1H(CDCl3) 단일선, 6.80δ(1H); 단일선, 6.73δ(1H); 다중선, 5.95δ(1H); 이중선, 5.10δ(1H);l 이중선, 5.05δ(1H); 다중선, 4.25δ(2H); 다중선, 4.10δ(1H); 다중선, 3.85δ(2H); 다중선, 3.30δ(2H); 광 단일선, 2.00δ(1H).
중간체 19
톨루엔-4-설폰산(R)-8-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르
(S)-(8-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올 8.9g(37mmol)을 피리딘 500ml에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 14.3g(75mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 3일 동알 교반시켰다. 이어서, 물을 가하여 과량의 토실 클로라이드를 급냉시키고, 용매를 진공하에 제거한 다음, 메틸렌 클로라이드 500ml로 대체했다. 이 용액을 2N HCl(수성), 포화된 중탄산나트륨 및 포화 염수 300ml로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 진공하에 농축시키고, 용출제로서 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 무색 오일로서 목적하는 토실레이트 10.9g을 수득했다. 1H(CDCl3) 이중쇄, 7.80δ(2H); 이중선, 7.30δ(2H); 단일선, 6.75δ(1H); 단일선, 6.70δ(1H); 다중선, 5.85δ(1H); 단일선, 5.08(1H); 이중선, 5.03δ(1H); 다중선, 4.40δ(1H); 다중선, 4.20δ(2H); 이중선의 이중선, 4.05δ(1H); 다중선, 3.20δ(2H); 단일선, 2.45δ(3H).
중간체 20
(R)-(7-클로로-3-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-5-일)-아세트산
과망간산 칼륨(14g, 87mmol)을 물 140ml에 용해시키고, 수욕에 놓았다. 여기에 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 1.4g(4.9mmol)을 가하고, 이어서 벤젠 100ml중의 톨루엔-4-설폰산(R)-8-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르(28mmol) 10.9g의 용액을 30분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 중아황산나트륨(17g, 0.12mol)을 가하고, 이어서 혼합물을 농축 HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 300ml부로 2회 추출했다. 합한 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 진공하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 점성 황색 오일로서 표제 화합물 5.9g을 수득했다. 1H(CDCl3) 이중선, 7.75δ(2H); 이중선, 7.35δ(2H); 단일선, 6.78δ(1H); 단일선, 6.75δ(1H); 다중선, 4.40δ(1H); 다중선, 4.20δ(3H), 이중선의 이중선, 4.05δ(1H); 붕괴된 AB 4중선, 3.50δ(2H); 단일선, 2.45δ(3H).
중간체 21
(R)-(7-클로로-6-니트로-3-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-5-일)-아세트산
빙/수 욕중의 디클로로메탄 50중의 (R)-(7-클로로-3-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-5-일)-아세트산 3.0g(7.3mmol)에 디클로로에탄 50ml중의 질산(sp. gr. 1.49) 3.6ml(85mmol)의 용액을 가했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반했다. 얼음을 가하여 반응물을 급냉시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 300ml로 희석시킨 다음, 물 및 포화 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 2.8g을 수득했다. 1H(DMSO-d6) 광폭 단일선, 12.75δ(1H); 이중선, 7.80δ(2H); 이중선, 7.45δ(2H); 단일선, 7.15δ(1H); 다중선, 4.60δ(1H); 다중선, 4.37δ(2H); 다중선, 4.15δ(2H); 단일선, 3.45δ(2H); 단일선, 2.40δ(3H).
중간체 22
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-클로로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
메탄올 200ml중의 (R)-(7-클로로-6-니트로-3-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-5-일)-아세트산 2.8g(6.1mmol)의 용액에 산화백금 100mg을 가했다. 혼합물을 파르 장치상에서 50psi로 4시간 동안 수소화처리했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 아미노산 2.8g을 수득했다. 이것을 메탄올 250ml에 용해시키고, 4N 이소프로판올성 HCl 50ml를 가했다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열했다. 진공하에 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 400ml를 가했다. 이 용액을 물 200ml, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수 200ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드중의 1% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 표제 화합물 1.4g을 수득했다. 1H(DMSO-d6) 단일선, 10.63δ(1H); 이중선, 7.80δ(2H); 이중선, 7,45δ(2H); 단일선, 6.75δ(1H); 다중선, 4.55δ(1H); 다중선, 4.35δ(1H); 다중선, 4.20δ(2H); 이중선의 이중선, 4.03δ(2H); AB 4중선, 3.25δ(2H); 단일선, 2.40δ(3H).
실시예 43
6-클로로-2-[(4-클로로-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-클로로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.0mmol) 및 4-클로로벤질아민(1.1g, 8.0mmol)을 무수 DMSO 25ml중에서 합하고, 80 내지 90℃에서 4시간 동안 아르곤 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 500ml로 추출하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.36g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 황갈색 고체 푸마레이트(0.5 수화물, 융점: 207 내지 209℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.28g을 수득했다.
C18H16Cl2N2O3·C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 52.39; H, 4.20; N, 5.55
실측치: C, 52.37; H, 4.01; N, 5.61
실시예 44
6-클로로-2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-클로로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.0mmol) 및 4-메틸벤질아민(1.0g, 8.0mmol)을 무수 DMSO 25ml중에서 합하고, 80 내지 90℃에서 4시간 동안 아르곤 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 500ml로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.43g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 백색 고체 푸마레이트(융점: 218 내지 219℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.32g을 수득했다.
C19H19ClN2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.17; H, 4.88; N, 5.90
실측치: C, 57.84; H, 4.53; N, 5.97
실시예 45
2-(벤질아미노)-메틸-6-클로로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-클로로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.0mmol) 및 벤질아민(0.86g, 8.0mmol)을 무수 DMSO 25ml중에서 합하고, 80 내지 90℃에서 4시간 동안 아르곤 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 500ml로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.33g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 백색 고체 푸마레이트(융점: 192 내지 193℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.28g을 수득했다.
C18H17ClN2O3·C4H4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.34; H, 4.59; N, 6.08
실측치: C, 57.45; H, 4.48; N, 6.26
실시예 46
6-클로로-2-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-6-클로로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온(0.80g, 2.0mmol) 및 4-플루오로벤질아민(1.0g, 0.80mmol)을 무수 DMSO 25ml중에서 합하고, 80 내지 90℃에서 4시간 동안 아르곤 대기하에 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸아세테이트/헥산 500ml로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 250ml 및 물 250ml부로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 0.5% 메탄올/CHCl3을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 표제 화합물의 유리 염기 0.41g을 수득했다. 이것을 1당량의 푸마르산을 가하면서 에탄올로부터 결정화시켜 황색 고체 푸마레이트(0.25 수화물, 융점: 213 내지 214℃)로서 표제 화합물의 (S) 에난티오머 0.29g을 수득했다.
C18H16ClFN2O3·C4H4O4·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.67; H, 4.27; N, 5.79
실측치: C, 54.54; H, 4.08; N, 5.60

Claims (40)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 수소이고,
    R3은 수소, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 7 내지 12의 아릴알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시, 아미노, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄수소 2 내지 6의 알칸아미도 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이며,
    R4는 수소이고,
    m은 0이며,
    n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중의 하나이고,
    Z는 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 7 내지 15의 폴리사이클릭 알킬, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 페닐, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 페녹시, 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된 나프틸옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시이고, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시 그룹의 헤테로사이클릭 환은 티오펜, 푸란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 인다졸, 이미다졸, 크로만, 쿠마린, 카보스티릴, 퀴놀린, 벤즈이속사졸, 벤족사졸, 피라졸, 피롤, 티아졸, 옥사졸 또는 이속사졸중에서 선택되고, 헤테로사이클릭 환은 상기 정의된 바와 같은 R3으로 치환되거나 비치환된다.
  2. 2-(벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 2-(벤질아미노-메틸)-1-벤질리덴-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온;
    2-(벤질아미노-메틸)-2,3,9,10-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-8-온;
    2-아미노메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온;
    2-[(2-피리딘-3일-에틸아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온;
    2-(4-플루오로-벤질아미노-메틸)-9-(4-플루오로-페닐-에틸리덴)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온;
    2-(프로프-2-이닐아미노메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온;
    2-{[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸}-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온; 또는
    6-플루오로-2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸]-9-(4-메틸-벤질리덴)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 2-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸1-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이이 염.
  6. 제1항에 있어서, 2-[(3-하이드록시-프로필아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 2-{[3-(3-디메틸아미노-페녹시)-프로필아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 2-{[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, 2-{[3-(퀴놀린-7-일옥시)-프로필아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, 2-{[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이 의염.
  13. 제1항에 있어서, 2-(펜틸아미노메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, 2-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, 2-(나프탈렌-1-일-메틸아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, 2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노-메틸)-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서, 2-(4-플루오로-벤질아미노)-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서, 2-(4-페닐-부틸아미노)-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, N-(3-{3-[(8-옥소-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-2-일메틸)-아미노]-프로폭시}-페닐)-아세트아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항에 있어서, 2-[(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서, 2-(벤질아미노-메틸)-2,3-디하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8,9-디온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제1항에 있어서, 2-[(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제1항에 있어서, 2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸]-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항에 있어서, 6-메틸-2-{[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-메틸}-2,3,8,9-7H-테트라하이드로-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제1항에 있어서, 2-(벤질아미노-메틸)-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이이 염.
  26. 제1항에 있어서, 2-[(4-플루오로)-벤질아미노-메틸]-6-메틸-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제1항에 있어서, 2-(벤질아미노-메틸)-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이이 염.
  28. 제1항에 있어서, 6-플루오로-2-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 제1항에 있어서, 6-플루오로-2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  30. 제1항에 있어서, 2-{[3-(3-디메틸아미노-페녹시)-프로필아미노]-메틸}-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 제1항에 있어서, 2-{[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-메틸}-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  32. 제1항에 있어서, 6-플루오로-2-{[3-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  33. 제1항에 있어서, 2-[(4-클로로-벤질아미노)-메틸]-6-플루오로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제1항에 있어서, 6-플루오로-2-[(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제1항에 있어서, 6-플루오로-2-[(4-페닐-부틸아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  36. 제1항에 있어서, 6-클로로-2-[(4-클로로-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 제1항에 있어서, 6-클로로-2-[(4-메틸-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  38. 제1항에 있어서, 2-(벤질아미노)-메틸-6-클로로-2,3,8,9-테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  39. 제1항에 있어서, 6-클로로-2-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-2,3,8,9 -테트라하이드로-7H-1,4-디옥시노[2,3-e]인돌-8-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  40. 뇌 도파민 조절곤란 증상을 완화시키에 충분한 양의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 정신분열증, 정신분열정동장애, 파킨슨 질환, 토우레트 증후군 또는 고프로락틴혈증 치료를 위한 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물.
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