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KR100566175B1 - 신규한 아미노사이클로헥산 유도체 - Google Patents

신규한 아미노사이클로헥산 유도체 Download PDF

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KR100566175B1 KR1020037002254A KR20037002254A KR100566175B1 KR 100566175 B1 KR100566175 B1 KR 100566175B1 KR 1020037002254 A KR1020037002254 A KR 1020037002254A KR 20037002254 A KR20037002254 A KR 20037002254A KR 100566175 B1 KR100566175 B1 KR 100566175B1
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추콜로브스키알렉산더
뎀로브헨리에타
마에르키한스-페터
모랑올리비에
트루자르디레네
폰데르마르크엘리자베트
발바움자비네
벨러토마스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물(식중, U, V, W, A1, A2, A3, A4, A5, A6, m 및 n은 명세서 및 청구항에 정의한 바와 같다) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다. 본 화합물은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

신규한 아미노사이클로헥산 유도체{NOVEL AMINOCYCLOHEXANE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 아미노사이클로헥산올 유도체, 그의 제조방법 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112003005238702-pct00001
상기 식에서,
U는 O 또는 고립 전자쌍이고,
V는 O, S, -CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고,
W는 CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2 또는 SO2NR1이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 7이고 m+n은 0 내지 7이되, V가 O 또는 S인 경우 m은 0이 아니고,
A1은 수소, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 저급-알케닐이고,
A2는 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 저급-알케닐이고,
A3 및 A4는 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는
A1과 A2 또는 A1과 A3은 서로 결합되어 고리를 형성하고, 이 때 -A1-A2- 또는 -A1-A3-은 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬렌 또는 저급-알케닐렌이고, -A1-A2- 또는 -A1-A3-중의 1개의 -CH2- 기는 임의적으로 NR3, S 또는 O로 치환될 수 있거나, 또는
A3과 A4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, 이 때 -A3-A4-는 임의적으로 저급-알킬로 1치환 또는 다치환될 수 있는 -(CH2)2-5-이고,
A5는 수소, 저급-알킬, 저급-알케닐 또는 아릴-저급-알킬이고,
A6은 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬이고,
R2는 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐, N(R4,R5) 또는 티오-저급-알콕시이고,
R1, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤, 에르고스테롤 및 다른 스테롤의 생합성에 필요한 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제(EC 5.4.99.)를 억제한다. 관상 및 말초 죽상경화증의 발현을 직접 촉진시키는 원인성 위험 인자로는 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C), 낮은 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 고혈압, 흡연 및 당뇨병이 포함된다. 다른 상승작용성 위험 인자로는 상승된 농도의 트리글리세라이드(TG)-부화 지질단백질, 작고 밀집된 저밀도 지질단백질 입자, 지질단백질(a)(Lp(a)) 및 호모시스테인이 포함된다. 소인성 위험 인자는 원인성 또는 조건 위험 인자를 변경하여 죽상경화증에 간접적으로 영향을 준다. 소인성 위험 인자는 비만, 육체적 무기력, 조기 CVD의 가족 병력 및 남성이다. 관상 심장 질병(CHD)과 플라즈마중의 높은 LDL-C 수준의 밀접한 연관성 및 상승된 LDL-C 수준을 저하시키는 것의 치료적인 이점은 현재 잘 확증되어 있다(문헌[Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42] 참조). 콜레스테롤-부화된, 종종 불안정한 죽상경화증성 반(plaque)은 혈관의 폐색을 유발하여 국소 빈혈 또는 경색을 야기한다. 1차 예방에 관한 연구를 통해, 플라즈마중의 플라즈마 LDL-C 수준을 저하시킴에 따라 전체 질병률은 변하지 않고 유지되는 반면, CHD의 비치명성 발작 빈도가 감소됨이 밝혀졌다. 미리 확립된 CHD(2차 개입)로 환자의 플라즈마 LDL-C 수준을 저하시킴에 따라 CHD 치사율 및 질병률이 감소되었고; 다른 연구들을 후분석(meta-analysis)한 결과 이러한 감소가 LDL-C의 감소에 비례하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802] 참조).
콜레스테롤 저하의 임상적 이점은 고콜레스테롤혈증을 갖는 무징후의 인간에서보다는 예비-확립된 CHD를 갖는 환자에서 더욱 크다. 현재의 지침에 따르면, 콜레스테롤 저하 처리는 심근 경색에서 생존한 환자 또는 협심증 또는 다른 죽상경화증성 질병을 앓는 환자에게 요구되며, 목표 LDL-C 수준은 100mg/dl이다.
담즙산 격리제(sequestrant), 피브레이트, 니코틴산, 프로부콜 및 스타틴, 즉 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 아토르바스타틴과 같은 제제가 통상적인 표준 요법에 사용된다. 최선의 스타틴은 플라즈마 LDL-C를 효과적으로 40% 이상 감소시키고, 또한 플라즈마 트리글리세라이드, 상승작용성 위험 인자도 감소시키나, 덜 효과적이다. 대조적으로, 피브레이트는 플라즈마 글리세라이드를 효과적으로 감소시키지만 LDL-C는 그렇지 않다. 스타틴과 피브레이트의 조합물은 LDL-C 및 트리글리세라이드를 저하시키는데 매우 효과적인 것으로 증명되었으나(문헌[Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B] 참조), 상기 조합물의 안전성은 여전히 논란의 대상이다(문헌[Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13] 참조). LDL-C 및 트리글리세라이드를 모두 저하시키는데 효과적인 혼합된 프로필 조합을 갖는 단일 약물은 무징후성 및 징후성 환자에게 추가적인 임상적 이점을 제공한다.
인간에게, 스타틴은 표준 투여량에서는 내성이 있으나, 고투여량에서는 이소프레노이드 및 조효소 Q와 같은 콜레스테롤 합성 경로의 비-스테롤 중간체가 감소하여 불리한 임상적 사건과 연관될 수 있다(문헌[Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson and Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24] 참조).
이로 인해, 콜레스테롤 생합성을 억제하면서도 상기 중요한 비-스테롤 중간체의 합성에는 원위 작용하는 화합물에 대한 탐색 및 개발이 촉발되었다. 마이크로솜성 효소인 2,3-옥시도스쿠알렌:라노스테롤 사이클라제(OSC)는 콜레스테롤-저하 약물을 위한 독특한 표적을 대표한다(문헌[Morand et al., J.Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J.Lipid Res. 37, 1996, 148-158] 참조). OSC는 이소프레노이드 및 조효소 Q의 합성 너머의 파네실-피로포스페이트의 하부스트림이다. 햄스터에서, OSC 억제제의 약학적 활성 투여로 불리한 부작용이 나타나지 않았으며, 이는 음식 섭취량 및 체중을 감소시키고 플라즈마 빌리루빈, 간 중량 및 간 트리글리세라이드 함량을 증가시키는 스타틴과는 대조적이다(문헌[Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390] 참조). OSC를 억제하고 플라즈마의 총 콜레스테롤을 낮추는 유럽 특허출원 제636367호에 기술된 화합물은 상기 물질에 속한다.
OSC 억제는 24(S),25-에폭시콜레스테롤의 생성에 관계된 간접 음성 피드백 조절 기작의 과발현을 촉발하지 않는다(문헌[Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425] 참조). 이 음성 피드백 조절 기작은 OSC 억제의 개념에 기본적인데, 그 이유는 (i) HMGR의 간접 하향-조절로 1차 억제 효과를 상승작용적으로 가능하게 하고, (ii) 간에서 전구체 모노옥시도스쿠알렌의 다량 축적을 예방하기 때문이다. 게다가, 24(S),25-에폭시콜레스테롤은 핵 수용체 LXR의 가장 잠재적인 주동제중 하나로 밝혀졌다(문헌[Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271] 참조). 24(S),25-에폭시콜레스테롤이 OSC 억제의 부산물인 점을 감안하면, 본 발명의 OSC 억제제가 (i) 담즙산 루트를 통한 콜레스테롤 소비 증가를 위한 콜레스테롤-7α-하이드록실라제, (ii) 역방향 콜레스테롤 수송을 자극하고 플라즈마 HDL-C 수준을 증가시키고/시키거나(문헌[Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem. June 2000, in press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514] 참조) 장 콜레스테롤 흡수를 억제할(문헌[Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000] 참조) 잠재성을 갖는 ABC 단백질의 발현과 같은 LXR-의존 경로를 또한 간접적으로 활성화시킬 수 있다는 가설이 있다. 게다가, 간 LXR에 의해 매개되는 지방산 순환과 콜레스테롤 순환과의 교차 대화가 가능하다는 가설이 있다(문헌[Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14,2000, 741-752] 참조).
본 발명의 화학식 I의 화합물은 OSC를 억제하고, 따라서 콜레스테롤, 에르고스테롤 및 다른 스테롤의 생합성을 억제하며, 플라즈마 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 따라서, 상기 화합물은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증 및 일반적인 혈관 질병의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 게다가, 상기 화합물은 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 담즙울체성 간 장애, 종양 및 과증식성 장애, 예컨대 과증식성 피부 및 혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 또한 당뇨병과 같은 관련 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 포도당 내성을 개선시키는데 치료적으로 사용될 수 있다는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 화합물에 비해 개선된 약학적 특성을 나타낸다.
달리 지시되지 않은 한, 하기 정의는 본원의 발명을 기술하는데 사용되는 여러 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하도록 제시된다.
본원에서 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 기를 의미한다.
"고립 전자쌍"이란 용어는 결합되지 않은 전자쌍, 특히 예를 들어 아민에서 질소 원자의 결합되지 않은 전자쌍을 지칭한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 염소, 브롬 및 요오드가 바람직하다.
"알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기는 예를 들어 할로겐, CN, NO2, 카복시 및/또는 페닐로 치환될 수 있다. 다른, 더욱 바람직한 치환체는 하이드록시, 저급-알콕시, NH2, N(저급-알킬)2 및/또는 저급-알콕시카보닐이다.
"저급-알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지형 또는 직쇄형 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 또한, 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼로 예시된다. 저급-알킬 기는 "알킬"이란 용어와 관련하여 앞서 기술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 1가 카보환식 라디칼을 지칭한다. 하나 이상의 -CH2- 기가 O, S, NH 또는 N(저급 알킬)과 치환된 사이클로알킬은 "헤테로사이클로알킬"이라 지칭된다.
"알콕시"란 용어는 R'-O- 기(여기서, R'은 알킬임)를 지칭한다. "저급-알콕시"란 용어는 R'-O- 기(여기서, R'은 저급-알킬임)를 지칭한다. "티오-알콕시"란 용어는 R'-S- 기(여기서, R'은 알킬임)를 지칭한다. "티오-저급-알콕시"란 용어는 R'-S- 기(여기서, R'은 저급-알킬임)를 지칭한다.
"알케닐"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1개의 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하인 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급-알케닐"이란 용어는 1개의 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하인, 2-프로페닐과 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화 수소 잔기를 지칭한다. 알케닐 또는 저급-알케닐 기는 "알킬"이란 용어와 관련하여 앞서 기술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16의 직쇄형 또는 분지형 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. "저급-알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄형 또는 분지형 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기는 "알킬"이란 용어와 관련하여 앞서 기술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"알케닐렌"이란 용어는 1개의 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하인 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 기를 지칭한다. "저급-알케닐렌"이란 용어는 1개의 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하인 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐렌 또는 저급-알케닐렌 기는 "알킬"이란 용어와 관련하여 앞서 기술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"아릴"이란 용어는 저급-알킬, 저급-알킬-디-옥소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, CF3, NH2, N(저급-알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, 니트로, 저급-알콕시, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 아릴, 아릴 옥시 또는 저급-알킬카보닐-아미노, 바람직하게는 저급-알킬, 저급-알킬-디-옥소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, CF3, NH2, N(저급-알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, 니트로, 저급-알콕시, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 임의적으로 1치환 또는 다 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기를 지칭한다. 바람직한 치환체는 저급-알킬, 저급 알콕시, 저급-알킬-카보닐, 저급-알콕시카보닐, 불소, 염소, 브롬, CN, CF3, NO2, NH2 및/또는 N(저급-알킬)2이다. 더욱 바람직한 치환체는 불소, 염소, 브롬 및 CF3이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 고리, 예컨대 푸릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디아지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴이다. 또한, "헤테로아릴"이란 용어는 1개의 고리 또는 2개의 고리 모두가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 이환식 방향족 기, 예컨대 인돌 또는 키놀린, 또는 부분적으로 수소화된 이환식 방향족 기, 예컨대 인돌리닐을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 "아릴"이란 용어와 관련하여 앞서 기술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생체에 무독성인 화학식 I의 화합물의 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산과의 염을 포괄한다. 바람직한 염은 포르메이트, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드이다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"란 용어는 하이드록시 기가 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p- 톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산에 의해 상응하는 에스테르로 전환된, 생체에 무독성인 화학식 I의 화합물의 에스테르를 포괄한다.
상세하게는, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112003005238702-pct00002
상기 식에서,
U는 O 또는 고립 전자쌍이고,
V는 O, S, -CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고,
W는 CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2 또는 SO2NR1이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 7이고 m+n은 0 내지 7이되, V가 O 또는 S인 경우 m은 0이 아니고,
A1은 수소, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 저급-알케닐이고,
A2는 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 저급-알케닐이고,
A3 및 A4는 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는
A1과 A2 또는 A1과 A3은 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2- 또는 -A1-A3-은 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬렌 또는 저급-알케닐렌이고, 여기서 -A1-A2- 또는 -A1-A3-의 1개의 -CH2- 기는 임의적으로 NR3, S 또는 O로 대체될 수 있거나, 또는
A3과 A4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 -A3 -A4-는 임의적으로 저급-알킬로 1치환 또는 다치환될 수 있는 -(CH2)2-5-이고,
A5는 수소, 저급-알킬, 저급-알케닐 또는 아릴-저급-알킬이고,
A6은 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬이고,
R2는 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐, N(R4,R5) 또는 티오-저급-알콕시이고,
R1, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I에서 A3과 A4가 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하지 않는 화합물이 바람직하다. 그러한 화합물에서,
A1은 수소, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 저급-알케닐이고,
A2는 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 저급-알케닐이고,
A3 및 A4는 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는
A1과 A2 또는 A1과 A3은 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2- 또는 -A1-A3-은 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬렌 또는 저급-알케닐렌이고, 여기서 -A1-A2- 또는 -A1-A3-의 1개의 -CH2- 기는 임의적으로 NR3, S 또는 O로 대체될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 다른 바람직한 실시양태는 화학식 I에서 U가 고립 전자쌍인 화합물에 관한 것이고 추가적인 바람직한 실시양태는 화학식 I에서 U가 O인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시양태는 하기 화학식 Ia로 특징지어지는 상기 정의된 바와 같은 화합물의 트랜스-형태에 관한 것이다:
Figure 112003005238702-pct00003
상기 식에서,
U, V, W, m, n, A1, A2, A3, A4, A5 및 A6은 전술한 바와 같다.
V가 O를 나타내는 화합물이 특히 바람직하며, V가 -CH2-인 화합물도 그러하다. V가 -C=C-를 나타내는 화합물이 또한 바람직하다. 또한, V가 -C≡C-를 나타내는 화합물이 또한 본 발명의 바람직한 실시양태와 관련된다.
본 발명의 화합물중에서, W가 CO, COO, CONR1, CSNR1, SO2 또는 SO2 NR1을 나타내고, R1이 수소인 것이 바람직하고, W가 COO 또는 SO2를 나타내는 것이 특별히 개별적으로 바람직하다.
n이 0인 본 발명의 화합물이 바람직하고, n이 1인 것도 그러하다. 다른 바람직한 실시양태는 m이 1 내지 6인 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 또한, m이 0이고 V가 -C=C- 또는 -C≡C-인 상기 정의한 바와 같은 화합물 또한 바람직하다.
A1이 저급-알킬을 나타내는 화합물에서, 상기 저급-알킬 기는 임의적으로 불소로 치환될 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 A1이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-하이드록시-에틸 또는 2-프로페닐을 나타내는 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물의 다른 군은 A2가 임의적으로 R2로 치환된 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알키 또는 저급-알케닐을 나타내고, R2가 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시카보닐인 것이고, A2가 메틸, 에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-프로페닐, 프로필 또는 이소프로필을 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I에서 A1과 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2-가 임의적으로 R2로 치환된 저급-알킬렌 또는 저급-알케닐렌이되, -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기가 임의적으로 NR3, S 또는 O로 대체될 수 있고, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같은 화합물이 또한 바람직하고, A1과 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2-는 R2로 임의로 치환된 저급-알킬렌 또는 저급-알케닐렌이되, -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기가 임의적으로 O로 대체될 수 있고, R2는 하이드록시 또는 2-하이드록시에틸인 상기 정의된 바와 같은 화합물이 특히 바람직하다. A1과 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하는 화합물에서, 상기 고리는 바람직하게는 예컨대 피페리디닐 또는 피롤리디닐과 같은 4원, 5원 또는 6원 고리이다. 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화합물은 A1과 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2-가 -(CH2)5-인 것이다. 상기 화합물은 따라서 피페리디닐 기를 포함한다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 화학식 I에서 A3 및/또는 A4가 수소를 나타내는 화합물에 관한 것이다. A3과 A4가 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필-고리를 형성하고 -A3-A4-가 -(CH2)2-인 화합물은 본 발명의 다른 바람직한 실시양태를 나타낸다. -(CH2)2-5-란 용어는 -(CH2) 2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 및 -(CH2)5- 기를 나타낸다.
화학식 I에서 A5가 할로겐으로 임의적으로 치환된 수소, 저급-알킬, 저급-알케닐 또는 벤질인 화합물이 또한 바람직하고, A5가 메틸 또는 에틸을 나타내는 것이 특히 바람직하다.
화학식 I에서 A6이 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬카보닐, 저급-알콕시카보닐, 불소, 염소, 브롬, CN, CF3, NO2 또는 N(R6,R7)(여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 저급-알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-저급-알킬, 피리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, 티에닐-메틸렌, 푸릴-메틸렌, 벤조디옥실, 치놀릴, 이속사졸릴 또는 이미다졸릴인 화합물이 본 발명의 다른 바람직한 실시양태이고, A6이 불소, 염소, 브롬 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐인 화합물이 더욱 바람직하고, A6이 4-클로로-페닐, 4-브로모-페닐 또는 4-트리플루오로메틸-페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 나프탈렌-2-일 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 펜타플루오로페닐메틸 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 페닐 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 p-톨릴 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 헥 실 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트 리플루오로메틸-페닐 에스테르,
{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르,
{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 페닐 에스테르,
4-({4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카바모일옥시)-벤조산 메틸 에스테르,
{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스테르,
{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 p-톨릴 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메 틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
{4-트랜스-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스테르,
{4-트랜스-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르,
{4-[트랜스-4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
[트랜스-4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
(트랜스-4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
[트랜스-4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
에틸-[트랜스-4-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
[트랜스-4-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
메틸-[트랜스-4-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 3,4-디플루 오로-페닐 에스테르,
메틸-[트랜스-4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
(4-{트랜스-4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4,N-디메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-나프탈렌-2-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-메탄설폰아미드,
트랜스-퀴놀린-8-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-C-페닐-메탄설폰아미드,
트랜스-3,5-디메틸-이속사졸-4-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-나프탈렌-1-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥 실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-티오펜-2-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-tert-부틸-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리 플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(부틸-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(6-피페리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사 이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-메틸-N-{4-[6-(메틸-프로필-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-[4-(6-디알릴아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-메틸-N-{4-[6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[(6-{4-[(4-브로모-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실옥시}-헥실)-메틸-아미노]-아세트산 에틸 에스테르,
트랜스-N-[4-(6-알릴아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-브로모-N-메틸-벤젠 설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-[4-(6-에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(부틸-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(6-피페리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[6-(메틸-프로필-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-트 리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(6-디알릴아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[메틸-(6-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-헥실)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르,
트랜스-[메틸-(6-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-헥실)-아미노]-아세트산,
트랜스-N-[4-(6-알릴아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2,4-디플루오 로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2,4-디클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3,4-디클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(3-알릴아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥 실) N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실) N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[3-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(3-에틸아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[3-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-프로폭시]-사이클로헥실}- N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-알릴아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}- N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸 -벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-C-페닐-메탄설폰아미드,
N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-2-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
5-클로로-티오펜-2-설폰산 {4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-피리딘-2-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-1H-인돌-2-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-클로로-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N- 메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
트랜스-티오펜-3-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-5-브로모-티오펜-2-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-2-티오펜-3-일-아세트아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-(2,4-디플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드,
트랜스-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드,
트랜스-1H-인돌-5-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-클로로-N-메 틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-3,N-디메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-니트로-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4,N-디메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-시아노-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3,N-디메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-3-니트로-벤즈아미드,
트랜스-4-아세틸-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리 플루오로메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-시아노-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-5-브로모-티오펜-2-카복실산 {4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-아미드,
트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(2,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-플루오로 -페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-p-톨릴-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(2,4-디메틸-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(3,4-디메틸-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-3-(4-아세틸-페닐)-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-페닐-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4- 트리플루오로메틸-페닐)-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-나프탈렌-2-일-우레아,
트랜스--{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-니트로-페닐)-우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-1 메틸-3-p-톨릴-우레아,
트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸우레아,
트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모-페닐)-1-메틸우레아,
트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-부틸-페닐)-1-메틸우레아,
트랜스-1-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}--메틸-3-p-톨 릴-우레아,
트랜스-1-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸우레아,
트랜스-1-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모-페닐)-1-메틸우레아,
트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-p-톨릴-우레아,
트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-(4-부틸-페닐)-1-메틸-우레아,
트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-N-(4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실)-4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클 로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-[4-(6-디에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(이소프로필-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(6-디에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[6-(이소프로필-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클 로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-4-클로로-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-(사이클로헥실)-N-프로필-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-프로필-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-벤젠설폰아미드,
트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-에틸-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-프로 필-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-에틸-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-벤질-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-알릴-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-벤질-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-에틸-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로 헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-벤질-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-알릴-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-에틸-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-벤질-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-에틸-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-벤질-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에 스테르,
트랜스-메틸-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-알릴-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-에틸-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-벤질-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-알릴-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-에틸-카밤산 벤 질 에스테르,
트랜스-알릴-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-벤질-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-알릴-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-벤질-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르,
트랜스-(4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르,
트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르,
트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르,
트랜스-4-클로로-N-에틸-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-에틸-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로- 페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{6-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-펜틸옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(6-피페리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(5-피페리딘-1-일-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(6-디에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(5-디에틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)- 메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-펜틸옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(5-피롤리딘-1-일-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 N-옥사이드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸 -카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로폭시메틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(3-아제티딘-1-일-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로폭시메틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에톡시메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-N-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시메틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
(트랜스)-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로폭시메틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(3-아제티딘-1-일-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
(트랜스)-N-[4-(2-디메틸아미노-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(2-디에틸아미노-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸설파닐메틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[4-(2-디에틸아미노-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸설파닐메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필설파닐메틸]-사이클로헥실}-메틸-카 밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(2-디메틸아미노-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸설파닐메틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[2-(메틸-프로필-아미노)-에틸설파닐메틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-설팜산 벤질 아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드,
트랜스-4-[({4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설파모 일옥시)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 부틸 아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페네틸 아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 푸란-2-일메틸 아미드,
트랜스-({4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설포닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 사이클로프로필 아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 2,2,2-트리플루오로-에틸 아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸 아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 4-플루오로벤질 아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-클로로-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4- 플루오로-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-브로모-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (p-톨릴)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (3,4-디플루오로-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (3-플루오로-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-시아노-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-메톡시-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (2,5-디플루오로-페닐)-아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤 질 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-클로로페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-브로모페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-메틸페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-트리플루오로메틸페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-시아노페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-메톡시페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3,4-디플루오로페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3-플루오로페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시-사이클로헥실}-메틸-설팜산 2,4- 디플루오로페닐 아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 2,5-디플루오로페닐 아미드,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3,4-디플루오로페닐 아미드,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 4-클로로페닐 아미드,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤질 아미드,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3-플루오로 페닐 아미드,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3,4-디플루오로 페닐 아미드,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 4-클로로 페닐 아미드,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤질 아미드,
트랜스-({4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설파모일아미노)-아세트산 에틸 에스테르,
트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드,
트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3-플루오로-페닐 아미드,
트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3,4-디플루오로-페닐 아미드,
트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 4-클로로-페닐 아미드,
트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 푸란-2-일메틸 아미드,
트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤질 아미드,
트랜스-({4-(7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설파모일옥시)-아세트산 에틸 아미드,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-1-메틸-티오우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모- 2-메틸-페닐)-1-메틸-티오우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-티오우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-티오우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-시아노-페닐)-1-메틸-티오우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(3-메틸-부틸)-티오우레아,
트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-sec-부틸-1-메틸-티오우레아,
트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아,
트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-(4-시아노-페닐)-1-메틸-티오우레아,
트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(3-메틸-부틸)-티오우레아,
트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4- 트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아,
트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-시아노-페닐)-1-메틸-티오우레아,
트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(3-메틸-부틸)-티오우레아,
트랜스-1-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아,
트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드, 및
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-N-[4-(3-알릴아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로 메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-알릴아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-에틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오 로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-에틸-N-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르,
트랜스-N-{4-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-부틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(5-에틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-옥사이드,
트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-플루오로-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-사이클로헥실]-벤젠 설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(3-디메틸아미노-3-메틸-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[2-(1-디메틸아미노-사이클로프로필)-에톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(5-디에틸아미노-5-메틸-헥실)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(1-디에틸아미노-사이클로프로필)-부틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오 로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-펜틸옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[4-(3-디메틸아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르,
시스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-브 로모-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디에틸아미노-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-모르폴린-4-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-티오모르폴린-4-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-티오모르폴린-4-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-트 리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[5-(메틸-프로필-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-클 로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(5-피페리딘-1-일-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-펜틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-N-[4-(5-디에틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
(시스){4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(5-메틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-N-[4-(5-알릴아미노-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸 -벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[5-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(5-메틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
(트랜스)-[4-(5-디메틸아미노-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[5-(메틸-프로필-아미노)-펜트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜트-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-N-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에 스테르,
트랜스-[4-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-{4-[4-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르,
트랜스-N-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클 로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸- 카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시l]-사이클로헥실}-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르,
트랜스-3,4-디플루오로-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-3,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-2,4-디플루오로-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-2,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-디메틸아미노-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-3-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-디메틸아미노-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-2-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페 닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로필]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부트-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜트-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[5-(메틸-프로필-아미노)-펜트-1-이닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부트-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카 밤산 4-메톡시-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 p-톨릴 에스테르,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 N-옥사이드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부트-1-이닐}-사이클로헥 실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(1E)-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(1E)-N-[4-(3-디메틸아미노-프로페닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(1E)-N-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(1E)-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로페닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-4-니트로-N-[4-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-니트로-벤젠 설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로필]-사이클로헥실}-카밤산 p-톨릴 에스테르,
트랜스-4-아미노-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(1E)-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로페닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(1E)-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로페닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-4-클로로-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이 클로헥실}-벤즈아미드,
트랜스-3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-우레아,
트랜스-4-클로로-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-벤즈아미드,
트랜스-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-1-메틸-우레아,
트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로페닐)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-4-클로로-N-메틸-N-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-4- 트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[5-(2-하이드록시-에틸아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드, 및
트랜스-N-[4-(5-에틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-N-[4-(6-디에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸설파닐메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메 틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-N-[4-(3-알릴아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-메 틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르, 및
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-[4-(5-피페리딘-1-일-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-메틸-[4-(5-메틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜트-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(1E)-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로페닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-브로모-페 닐 에스테르,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
트랜스-(1E)-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부트-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드, 및
트랜스-N-{4-[2-(1-디메틸아미노-사이클로프로필)-에톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체의 형태 또는 라세미체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 형태들을 모두 포괄한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 ClSO2-A6, ClCOO-A6, ClCSO-A6, OCN-A6, SCN-A6, HOOC-A6 또는 ClSO2NR1-A6(A6은 상기 주어진 의미를 가짐)과 반응시킴을 포함하는, 전술된 바와 같은 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112003005238702-pct00004
상기 식에서,
A5는 상기 주어진 의미를 갖고,
Z는 (A1,A2,)N-C(A3,A4)-(CH2)m-V-(CH2)n 또는 HO-(CH2)n이고, A1, A2, A3, A4, V, m 및 n은 전술한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 고콜레스테롤혈증, 고지 혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염 및 담석증과 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성, 당뇨병, 종양 및/또는 과증식성 장애의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 과증식성 장애로서는 과증식성 피부 및 혈관 장애가 고려된다.
따라서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사 상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 다음에 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입할 수 있거나 실시예에 주어진 방법과 유사한 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112003005238702-pct00005
Figure 112003005238702-pct00006
Figure 112003005238702-pct00007
Figure 112003005238702-pct00008
Figure 112003005238702-pct00009
Figure 112003005238702-pct00010
Figure 112003005238702-pct00011
Figure 112003005238702-pct00012
반응식 1a:
화학식 I에서 V가 O 또는 S인 아미노사이클로헥실 유도체를 위한 출발 물질 의 제조를 반응식 1a에 기술한다.
n=0인 화합물에 대해, 합성은 예컨대 각각 ZCl, Na2CO3, THF, H2O 또는 (BOC)2O, iPrOH, CH2Cl2에 의해 Z-유도체 또는 BOC 유도체(2)로 전환되는 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(1)로부터 출발한다(단계 a). 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 트랜스-4-메틸아미노사이클로헥산올을 수득하며, 이를 BOC-보호시켜 화합물(3)을 수득하거나, 이후에 반응식 3에서 화합물(3) 또는 (5)에 대해 기술되는 방법중 하나를 사용하여 직접적으로 목적하는 A6W-유도체(4) 내로 전달한다. 필요한 경우, A6W-잔기를 도입하기 전에 아미노사이클로헥산올 유도체를 환류시키면서 헥사메틸디실라잔으로 처리할 수 있다. 다르게는, A5 잔기를 나트륨 하이드라이드 및 반응성 알킬 또는 아릴알킬 유도체를 사용한 알킬화를 통해 도입할 수 있다(단계 b). BOC-탈보호(TFA, CH2Cl2) 또는 Z-탈보호(수소화)시킨 후 A6W-유도체로 처리하여 화학식 4의 화합물을 수득한다.
n=1에 대해, 출발 물질은 (트랜스)-4-tert-부톡시카보닐 아미노-사이클로헥산-카복실산(5)이다. 이는 에스테르 형성(예컨대, 카보닐-디-디미다졸, THF중 메탄올) 및 나트륨 하이드라이드 및 반응성 알킬 또는 아릴알킬 유도체를 사용한 직접 알킬화에 의해 유도체(6)로 전환된다(단계 d). 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 보호된 알콜(7)을 수득한다.
n=2에 대해, 출발 물질은 트랜스-4-아미노사이클로헥실 아세트산(문헌[Karpavichyus, K.I.; Palaima, A.I.; Knunyants, I.L.; BACCAT; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.); EN; 29; 1980; 1689-1694; IASKA6; Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim.; RU; 10; 1980; 2374-2379 또는 T.P. Johnston et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol, No.2, 279-290.]에 따라 4-니트로페닐아세트산으로부터 유도될 수 있음)이며, 이는 화합물 (5) 내지 (7)에 대한 절차에 따라 상응하는 알콜로 전환될 수 있다.
n≥3에 대해, 출발 물질은 (트랜스)-4-tert-부톡시카보닐 아미노-사이클로헥산-카복실산(5)이다. 쇄 연장은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하거나 하기 기술되는 바와 같이 달성될 수 있다:
C2-연장에 대해: 알콜(7)을 상응하는 알데히드로 스원(Swern) 산화시킨 이후 에탄올중에서 트리에틸 포스포노 아세테이트, 나트륨 메탄올레이트로 호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응시켜 불포화 에스테르(8)를 수득한다. 이것을 메탄올중에서 탄소 상의 10% 팔라듐으로 수소화시키고 THF중의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 쇄-연장된 알콜(4)을 수득한다. 상기 순서를 반복하여 C4-연장된 알콜(4)을 수득한다.
C2에서 C(n-1)-연장을 위해 코레이-푸크스(Corey-Fuchs) 방법론을 사용할 수 있다: 따라서, 산(5)을 실온에서 CH2Cl2중의 EDCI 및 HOBT와 함께 N,O-디메틸-하이드록실-아민-하이드로클로라이드로 처리함에 의해 바인렙(Weinreb) 유도체로 전환 시키고, 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 상응하는 알데히드(9)를 수득한다(단계 i). 이 알데히드(9)를 0℃ 내지 실온에서 CH2Cl2중의 트리페닐포스핀, 테트라브로모메탄 및 트리에틸아민으로 처리하여 2,2-디브로모-비닐 유도체(10)를 수득할 수 있다. THF중에서 n-BuLi(헥산중 약 1.6M)로 -78℃에서 재배열시킨 후 포름알데히드(-78℃에서 실온으로)와 반응시켜 프로파길 알콜을 수득하고(단계 l, 하기 문헌에 기술된 조건에 따름: 문헌[Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; 및 Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21.]), 이로부터 10%Pd/C로 수소화함에 의해 프로판올 유도체(4)를 수득할 수 있다.
더 긴 측쇄를 위해, 재배열은 상기와 같이 -78℃에서 THF중에서 n-BuLi(헥산중 약 1.6M)을 사용하여 수행하고, 이후 DMPU와 같은 공용매를 가하고 O-보호된 1-브로모-알콜(11)과 반응시켜(단계 m; 예컨대 1-브로모-n-테트라하이드로피라닐옥시알칸) O-보호된 화합물(12)을 수득한다. 화합물(12)은 10%Pd/C로 수소화시킴에 의해 알칸올 유도체로 전환될 수 있고, 이후 탈보호시켜 유도체(4)를 수득한다.
WA6이 보호기인 경우, 이것은 유도체(3)에 대해 기술된 바와 같이 분해될 수 있고 최종 잔기 WA6은 반응식 3의 화합물에 대해 기술된 바와 같이 도입될 수 있다.
반응식 1b:
반응식 1b는 순수 트랜스-알데히드 빌딩 블록(8)의 합성을 기술한다. A5 치환된 4-아미노사이클로헥산올(1)을 Z-유도체 또는 W-A6 유도체(2)(예컨대 ZCl, Na2CO3, THF, H2O 또는 W-A6-도입, 반응식 3 참조)로 전환시킨다(단계 a). TMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 라디칼) 및 나트륨 하이포클로라이트로 산화시켜 케톤(3)을 수득한다(단계 b). THF중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(4) 및 염기로서 칼륨 t-부톡사이드로 비티그(Wittig) 반응시켜 에놀에테르(5)를 수득하고(단계 c), 이를 THF중의 1N HCl로 환류하에서 가수분해한다(단계 d). 조질 알데히드(6)(시스/트랜스 혼합물로서)를 비설파이트-부가물(7)을 통해 이성질체화한다(물/TBME중의 2나트륨 피로포스페이트로, 단계 e). 이어서 비설파이트 부가물(7)을 물/TBME중의 수성 Na2CO3를 사용하여 순수 트랜스-알데히드(8)로 전환시킬 수 있다(단계 f).
반응식 2:
반응식 2는 티오에테르 스페이서와의 혼합물의 합성에 사용되는 아미노티올(4)의 합성을 나타낸다. 트리페닐메탄티올을 DMA중에서 NaH로 탈양성자화시키고 DMA중의 α,ω-디할로알칸과 반응시킨다(단계 a). 아민 A1A2NH으로 처리하여 S-보호된 아민(3)을 수득한다(단계 b). 티올 잔기의 탈보호는 CH2Cl2중에서 0 ℃ 내지 실온에서 TFA/트리이소프로필실란으로 처리함에 의해 달성될 수 있으며, 아미노티올(4)이 수득된다(단계 c).
반응식 3:
화학식 I의 에테르 유도체의 합성이 반응식 3에 기술되어 있다. n=0인 유도체의 제조를 위해, 아미노사이클로헥산올(1)을 상 전달 조건하에서 예컨대 α,ω-디할로알칸, NaOH, nBu4NHSO4로 처리하여 브로마이드(2)를 수득할 수 있다. n>0인 경우, 알콜 유도체(1)를 DMF중에서 NaH의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 α,ω-디할로알칸(C4 이상의 알칸)으로 처리하여 브로마이드(2)를 수득한다. 더 짧은 알칸에 대해서 선택되는 방법은 할로알칸-트리플레이트의 동일반응계 생성이다(상응하는 할로알칸올로부터 CH2Cl2중에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물/2,6-디-tert-부틸피리딘으로 0℃에서). 이후 이 할로알칸-트리플레이트를 니트로메탄중에서 60℃에서 염기로서 2,6-디-tert-부틸피리딘을 갖는 알콜(1)과 반응시켜 브로마이드(2)를 수득한다(문헌[Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6]의 절차에 따라).
브로마이드(2)를 DMA 또는 DMF중에서 실온에서, 또는 MeOH중에서 실온에서 환류하에 아민 A1A2NH로 아민화시켜 최종 아민(3)을 수득하고, 임의적으로 DBU를 가할 수 있다. 과산화수소 우레아 부가물과 프탈산 무수물의 혼합물을 사용하여 CH2Cl2중에서 실온에서 아민(3)을 염 또는 N-옥사이드(4)로 전환시킬 수 있다.
브로마이드(2)에서 A6W가 보호 잔기인 경우, 이는 BOC 기의 경우 CH2Cl2중에서 TFA를 사용하거나 Z-기의 경우 메탄올/HCl중에서 Pd/C로 수소화함에 의해 분해될 수 있다. 생성된 암모늄염(도시되지 않음)을 이후 기술되는 절차중 하나에 따라 처리하여 적절한 A6W 유도체를 유도할 수 있고, 이를 이후 DMA 또는 DMF중에서 실온에서 임의적으로 DBU와 함께, 또는 MeOH중에서 실온에서 환류하에 과량의 아민 A1A2NH와 반응시켜 최종 아민(3)을 수득한다.
다르게는, 공지된 방법에 의해 합성될 수 있는 미리 회합된 단편 A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH를 부착함에 의해 알콜(1)을 아민(5)으로, 알킬화 조건을 사용하여 유도체(1)의 메실레이트/할로게나이드로 전환시킬 수 있다(단계 d). 아민(5)을 전술한 바와 같은 그의 염 또는 N-옥사이드(6)로 전환시킬 수 있다(단계 c).
최종적으로, 생성물(5)에서 A6에 대한 치환 패턴을 조작할 수 있다. 예컨대, 아세틸 기를 가수분해하여 NH2가 되도록 한다. 게다가, A1 또는 A2의 치환 패턴을 예컨대 DAST로 하이드록시에틸아민을 처리하여 변경할 수 있다.
(3) 또는 (5)에서 A6W가 보호 잔기인 경우 이는 염 또는 N-옥사이드 형성 이전에 BOC-기의 경우 CH2Cl2중에서 TFA를 사용하여 또는 Z-기의 경우 메탄올중에서 Pd/C로 수소화함에 의해 분해될 수 있다. 생성된 아민(도시되지 않음)을 하기 절차중 하나에 따라 처리하여 적절한 A6W 유도체(3 또는 5)를 유도할 수 있다.
a) 설폰아미드: 아민을 디옥산 또는 CH2Cl2중에서 휘니그 염기 및 설포닐 클로라이드로 실온에서 밤새 설포닐화하여 설폰아미드(3 또는 5)를 수득한다.
b) 카바메이트: 아민을 디옥산 또는 CH2Cl2중에서 A6OCOCl/휘니그 염기와 반응시킬 수 있다. 다르게는, A6OH를 퀴놀린 존재하에 Cl3COCl로 처리한 후 휘니그 염기 존재하에 아민과 반응시켜 클로로포르메이트를 동일반응계에서 제조할 수 있다.
c) 티오카바메이트: 아민을 디옥산중에서 A6OCSCl과 반응시킬 수 있다.
d) 우레아: 아민을 디옥산중에서 실온에서 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다.
e) 티오우레아: 아민을 디옥산중에서 실온에서 이소티오시아네이트와 반응시킬 수 있다.
f) 아미드: 아민을 CH2Cl2중의 A5COCl/휘니그 염기, A6COOH/EDCI/DMAP(대칭형 무수물을 형성한 후 -10℃ 내지 실온에서 출발 아민을 가함을 통해)와 반응시키거나 또는 다르게는 DMF, 디옥산 또는 CH2Cl2중에서 실온에서 A6COOH/EDCI/DMAP 또는 A6COOH/휘니그 염기 또는 NMM/EDCI/HOBT와 반응시킬 수 있다.
g) 설파미드: 아민을 디옥산중에서 과량의 트리에틸아민 존재하에 설파모일 클로라이드와 반응시켜 설파미드(3 또는 5)를 수득할 수 있다. 설파모일 클로라이드는 CH2Cl2중에서 0℃ 내지 실온에서 A6NH2 및 클로로설폰산으로부터, 이후 75℃에서 톨루엔중에서 PCl5와 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 설파모일 클로라이드는 아세토니트릴중에서 A6NH2 및 설푸릴 클로라이드로 0℃ 내지 65℃에서 합성될 수 있다.
반응식 4:
반응식 4는 화학식 I에서 V가 S인 티오 에테르 유도체의 합성을 도시한다. n이 0인 화합물에 대해, 메실화는 전화(inversion)하에서 수행된다(미츠노부(Mitsunobu) 조건, 단계 a). n>0인 화합물에 대해, 알콜(1)을 DMAP의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 피리딘중의 메탄설포닐 클로라이드로 메실화시켜 설포네이트(2)를 수득할 수 있다(단계 a). 이후 설포네이트(2)를 DMF중에서 염기로서 NaH와 함께 상응하는 A1A2 아미노알칸티올(반응식 2의 문맥에 기술된 방법과 유사)로 0℃ 내지 실온에서 티올화시켜 최종 화합물(각각 3 또는 5)을 수득한다(단계 b).
종말에서의 A1A2아민 말단을 변화시킬 가능성을 열어주는 티오에테르(3)의 합 성을 위한 다른 접근방법은 단계 d 내지 f에 기술되어 있다. 설포네이트(2)를 DMF중에서 칼륨 티오아세테이트로 100℃에서 처리하여 티오아세테이트(7)를 수득한다. 에탄올중의 1N LiOH로 탈보호하고 할로알칸올로 알킬화하여 알콜(8)을 수득한다. 알콜(8)을 피리딘중에서 DMAP의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 0℃ 내지 실온에서 처리하여 메실레이트/클로라이드를 수득하고, 이를 DMA중의 NaI의 존재하에 상응하는 A1A2아민으로 아민화시켜 최종 아민(3)을 수득할 수 있다. WA6이 보호 기인 경우, 반응식 3의 화합물(3) 및 (5)에 대해 기술된 방법중 하나를 채용함에 의해 이를 분해하고 생성된 아민을 목적하는 WA6 유도체로 전환시킬 수 있다.
최종적으로, A6에 대한 치환 패턴을 조작할 수 있다. 예컨대, 아세틸 기를 가수분해하여 NH2가 되도록 한다. 또한, A1 또는 A2의 치환 패턴을, 예컨대 DAST로 하이드록시에틸아민을 처리함에 의해 변경할 수 있다.
임의적으로 아민(3 또는 5)을 염 또는 N-옥사이드(4 또는 6)로 전환시킬 수 있다(단계 c, 예컨대 CH2Cl2중에서 실온에서 과산화수소 부가물 및 프탈산 무수물로).
반응식 5:
반응식 5에서는 화학식 I에서 V가 -CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-인 C-유사체 아미노사이클로헥산의 합성이 기술된다. 합성은 (트랜스)-4-tert-부톡시카보닐 아 미노-사이클로헥산-카복실산(반응식 1a, 화합물(9) 참조)으로부터 유도될 수 있는 알데히드(1)로부터 출발하거나 스원 산화에 의해 상응하는 알콜(반응식 1a, 화합물(4))로부터 출발한다. 코레이-푸크스(Corey-Fuchs) 방법을 적용하여 측쇄 연장을 수행한다. 알데히드(1)를 CH2Cl2중에서 0℃ 내지 실온에서 트리페닐포스핀, 테트라-브로모-메탄 및 트리에틸아민으로 처리하여 2,2-디브로모-비닐 유도체(2)를 수득한다. THF중에서 -78℃에서 n-BuLi(헥산중 약 1.6M)로 재배열한 후, 포름알데히드(-78℃ 내지 실온; 단계 b)와 반응시켜 프로파길 알콜(3)을 수득한다(문헌[Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5),1415-21.]에 기술된 조건에 따라).
더 긴 측쇄를 위해, 상기와 같은 THF중에서 -78℃에서 n-BuLi(헥산중 약 1.6M)로 디브로모알켄(2)의 재배열을 수행한 후, DMPU와 같은 공용매를 가하고 O-보호된 1-브로모-알콜(4a)(예: 1-브로모-n-테트라하이드로-피라나닐옥시알칸)과 반응시켜 O-보호된 화합물(3)을 수득하고, 이는 MeOH중에서 50 내지 60℃에서 촉매량의 피리디니움 톨루엔-4-설포네이트의 존재하에 상응하는 알키놀(3) 유도체로 탈보호될 수 있다(단계 c). 다르게는, 디브로모알켄(2)의 측쇄 연장을 상기와 동일한 조건하에서 클로로알칸요오다이드(4b)(m>1)로 수행하여 직접 클로라이드(5)를 수득할 수 있다. 이후 클로라이드(5)를 요오다이드(5)를 통해(핀켈스타인(Finkelstein) 반응) 이후 기술되는 바와 같은 아민(6)으로 전환시킨다.
알콜(3)을 CH2Cl2중에서 0℃ 내지 실온에서 메탄설포닐클로라이드, 피리딘 및 DMAP로 메실화하여 메실레이트(5)를 수득하고, 이를 DMA 또는 MeOH중에서 실온에서 또는 50 내지 70℃에서 과량의 상응하는 아민 NHA1A2을 사용하여 아민(6)으로 전환시킬 수 있다(단계 e).
A6W가 보호 잔기인 경우, 이를 염 또는 n-옥사이드 형성 이전에 BOC-기의 경우 CH2Cl2중에서 TFA를 사용하여, 또는 Z-기의 경우 메탄올중에서 Pd/C로 수소화하여 분해할 수 있다. 생성된 아민(도시되지 않음)을 반응식 3에 대해 기술된 절차중 하나에 따라 처리하여 적절한 A6W 유도체(6)를 수득할 수 있다.
임의적으로 더 이른 단계, 예컨대 유도체(2) 또는 O-보호된 유도체(3) 또는 메실레이트, 클로라이드 또는 요오다이드(2)에서 목적하는 A6W 잔기의 도입을 수행하여 최종 단계 e에서 NA1A2 말단의 최적화가 가능하도록 한다.
A3 및/또는 A4가 H가 아니고 m>0인 화합물(6)을 수득하기 위해, 화합물(2)를 단계 c에서 기술된 바와 동일한 조건하에서 화합물(10)과 반응시킬 수 있다. 빌딩 블록(10)은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. (A1,A2)N-C(A3,A4 )-(여기서, A3 및/또는 A4는 H가 아니고 m=0임) 기의 도입을 위해, 2단계 절차가 수행되어야 한다: 먼저 THF중에서 -78℃에서 n-BuLi(헥산중 약 1.6M)로 재배열한 후, 상응하는 알데히드(A3 또는 A4-COH) 또는 케톤(A3COA4, -78℃ 내지 실온)과 반응시켜 A3,A4 치환된 프로파길 알콜을 수득하고, 이를 포스포르에스테르 또는 클로라이드(도시되지 않음)로 변형시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(포스포르에스테르의 경우) 또는 클로라이드의 경우 Cu(I)Cl/Cu 청동 및 휘니그 염기의 존재하에 목적하는 (A1,A2)-아민과 반응시켜 목적하는 A3,A4-치환된 화합물(6)을 수득한다(단계 h). (문헌[Bartlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A. Total synthesis of (±)-methyl shikimate and (±)-3-phosphoshikimic acid. J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854-60 and Cooper, Matthew A.; Lucas, Mathew A.; Taylor, Joanne M.; Ward, A. David; Williamson, Natalie M. A convenient method for the aromatic amino-Claisen rearrangement of N-(1,1-disubstituted-allyl)anilines. Synthesis (2001), (4), 621-625.] 참조).
V가 -CH2- 또는 -CH=CH-인 화합물은 화합물(6)을 Pt/C로 수소화하거나(포화 유사체(8) 수득) 또는 다른 공지된 방법으로 수소화하여(이중 결합 유사체(8) 수득) 수득될 수 있다. 다르게는, 알킨 기를 이전 단계, 예컨대 알콜(3)에서 이미 환원시킬 수 있고(예컨대, m=0에 대해 LAH-환원으로 V=트랜스-CH=CH- 또는 Pt/C 또 는 PtO2.H2O로 수소화하여 V=CH2CH2- 수득), 생성된 화합물을 추가로 최종 화합물(8) 및/또는 (9)로 변형할 수 있다.
최종적으로, A6에 대한 치환 패턴은 아민(6 또는 8) 상에서 조작될 수 있다: 예컨대, 아세틸 기를 가수분해하여 NH2가 되도록 한다. 게다가, A1 또는 A2의 치환 패턴은 예컨대 DAST로 하이드록시에틸아민을 처리하여 변경될 수 있다.
아민(6 또는 8)을 CH2Cl2중에서 실온에서 과산화수소 우레아 부가물 및 프탈산 무수물의 혼합물을 사용하여 각각 염 또는 단계 f에 기술된 바와 같이 N-옥사이드(7 및 9)로 전환시킬 수 있다.
반응식 6:
V가 -CH2- 또는 -CH=CH-인 C-유사체의 합성이 반응식 6에 기술된다. 알콜(1)(반응식 1a의 알콜(4)의 합성 참조)은 스원-산화를 통해 알데히드(2)로 변환될 수 있다. 다르게는, 알콜(1)을 토실화하고(피리딘중의 토실클로라이드) 이후 NaCN(DMF중 100℃)으로 처리하고 DIBALH로 환원시켜(THF중 -78℃ 내지 실온) C1-연장된 알데히드(2)를 수득한다. 에탄올중에서 트리에틸 포스포노 아세테이트, 나트륨 메탄올레이트로 호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응시켜 불포화 에스테르(3)를 수득한다(단계 b). 에스테르(3)를 직접 환원시켜 불포화 알콜(4)(V는 -CH=CH-, x=1)을 제조하거나, 메탄올중에서 10% Pd/C로 수소화시키고 THF중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 포화 알콜(4)(V는 -CH2-, x=2)을 수득한다. 알콜을 CH2Cl2중에서 메탄 설포닐 클로라이드, 트리에틸아민으로 메실화하여 메실레이트(5)를 수득하고(단계 d), 이를 목적하는 아민 A1A2NH로 처리하여 유도체(6)를 수득한다(단계 e). 앞서의 반응식에서 기술된 바와 같이, A6W가 보호 기(BOC 또는 Z)인 경우, 이를 반응식 3에 도시된 방법을 사용하여 분해하고 적절한 A6W 잔기를 도입할 수 있다.
최종적으로, A6에 대한 치환 패턴은 아민(6) 상에서 조작될 수 있다: 예컨대, 아세틸 기를 가수분해하여 NH2가 되도록 한다. 게다가 A1 또는 A2의 치환 패턴은 DAST로 하이드록시에틸아민을 처리하여 변경될 수 있다.
아민(6)을, CH2Cl2중에서 실온에서 과산화수소 우레아 부가물 및 프탈산 무수물의 혼합물을 사용하여 염 또는 단계 f에 기술된 바와 같이 N-옥사이드(7)로 전환시킬 수 있다.
다르게는 비티그-반응을 통해 알데히드(2)를 처리함에 의해 측쇄를 직접 도입하여 브로마이드(5)를 수득할 수 있다(단계 g; 알데히드(2) 및 비티그염(8)을 2-메틸-2-부탄올중에서 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재하에 환류시켰다). 브로마이드(5)를 상기와 같이 아민(6) 또는 N-옥사이드(7)로 직접 변환시킬 수 있다. A6W가 보호 기(BOC 또는 Z)인 경우, 이를 (5) 또는 (6)의 단계에서 분해할 수 있고(즉, 먼저 이중 결합을 톨루엔중에서 Pt/C로 선택성 수소화시킨 다음 아세트산중에서 HBr(33%)로 Z-보호를 분해한다) 반응식 3에 도시된 방법을 사용하여 적절한 A6W 잔기를 도입할 수 있다.
반응식 7:
치환된 측쇄를 도입하는 다른 방법이 반응식 7에 기술되어 있다. 문헌[Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6]과 유사하게 동일반응계 생성된 트리플레이트를 통해 ω-하이드록시카복산 에스테르를 부착함에 의해 반응을 개시한다(단계 a). 다르게는, 브로마이드(3)(반응식 3에 따라 합성)로부터 예컨대 아세토니트릴중에서 아세토시안하이드린으로 처리한 후 핀너(Pinner) 반응시키고 이미데이트를 가수분해하여 상응하는 에스테르가 되도록 함에 의해 에스테르(2)를 제조할 수 있다(단계 b).
V=CH=CH에 대해, 알데히드(4)(반응식 6에 기술된 합성)로부터 상응하는 비티그 시약 Ph3P(CH2)m+1CO2R/H로 처리하여 에스테르(2) 또는 그의 상응하는 산을 제조할 수 있다. V=C에 대해, 표준 조건하에 비티그 생성물을 수소화하여 포화 생성물(2)을 수득한다.
V=CC에 대해, 디브로모 유도체(5)(반응식 5에 따라 합성)로부터 THF중에서 -78℃에서 n-BuLi(헥산중 약 1.6M)로 재배열한 후 클로로포르메이트 또는 디메틸카바모일 클로라이드와 반응시켜 에스테르(2) 또는 아미드(6)를 유도할 수 있다(-78 ℃ 내지 실온; 단계 d). 더 긴 측쇄를 위해, THF중에서 -78℃에서 n-BuLi(헥산중 약 1.6M)로 디브로모알켄(5)의 재배열을 수행한 후 DMPU와 같은 공용매를 가하고 적합한 보호된 1-브로모-알킬알콜 Br-(CH2)mCH2OH과 반응시킨 다음 산화시켜 화합물(2)를 산으로서 수득한다(단계 e).
표준 조건, 예컨대 EtOH, MeOH 또는 THF중의 LiOH를 사용하여 에스테르(2)를 비누화시킨 후, CH2Cl2, DMF, DMA 또는 디옥산중에서 NHA1A2, EDCI, HOBT 및 휘니그 염기, NEt3, NMM과 같은 염기로 처리하여 아미드(6)를 수득한다. 아미드(6)를 저온에서 THF중에서 메틸마그네슘 브로마이드, ZrCl4와 반응시키거나(문헌[Stephen M. Denton, Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of α,α-dimethylamines from Amides, Synlett 1999,1, 55-56.] 참조) ZrCl4 또는 Ti(OiPr)4의 존재하에 다른 그리나드 시약으로 처리함에 의해(문헌[V. Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation of Cyclopropylamines from acid dialkylamides, Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, No4, 413-4.] 참조) 아민(7)(A3,A4=Me)으로 전환시킬 수 있다.
A1=Me, A2'=OME에 대해, 아미드(3)를 그리나드 시약 A3MgX로 처리하여 상응하는 케톤(8)을 수득할 수 있다. 케톤(8)을 테트라이소프로필 오르토티타네이트의 존재하에 NHA1A2로 처리하여 환원성 알킬화한 후, 에탄올중에서 NaCNBH3로 환원시켜 아민(7)을 수득한다(문헌[R. J. Mattson, K. M. Pham, D. J. Leuck, K. A. Cowen, J. O. C. 1990,55,2552-4.] 참조).
아민(7)을, CH2Cl2중에서 실온에서 과산화수소 우레아 부가물 및 프탈산 무수물의 혼합물을 사용하여 염 또는 N-옥사이드(9)로 전환시킬 수 있다.
A6W가 보호 잔기인 경우, 이를 염 또는 N-옥사이드 형성 이전에 BOC-기의 경우 CH2Cl2중에서 TFA를 사용하여 분해하거나 Z-기인 경우 메탄올중에서 Pd/C로 수소화하여 분해할 수 있다. 생성된 아민(도시되지 않음)을 이전에 기술된 절차(반응식 3)중 하나에 따라 처리하여 적절한 A6W 유도체를 유도할 수 있다.
순수 시스- 또는 트랜스- 아미노사이클로헥산 유도체는 HPLC를 사용하여 혼합물로부터 분리하거나 입체화학적으로 정의된 출발 물질을 사용하여 수득할 수 있다.
하기 시험은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 활성을 결정하기 위해 수행되었다.
인간 간 마이크로솜 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제(OSC)의 억제
건강한 자원자로부터의 간 마이크로솜을 인산나트륨 완충액(pH 7.4)중에 준비하였다. 또한 1mM EDTA 및 1mM 디티오트레이톨을 함유하는 동일한 완충액중에서 OSC 활성을 측정하였다. 마이크로솜을 냉 인산염 완충액중에서 0.8mg/ml 단백질까 지 희석하였다. 건조[14C]R,S-모노옥시도스쿠알렌(MOS, 12.8mCi/mmol)을 에탄올로 20nCi/㎕까지 희석하고 인산염 완충액-1% BSA(소 혈청 알부민)와 혼합하였다. DMSO중의 1mM 시험 물질의 스톡 용액을 인산염 완충액-1% BSA로 목적하는 농도까지 희석시켰다. 마이크로솜 40㎕를 시험 물질의 용액 20㎕와 혼합시키고 이어서 [14C]R,S-MOS 용액 20㎕로 반응을 개시하였다. 최종 조건은 마이크로솜 단백질 0.4mg/ml 및 인산염 완충액중의 [14C]R,S-MOS 30㎕, pH 7.4, 80㎕의 전체 부피중에 알부민 0.5%, DMSO 0.1% 미만 및 에탄올 2% 미만 함유였다.
37℃에서 1시간 후에 담체로서 비방사성 MOS 25㎍ 및 라노스테롤 25㎍을 함유하는 10% KOH-메탄올 0.6ml, 물 0.7ml 및 헥산:에테르(1:1, v/v) 0.1ml을 가하여 반응을 정지시켰다. 교반 후에, 헥산:에테르(1:1, v/v) 1ml를 각 시험관에 가하고, 이들을 다시 교반한 후 원심분리하였다. 상부 상을 유리 시험관에 옮겨담고, 하부 상을 헥산:에테르로 다시 추출하고 첫 번째 추출물과 조합하였다. 전체 추출물을 질소로 증발 건조시키고, 잔사를 헥산:에테르 50㎕중에 현탁시키고 실리카 겔 플레이트에 도포하였다. 용리액으로서 헥산:에테르(1:1, v/v)중에서 크로마토그래피 분리를 수행하였다. MOS 기질 및 라노스테롤 생성물에 대한 Rf값은 각각 0.91 및 0.54였다. 건조후에, 방사성 MOS 및 라노스테롤을 실리카 겔 플레이트 위에서 관찰하였다. 반응률 및 OSC 억제율을 결정하기 위해 방사능 밴드로부터 MOS 대 라노스테롤의 비율을 결정하였다.
한편으로는 100nm의 일정한 시험 물질 농도로 시험을 수행하고 대조군에 대한 OSC 억제의 백분율을 계산하였다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 50%보다 큰 억제율을 나타낸다. 또한, 상이한 시험 물질 농도로 시험을 수행한 다음 IC50값, 즉 MOS의 라노스테롤로의 전환을 대조군값의 50%로 감소시키는데 요구되는 농도를 계산하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1 내지 100nM의 IC50값을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 예컨대 장관내, 장관외 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 예컨대 좌약의 형태로 직장내로, 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 장관외적으로, 또는 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방식으로 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 임의적으로 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적합한 무독성 불활성 치료적 양립성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 통상의 약학 보조제와 함께 생약(galenical) 투여 형태가 되도록 함에 의해 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사 용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 야채유, 왁스, 지방, 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우는 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 야채유이다. 좌약을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 고체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정제, 보존제, 습윤 및 유화제, 컨시스턴시(consistency)-개선제, 풍미개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제거될 질병, 연령 및 환자의 개별 조건 및 투여의 양태에 따라 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우의 개별 요구에 맞추어진다. 성인 환자의 경우 병원균에 의한 국소 및 전신 감염의 예방 및 치료를 위해 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 50mg 내지 약 500mg의 1일 투여량이 고려된다. 콜레스테롤 저하 및 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료를 위해 성인 환자에게 1 내지 1000mg, 바람직하게는 10 내지 100mg의 1일 투여량이 편리하다. 투여량에 따라 1일 투여량을 수개의 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500mg, 바람직하게 는 10 내지 100mg을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 그 범위를 어떤 방식으로든 한정하고자 함이 아니다.
약어:
AcOH=아세트산, BOC=t-부틸옥시카보닐, CH2Cl2=디클로로메탄, DAST=디에틸아미노-설푸르트리플루오라이드, DEAD=디에틸 아조디카복실레이트, DBU=1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,5-5), DIBALH=디-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DMAP=4-디메틸아미노피리딘, DMPU=1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, EDCI=N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, EtOAC=에틸아세테이트, EtOH=에탄올, Et2O=디에틸에테르, Et3N=트리에틸아민, eq=당량, HOBT=1-하이드록시벤조-트리아졸, 휘니그 염기=iPr2NEt=DIPEA=N-에틸디이소프로필아민, LAH=리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA=리튬 디이소프로필아미드, LiBH4=리튬 보로하이드라이드, MeOH=메탄올, NaI=요오드화나트륨, PdCl2(dppf)=(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II).CH2Cl2(1:1), Pd(Ph3P)4 =테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, Red-Al=나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, TEMPO=2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 라디칼, TBDMSCl=t-부틸디메틸실릴 클 로라이드, TBME=t-부틸 메틸 에테르, TFA=트리플루오로아세트산, THF=테트라하이드로푸란, quant=정량적.
일반적 언급:
모든 반응은 아르곤 하에서 수행되었다.
최종 아민을 예비 HPLC[예컨대 RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10%로부터 95%의 아세토니트릴]로 정제하여 상응하는 아미노 포르메이트 및 반응에 사용된 상응하는 할로게나이드의 혼합물을 수득하였다. 비율을 언제나 결정한 것은 아니었고, 최종 아미노 염의 순도는 LC-MS후에 80%보다 컸다.
실시예 1
1.1
THF 650 ml 및 물 150 ml중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올.하이드로클로라이드 50 g(0.33 mol) 및 Na2CO3 77 g(0.726 mol, 2.2당량)의 현탁액에, 벤질 클로로포르메이트 51.2 ml(0.363 mol, 1.1당량)를 20분의 기간에 걸쳐 5℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 상을 분리시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 헥산으로부터 저작하여 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실카밤산 벤질 에스테르 162.4 g(98%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS: 249 (M) (문헌[Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J.Med.Chem.; 30; 2; 1987; 303-318]과 유사).
1.2
THF 1.3 L중의 LAH 37.9 g(0.94 mol, 2.0당량)의 현탁액에 THF 1L중의 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실카밤산 벤질 에스테르 117 g(0.47 mol)의 현탁액을 6시간의 기간에 걸쳐 온도를 5 내지 10℃로 유지시키면서 캐뉼러를 통해 가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고 Na2SO4, 실리카 겔 및 물(160 g, 50 g, 80 ml)의 혼합물을 가하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 여과하고 농축하였다. 조질 물질을 헥산으로 저작하여 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 27.9 g(46%)을 수득하였다. 모액을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 추가의 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 17.1 g(28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 129 (MH+) ([문헌[Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J.Med.Chem.; 30; 2; 1987; 303-318]과 유사).
1.3
트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 13.32 g(103 mmol)을 이소프로판올에 용해시키고 CH2Cl2중의 디-tert-부틸-디카보네이트 24.75 g(113.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 23.3 g(98%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 229 (M+).
1.4
1,4-디브로모부탄 56.5 ml(261 mmol, 30당량)중의 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 2.0 g(8.7 mmol)의 현탁액에, 테트라부틸암모늄수소설페이트 0.89 g(2.6 mmol, 0.3당량) 및 50% 수성 NaOH 56 ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하고, CH2Cl2를 가하고 층을 분리시켰다. 무기 층을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO 4 상에서 건조시켰다. 과량의 디브로마이드를 진공중에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산:EtOAc 4:1로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 2.4 g(76%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 364 (MH+, 1Br).
1.5
DMA 22 ml중의 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 1.7 g(4.7 mmol)에, N-알릴메틸아민 1.34 ml(14 mmol, 3당량)을 10분의 기간에 걸쳐 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 잔사를 CH2Cl2/5% 수성 NaHCO3에 용해시켰다. 상을 분리시키고 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 1.5 g(92%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 355 (MH+).
1.6
실시예 1.4 및 1.5와 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 1,3-디브로모프로판과 반응시켜 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고 이를 N-알릴메틸아민과 반응시켜 트랜스-(4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 341 (MH+).
1.7
실시예 1.4 및 1.5와 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 1,5-디브로모펜탄과 반응시켜 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고 이를 N-알릴메틸아민과 반응시켜 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 오일로서 수득하였다. MS: 369 (MH+).
1.8
실시예 1.4 및 1.5와 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 1,6-디브로모헥산과 반응시켜 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고 이를 N-알릴메틸아민과 반응시켜 트랜스-(4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 382 (M).
1.9
실시예 1.4 및 1.5와 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 1,7-디브로모헵탄과 반응시켜 트랜스-[4-(7-브로모-헵틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고 이를 N-알릴메틸아민과 반응시켜 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 397 (MH+).
1.10
CH2Cl2 28 ml중의 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 2.1 g(5.9 mmol)을 TFA 6 ml로 0℃에서 1시간 동안 처리하고, 혼합물을 진공중에서 농축하고 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액에 용해시켰다. 상을 분리시키고 무기 상을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 1.38 g(91%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 255 (MH+).
1.11
실시예 1.10과 유사하게, 트랜스-(4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 전환시켜 트랜스-(4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실)-메틸-아민을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 241 (MH+).
1.12
실시예 1.10과 유사하게, 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 전환시켜 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 269 (MH+).
1.13
실시예 1.10과 유사하게, 트랜스-(4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 전환시켜 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 283 (MH+).
1.14
실시예 1.10과 유사하게, 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 전환시켜 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 297 (MH+).
실시예 2
건조 디옥산 0.35 ml중의 유리 아민 0.153 mmol의 용액을 건조 디옥산 0.54 ml중의 이소시아네이트 0.23 mmol로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 생성된 반응 혼합물을 포름산 0.15 ml로 처리하고 예비 HPLC[RP-18, 아세토니 트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발 후에 우레아를 아미노 포르메이트로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 아민 및 이소시아네이트로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 아민 이소시아네이트
2.1 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-우레아 438 트랜스-[4-[6-(알릴- 메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,4-디플루오로-페닐이소시아네이트
2.2 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(2,4-디메톡시-페닐)-1-메틸-우레아 462 트랜스-[4-[6-(알릴- 메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,4-디메톡시-페닐이소시아네이트
2.3 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-우레아 420 트랜스-[4-[6-(알릴- 메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아민 4-플루오로페닐-이소시아네이트
2.4 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-우레아 432 트랜스-[4-[6-(알릴- 메틸-아미노)-헥실옥시}-사이클로헥실]-메틸-아민 4-메톡시-페닐이소시아네이트

2.5 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-p-톨릴-우레아 416 트랜스-[4-[6-(알릴- 메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-메틸페닐-이소시아네이트
2.6 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-우레아 446 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시}-사이클로헥실]-메틸-아민 4-메톡시-2-메틸페닐-이소시아네이트
2.7 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(2,4-디메틸-페닐)-1-메틸-우레아 430 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,4-디메틸-페닐이소시아네이트
2.8 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아 492 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3,4,5-트리메톡시-페닐이소시아네이트
2.9 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(3,4-디메틸-페닐)-1-메틸-우레아 430 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3,4-디메틸-페닐이소시아네이트
2.10 트랜스-3-(4-아세틸-페닐)-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-우레아 444 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-아세틸페닐-이소시아네이트
2.11 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-우레아 436 (1 Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-클로르페닐-이소시아네이트

2.12 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-페닐-우레아 402 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 페닐이소시아네이트
2.13 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 470 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸이소시아네이트
2.14 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(3,4-디클로로-페닐)-1-메틸-우레아 470 (2Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3,4-디클로로-페닐이소시아네이트
2.15 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모-페닐)-1-메틸-우레아 480 (1Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-브롬페닐-이소시아네이트
2.16 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-나프탈렌-2-일-우레아 452 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2-나프틸-이소시아네이트
2.17 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-니트로-페닐)-우레아 447 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-니트로페닐-이소시아네이트
2.18 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-우레아 445 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-디메틸-아미노페닐-이소시아네이트

2.19 트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-p-톨릴-우레아 430 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-톨로일-이소카네이트
2.20 트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸우레아 434 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-플루오로페닐-이소시아네이트
2.21 트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모-페닐)-1-메틸우레아 494 (1 Br) 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모페닐-이소시아네이트
2.22 트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-부틸-페닐)-1-메틸우레아 472 트랜스-(4-[7-(알릴- 메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-부틸페닐-이소시아네이트
2.23 트랜스-1-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-p-톨릴-우레아 402 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-톨로일-이소카네이트
2.24 트랜스-1-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸우레아 406 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-플루오로페닐-이소시아네이트
2.25 트랜스-1-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모-페닐)-1-메틸우레아 466 (1Br) 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모페닐-이소시아네이트

2.26 트랜스-1-{4-(4-(알릴-메틸- 아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-p-톨릴-우레아 388 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-톨로일-이소카네이트
2.27 트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸- 아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-우레아 392 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-플루오로페닐-이소시아네이트
2.28 트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모-페닐)-1-메틸-우레아 452 (1Br) 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모페닐-이소시아네이트
2.29 트랜스-1-{4-(4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-(4-부틸-페닐)-1-메틸- 우레아 430 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-부틸페닐-이소시아네이트
실시예 3
건조 디옥산 0.35 ml중의 아민 0.153 mmol의 용액을 휘니그 염기(아민-디하이드로클로라이드를 사용할 경우 2당량 또는 4당량 사용) 및 건조 디옥산 0.54 ml중의 클로로포르메이트 0.2 mmol로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 방치하고 생성된 반응 혼합물을 포름산 0.15 ml로 처리하고 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발 후 카바메이트를 아미노 하이드로클로라이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 아민 및 클로로포르메이트로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 아민 클로로포르메이트
3.1 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르 448 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-니트로페닐-클로로포르메이트
3.2 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 나프탈렌-2-일 에스테르 453 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2-나프틸-클로로포르메이트
3.3 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-카밤산 펜타플루오로페닐메틸 에스테르 507 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 펜타플루오로벤질 클로로포르메이트
3.4 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 벤질 에스테르 417 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 벤질-클로로포르메이트

3.5 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 페닐 에스테르 403 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 페닐-클로로포르메이트
3.6 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 p-톨릴 에스테르 417 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 p-톨릴-클로로포르메이트
3.7 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르 481 (1 Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-브로모페닐-클로로포르메이트
3.8 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스테르 421 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-플루오로페닐-클로로포르메이트
3.9 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 437 (1 Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-클로로페닐-클로로포르메이트
3.10 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 헥실 에스테르 411 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-헥실-클로로포르메이트
3.11 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스테르 433 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-메톡시-페닐-클로로포르메이트

3.12 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 383 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 이소부틸-클로로포르메이트
3.13 트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르 495 (1Br) 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모페닐-클로로포르메이트
3.14 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르 467 (1Br) 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모페닐-클로로포르메이트
3.15 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르 453 (1Br) 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모페닐-클로로포르메이트
3.16 트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스테르 435 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-플루오로페닐-클로로포르메이트
3.17 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스테르 407 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-플루오로페닐-클로로포르메이트
3.18 {4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 409 (1Cl) 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-클로로-페닐 클로로포르메이트

3.19 {4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 355 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 이소부틸 클로로포르메이트
3.20 {4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 페닐 에스테르 375 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 페닐 클로로포르메이트
3.21 4-({4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카바모일옥시)-벤조산 메틸 에스테르 433 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-메톡시-카보닐-페닐 클로로포르메이트
3.22 {4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스테르 405 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-메톡시-페닐 클로로포르메이트
3.23 {4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 p-톨릴 에스테르 389 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 P-톨릴 클로로포르메이트
3.24 {4-트랜스-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스테르 379 트랜스-(4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-플루오로-페닐 클로로포르메이트
3.25 {4-트랜스-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르 439 (1Br) 트랜스-(4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모-페닐 클로로포르메이트

실시예 4
CH2Cl2 20 ml중의 트리클로로메틸-클로로포르메이트(디포스겐) 1.5 mmol의 용액을 0℃에서 적당한 치환된 페놀 3mmol 및 퀴놀린 3mmol로 처리한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 냉각하고(0℃) CH2Cl2 3 ml중의 아민 1 mmol 및 피리딘 2.5 mmol의 용액을 가한 다음, DMAP 1 mmol를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포름산 0.15 ml로 처리하고 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발 후에 카바메이트를 아미노 하이드로클로라이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 아민 및 클로로포르메이트로부터 제조하였다:
실시예 생성물 MS MH+ 아민 동일반응계 생성된 클로로포르메이트
4.1 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 471 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸-페닐-클로로포르메이트
4.2 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 457 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-트리플루오로-페닐-클로로포르메이트
4.3 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 443 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸-페닐 클로로포르메이트
4.4 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 439 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,4-디플루오로-페닐 클로로포르메이트

실시예 5
건조 디옥산 0.35 ml중의 아민 0.143 mmol의 용액을 건조 디옥산 0.5 ml중의 휘니그 염기(0.46 mmol; 3당량) 및 설포닐클로라이드 0.18 mmol로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 생성된 반응 혼합물을 포름산 0.15 ml로 처리하고 예비HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발 후에, 설폰아미드를 아미노 하이드로클로라이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 아민 및 설포닐클로 라이드로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 아민 설포닐클로라이드
5.1 트랜스-5-클로로-티오펜-2-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 463 (1 Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 5-클로로-티오펜-2-설포닐클로라이드
5.2 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-4,N-디메틸-벤젠설폰아미드 437 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-토실설포닐-클로라이드
5.3 트랜스-나프탈렌-2-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 473 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2-나프틸-설포닐클로라이드
5.4 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-메탄설폰아미드 361 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 메탄설포닐- 클로라이드

5.5 트랜스-퀴놀린-8-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 474 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 8-퀴놀린-설포닐클로라이드
5.6 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-C-페닐-메탄설폰아미드 437 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 α-톨루엔-설포닐클로라이드
5.7 트랜스-3,5-디메틸-이속사졸-4-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 442 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3,5-디메틸-이속사졸-설포닐클로라이드
5.8 트랜스-나프탈렌-1-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 473 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 1-나프틸-설포닐클로라이드
5.9 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드 453 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-메톡시-벤젠-설포닐클로라이드
5.10 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 423 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 벤젠-설포닐클로라이드
5.11 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 441 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-플루오로벤젠- 설포닐클로라이드

5.12 트랜스-티오펜-2-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 429 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2-티오펜-설포닐클로라이드
5.13 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 441 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2-플루오로벤젠-설포닐클로라이드
5.14 트랜스-1-메틸-lH-이미다졸-4-설폰산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 427 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 1-메틸-이미다졸-4-설포닐클로라이드
5.15 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-tert-부틸-N-메틸-벤젠설폰아미드 479 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-tert.-부틸-벤젠-설포닐클로라이드
5.16 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-부톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드 495 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-부톡시벤젠-설포닐클로라이드
5.17 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드 457 (1Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-클로로벤젠-설포닐클로라이드
5.18 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 491 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸벤젠-설포닐클로라이드

5.19 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 501 (1 Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-브롬벤젠-설포닐클로라이드
5.20 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 468 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-니트로벤젠-설포닐클로라이드
5.21 N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드 457 (1Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3-클로로-페닐 설포닐클로라이드
5.22 N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 459 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,4-디플루오로-페닐-설포닐클로라이드
5.23 N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 501 (1Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2-브로모-페닐 설포닐클로라이드
5.24 N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 501 (1Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3-브로모-페닐 설포닐클로라이드
5.25 N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2,4-디클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드 491 (2Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,4-디클로로-페닐-설포닐클로라이드

5.26 N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 441 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3-플루오로-페닐 설포닐클로라이드
5.27 N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3,4-디클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드 491 (2 Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3,4-디클로로-페닐-설포닐클로라이드
5.28 N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드 457 (1 Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2-클로로-페닐 설포닐클로라이드
5.29 N-{4-트랜스-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 459 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3,4-디플루오로-페닐-설포닐클로라이드
5.30 N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 463 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-트리플루오로메틸-페닐-설포닐클로라이드
5.31 N-{4-트랜스-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드 415 (1 Cl) 트랜스-(4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-클로로-페닐-설포닐클로라이드
5.32 N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드 429 (1 Cl) 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-클로로-페닐-설포닐클로라이드
5.33 N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 473 (1 Br) 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모-페닐-설포닐클로라이드

5.34 N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-C-페닐-메탄설폰아미드 409 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 벤질-설포닐클로라이드
5.35 N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 413 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-플루오로-페닐- 설포닐클로라이드
5.36 N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-2-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 413 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 2-플루오로-페닐- 설포닐클로라이드
5.37 N-{4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 395 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 페닐-설포닐클로라이드
5.38 5-클로로-티오펜-2-설폰산 {4-트랜스-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 436 (1 Cl) 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 5-클로로-티오펜-2-설포닐클로라이드

실시예 6
건조 DMF 0.5 ml중의 아민 0.133 mmol의 용액을 차례로 산 0.17 mmol(1.3당량), 휘니그 염기 0.266 mmol(2당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드) (EDCI) 0.266 mmol(2당량) 및 촉매량의 하이드록시벤조트리아졸(HOBT)(약 0.02 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 생성된 반응 혼합물을 포름산 0.15 ml로 처리하고 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴 (0.1% HCOOH)/물 (0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발 후에, 아미드를 아미노 하이드로클로라이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 아민 및 산으로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 아민 산
6.1 트랜스-피리딘-2-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 388 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 피콜린산
6.2 트랜스-1H-인돌-2-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 426 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 1H-인돌-2-카복실산
6.3 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤즈아미드 387 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 벤조산
6.4 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-클로로-N-메틸-벤즈아미드 421 (1 Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-클로로-벤조산

6.5 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 405 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-플루오로-벤조산
6.6 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸-벤즈아미드 465 (1 Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아민 4-브로모-벤조산
6.7 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 455 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸-벤조산
6.8 트랜스-티오펜-3-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 393 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 티오펜-3-카복실산
6.9 트랜스-5-브로모-티오펜-2-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 471 (1 Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 5-브로모-티오펜-2-카복실산
6.10 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-2-티오펜-3-일-아세트아미드 407 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2-티오펜-3-일-카복실산
6.11 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-(2,4-디플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드 437 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,4-디플루오로-아세트산

6.12 트랜스-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 444 트랜스-[4-[6-(알릴- 메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 1H-인돌-5-플루오로-2-카복실산
6.13 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드 419 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아민 4-플루오로-페닐아세트산
6.14 트랜스-1H-인돌-5-카복실산 {4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 426 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 1H-인돌-5-카복실산
6.15 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-클로로-N-메틸-벤즈아미드 421 (1 Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3-클로로벤조산
6.16 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-3,N-디메틸-벤즈아미드 419 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-플루오르-3-메틸-벤조산
6.17 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-니트로-벤즈아미드 432 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-니트로-벤조산
6.18 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4,N-디메틸-벤즈아미드 401 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 p-톨루산

6.19 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-시아노-N-메틸-벤즈아미드 412 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3-시아노-벤조산
6.20 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3,N-디메틸-벤즈아미드 401 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 m-톨루오산
6.21 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3,4-디메톡시-N-메틸-벤즈아미드 447 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3,4-디메톡시-벤조산
6.22 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 417 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-메톡시-벤조산
6.23 트랜스-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-3-니트로-벤즈아미드 450 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-플루오로-3-니트로-벤조산
6.24 트랜스-4-아세틸-N-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤즈아미드 429 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-아세틸-벤조산
6.25 트랜스-N-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 469 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸-벤조산

6.26 트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 441 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸-벤조산
6.27 트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-시아노-N-메틸-벤즈아미드 384 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 3-시아노-페닐-벤조산
6.28 트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸-벤즈아미드 451 (1Br) 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모-페닐-벤조산
6.29 트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-브로모-N-메틸-벤즈아미드 337 (1Br) 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모-페닐-벤조산
6.30 트랜스-5-브로모-티오펜-2-카복실산 {4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-아미드 443 (1Br) 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 2-브로모-티오펜5-카복실산
6.31 트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 391 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-플루오로-페닐-벤조산
6.32 트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 377 트랜스-(4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-플루오로-페닐-벤조산

실시예 7
아민 0.133 mmol의 용액을 건조 디옥산 0.35 ml중의 이소티오시아네이트 0.17 mmol(1.3당량)로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 방치하고, 포름산 0.15 ml로 처리하고 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 상응하는 분획을 증발시킨 후, 티오우레아를 아미노 포르메이트로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 아민 및 이소티오시아 네이트로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 아민 이소티오시아네이트
7.1 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-1-메틸-티오우레아 514 (1 Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2-브로모-4-플루오로-페닐-이소티오시아네이트
7.2 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-티오우레아 510 (1 Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-브로모-2-메틸-페닐-이소티오시아네이트
7.3 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아 486 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸-페닐-이소티오시아네이트
7.4 트랜스1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-티오우레아 452 (1 Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-클로로-페닐-이소티오시아네이트
7.5 트랜스1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-티오우레아 448 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-메톡시-페닐-이소티오시아네이트

7.6 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸- 아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-(4-시아노-페닐)-1-메틸-티오우레아 443 트랜스-[4-[6-(알릴- 메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-시아노페닐-이소티오시아네이트
7.7 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(3-메틸-부틸)-티오우레아 412 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3-메틸부틸-이소티오시아네이트
7.8 트랜스-1-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-3-sec-부틸-1-메틸-티오우레아 398 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 sec-부틸-이소티오시아네이트
7.9 트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아 458 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 1-이소티오시아나토-4-트리플루오로-메틸-벤젠
7.10 트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-3-(4-시아노-페닐)-1-메틸-티오우레아 415 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 1-이소티오시아나토-4-시아노-벤젠
7.11 트랜스-1-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(3-메틸-부틸)-티오우레아 384 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 1-이소티오시아나토-3-메틸-부탄
7.12 트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아 500 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 1-이소티오시아나토-4-트리플루오로-메틸-벤젠

7.13 트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸- 아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-3-(4-시아노-페닐)-1-메틸-티오우레아 457 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 1-이소티오시아나토-4-시아노-벤젠
7.14 트랜스-1-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(3-메틸-부틸)-티오우레아 426 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 1-이소티오시아나토-3-메틸-부탄
7.15 트랜스-1-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아 444 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸-페닐-이소티오시아네이트

실시예 8
아민(3당량)을 CH2Cl2(1 ml/mmol)에 용해시키고 얼음 욕에 위치시켰다. CH2Cl2(0.5 ml/mmol)중의 클로로설폰산(1당량)의 용액을 서서히 가하였다(30분). 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후, 얼음 욕을 제거하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 고진공하에 건조시켰다. 이 염을 톨루엔(1 ml/mmol 아민)에 현탁시키고 PCl5(1당량)를 가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 고체 잔사를 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 증발시키고 고진공하에서 건조시켰다. 조질 설파모일 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 하기 설파모일 클로라이드를 상응하는 아민으로부터 상기 절차에 따라 제조하였다:
벤질설파모일 클로라이드, 페닐설파모일 클로라이드, 2,4-디플루오로-페닐설파모일 클로라이드, 2,5-디플루오로-페닐설파모일 클로라이드, 3,4-디플루오로-페닐설파모일 클로라이드, 3-플루오로 페닐-설파모일 클로라이드, 4-플루오로-페닐설파모일 클로라이드, 4-클로로-페닐설파모일 클로라이드, 4-브로모-페닐설파모일 클로라이드, 4-메틸-페닐설파모일 클로라이드, 4-트리플루오로메틸-페닐설파모일 클로라이드, 4-시아노-페닐설파모일 클로라이드, 4-메톡시-페닐설파모일 클로라이드, 부틸설파모일 클로라이드, 페네틸설파모일 클로라이드, 사이클로프로필설파모일 클로라이드, 2,2,2-트리플루오로에틸설파모일 클로라이드, 4-플루오로-벤질설파모일 클로라이드, 푸란-2-일메틸설파모일 클로라이드, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸설파모일 클로라이드.
실시예 9
아민-하이드로클로라이드(1당량)를 CH3CN에 용해시키고 얼음 욕에 위치시켰다. 설푸릴 클로라이드(3당량)를 서서히 가하였다(20분). 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 65℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 고진공하에서 건조시켰다. 조질 설파모일 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 하기 설파모일 클로라이드를 상응하는 아민으로부터 상기 절차에 따라 제조하였다:
클로로설포닐아미노-아세트산 에틸 에스테르, 4-(클로로설포닐아미노-메틸)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 10
건조 디옥산 0.75 ml중의 아민 0.135 mmol의 용액을 트리에틸아민 5당량으로 처리한 후 건조 디옥산 0.25 ml중의 설파모일클로라이드 0.175 mmol(1.3당량)의 용액으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 밤치하고, 포름산 0.15 ml로 처리하고 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 상응하는 분획을 증발시킨 후, 설파미드를 아미노 하이드로클로라이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 아민 및 설파모일클로라이드로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 아민 설파모일- 클로라이드
10.1 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-설팜산 벤질 아미드 452 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 벤질-설파모일클로라이드
10.2 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드 438 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 페닐-설파모일클로라이드
10.3 트랜스-4-[({4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카바모일옥시)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 510 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-(클로로-설포닐아미노-메틸)-벤조산 메틸 에스테르
10.4 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 부틸 아미드 418 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 부틸-설파모일클로라이드

10.5 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페네틸 아미드 466 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 페네틸-설파모일클로라이드
10.6 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 푸란-2-일메틸 아미드 442 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 푸란-2-일-메틸-설파모일클로라이드
10.7 트랜스-({4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설포닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 448 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 클로로-설포닐아미노-아세트산 에틸 에스테르
10.8 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 사이클로프로필 아미드 402 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 사이클로프로필-설파모일클로라이드
10.9 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 2,2,2-트리플루오로-에틸아미드 444 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,2,2-트리플루오로-에틸-설파모일클로라이드
10.10 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸 아미드 496 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸-설파모일클로라이드
10.11 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-설팜산 4-플루오로벤질 아미드 470 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-플루오로-벤질-설파모일클로라이드
10.12 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-클로로-페닐)-아미드 472 (1 Cl) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-클로로-페닐-설파모일클로라이드
10.13 트랜스-{4-j6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-플루오로-페닐)-아미드 456 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.14 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-브로모-페닐)-아미드 516 (1 Br) 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-브로모-페닐-설파모일클로라이드
10.15 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (p-톨릴)-아미드 452 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 p-톨릴-설파모일클로라이드
10.16 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (3,4-디플루오로-페닐)-아미드 474 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3,4-디플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.17 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 506 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸페닐-설파모일클로라이드
10.18 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (3-플루오로-페닐)-아미드 456 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 3-플루오로-페닐-설파모일클로라이드
A
10.19 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-시아노-페닐)-아미드 463 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-시아노-페닐-설파모일클로라이드
10.20 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드 474 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,4-디플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.21 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (4-메톡시-페닐)-아미드 468 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 4-메톡시-페닐-설파모일클로라이드
10.22 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 (2,5-디플루오로-페닐)-아미드 474 트랜스-[4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실]-메틸-아민 2,5-디플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.23 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤질 아미드 436 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 벤질-설파모일클로라이드
10.24 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드 422 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 페닐-설파모일클로라이드
10.25 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-클로로페닐 아미드 456 (1Cl) M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-클로로-페닐-설파모일클로라이드

10.26 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-브로모페닐 아미드 500 (1 Br) M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-브로모-페닐-설파모일클로라이드
10.27 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-메틸페닐 아미드 436 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-메틸-페닐-설파모일클로라이드
10.28 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-트리플루오로메틸페닐 아미드 490 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-트리플루오로-메틸-페닐-설파모일클로라이드
10.29 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-시아노페닐 아미드 447 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-시아노-페닐-설파모일클로라이드
10.30 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 p-메톡시페닐 아미드 452 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-메톡시-페닐-설파모일클로라이드
10.31 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3,4-디플루오로페닐 아미드 458 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 3,4-디플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.32 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3-플루오로페닐 아미드 440 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 3-플루오로-페닐-설파모일클로라이드

10.33 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 2,4-디플루오로페닐 아미드 458 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 2,4-디플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.34 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 2,5-디플루오로페닐 아미드 458 M-H- 트랜스-(4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 2,5-디플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.35 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드 396 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 페닐-설파모일클로라이드
10.36 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3,4-디플루오로페닐 아미드 432 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 3,4-디플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.37 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 4-클로로페닐 아미드 430 (1 Cl) 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 4-클로로-페닐-설파모일클로라이드
10.38 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤질 아미드 410 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 벤질-설파모일클로라이드
10.39 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드 410 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 페닐-설파모일클로라이드
10.40 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3-플루오로페닐 아미드 428 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 3-플루오로-페닐- 설파모일클로라이드

10.41 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3,4-디플루오로 페닐 아미드 446 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 3,4-디플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.42 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 4-클로로페닐 아미드 444 (1 Cl) 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 4-클로로-페닐-설파모일클로라이드
10.43 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤질 아미드 424 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 벤질-설파모일클로라이드
10.44 트랜스-({4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-설파모일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 420 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-아민 클로로-설포닐아미노-아세트산 에틸 에스테르
10.45 트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 페닐 아미드 452 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 페닐-설파모일클로라이드
10.46 트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3-플루오로-페닐 아미드 470 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 3-플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.47 트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 3,4-디플루오로-페닐 아미드 488 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 3,4-디플루오로-페닐-설파모일클로라이드
10.48 트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 4-클로로-페닐 아미드 486 (1 Cl) 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 4-클로로-페닐-설파모일클로라이드

10.49 트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 푸란-2-일메틸 아미드 456 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 푸란-2-일-메틸-설파모일클로라이드
10.50 트랜스-{4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설팜산 벤질 아미드 466 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 벤질설파모일클로라이드
10.51 트랜스-({4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-설파모일옥시)-아세트산 에틸 아미드 462 트랜스-(4-[7-(알릴-메틸-아미노)-헵틸옥시]-사이클로헥실)-메틸-아민 클로로설포닐-아미노-아세트산 에틸 에스테르

실시예 11
11.1
트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올(톨루엔에 2회 현탁시키고 감압하에 증발시켜 물을 제거하였다) 4.01 g(31 mmol)을 헥사메틸디실라잔 60 ml에 현탁시키고 2.5시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압하에 증발시키고, CH2Cl2 80 ml에 용해시키고 트리클로로메틸클로로포르메이트(디포스겐) 2.06 ml(17.05 mmol) 및 퀴놀린 4.40 ml(34.10 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사 및 3,4-디플루오로페놀 8.47 g(65.1 mmol)을 THF 220 ml에 용해시키고, 0℃에서 NaH(오일중 약 55%) 3.25 g(74.4 mmol) 및 KI 0.26 g(1.6 mmol)으로 소분량으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 냉각하고(0℃) NaH(오일중 약 55%) 0.68 g(15.5 mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 60 ml를 가한 후, pH를 pH 2(1 N HCl)로 조정하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 1N NaOH/Et2O(3×300 ml) 사이에 분배시키고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 THF/디옥산(1:1) 200 ml에 용해시켰다. 1N NaOH 34 ml를 0℃에서 가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물/Et2O(3×300) 사이에 분배시키고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조질 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 11.6 g을 수득하였다.
11.2
1,4-디브로모부탄 110 ml중의 조질 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메 틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 11.6 g(31 mmol 함유)의 용액을 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 3.16 g(9.3 mmol) 및 수성 50% NaOH 200 ml로 처리하고 2.5일 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 추출하였다(CH2Cl2 2×). 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 플래시 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여(먼저 디브로모부탄을 제거하기 위해 헥산으로, 이후 헥산/EtOAc 1:1로) 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 4.06 g(31%)을 수득하였다. MS: 420 (M, 1Br).
11.3
실시예 11.1 및 11.2와 유사하게, 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올을 α, α, α-트리플루오로-p-크레졸과 반응시킨 후 1,4-디브로모부탄과 반응시켜 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 452 (MH+, 1Br).
11.4
CH2Cl2 40 ml중의 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 16.1 g(124.7 mmol)의 용액에, 4-클로로페닐클로로포르메이트 18.3 ml(130.9 mmol, 1.05당량) 및 휘니그 염기 22.4 ml(130.9 mmol, 1.05당량)를 0℃에서 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 EtOAc:헥산 1:1로 컬럼 크로마토그래 피하여 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 32.2 g(91%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 283 (M, 1Cl).
11.5
1,6-디브롬헥산 30 ml(190.4 mmol, 37당량)에 현탁된 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 1.46 g(5.1 mmol)에, 테트라부틸암모늄수소설페이트 0.53 g(1.5 mmol, 0.3당량) 및 50% 수성 NaOH 30 ml를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1일 동안 교반하고, CH2Cl2를 가하고 층을 분리시켰다. 무기 층을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 과량의 디브로마이드를 진공중에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산:EtOAc 4:1로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2.04 g(89%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 446 (M, 1Br, 1Cl).
11.6
실시예 11.5와 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르와 1,4-디브로모부탄을 반응시켜 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 누르스름한 오일로서 수득하였다. MS: 418 (M, 1Br, 1Cl).
11.7
실시예 11.5와 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르와 1,5-디브로모펜탄을 반응시켜 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 433 (MH+, 1Br, 1Cl).
11.8
0℃에서, CH2Cl2 7 ml중의 3-브로모-1-프로판올 1.26 ml(14.1 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 3.5 ml(15.3 mmol)의 용액에, CH2Cl2 3.6 ml중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 2.49 ml(14.8 mmol)의 용액을 가하였다. 0℃에서 2.5시간 후에, 용액을 증발시키고, 니트로메탄 7 ml에 용해시키고 니트로메탄 27 ml중의트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2.0 g(7 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 3.23 ml(14.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃로 3.5시간 동안 가열한 후 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc 9:1로 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 405 (MH+, 1Br, 1Cl).
11.9
CH2Cl2 120 ml중의 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 3 g(23.2 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 4.2 ml(24.4 mmol, 1.05당량)를 가한 후 CH2Cl2 50 ml중 의 4-(트리플루오로메틸)-벤젠설포닐 클로라이드 5.96 g(24.4 mmol, 1.05당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 유기 상을 1M KHSO4로 추출한 후 5% NaHCO3 및 염수로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산:EtOAc 1:1로 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 6.0 g(77%)을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS: 338 (MH+).
11.10
실시예 11.9와 유사하게, 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올과 4-브로모벤젠설포닐클로라이드를 반응시켜 트랜스-4-브로모-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드를 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS: 348 (MH+, 1Br).
11.11
트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 6 g(17.8 mmol)을 1,6-디브로모헥산 100 ml(658 mmol, 37당량)에 현탁시키고 테트라-부틸암모늄 수소설페이트 1.8 g(5.3 mmol, 0.3당량) 및 50% 수성 NaOH 100 ml를 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2일 동안 교반하고, CH2Cl2를 가하고 층을 분리시켰다. 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 무기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 과량의 디브로마이드를 진공중에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산: EtOAc 4:1로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 8.3 g(93%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 500 (MH+, 1Br).
11.12
실시예 11.11과 유사하게, 트랜스-4-브로모-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드와 1,6-디브로모헥산을 반응시켜 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드를 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS: 510 (MH+, 1Br).
11.13
실시예 11.11과 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 1,3-디브롬프로판을 전환시켜 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 회색을 띤 백색의 반고체로서 수득하였다. MS: 320 [M-C3H6BrO].
11.14
실시예 11.11과 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 1,4-디브롬부탄을 전환시켜 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 반고체로서 수득하였다. MS: 320 [M-C4H8BrO].
11.15
실시예 11.5와 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르와 1,4-디브롬부탄을 반응시켜 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 누르스름한 오일로서 수득하였다. MS: 364 (MH+, 1Br).
11.16
트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 5.7 g(15.65 mmol)을 실온에서 디옥산중의 4N HCl 20 ml로 처리하였다. 이 온도에서 18시간 후에, t-부틸 메틸에테르를 가하여 여과 후에 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드 4.34 g(92%)을 수득하였다. MS: 264 (MH+, 1Br).
11.17
CH2Cl2 20 ml중의 트리클로로메틸-클로로포르메이트(디포스겐) 1.5 mmol의 용액을 0℃에서 2,4-디플루오로-페놀 3 mmol 및 퀴놀린 3 mmol로 처리한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 냉각하고(0℃) CH2Cl2 3 ml중의 [4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-아민(수성 NaHCO3/EtOAc로 추출함에 의해 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드로부터 미리 제조됨) 1 mmol 및 피리딘 2.5 mmol의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교 반하고, 증발시켜 조질 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 실시예 12.39-12.44를 참조.
11.18
실시예 11.4와 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드와 이소부틸 클로로포르메이트(N,N-디이소프로필에틸아민 2.1당량과 함께)를 반응시켜 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 실시예 12.45-12.54 참조.
11.19
실시예 11.9와 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드와 3,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(N,N-디이소프로필에틸아민 2.1당량과 함께)를 반응시켜 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-3,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 실시예 12.55-12.56 및 12.65 및 12.66 참조.
11.20
실시예 11.9와 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드와 2,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(N,N-디이소프로필에틸아민 2.1당량과 함께)를 반응시켜 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-2,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 실시예 12.57-12.58 및 12.65 및 12.66 참조.
11.21
실시예 11.9와 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드와 4-니트로-벤젠설포닐 클로라이드(N,N-디이소프로필에틸아민 2.1당량과 함께)를 반응시켜 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 451 (MH+).
11.22
실시예 11.9와 유사하게, 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 및 4-(트리플루오로메틸)-벤젠설포닐 클로라이드를 전환시켜 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 176.2 ℃, MS 322 (M-H).
11.23
DMF 20 ml중의 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 4 g(12.4 mmol)에 K2CO3 5.1 g(37.1 mmol, 3.3당량) 및 에틸 브로마이드 2.04 ml(27.2 mmol, 2.2당량)를 가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 진공중에서 농축하고 CH2Cl2 및 물에 용해시켰다. 상을 분리시키고 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH 95:5로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-에틸-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1.6 g(38%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 351(M).
11.23
실시예 11.11과 유사하게, 트랜스-N-에틸-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 1,4-디브로모부탄을 전환시켜 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS 470 (M-CH3, 1Br).
실시예 12
건조 DMA 0.7 ml중의 브로마이드 0.25 mmol(1당량)의 용액을 건조 DMA 0.15 ml중의 2급 아민 0.5 mmol(2당량)의 용액으로 실온에서 처리하였다. 16시간 후, 2급 아민 2당량을 다시 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 포름산 0.2 ml로 처리하고 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발 후에, 3급 아민을 아민 하이드로브로마이드와 포르메이트의 혼합물로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 브로마이드 및 2급 아민으로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 브로마이드 2급 아민
12.1 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 461 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 2-(에틸아미노)-에탄올
12.2 트랜스-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 445 트랜스-[4-(4-브로모- 부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 디에틸아민
12.3 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 417 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 디메틸아민

12.4 트랜스-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 477 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 디에탄올아민
12.5 트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 445 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 N-메틸프로필-아민
12.6 {4-[트랜스-4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 411 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르; 알릴메틸아민
12.7 [트랜스-4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 385 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
12.8 (트랜스-4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 429 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
12.9 [트랜스-4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 413 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 디에틸아민
12.10 메틸-[트랜스-4-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 425 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 피페리딘

12.11 [트랜스-4-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 397 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 아제티딘
12.12 메틸-[트랜스-4-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 427 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 모르폴린
12.13 메틸-[트랜스-4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 411 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 피롤리딘
12.14 (4-{트랜스-4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 443 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민
12.15 트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 413 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르 N-메틸프로필-아민

상응하는 아민 2당량을 상응하는 브로마이드 1당량과 반응시킨 하기 화합물을 상기 절차에 따라 추가로 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 브로마이드 2급 아민
12.16 트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 481 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-(2-메톡시-에틸)-에틸아민

12.17 트랜스-N-{4-[3-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-프로폭시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 461 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1,2,3,6-테트라-하이드로-피리딘
12.18 트랜스-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 451 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸프로필-아민
12.19 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시l-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 481 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 2-(에틸아미노)- 에탄올
12.20 트랜스-N-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 465 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-디에틸아민
12.21 트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 437 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
12.22 트랜스-N-(4-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 481 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
12.23 트랜스-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 467 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 2-(메틸아미노)- 에탄올


12.24 트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 497 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 디에탄올아민
12.25 트랜스-N-{4-[4-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 477 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 사이클로프로필-메틸-메틸-아민
12.26 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 479 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 모르폴린
12.27 트랜스-N-{4-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 475 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1,2,3,6-테트라-하이드로-피리딘
12.28 트랜스-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 465 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸프로필-아민
12.29 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 495 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-(2-메톡시-에틸)-에틸아민
12.30 트랜스-N-(4-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 467 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민


12.31 트랜스-N-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 449 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸알릴-아민
12.32 트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 467 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 2-(에틸아미노)-에탄올
12.33 트랜스-N-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 451 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-디에틸아민
12.34 트랜스-N-(4-{3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 453 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 2-(메틸아미노)- 에탄올
12.35 트랜스-N-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 483 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 디에탄올-아민
12.36 트랜스-N-{4-[3-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 463 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 사이클로프로필-메틸-메틸-아민
12.37 트랜스-N-메틸-N-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸- 벤젠설폰아미드 449 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 피롤리딘

12.38 트랜스-N-메틸-N-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸- 벤젠설폰아미드 465 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 모르폴린

하기 화합물을 상응하는 브로마이드 및 2급 아민으로부터 추가로 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 브로마이드 2급 아민
12.39 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 411 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 알릴메틸아민
12.40 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 385 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
12.41 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 429 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
12.42 트랜스-메틸-[4-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 427 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 모르폴린
12.43 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 443 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민

12.44 트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 413 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 2,4-디플루오로-페닐 에스테르 N-메틸프로필아민
12.45 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 329 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
12.46 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 373 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
12.47 트랜스-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸- 카밤산 이소부틸 에스테르 357 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 디에틸아민
12.48 트랜스-[4-(4-아제티딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 341 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 아제티딘
12.49 트랜스-메틸-[4-(4-모르폴린-4-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 이소부틸 에스테르 371 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 모르폴린
12.50 트랜스-메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 이소부틸 에스테르 356 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 피롤리딘
12.51 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 387 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민

12.52 트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-카밤산 이소부틸 에스테르 357 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 N-메틸프로필아민
12.53 트랜스-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 389 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 2-(하이드록시-에틸)-아미노-에탄올
12.54 트랜스-{4-[4-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 369 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 이소부틸 에스테르 사이클로프로필메틸-메틸-아민
12.55 트랜스-3,4-디플루오로-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 433 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-3,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸프로필아민
12.56 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-3,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 449 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-3,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 2-(하이드록시-에틸)-아미노-에탄올
12.57 트랜스-2,4-디플루오로-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 433 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-2,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸프로필아민
12.58 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-2,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 449 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-2,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 2-(하이드록시-에틸)-아미노-에탄올

12.59 트랜스-N-메틸-4-니트로-N- [4-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드 454 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 피페리딘
12.60 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 472 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민
12.61 트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 414 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
12.62 트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 439 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 알릴메틸아민
12.63 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 458 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 2-(하이드록시-에틸)-아미노-에탄올
12.64 트랜스-N-{4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 469 (M) 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-니트로-벤젠설폰아미드 4-하이드록시피페리딘

상응하는 아민 2당량을 상응하는 브로마이드 1당량과 반응시킨 하기 화합물을 상기 절차에 따라 추가로 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 브로마이드 2급 아민
12.65 트랜스-4-디메틸아미노-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-3-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 430 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-3,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
12.66 트랜스-4-디메틸아미노-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-2-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 430 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-2,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M

실시예 13
브로마이드 1당량을 DMA(4-10 ml/mmol 브로마이드)중의 아민 3당량으로 실온에서 출발 물질이 TLC에 의해 더이상 검출될 수 없을 때까지 처리하였다. 용액을 농축하고 잔사를 CH2Cl2/5% 수성 NaHCO3에 재용해시켰다. 상을 분리시키고, 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 하기 화합물을 상응하는 브로마이드 및 아민으로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 브로마이드 아민
13.1 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 409 (1 Cl) 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 알릴메틸아민
13.2 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 424 (1 Cl) 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 알릴메틸아민
13.3 트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 411 (1 Cl) 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
13.4 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 383 (1 Cl) 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
13.5 트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 397 (1 Cl) 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M

13.6 트랜스-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 456 (1 Cl) 트랜스-[4-(6-브로모- 헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
13.7 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 427 (1 Cl) 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
13.8 트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 442 (1 Cl) 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
13.9 트랜스-(4-{6-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 470 (1 Cl) 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 N-(2-메톡시에틸)에틸아민
13.10 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 442 (1 Cl) 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 N-(2-메톡시에틸)에틸아민
13.11 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 395 (1 Cl) 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 알릴메틸아민
13.12 트랜스-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 427 (1 Cl) 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 N-(2-메톡시에틸)에틸아민

13.13 트랜스-(4-{5-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-펜틸옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 456 (1 Cl) 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 N-(2-메톡시에틸)에틸아민
13.14 트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 369 (1 Cl) 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
13.15 트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 413 (1 Cl) 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2-에틸아미노-에탄올
13.16 트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 409 (1 Cl) 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 피페리딘
13.17 트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 424 (1 Cl) 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 피페리딘
13.18 트랜스-메틸-[4-(6-피페리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 452 (1 Cl) 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 피페리딘
13.19 트랜스-메틸-[4-(5-피페리딘-1-일-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 438 (1 Cl) 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 피페리딘
13.20 트랜스-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 397 (1 Cl) 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 디에틸아민

13.21 트랜스-[4-(6-디에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 440 (1 Cl) 트랜스-[4-(6-브로모- 헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 디에틸아민
13.22 트랜스-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 411 (1 Cl) 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 디에틸아민
13.23 트랜스-[4-(5-디에틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 426 (1 Cl) 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 디에틸아민
13.24 트랜스-메틸-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 395 (1 Cl) 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 피롤리딘
13.25 트랜스-메틸-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 436 (1 Cl) M-H- 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 피롤리딘
13.26 트랜스-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 442 (1 Cl) 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2-(메틸아미노)- 에탄올
13.27 트랜스-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 413 (1 Cl) 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2-(메틸아미노)- 에탄올

13.28 트랜스-(4-{5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-펜틸옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 427 (1 Cl) 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2-(메틸아미노)-에탄올
13.29 트랜스-메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 409 (1 Cl) 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 피롤리딘
13.30 트랜스-메틸-[4-(5-피롤리딘-1-일-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 424 (1 Cl) 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 피롤리딘
13.31 트랜스-(4-{3-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 399 (1 Cl) 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 2-(메틸아미노)-에탄올

하기 화합물을 상응하는 브로마이드 및 아민으로부터 추가로 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 추출물 1 추출물 2
13.32 트랜스-N-(4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실)-4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 501 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 N-알릴메틸-아민
13.33 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 475 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M

13.34 트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 519 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 N-(2-메톡시-에틸)메틸-아민
13.35 트랜스-N-(4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 528 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-알릴메틸-아민
13.36 트랜스-N-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 465 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
13.37 트랜스-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 509 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-(2-메톡시-에틸)메틸-아민
13.38 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-디에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 503 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 디에틸아민
13.39 트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(이소프로필-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 503 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 이소프로필메틸-아민
13.40 트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드 501 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 피롤리딘

13.41 트랜스-N-[4-(6-디에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 493 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 디에틸아민
13.42 트랜스-N-{4-[6-(이소프로필-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 493 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 이소프로필메틸- 아민
13.43 트랜스-N-메틸-N-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 491 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 피롤리딘
13.44 트랜스-N-[4-(3-알릴아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 435 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-알릴아민
13.45 트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 477 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-알릴-메틸아민
13.46 트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 451 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 디메틸아민 .

13.47 트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 481 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 메틸아미노에탄올
13.48 트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 495 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-(메톡시에틸)메틸아민
13.49 트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 495 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 에틸아미노-에탄올
13.50 트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 509 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-(메톡시에틸)-에틸아민
13.51 트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 511 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 디에탄올아민
13.52 트랜스-N-[4-(4-디에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 479 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 디에틸아민

13.53 트랜스-N-[4-(4-알릴아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 463 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 알릴아민
13.54 트랜스-N-에틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-부톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 491 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 피페리딘
13.55 트랜스-N-에틸-N-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 506 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1-메틸피페라진

실시예 14
건조 DMF 0.7 ml중의 2급 아민(0.6 mmol; 3.5당량)의 용액을 건조 DMF 0.25 ml중의 브로마이드 0.17 mmol(1당량) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,5-5) (DBU) 0.17 mmol(1당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후, 포름산 0.2 ml로 처리하고 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발 후에, 3급 아민을 아민 포르메이트와 하이드로브로마이드의 혼합물로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 브로마이드 및 2급 아민으로부터 제조할 수 있다:
실시예 화합물 MS MH+ 브로마이드 2급 아민
14.1 트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 519 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 N-(2-메톡시-에틸)메틸-아민
14.2 트랜스-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 509 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-(2-메톡시-에틸)메틸-아민
14.3 트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드 517 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 모르폴린
14.4 트랜스-N-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 487 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 트리메틸렌-아민
14.5 트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(부틸-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 517 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸부틸-아민
14.6 트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(6-피페리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드 515 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 피페리딘
14.7 트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 513 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 1,2,3,6-테트라-하이드로-피리딘
14.8 트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 519 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 2-(에틸아미노)-에탄올
14.9 트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 517 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 (R)-3-하이드록시-피롤리딘
14.10 트랜스-4-브로모-N-메틸-N-{4-[6-(메틸-프로필-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 503 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸프로필아민
14.11 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-디알릴아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 527 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 디알릴아민
14.12 트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 545 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 4-하이드록시-메틸-피페리딘
14.13 트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 505 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 2-하이드록시에틸-메틸아민

14.14 트랜스-4-브로모-N-메틸-N-{4-[6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 529 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 4-메틸-피페리딘
14.15 트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 531 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 4-하이드록시-피페리딘
14.16 트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 515 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸-사이클로프로판-메틸아민
14.17 트랜스-[(6-{4-[(4-브로모-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실옥시}-헥실)-메틸-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 547 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 사르코신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
14.18 트랜스-N-메틸-N-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 507 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 모르폴린
14.19 트랜스-N-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 477 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 트리메틸렌-아민
14.20 트랜스-N-{4-[6-(부틸-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 507 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸부틸-아민

14.21 트랜스-N-메틸-N-[4-(6-피페리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸- 벤젠설폰아미드 505 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 피페리딘
14.22 트랜스-N-{4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4- 트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 503 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1,2,3,6-테트라-하이드로-피리딘
14.23 트랜스-N-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 509 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 2-(에틸아미노)-에탄올
14.24 트랜스-N-{4-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 507 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (R)-3-하이드록시-피롤리딘
14.25 트랜스-N-메틸-N-{4-[6-(메틸-프로필-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 493 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸프로필아민
14.26 트랜스-N-[4-(6-디알릴아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 517 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 디알릴아민
14.27 트랜스-N-{4-[6-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 535 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 4-하이드록시-메틸피페리딘

14.28 트랜스-N-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 495 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 2-하이드록시에틸-메틸아민
14.29 트랜스-N-{4-[6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 521 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 4-하이드록시-피페리딘
14.30 트랜스-N-{4-[6-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 505 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸-사이클로프로판-메틸아민
14.31 트랜스-[메틸-(6-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-헥실)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 537 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 사르코신 에틸 에스테르 하이드로-클로라이드

실시예 15
건조 DMF 0.7 ml중의 1급 아민 1.02 mmol(6당량)의 용액을 건조 DMF 0.25 ml중의 브로마이드 0.17 mmol(1당량) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,5-5)(DBU) 0.17 mmol(1당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후, 포름산 0.2 ml로 처리하고 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발 후에, 2급 아민을 아민 포르메이트와 하이드로브로마이드의 혼합물로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 브로마이드 및 아민으로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 브로마이드 아민
15.1 트랜스-N-[4-(6-알릴아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드 487 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 알릴아민
15.2 트랜스-4-브로모-N-{4-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-N-메틸-벤젠설폰아미드 491 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 2-에탄올아민
15.3 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 475 (1 Br) 트랜스-4-브로모-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 에틸아민
15.4 트랜스-N-{4-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 453 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 에탄올아민-
15.5 트랜스-N-[4-(4-에틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 437 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-에틸아민

15.6 트랜스-N-{4-[3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 439 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 에탄올아민
15.7 트랜스-N-[4-(3-에틸아미노- 프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 423 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-에틸아민
15.8 트랜스-N-[4-(6-알릴아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 477 트랜스-N-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 알릴아민
15.9 트랜스-N-[4-(3-알릴아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 435 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-메틸알릴-아민
15.10 트랜스-N-[4-(4-알릴아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 449 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 알릴아민

실시예 16
16.1
DMF 40 ml중의 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실카밤산 벤질 에스테르 10 g(40.1 mmol)에, DMF 20 ml중의 이미다졸 4.09 g(60.1 mmol, 1.5당량) 및 TBDMSCl 6.65 g(44.1 mmol, 1.1당량)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액을 가하고, 혼합물을 농축하고 에테르/물에 재용해시켰다. 상을 분리시키고 무기 상을 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산:EtOAc 5:1로 정제하여 트랜스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 11.8 g(81%)을 무색 고무로서 수득하였다. MS: 348 (M-CH3).
16.2
DMF 20 ml중의 나트륨 하이드라이드 0.58 g(광유중 55%, 13 mmol, 1.2당량)의 현탁액에, DMF 10 ml중의 트랜스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 4.2 g(11 mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 온도를 서서히 50℃로 상승시키고 그 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 실온에서 요오도메탄 0.9 ml(14 mmol; 1.3당량)을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가적인 나트륨 하이드라이드 0.58 g(광유중 55%, 13 mmol, 1.2당량) 및 요오도메탄 0.9 ml(14 mmol; 1.3당량)을 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl 수용액을 가하고 무기 상을 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 3.1 g(72%)을 수득하였다.
16.3
THF 20 ml중의 트랜스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 3.1 g(8 mmol)의 용액에, THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 10.3 ml(1M, 10.3 mmol, 1.3당량)을 6℃에서 가하고 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 가하고 상을 분리시키고 무기 상을 에테르 및 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 구배 EtOAc:헥산 1:4-EtOAc로 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 1.9 g(92%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS: 263 (M).
16.4
실시예 16.2 및 16.3과 유사하게, 트랜스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 및 브로모에탄으로부터, 트랜스-에틸-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS: 277 (M).
16.5
실시예 16.2 및 16.3과 유사하게, 트랜스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 및 알릴 브로마이드로부터, 트랜스-알릴-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS: 289 (M).
16.6
실시예 16.2 및 16.3과 유사하게, 트랜스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 및 벤질 브로마이드로부터, 트랜스-벤질-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS: 340 (MH+).
16.7
실시예 16.2 및 16.3과 유사하게, 트랜스-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 및 2,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드로부터, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS: 394 (MH+).
16.8
1,6-디브로모헥산 40.7 ml(267 mmol, 37당량)에 현탁된 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 1.9 g(7 mmol)에, 테트라부틸 암모늄 수소설페이트 0.74 g(2.0 mmol, 0.3당량) 및 50% 수성 NaOH 40 ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, CH2Cl2를 가하고 층을 분리시켰다. 무기 층을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 과량의 디브로마이드를 진공중에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산:EtOAc 4:1로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 2.0 g(64%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 425 (M, 1Br).
16.9
실시예 16.8과 유사하게, 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르를 밝은 황색 액체(MS: 439 (M, 1Br))로서 트랜스-에틸- (4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르로부터 수득하였다.
16.10
실시예 16.8과 유사하게, 트랜스-알릴-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르를 밝은 황색 액체(MS: 451 (M, 1Br))로서 트랜스-알릴-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르로부터 수득하였다.
16.11
실시예 16.8과 유사하게, 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르를 밝은 황색 액체(MS: 501 (M, 1Br))로서 트랜스-벤질-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르로부터 수득하였다.
16.12
실시예 16.8과 유사하게, 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르를 밝은 황색 액체(MS: 555 (M, 1Br))로서 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르로부터 수득하였다.
16.13
실시예 16.8과 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 및 1,6-디브로모헥산으로부터 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 412 (MH+, 1Br).
16.14
실시예 16.8과 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 및 1,5-디브로모펜탄으로부터 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 398 (MH+, 1Br).
실시예 17
브로마이드 1당량을 디이소프로필에틸아민 1당량 및 촉매량의 NaI의 존재하에 실온에서 출발 물질이 HPLC에 의해 더이상 검출될 수 없을 때까지 DMF(1 ml/mmol 브로마이드)중의 각 아민 3당량으로 처리하였다. 포름산을 가하고 조질 물질을 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 증발후에 아민을 아민 포르메이트 및 하이드로브로마이드의 혼합물로서 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 브로마이드 및 아민으로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 브로마이드 아민
17.1 트랜스-에틸-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 449 트랜스-[4-(6-브로모- 헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 2-(에틸아미노)-에탄올
17.2 트랜스-벤질-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 511 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 2-(에틸아미노)-에탄올
17.3 트랜스-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 435 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 2-(에틸아미노)-에탄올
17.4 트랜스-알릴-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 461 트랜스-알릴-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 2-(에틸아미노)-에탄올
17.5 트랜스-(4-{6-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 565 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 2-(에틸아미노)-에탄올

17.6 트랜스-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 417 트랜스-[4-(6-브로모- 헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 아제티딘
17.7 트랜스-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-벤질-카밤산 벤질 에스테르 479 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 아제티딘
17.8 트랜스-[4-(6-아제티딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 403 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 아제티딘
17.9 트랜스-에틸-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 435 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 2-(메틸아미노)-에탄올
17.10 트랜스-벤질-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노] -헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 497 - 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 2-(메틸아미노)-에탄올
17.11 트랜스-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 421 트랜스-[4-(6-브로모- 헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 2-(메틸아미노)-에탄올
17.12 트랜스-알릴-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 447 트랜스-알릴-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 2-(메틸아미노)-에탄올

17.13 트랜스-(4-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 551 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 2-(메틸아미노)-에탄올
17.14 트랜스-에틸-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 449 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 N-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
17.15 트랜스-벤질-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 511 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 N-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
17.16 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 435 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 N-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
17.17 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 565 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 N-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
17.18 트랜스-에틸-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 447 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 모르폴린
17.19 트랜스-벤질-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 509 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 모르폴린

17.20 트랜스-메틸-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 433 트랜스-[4-(6-브로모- 헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 모르폴린
17.21 트랜스-알릴-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 459 트랜스-알릴-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 모르폴린
17.22 트랜스-[4-(6-모르폴린-4-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 563 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 모르폴린
17.23 트랜스-에틸-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 431 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 피롤리딘
17.24 트랜스-벤질-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 493 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 피롤리딘
17.25 트랜스-메틸-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 417 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 피롤리딘
17.26 트랜스-알릴-[4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 443 트랜스-알릴-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 피롤리딘

17.27 [4-(6-피롤리딘-1-일-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 547 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 피롤리딘
17.28 [4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 377 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 디메틸아민
17.29 트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 363 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 디메틸아민

실시예 18
브로마이드(0.13 mmol 브로마이드/Iml DMF) 1당량을 디이소프로필에틸아민 1당량 및 촉매량의 NaI의 존재하에 출발 물질이 더이상 HPLC로 검출될 수 없을 때까지 아민 3당량으로 처리하였다. 포름산을 가하고 조질 물질을 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제하였다. 정제후, 생성물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3/H2O로 추출하여 유리 아민을 분리하였다. 하기 화합물을 상응하는 브로마이드 및 아민으로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 브로마이드 아민
18.1 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 벤질 에스테르 417 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 N-알릴메틸-아민
18.2 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-에틸-카밤산 벤질 에스테르 431 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 N-알릴메틸-아민
18.3 트랜스-알릴-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르 443 트랜스-알릴-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 N-알릴메틸-아민
18.4 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-벤질-카밤산 벤질 에스테르 493 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 N-알릴메틸-아민
18.5 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 547 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 N-알릴메틸-아민

18.6 트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 391 트랜스-[4-(6-브로모- 헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
18.7 트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 405 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
18.8 트랜스-알릴-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 417 트랜스-알릴-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
18.9 트랜스-벤질-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 467 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M
18.10 트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 521 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 디메틸아민 EtOH중 33% 5.6M

실시예 19
19.1
실시예 17과 유사하게, 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르(MS: 435 (MH+))를 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터 수득하였다.
19.2
EtOAc 4 ml중의 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 0.43 g(0.001 mmol)을 10%Pd/C 0.06 g의 존재하에 1시간 동안 수소화시키고 촉매를 제거하고 용매를 증발시킨 후 트랜스- (4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-아민 0.29 g(98%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 301 (MH+).
19.3
실시예 19.1 및 19.2와 유사하게, 트랜스-에틸-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-아민(MS: 315 (MH+))을 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-에틸-카밤산 벤질 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터 수득하였다.
19.4
실시예 19.1 및 19.2와 유사하게, 트랜스-벤질-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-아민(MS: 377 (MH+))을 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터 수득하였다.
19.5
실시예 19.1 및 19.2와 유사하게, 트랜스-4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실아민(MS: 287 (MH+))을 트랜스-벤질-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민(밤새 수소화)으로부터 수득하였다.
19.6
실시예 19.1 및 19.2와 유사하게, 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-아민(MS: 431 (MH+))을 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 벤질 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터 수득하였다.
19.7
실시예 19.1 및 19.2와 유사하게, 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-프로필-아민(MS: 329 (MH+))을 트랜스-알릴-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터 수득하였다.
실시예 20
아민 1당량을 디옥산(2-5 ml/mmol 아민)중의 설포닐클로라이드(각 NH2에 대해 1.1당량)로 디이소프로필아민 1.1당량의 존재하에 실온에서 출발 물질이 더이상 TLC에 의해 검출될 수 없을 때까지 처리하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피하거나 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제한 후 EtOAc 및 포화 NaHCO3/H2O로 추출하여 유리 아민을 수득하였다. 하기 화합물을 상응하는 아민 및 설포닐클로라이드로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 아민 설포닐클로라이드
20.1 트랜스-4-클로로-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노] -헥실옥시}-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 475 (1Cl) 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-아민 4-클로로벤젠-설포닐클로라이드
20.2 트랜스-4-클로로-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노] -헥실옥시}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 461 (1Cl) 트랜스-4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실아민 4-클로로벤젠-설포닐클로라이드
20.3 트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노] -헥실옥시}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 505 (1Br) 트랜스-4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실아민 4-브로모벤젠-설포닐클로라이드
20.4 트랜스-4-클로로-N-에틸-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 489 (1Cl) 트랜스-에틸-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-아민 4-클로로벤젠-설포닐클로라이드

20.5 트랜스-4-브로모-N-에틸-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-벤젠설폰아미드 533 (1 Br) 트랜스-에틸-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-아민 4-브로모벤젠-설포닐클로라이드
20.6 트랜스-4-클로로-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노] -헥실옥시}-사이클로헥실)-N-프로필-벤젠설폰아미드 503 (1 Cl) 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-프로필-아민 4-클로로벤젠-설포닐클로라이드
20.7 트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노] -헥실옥시}-사이클로헥실)-N-프로필-벤젠설폰아미드 547 (1 Br) 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-프로필-아민 4-브로모벤젠-설포닐클로라이드
20.8 트랜스-4-클로로-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-벤젠설폰아미드 605 (1 Cl) 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-아민 4-클로로벤젠-설포닐클로라이드
20.9 트랜스-4-브로모-N-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-N-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-벤젠설폰아미드 649 (1 Br) 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시]-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-아민 4-브로모벤젠-설포닐클로라이드

실시예 21
아민 1당량을 디옥산(2-5 ml/mmol 아민)중의 클로로포르메이트(각 NH2에 대해 1.1당량)로 디이소프로필아민 1.1당량의 존재하에 실온에서 출발 물질이 TLC에 의해 더이상 검출될 수 없을 때까지 처리하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피하거나 예비 HPLC[RP-18, 아세토니트릴(0.1% HCOOH)/물(0.1% HCOOH), 10% - 95% 아세토니트릴]로 정제한 후 EtOAc 및 포화 NaHCO3/H2O로 추출하여 유리 아민을 수득하였 다. 하기 화합물을 상응하는 아민 및 클로로포르메이트로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 아민 클로로포르메이트
21.1 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 455 (1 Cl) 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실-옥시}-사이클로헥실)-메틸-아민 4-클로로페닐-클로로포르메이트
21.2 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 441 (1 Cl) 트랜스-4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실아민 4-클로로페닐-클로로포르메이트
21.3 트랜스-에틸-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 469 (1 Cl) 트랜스-에틸-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-아민 4-클로로페닐-클로로포르메이트
21.4 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-프로필-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 483 (1 Cl) 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실-옥시}-사이클로헥실)-프로필-아민 4-클로로페닐-클로로포르메이트

21.5 트랜스-(4-{6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 585 (1 Cl) 트랜스-(4-6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-헥실-옥시}-사이클로헥실)-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-아민 4-클로로페닐-클로로포르메이트

실시예 22
22.1
1,6-디브로모헥산 183 ml(1.2 mol, 20당량)에 현탁된 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실카밤산 벤질 에스테르 15.0 g(60 mmol)에, 테트라부틸-암모늄수소설페이트 6.1 g(18 mmol, 0.3당량) 및 50% 수성 NaOH 183 ml를 가하였다. 혼합물을 실 온에서 4일 동안 교반하고, CH2Cl2를 가하고 층을 분리시켰다. 무기 층을 CH2 Cl2로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 과량의 디브로마이드를 진공중에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산:EtOAc 1:1로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 3.4 g(14%)을 백색 고체(MS: 412 (MH+, 1Br))로서 수득하고, 트랜스-(6-브로모-헥실)-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 11.2 g(32%)을 황색 오일(MS: 574 (MH+, 2Br))로서 수득하였다.
22.2
실시예 22.1과 유사하게, 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르를 (MS: 398 (MH+, 1Br))백색 고체로서 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실카밤산 벤질 에스테르 및 1,5-디브로모펜탄으로부터 수득하였다.
22.3
DMA중의 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 1.7 g(4.12 mmol)을 에탄올중의 5.6M(12.4 mmol, 3당량) 디메틸아민 2.2 ml로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고 잔사를 CH2Cl2/5% 수성 Na2CO3에 재용해시키고, 상을 분리시키고 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2:MeOH 9:1로 정제하여 트랜스-[4-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 1.3 g(84%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 377 (MH+).
22.4
실시예 22.3과 유사하게, 트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르를 밝은 황색 고체(MS: 363 (MH+))로서 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 및 디메틸아민(EtOH중 33% 5.6M)으로부터 수득하였다.
22.5
실시예 22.3과 유사하게, 트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-카밤산 벤질 에스테르를 회색을 띤 백색 고체(MS: 403 (MH+))로서 트랜스-[4-(6-브로모-헥실옥시)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르 및 N-알릴메틸아민으로부터 수득하였다.
실시예 23
23.1
BOC-트랜스-1,4-아미노 사이클로-헥산 카복실산 30 g(123.3 mmol) 및 카보닐-디-이미다졸 22 g(135.6 mmol)을 THF 300 ml에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 50 ml(1.23 mol)를 가하고 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압하에 증발시키고, 에테르에 용해시키고 1N HCl 및 물로 세척하였다. 에테르-상을 진공중에서 농축하여 트랜스-4-tert-부톡시 카보닐아미노-사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르 31.7 g을 수득하였다. MS: 275.4(M+NH4 +).
23.2
THF 7 ml중의 LAH 1.52 g(40 mmol)의 용액을 환류시키고 2.5시간 동안 THF 35 ml중의 트랜스-4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 5.15 g(20 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 15시간 동안 가열하고, 냉각하고(0℃) 물 10 ml로 가수분해하였다. 혼합물을 THF로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, Na2SO 4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 트랜스-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-메탄올 2.89 g(100%)을 수득하였다. mp: 87-88℃; MS: 143 (M).
23.3
피리딘 20 ml중의 (트랜스)-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-메탄올 1.00 g(7 mmol)의 용액을 0℃에서 4-(트리플루오로메틸)-벤젠설포닐 클로라이드 1.80g(7.35 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 40분 교반하고 얼음-물에 부었다. 산성화시키고(25% HCl), 추출하고(Et2O, 3×) 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켜 증발시킨 후 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH (99:1 - 98:2)로 플래시 컬럼 크로마토그래피 하여 트랜스-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰산 4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르(MS: 560 (MH+)) 0.71 g(18%) 및 트랜스-N-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(MS: 352 (MH+)) 0.68g(28%)을 수득하였다.
23.4
트랜스-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-메탄올 4.60 g(32.14 mmol)을 헥사메틸디실라잔 85 ml에 현탁시키고 5시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압하에 증발시키고 THF 50 ml에 용해시켰다. 4-클로로페닐클로로포르메이트 6.14 g(32.14 mmol)을 0℃에서 서서히 가하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. H2O 30 ml를 가하고 1시간 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 물/Et2O(3×)로 추출하고, 유기 상을 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시키고 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피한 후(헥산/EtOAc 4:1 - 1:1) 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 5.48 g(57%)을 수득하였다. MS: 298 (MH+, 1Cl).
23.5
CH2Cl2 15 ml중의 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 0.6 g(2.03 mmol)의 용액을 0℃에서 메탄설포닐클로라이드 0.17 ml(2.24 mmol), 피리딘 0.5 ml(6.1 mmol) 및 DMAP 0.25 g(2.03 mmol)으로 처 리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 물(2 ml)을 가하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수성 10% KHSO4/Et2O(3×)로 추출한 후, 유기 상을 수성 포화 NaHCO3(2×), 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-메탄설폰산 4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르 0.74 g(96%)을 수득하였다. mp: 134-135℃; MS: 376 (MH+, 1 Cl).
23.6
(문헌[Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of Hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6.]의 절차에 따라) CH2Cl2 1 ml중의 3-브로모-1-프로판올 0.175 ml(2 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 0.48 ml의 용액을 0℃에서 CH2Cl2 0.5 ml중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 0.35 ml(2.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 2.5시간 후 0℃에서, 보라색 용액을 증발시키고, 니트로메탄 1 ml에 용해시키고 니트로메탄 3 ml중의 트랜스-N-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 0.375 g(1 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 0.45 ml(2 mmol)의 용액으로 처리하였다(3분 동안). 반응물을 3.5시간 동안 가열한 후(60℃) 수성 10% KHSO4/EtOAc(3×)로 추출하였다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/EtOAc 9:1) 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사 이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 0.3 g(64%)을 수득하였다. MS: 452 (M-F, 1Br).
23.7
실시예 23.6과 유사하게, 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르(MS: 418 (MH+, 1Br, 1Cl))를 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 3-브로모-1-프로판올로부터 수득하였다.
23.8
실시예 23.6과 유사하게, 트랜스-[4-(2-브로모-에톡시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르(MS: 404 (MH+, 1Br, 1Cl))를 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 2-브로모에탄올로부터 수득하였다.
23.9
DMF 30 ml중의 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 1.5 g(5.04 mmol)의 용액을 1,4-디브로모부탄 1.19 ml(15.11 mmol)로 처리하고 0℃에서 55% NaH 0.28 g(5.79 mmol)으로 소분량으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 1,4-디브로모부탄 1.19 ml(15.11 mmol)로 처리하고 0℃에서 55% NaH 0.28 g(5.79 mmol)으로 소분량으로 처리하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이후 용액을 냉각된 수성 포화 NH4Cl에 붓 고 추출하였다(Et2O 3×). 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 플래시 실리카 겔 컬럼(먼제 디브로모부탄의 제거를 위해 헥산으로, 이후 헥산/EtOAc 4:1 - 1:1로)으로 정제하여 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 0.59 g(27%)을 수득하였다. MS: 432 (MH+, 1Br, 1Cl).
23.10
DMA 0.8 ml중의 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 69 mg(0.146 mmol)의 용액을 0℃에서 N-알릴메틸아민 0.028 ml(0.29 mmol)로 처리하고 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고(0℃) 다시 N-알릴메틸아민 0.028 ml(0.29 mmol)로 처리하였다. 실온에서 6시간 후, 용액을 농축하고 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)에 용해시켰다. 유기 상을 Na2SO 4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH (95:5)로 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-N-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시메틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 43 mg(64%)을 수득하였다. MS: 463 (MH+).
23.11
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미 노]-프로폭시메틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(MS: 481 (MH+))를 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 2-에틸아미노에탄올로부터 수득하였다.
23.12
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-N-[4-(3-아제티딘-1-일-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(MS: 449 (MH+))를 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 트리메틸렌이민으로부터 수득하였다.
23.13
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-N-메틸-N-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(MS: 477 (MH+))를 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 피페리딘으로부터 수득하였다.
23.14
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로폭시메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르(MS: 409 (MH+, 1Cl))를 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 N-알릴메틸아민으로부터 수득하였다.
23.15
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로폭시메틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르(MS: 427 (MH+, 1Cl))를 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올로부터 수득하였다.
23.16
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-[4-(3-아제티딘-1-일-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르(MS: 395 (MH+, 1Cl))를 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 트리메틸렌이민으로부터 수득하였다.
23.17
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르(MS: 423 (MH+, 1Cl))를 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 피페리딘으로부터 수득하였다.
23.18
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프 로폭시메틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르(MS: 441 (MH+, 1 Cl))를 트랜스-[4-(3-브로모-프로폭시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민으로부터 수득하였다.
23.19
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르(MS: 423 (MH+, 1Cl))를 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 N-알릴메틸아민으로부터 수득하였다.
23.20
실시예 23.10과 유사하게, 트랜스-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에톡시메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르(MS: 395 (MH+, 1Cl))를 트랜스-[4-(2-브로모-에톡시메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 N-알릴메틸아민으로부터 수득하였다.
실시예 24
24.1
DMA 50 ml중의 트리페닐메탄티올 5.53 g(20 mmol)을 0℃에서 55% NaH 0.87 g(20 mmol)으로 탈양성자화하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 냉각된(0℃) DMA 50 ml중의 1,2-디브로모에탄 1.72 ml(20 mmol)의 용액에 서서히(30분) 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 냉각하고(0℃) N-알릴 메틸아민 3.83 ml(40 mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 후, 반응물을 냉각하고(0℃) 다시 N-알릴메틸아민 3.83 ml(40 mmol)로 처리하였다. 실온에서 24시간 후, 용액을 농축하고 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)에 용해시켰다. 유기 상을 Na2 SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH (99.5:0.5 - 95:5)로 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 알릴-메틸-(2-트리틸설파닐-에틸)-아민 3.27 g(44%)을 수득하였다. MS: 374 (MH+).
24.2
CH2Cl2 30 ml중의 알릴-메틸-(2-트리틸설파닐-에틸)-아민 1.12 g(3 mmol)의 용액을 0℃에서 TFA 8.7 ml로 처리한 후 트리이소프로필실란 6.15 ml(30 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 톨루엔(3×)에 용해시키고 증발시켰다. TFA-염을 에테르/펜탄으로부터 침전시켰다. 오일을 에테르에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3, 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 주의깊게 증발시켜 2-(알릴-메틸-아미노)-에탄티올 0.366 g(93%)을 수득하였다. MS: 132 (MH+).
24.3
실시예 24.1 및 24.2와 유사하게, N-알릴메틸아민 및 1,3-디브롬프로판을 3-(알릴-메틸-아미노)-프로판-1-티올로 전환시켰다. MS: 145 (MH+).
24.4
DMF 4.5 ml중의 트랜스-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰산 4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르 280 mg(0.5 mmol) 및 2-디메틸아미노에탄티올 하이드로클로라이드 78 mg(0.55 mmol)의 용액을 0℃에서 55% NaH 48 mg(1.1 mmol)으로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각하고(0℃) 촉매량의 NaI로 처리한 후 2-디메틸아미노에탄티올 하이드로클로라이드 78 mg(0.55 mmol) 및 55% NaH 48 mg(1.1 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 중화시키고(수성 10% KHSO4, 0℃에서) 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)에 부었다. 유기 상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 CH2Cl2 /MeOH (95:5)로 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-[4-(2-디메틸아미노-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 138 mg(63%)을 수득하였다. MS: 439 (MH+).
24.5
실시예 24.4와 유사하게, 트랜스-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰산 4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르 및 2-(알릴-메틸-아미노)-에탄티올을 트랜스-N-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸설파닐메틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드로 전환시켰다. MS: 465 (MH+).
24.6
실시예 24.4와 유사하게, 트랜스-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰산 4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르 및 2-디에틸아미노에탄티올 하이드로클로라이드를 과량의 NaH와 함께 트랜스-N-[4-(2-디에틸아미노-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드로 전환시켰다. MS: 467 (MH+).
24.7
실시예 24.4와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르 및 2-디에틸아미노에탄티올 하이드로클로라이드를 과량의 NaH와 함께 트랜스-[4-(2-디에틸아미노-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 413 (MH+, 1Cl).
24.8
실시예 24.4와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르 및 2-(알릴-메틸-아미노)-에탄티올을 트랜스-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸설파닐메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 411 (MH+, 1Cl).
24.9
실시예 24.4와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르 및 3-(알릴-메틸-아미노)-프로판-1-티올을 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필설파닐메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 425 (MH+, 1Cl).
24.10
실시예 24.4와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르 및 2-(디메틸아미노)-에탄-1-티올을 트랜스-[4-(2-디메틸아미노-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 385 (MH+, 1Cl).
실시예 25
25.1
DMF 17 ml중의 트랜스-메탄설폰산 4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실메틸 에스테르 1.72 g(4.58 mmol)에, 칼륨 티오아세테이트 0.78 g(6.86 mmol, 1.5당량)을 가하고 혼합물을 100℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔사를 포화 NaHCO3/Et2O(3×)에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-티오아세트산 S-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실메틸} 에스테르 1.69 g(정량적)을 수득하였다. MS: 356 (MH+).
25.2
탈기된(Ar) 에탄올 20 ml중의 조질 트랜스-티오아세트산 S-{4-[(4-클로로-페 녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실메틸} 에스테르 0.63 g(1.7 mmol에 해당)의 용액을 1N LiOH 5.1 ml로 처리하고 10분 후 2-브로모-에탄올 0.5 ml(6.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.25시간 동안 교반하고, 냉각하고(0℃) 수성 10% KHSO4/Et2O(3×)로 중화시켰다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고 Na2SO 4 상에서 건조시키고 톨루엔으로 증발시킨 후에 트랜스-[4-(2-하이드록시-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 0.67 g(정량적)을 수득하였다. MS: 358 (MH+, 1Cl).
25.3
CH2Cl2 12 ml중의 트랜스-[4-(2-하이드록시-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 645 mg(1.65 mmol에 해당)의 용액을 0℃에서 메탄설포닐클로라이드 0.14 ml(1.82 mmol), 피리딘 0.20 ml(2.45 mmol) 및 DMAP 202 mg(1.65 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 물(2 ml)을 가하고 반응물을 5분 동안 교반하였다. 수성 10% KHSO4/Et2O(3×)로 추출한 후, 유기 상을 수성 포화 NaHCO3(2×), 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-[4-(2-클로로-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 650 mg(정량적)을 수득하였다. MS: 376 (MH+, 2Cl).
25.4
DMA 1 ml중의 트랜스-[4-(2-클로로-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 94 mg(0.25 mmol)의 용액을 촉매량의 NaI 및 2-에틸아미노에탄올 0.05 ml(0.5 mmol)로 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1주일 동안 교반하면서, 매일 2회 2-에틸아미노에탄올 0.05 ml(0.5 mmol)를 가하였다. 용액을 농축하고 잔여 오일을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)로 추출하였다. 유기 상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후에(CH2Cl2/MeOH 95:5) 트랜스-(4-{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸설파닐메틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 40 mg(39%)을 수득하였다. MS: 429 (MH+, 1Cl).
25.5
실시예 25.4와 유사하게, 트랜스-[4-(2-클로로-에틸설파닐메틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 N-메틸프로필아민을 트랜스-메틸-{4-[2-(메틸-프로필-아미노)-에틸설파닐메틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 429 (MH+, 1Cl).
실시예 26
26.1
CH2Cl2 1.2 L중의 트랜스-4-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥산카복실산 20 g(82.2 mmol)의 용액을 N,O-디메틸-하이드록시l아민 하이드로클로라이드 12.83 g(131.5 mmol), N-메틸모르폴린 10.85 ml(98.6 mmol)로 처리하고 0℃에서 EDCI 18.91 g(98.64 mmol) 및 HOBT 12.62 g(82.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 수성 10% KHSO4/Et2O(3×)로 추출하였다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3, 10% NaCl로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르 24.25 g(정량적)을 수득하였다. mp: 130-140℃, 서서히 분해; MS: 287 (MH+).
26.2
DMF 80 ml중의 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르 24.18 g(82 mmol)의 용액을 0℃에서 55% NaH 5.37 g(123 mmol)으로 소분량으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 서서히(20분) 요오도메탄 40.9 ml(656 mmol)로 처리하고 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 냉각하고 수성 10% KHSO4로 중화시키고 물/Et2O(3×)에 부었다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시키고 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/EtOAc 9:1 - 1:1)으로 정제하여 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 20.69 g(84%)을 수득하였다. MS: 301 (MH+).
26.3
THF 250 ml중의 LAH 2.09 g(55 mmol)의 용액을 냉각하고(-50℃) 25분 동안 THF 250 ml중의 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 15.02 g(50 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 +15℃로 3.5시간 동안 가온하고, 냉각하고(-78℃) 수성 10% KHSO4 50 ml중의 MgSO4.7H2 O 15 g, 실리카 겔 15 g의 현탁액으로 가수분해하였다. 냉각 욕을 제거하고, THF를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 증발 후에, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-(4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 12.83 (정량적)을 수득하였다. MS: 241 (M).
26.4
CH2Cl2 200 ml중의 트리페닐포스핀 52.45 g(200 mmol)의 용액을 테트라브로모메탄 33.16 g(100 mmol)으로 처리하고(반응물을 가열하여 환류시킴) 50분 후 트리에틸아민 32.06 ml(230 mmol)로 처리하였다(반응물을 가열하여 환류시켰으며 암보라색이 되었음). 냉각 후(0℃), CH2Cl2 125 ml중의 트랜스-(4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 12.83 g(50 mmol)을 10분 동안 가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발시키고 실리카 겔(헥산/Et3N로 불활성화시킴)을 통해 용리액으로서 헥산으로, 이후 헥산/에테르 4:1 - 1:1로 여과하여 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 13.28 g(67%)을 수득하였다. mp: 93-99℃, 분해; MS: 396 (MH+, 2Br).
26.5
하기 반응을 문헌[Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21.)]에 기술된 반응과 유사하게 수행하였다. THF 20 ml중의 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 993 mg(2.5 mmol)의 용액을 -78℃에서 BuLi(헥산중 약 1.6 M) 3.28 ml(5.25 mmol)로 처리하였다. 2시간 후 이 온도에서 파라포름알데히드 790 mg(25 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온하고 1시간 후 이 온도에서 물/에테르(3×)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서(헥산/EtOAc 4:1) 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 530 g(79%)을 수득하였다. MS: 268 (MH+).
26.6
THF 160 ml중의 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 3.97 g(10 mmol)의 용액을 -78℃에서 BuLi(헥산중 약 1.6 M) 13.13 ml(21 mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. DMPU 11 ml를 가하고 10분 후에 THF 15 ml중의 1-브로모-3-테트라하이드로피라닐옥시프로판 4.60 g(20 mmol) 을 20분의 기간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온하고, 냉각하고, 냉각된 수성 포화 NH4Cl에 붓고 추출하였다(Et2O 3×). 유기 상을 수성 10% NaCl, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 플래시 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여(헥산/EtOAc 98:2 - 90:10) 트랜스-메틸-{4-[5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-펜트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스테르 1.61 g(42%)을 수득하였다. MS: 378 (M-H).
26.7
CH2Cl2 14 ml중의 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 520 mg(1.95 mmol)의 용액을 0℃에서 메탄설포닐클로라이드 0.17 ml(2.14 mmol), 피리딘 0.235 ml (2.92 mmol) 및 DMAP 238 mg(1.95 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 물(2 ml)을 가하고 반응물을 5분 동안 교반하였다. 수성 10% KHSO4/Et2O(3×)로 추출한 후 유기 상을 수성 포화 NaHCO3(2×), 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-이닐 에스테르 435 mg(65%)을 수득하였다. MS: 345 (M).
26.8
DMA 4 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-이닐 에스테르 420 mg(1.22 mmol)의 용액을 0℃에서 N-알릴 메틸아민 0.234 ml(2.43 mmol)로 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔여 오일을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)로 추출하였다. 유기 상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc(2:1)로 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 355 mg(91%)을 수득하였다. MS: 321 (MH+).
26.9
CH2Cl2 3.5 ml중의 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 200 mg(0.62 mmol)의 용액을 0℃에서 TFA 1.7 ml로 처리하였다(20분 동안). 이 온도에서 30분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 1N NaOH/CH2Cl2(3×)로 처리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-아민 147 mg(정량적)을 수득하였다. MS: 221 (MH+).
26.10
디옥산 0.3 ml중의 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-아민 66 mg(0.3 mmol)의 용액을 휘니그 염기 0.103 ml(0.6 mmol; 2당량)로 처리하고 디옥산 0.16 ml중의 4-클로로페닐클로로포르메이트 0.042 ml(0.27 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다(10분 동안). 실온에서 5분 후, 혼합물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)에 용해시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH (99:1 - 97:3)로 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 68 mg(61%)을 수득하였다. MS: 375 (MH+, 1Cl).
26.11
실시예 26.5에 기술된 바와 유사한 방식으로, 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 디메틸카바모일 클로라이드로부터 트랜스-(4-디메틸카바모일에티닐-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. mp: 115-117 ℃.; MS: 309 (MH+).
실시예 27
27.1
CH2Cl2 20 ml중의 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 975 mg (3.28 mmol)의 용액을 0℃에서 TFA 10 ml로 처리하였다(20분 동안). 실온에서 2시간 후, 반응물을 증발시키고, 수성 포화 NaHCO3(+Na2CO3)/Et2O(3×)로 처리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-아민 981 mg(87%)을 수득하였다. MS: 295 (M, 2Br).
27.2
실시예 26.10과 유사하게 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-아민 및 4-클로로페닐클로로포르메이트를 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 449 (M, 2Br, 1 Cl).
27.3
실시예 26.5와 유사하게, 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 BuLi(헥산중 약 1.6M)을 파라포름알데히드와 함께 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 321 (M, 1Cl).
27.4
실시예 26.7과 유사하게, 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 및 메탄설포닐클로라이드/피리딘을 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 400 (MH+, 1Cl).
27.5
실시예 26.8과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 및 2-에틸아미노에탄올을 트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 393 (MH+, 1Cl).
실시예 28
28.1
MeOH 5 ml 및 Pt/C 10% 7 mg중의 트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 65 mg(0.165 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 수소화시켰다(1기압). 반응물을 여과하고(셀라이트(Celite)) 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH(9:1)로 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 21 mg(32%)을 수득하였다. MS: 397 (MH+, 1Cl).
28.2
실시예 28.1과 유사하게, 트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드로부터 트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 451 (MH+).
28.3
실시예 28.1과 유사하게, 트랜스-N-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드로부 터 트랜스-N-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 467 (MH+).
실시예 29
29.1
DMF 100 ml중의 4-트랜스-4-tert-부톡시 카보닐아미노-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 16.2 g(62.95 mmol) 및 메틸 요오다이드 5.87 ml(94.43 mmol)를 교반 및 얼음-냉각하에 NaH(오일중 55%) 3.57 g(81.84 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 얼음-냉각하에 1N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 에테르에 용해시키고 물로 4회 세척하였다. 에테르-상을 진공중에서 농축하여 청정한 트랜스-4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 17.5 g을 수득하였다. MS: 201 (M-OC4H9).
29.2
THF 150 ml에 용해된 트랜스-4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르 17.1 g(62.95 mmol)을 LiBH4 2.74 g(126 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반한 후 1N HCl 200 ml를 용액에 얼음-냉각하에 적가하였다. 혼합물을 에테르에 용해시키고 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로-헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 16.2 g을 수득하였다.
29.3
CH2Cl2 150 ml중의 DMSO 8.94 ml(125.9 mmol)의 드라이아이스 냉각된 용액에 옥살릴클로라이드 5.95 ml(69.24 mmol)를 가하였다. 5분 후에 -78℃에서, CH2Cl2 50 ml중의 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 16.2 g(66.5 mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 10분 후, Et3N 43.8 ml(314.75 mmol)를 가하고, 혼합물이 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 Et2O/1N HCl 및 물 사이에 분배시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 청정한 (4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 16.12 g을 수득하였다. MS: 241
29.4
에탄올 150 ml중의 트랜스-(4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 13.71 g(56.8 mmol) 및 트리에틸-포스포노-아세테이트 17.8 g(83.46 mmol)의 용액에 얼음-냉각하에 NaOMe 6.0 g(110 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축한 다음 Et2O 및 물로 추출하였다. 유기 층을 증발 건조시키고 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 1:4로 크로마토그래피에 의해 정제하여 청정한 트랜스-3-[4-(tert-부톡시 카보닐 메틸-아미노)-사이클로헥실]-아크릴산 에틸-에스테르 8.4 g(56%, 4단계)을 수득하였다. MS: 238 (M-OtBu).
29.5
트랜스-3-[4-(tert-부톡시 카보닐 메틸-아미노)-사이클로헥실]-아크릴산 에 틸-에스테르 6 g(19.26 mmol) 및 Pd/C (10%) 600 mg의 용액을 H2-분위기하에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 여과한 후, 메탄올을 감압하에 증발시켜 청정한 트랜스-3-[4-(tert-부톡시카보닐 메틸-아미노)사이클로헥실]-프로파노산 에틸-에스테르 5.82 g을 수득하였다. THF 60 ml중의 이 에스테르의 용액에 LiBH4 917 mg(40 mmol)을 가하였다. 용액을 8시간 동안 환류시킨 후 얼음-욕으로 0℃로 냉각하였다. 이 온도에서 서서히 1N HCl을 반응 혼합물에 적가하여 과량의 LiBH4를 파괴하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석한 후 물로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조시켜 청정한 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 3.39 g(73%)을 수득하였다. MS: 271 (M).
29.6
옥살릴클로라이드 1.4 ml(16.24 mmol)를 CH2Cl2 40 ml중의 DMSO 1.78 ml(25 mmol)의 드라이아이스 냉각된 용액(-78℃)에 가하였다. 10분 후. -78℃에서 교반하면서, CH2Cl2 5 ml에 용해된 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 2.39 g(12.49 mmol)을 가하였다. 15분 후에, Et3N 8.7 ml(62.4 mmol)를 가하고 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 Et2O로 희석한 후 1N HCl 및 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 에탄올 30 ml중의 조질 트랜스-메틸-[4-(3-옥소-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르(3.24 g, 12.02 mmol) 및 트리에틸 포스포노 아세테이트 2.73 ml(13.3 mmol)의 용액을 얼음-냉각하에 NaOMe 1.37 g(24.05 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 이어서 진공중에서 농축하였다. 조질 잔사를 Et2O에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 진공중에 농축하고 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 1:4로 크로마토그래피에 의해 정제하여 청정한 트랜스-5-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-펜트-2-에노산 에틸 에스테르 2.46 g(58%, 2 단계)을 수득하였다. MS: 339 (M).
29.7
MeOH 40 ml중의 트랜스-5-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-펜트-2-에노산 에틸 에스테르 2.45 g(7.2 mmol) 및 Pd/C (10%) 200 mg의 용액을 H2-분위기 하에서 20시간 동안 교반하였다. 여과하고 진공하에서 메탄올을 증발시킨 후, 5-[4-(tert-부톡시 카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-펜타노산 에틸 에스테르 2.39 g을 분리할 수 있었다. 이 에스테르 2.05 g(6.0 mmol) 및 LiAlH4 470 mg(12 mmol)을 THF 20 ml중에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. EtOAc 10 ml를 가하고 염수를 반응 혼합물에 주의깊게 적가하여 과량의 LiAlH4를 파괴하였다. 용액을 에테르에 용해시키고 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기 상을 감압하에 농축하여 청정한 트랜스-[4-(5-하이드록시 펜틸)-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 1.75 g(97%)을 수득하였다. MS: 300 (MH+).
29.8
CH2Cl2 20 ml중의 트랜스-[4-(5-하이드록시 펜틸)-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 1.75 g(5.84 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 0.5 ml(6.42 mmol)의 용액에 얼음 욕으로 냉각하면서 Et3N 1.56 ml(11.7 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 에테르/1N HCl 및 물 사이에 분배시켰다. 에테르-용액을 진공중에서 농축하여 청정한 트랜스-메탄설폰산 5[-4-(tert-부톡시 카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실)-펜틸에스테르 2.12 g(96%)을 수득하였다.
29.9
CH2Cl2 2 ml에 용해된 트랜스-메탄설폰산 5[-4-(tert-부톡시 카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실)-펜틸 에스테르 200 mg(0.53 mmol)을 TFA 2 ml로 처리하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 용액을 진공중에서 농축하여 순수 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸에스테르.트리플루오로아세트산 염 245 mg을 수득하였다. MS: 278 (MH+).
29.10
디옥산 4 ml중의 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.-트리플루오로아세트산 염 245 mg(0.53 mmol) 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트 143.5 mg(0.75 mmol)의 용액에, 실온에서 휘니그 염기 1.54 ml(3.12 mmol)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, EtOAc/1N HCl 및 물로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축하고 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 1:3로 크로마토 그래피에 의해 정제하여 순수 트랜스-메탄설폰산 5-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-펜틸 에스테르 167 mg(73%, 2단계)을 수득하였다. MS: 432 (MH+, 1Cl).
29.11
메탄올 3 ml중의 트랜스-메탄설폰산 5-{4-(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-펜틸 에스테르 160 mg (0.37 mmol) 및 N-알릴메틸아민 0.21 ml의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공중에서 농축하고, 이후 잔사를 실리카 겔 상에서 1N NH3/메탄올 1:10로 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 110 mg을 수득하였다. MS: 407 (MH+, 1Cl).
29.12
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-트리플루오로메틸-페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, N-알릴메틸아민으로 처리하여 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 441 (MH+).
29.13
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사 이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-트리플루오로메틸-페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 459 (MH+).
29.14
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-브로모페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, N-알릴메틸아민으로 처리하여 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 451 (MH+, 1Br).
29.15
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-브로모페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 469 (MH+, 1Br).
29.16
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르-트리플루오로아세트산 염과 3,4-디플루오로-페닐 클로 로포르메이트를 반응시킨 후, N-알릴메틸아민으로 처리하여 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 409 (MH+).
29.17
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 3,4-디플루오로-페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3,4-디플루오로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 427 (MH+).
29.18
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드를 반응시킨 후, N-알릴메틸아민으로 처리하여 트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 461 (MH+).
29.19
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드를 반응시킨 후, 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-N-(4- {5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 479 (MH+).
29.20
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 3,5-디플루오로-페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, N-알릴-N-메틸아민으로 처리하여 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 3,5-디플루오로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 409 (MH+).
29.21
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르-트리플루오로아세트산 염과 3,5-디플루오로-페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3,5-디플루오로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 427 (MH+).
29.22
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-클로로페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 425 (MH+, 1Cl).
29.23
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-클로로페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, 메틸-프로필-아민으로 처리하여 트랜스-메틸-{4-[5-(메틸-프로필-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 409 (MH+, 1Cl).
29.24
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-클로로페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, 디메틸아민으로 처리하여 트랜스-메틸-{4-[5-(디메틸아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 381 (MH+, 1Cl).
29.25
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-클로로페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, 피페리딘으로 처리하여 트랜스-메틸-[4-(5-피페리딘-1-일-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 421 (MH+, 1Cl).
29.26
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-클로로페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, N-메틸-피페라진으로 처리하여 트랜스-메틸-{4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-펜틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 436 (MH+, 1Cl).
29.27
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-클로로페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, N-메틸-N-사이클로프로필-아민으로 처리하여 트랜스 {4-[5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 407 (MH+, 1Cl).
29.28
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-트리플루오로메틸-페닐 설포닐클로라이드를 반응시킨 후, 디에틸아민으로 처리하여 트랜스 N-[4-(5-디에틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 463 (MH+).
29.29
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-트리플루오로메틸-페닐 설포닐클로라이드를 반응시킨 후 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올로 처리하여 트랜스-N-(4-{5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 495 (MH+).
29.30
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-트리플루오로메틸-페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후 알릴아민으로 처리하여 트랜스-{4-[5-(알릴아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 427 (MH+).
29.31
실시예 29.10 및 29.11과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜틸 에스테르.트리플루오로아세트산 염과 4-트리플루오로메틸-페닐 클로로포르메이트를 반응시킨 후, 메틸아민으로 처리하여 트랜스-메틸-[4-(5-메틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 401 (MH+).
29.32
실시예 29.11과 유사하게, 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 알릴아민으로부터 트랜스-N-[4-(5-알릴아미노-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다. MS: 447 (MH+).
29.33
실시예 29.11과 유사하게, 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 2.아미노-2-메틸-1-프로판올로부터 트랜스-N-{4-[5-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다. MS: 479 (MH+).
29.34
실시예 29.11과 유사하게, 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 메틸아민으로부터 트랜스-N-메틸-N-[4-(5-메틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다. MS: 421(MH+).
29.35
실시예 29.11과 유사하게, 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 에탄올아민(6당량, DMA중)으로부터 트랜스-N-{4-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-부틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오 로메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다. MS: 451 (MH+).
29.36
실시예 29.11과 유사하게, 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 에틸아민(6당량, DMA중)으로부터 트랜스-N-[4-(5-에틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 제조하였다. MS: 435 (MH+).
29.37
실시예 29.4-29.9 및 29.12와 유사하게, 트랜스/시스-(4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 (트랜스)-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 및 (시스) {4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르, MS: 441 (MH+)를 제조하였으며, 이는 HPLC(ChiralpakAD, 20 um 5×50 cm von Daicel Chem. Industrie Ltd, eluent: 9.0 l n-heptane/1.0 l isopropanol)를 사용하여 분리될 수 있었다.
실시예 30
30.1
CH2Cl2중의 과산화수소.우레아 부가물 1.39 g(4.4 mmol, 2.2당량)의 현탁액에, 프탈산 무수물 338.5 mg(2.2 mmol, 1.1당량)을 가하고 실온에서 15분 동안 교 반하였다. CH2Cl2중의 트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 800 mg(2.01 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5% K2CO3 수용액을 가하고 무기 상을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 N-옥사이드 525 mg(63%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 413 (MH+, 1Cl).
30.2
실시예 30.1과 유사하게, 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르로부터, 침전 후에(CH2Cl2/Et2O) 트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 N-옥사이드를 수득하였다. MS: 457 (MH+).
30.3
트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 400 mg (8.4 mmol)을 톨루엔에 현탁시키고 증발시키고(3×), DMF l ml에 재용해시키고 이미다졸 102.4 mg(1.5 mmol, 1.8당량)으로 처리하였다. 0℃에서, DMF 2 ml중의 TBDMSCl 176 mg(11.7 mmol, 1.4당량)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3의 수용액에 가하고 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조질 트랜스-N-[4-(5-{[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 509 mg을 밝은 황색 오일로서 분리하였다.
30.4
CH2Cl2 2 ml에 현탁된 H2O2-우레아 부가물 175 mg(1.86 mmol)을 프탈산 무수물 137 mg(0.9 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후 이 혼합물에 CH2Cl2 3 ml중의 조질 트랜스-N-[4-(5-{[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 500 mg(8.4 mmol)을 가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 수용액으로 세척하고, 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조질 트랜스-N-[4-(5-{[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-옥사이드 348 mg을 무색 오일로서 분리하였다.
30.5
THF 8 ml중의 트랜스-N-[4-(5-{[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-에틸-아미노}-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-옥사이드 335 mg(5.5 mmol)에 1M TBAF 0.83 ml를 0℃에서 가하였다. 용액을 실온에 서 1시간 동안 교반하고, EtOAc와 Na2CO3의 수용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH 9:1로 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 N-옥사이드 190 mg(44%, 3단계)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 495 (MH+).
실시예 31
31.1
트랜스-[톨루엔-4-설폰산 4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실메틸 에스테르](트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 피리딘중의 톨루엔 설포닐 클로라이드로부터 합성) 5.85 g(14.71 mmol) 및 나트륨 시아나이드 1.45 g(29.43 mmol)을 DMF 50 ml중에서 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 건조시키고(Na2SO4) 에테르-상을 진공중에서 농축한 후, 조질 트랜스-[(4-시아노메틸-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르] 3.74 g을 분리할 수 있었다. THF 30 ml에 용해된 이 조질 생성물(14.82 mmol)을 -78℃에서 톨루엔중의 1.2M DIBALH-용액 13.5 ml(16.18 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 주의깊게 1N HCl 30 ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 에테르에 용해시키고 물로 세척하였다. 에테르-용액 을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 농축하여 조질 트랜스-[메틸-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르] 3.47 g(92%, 2 단계)을 수득하였다.
31.2
조질 트랜스-[메틸-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르] 3.47 g(13.58 mmol) 및 (트리페닐-l 5-포스파닐리덴)-아세트산 에틸 에스테르 5.39 g(14.7 mmol)을 CH2Cl2 40 ml중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축한 후 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 1:3로 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수 4-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-부트-2-에노산 에틸 에스테르 1.57 g(36%)을 수득하였다.
31.3
MeOH 20 ml중의 4-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-부트-2-에노산 에틸 에스테르 1.57 g(4.82 mmol) 및 Pd/C(10%) 200 mg의 용액을 실온에서 H2-분위기하에 3시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 용액을 감압하에 농축 건조시켜, 청정한 트랜스-4-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-부티르산 에틸 에스테르 1.58 g을 수득하였다. THF 20 ml중의 트랜스-4-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-부티르산 에틸 에스테르 1.58 g(4.82 mmol)을 실온에서 LiAlH4 390 mg으로 처리하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 얼음-냉각하에 포화 염수 10 ml를 적가함에 의해 과량의 LiAH4를 파괴하였다. 반응 혼합물을 Et2O/1M HCl과 H2O 사이에 분배시켰다. 에테르-용액을 진공중에 농축하여 순수한 트랜스-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 1.37 g(99%)을 수득하였다.
31.4
CH2Cl2 15 ml중의 트랜스-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 1.37 g (4.8 mmol) 및 NEt3 0.95 ml의 교반되고 얼음-냉각된 용액에 메탄설포닐 클로라이드 0.5 ml(6.8 mmol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Et2O, 1M HCl 및 물 사이에 분배시켰다. 에테르-층을 진공중에서 농축하여 청정한 트랜스-메탄설폰산 4-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-부틸 에스테르 1.745 g을 수득하고, 이를 CH2Cl2 5 ml중에서 트리플루오로 아세트산 5 ml로 처리하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 감압하에 증발 건조시켜 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산 2.25 g(정량적)을 수득하였다.
31.5
CH2Cl2 6 ml중의 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 590 mg(1.25 mmol) 및 4-에틸모르폴린 0.644 ml의 교반된 용액에 4-클로로페닐-클로로포르메이트 365 mg(1.91 mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 Et2O, 1M HCl 및 물 사이에 분배시켰다. 에테르-층을 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 1:2로 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부틸 에스테르 421 mg(81%)을 수득하였다.
31.6
MeOH 1 ml중의 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부틸 에스테르 219 mg(0.524 mmol) 및 N-알릴 메틸-아민 0.48 ml의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축한 후, 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAc/H2O/AcOH/아세톤(6:2:1:1)으로 크로마토그래피에 의해 정제하여 청정한 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 165 mg(80%)을 수득하였다. MS: 393 (MH+, 1Cl).
31.7
실시예 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부틸 에스테르를 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 411 (MH+, 1Cl).
31.8
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, N-알릴-N-메틸아민으로 처리하여 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 427 (MH+).
31.9
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 445 (MH+).
31.10
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-브로모페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, N-알릴-N-메틸아민으로 처리하여 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 437 (MH+, 1Br).
31.11
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이 클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-브로모 페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 455 (MH+, 1Br).
31.12
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-브로모페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, N-메틸-프로필-아민으로 처리하여 트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 439 (MH+, 1Br).
31.13
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-브로모페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 디에틸아민으로 처리하여 트랜스-메틸-{4-[4-(디에틸아미노)-부틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 439 (MH+, 1Br).
31.14
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-브로모페닐-클로로포르메이트 를 반응시킨 후, 디메틸아민으로 처리하여 트랜스-메틸-{4-[4-(디메틸아미노)-부틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 411 (MH+, 1Br).
31.15
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-브로모페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 피페리딘으로 처리하여 트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 451 (MH+, 1Br).
31.16
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-브로모페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, N-메틸-피페라진으로 처리하여 트랜스-메틸-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 466 (MH+, 1Br).
31.17
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-브로모페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 모르폴린으로 처리하여 트랜스-메틸-[4-(4-모르폴린-4-일-부틸)- 사이클로헥실]-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 453 (MH+, 1Br).
31.18
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-브로모페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 티오모르폴린으로 처리하여 트랜스-메틸-[4-(4-티오모르폴린-4-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 469 (MH+, 1Br).
31.19
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 피페리딘으로 처리하여 트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 441 (MH+).
31.20
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 디메틸아민으로 처리하여 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸- 페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 401 (MH+).
31.21
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 티오모르폴린으로 처리하여 트랜스-메틸-[4-(4-티오모르폴린-4-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 459 (MH+).
31.22
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-클로로포르메이트를 반응시킨 후, 메틸-프로필-아민으로 처리하여 트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 429 (MH+).
31.23
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-설포닐클로라이드를 반응시킨 후, N-알릴-N-메틸아민으로 처리하여 트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 를 수득하였다. MS: 447 (MH+).
31.24
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르-트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-설포닐클로라이드를 반응시킨 후, 2-에틸아미노-에탄올로 처리하여 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 465 (MH+).
31.25
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-설포닐클로라이드를 반응시킨 후, 피페리딘으로 처리하여 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 461 (MH+).
31.26
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르-트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-설포닐클로라이드를 반응시킨 후, 디메틸아민으로 처리하여 트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 421 (MH+).
31.27
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-설포닐클로라이드를 반응시킨 후, 메틸-프로필-아민으로 처리하여 트랜스-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 449 (MH+).
31.28
실시예 31.5 및 31.6과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부틸 에스테르.트리플루오로-아세트산과 4-트리플루오로메틸-페닐-설포닐클로라이드를 반응시킨 후, 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올로 처리하여 트랜스 N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 481 (MH+).
실시예 32
32.1
CH2Cl2 95 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-이닐 에스테르 6.02 g(17.43 mmol)의 용액을 0℃에서 TFA 45 ml로 처리하였다(20분 동안). 이 온 도에서 30분 후, 반응물을 증발시키고 톨루엔(4회)으로 다시 증발시켜 조질 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르.트리플루오로아세테이트 8.17 g(정량적)을 수득하였다. MS: 245 (M).
32.2
CH2Cl2 20 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 1.41 g(3.0 mmol에 해당)의 용액을 먼저 0℃로 냉각하고, 4-클로로페닐클로로포르메이트 0.5 ml(3.6 mmol)로 처리한 후 휘니그 염기 2.57 ml(15 mmol; 5당량)로 처리하였다(3분 동안). 45분 후 실온에서, 혼합물을 수성 10% KHSO4/Et2O(3×)에 용해시키고. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조질 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 1.41 g(정량적)을 수득하였다. MS: 400 (MH+, 1Cl). 조질 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
32.3
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-트리플루오로메틸페닐클로로포르메이트를 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 434 (MH+).
32.4
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 p-톨릴 클로로포르메이트를 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(메틸-p-톨릴옥시카보닐-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 380 (MH+).
32.5
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-메톡시페닐 클로로포르메이트를 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-메톡시-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 396 (MH+).
32.6
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐클로라이드를 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 454 (MH+).
32.7
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-아세드아미도페닐설포닐 클로라이드를 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-아세틸아미노-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 443 (MH+).
32.8
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-클로로벤조일클로라이드를 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 398 (MH+, 1Cl).
32.9
디옥산 7 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 1.38 g(3.0 mmol에 해당)의 용액을 먼저 8℃로 냉각하고, 4-클로로페닐 이소시아네이트 0.69 g(4.5 mmol)으로 처리한 후 피리딘 1.2 ml(15 mmol; 5당량)로 처리하였다(3분 동안). 실온에서 45분 후, 혼합물을 수성 10% KHSO4/Et2O(3×)에 용해시켰다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조질 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-우레이도]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 1.22 g(정량적)을 수득하였다. MS: 398 (MH+, 1Cl). 조질 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
32.10
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-클로로벤젠설포닐클로라이드를 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 420 (MH+, 1Cl).
실시예 33
DMA 2.5 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 235 mg(0.5 mmol에 해당)의 용액을 0℃로 냉각하고, N-메틸프로필아민 0.76 ml(1 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH 98:2) 순수 트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 153 mg(81%)을 수득하였다. MS: 377 (MH+, 1Cl).
아민을 디옥산에 용해시키고 4N HCl(디옥산중) 1당량을 가한 후에 하이드로클로라이드 염이 임의적으로 수득된다. 리오필리세이션(Lyophilisation)하여 트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르; HCl과의 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 377 (MH+, 1Cl).
하기 화합물을 상응하는 메실레이트 및 2급 아민으로부터 제조하였다(반응이 16시간 후에 완료되지 않은 경우, 추가적인 아민 2당량을 가하였다. 디메틸아민(EtOH중의 33% 5.6M)에 대해, 10당량을 가하였다):
실시예 화합물 MS MH+ 메실레이트 2급 아민
33.1 트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 349, 10 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M
33.2 트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 389, 1Cl 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 피페리딘
33.3 트랜스-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 443 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 디에탄올아민
33.4 트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 383 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M
33.5 트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 411 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 N-메틸프로필-아민

33.6 트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 423 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 피페리딘

실시예 34
메탄올 4.3 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸- 아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 200 mg(0.43 mmol에 해당)의 용액을 0℃로 냉각하고, 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민 0.44 ml(1 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건초시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/MeOH 99:1) 순수 트랜스-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 144 mg(83%)을 수득하였다. MS: 407 (MH+, 1Cl). 하기 화합물을 상응하는 메실레이트 및 2급 아민으로부터 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 메실레이트 2급 아민
34.1 트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 p-톨릴 에스테르 357 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(메틸-p-톨릴옥시카보닐-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-이닐 에스테르 N-메틸프로필-아민
34.2 트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-메톡시-페닐 에스테르 373 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-메톡시-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 N-메틸프로필-아민

34.3 트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 447 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
34.4 트랜스-N-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 463 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 디에탄올아민
34.5 트랜스-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 431 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 N-메틸프로필-아민
34.6 트랜스-N-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 403 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M
34.7 트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 461 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 N-(2-메톡시에틸)에틸아민

34.8 트랜스-N-[4-(메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-설파모일)-페닐]-아세트아미드 431 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-아세틸아미노- 벤젠설포닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 N-메틸프로필-아민
34.9 트랜스-4-클로로-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-벤즈아미드 361, 1 Cl 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 N-메틸프로필-아민
34.10 트랜스-4-클로로-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-벤즈아미드 377, 1 Cl 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
34.11 트랜스-3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실 1-우레아 376, 10 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-우레이도]-사이클로헥실 1-프로프-2-이닐 에스테르 N-메틸프로필-아민
34.12 트랜스-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-13-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-이닐}-사이클로헥실)-1-메틸-우레아 392, 1 Cl 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-우레이도]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
34.13 트랜스-4-클로로-N-메틸-N-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드 409, 1 Cl 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 피페리딘

34.14 트랜스-4-클로로-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 397, 1C1 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 N-메틸프로필-아민
34.15 트랜스-4-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 369, 10 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-이닐 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M

실시예 35
MeOH 5 ml중의 트랜스-N-[4-(메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-설파모일)-페닐]-아세트아미드 44.3 mg(0.1 mmol)의 용액을 나트륨 메틸레이트(MeOH중 5.4 M) 0.37 ml(2 mmol)로 처리하고 70℃에서 30시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/MeOH 97:3) 순수 트랜스-4-아미노-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-벤젠설폰아미드 31 mg(82%)을 수득하였다. MS: 378 (MH+).
실시예 36
36.1
에탄올 125 ml 및 PtO2.H2O 810 mg중의 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 3.4 g(12.72 mmol)의 현탁액을 7시간 동안 수소화시켰다(1기압). 반응물을 여과하고(셀라이트) 증발시켜 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 3.5 g(정량적)을 수득하였다. MS: 271 (MH+).
36.2
실시예 26.7, 32.1 및 32.2와 유사하게 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사 이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로페닐클로로포르메이트로부터 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로필 에스테르를 수득하였다. MS: 404 (MH+, 1Cl).
36.3
실시예 26.7, 32.1 및 32.2와 유사하게 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 4-트리플루오로메틸페닐클로로포르메이트로부터 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로필 에스테르를 수득하였다. MS: 438 (MH+).
36.4
실시예 26.7, 32.1 및 32.2와 유사하게 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 p-톨릴 클로로포르메이트로부터 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(메틸-p-톨릴옥시카보닐-아미노)-사이클로헥실]-프로필 에스테르를 수득하였다. MS: 384 (MH+).
실시예 37
DMA 2.5 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로필 에스테르 293 mg(0.5 mmol에 해당)의 용액을 0℃로 냉각하고, 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민 0.195 ml(2 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매량의 NaI 및 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민 0.195 ml(2 mmol)를 가하고, 9시간 후 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민 0.88 ml(1 mmol)를 가하였다. 16시간 후, 용매를 증발시키고 잔사를 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/MeOH 9:1) 순수 트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 48 mg(22%)을 수득하였다. MS: 431 (MH+). 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
실시예 화합물 MS MH+ 메실레이트 2급 아민
37.1 트랜스-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 447 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로필 에스테르 디에탄올아민

37.2 트랜스-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-사이클로헥실]-메틸- 카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 353, 10 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로필 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M
37.3 트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로필]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 381, 1 Cl 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로필 에스테르 N-메틸프로필-아민
37.4 트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로필]-사이클로헥실}-카밤산 p-톨릴 에스테르 361 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(메틸-p-톨릴옥시카보닐-아미노)-사이클로헥실]-프로필 에스테르 N-메틸프로필-아민

실시예 38
38.1
Et2O 180 ml중의 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 4.5 g(16.8 mmol)의 현탁액을 냉각하고(0℃) Red-Al(톨루엔중 70%) 13.46 ml(47.1 mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 냉각하고(0℃) 다시 Red-Al(톨루엔중 70%) 1.3 ml(4.7 mmol)로 처리하였다. 2시간 후 실온에서, 반응물을 냉각하고(-50℃) 수성 10% KHSO4 4 ml중의 MgSO4.7H2O 3 g, 실리카 겔 3 g의 현탁액으로 가수분해하였다. 냉각 욕을 제거하고, THF를 가하고, 혼합물을 여과하였다. 증발 후에, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-(1E)-[4-(3-하이드록시-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 3.59 g(정량적)을 수득하였다. MS: 270 (MH+).
38.2
CH2Cl2 120 ml중의 트랜스-(1E)-[4-(3-하이드록시-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 4.37 g(16.35 mmol)의 용액을 0℃에서 메탄설포닐클로라이드 1.4 ml(17.98 mmol), 피리딘 1.97 ml(24.52 mmol) 및 DMAP 2 g(16.35 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(5 ml)을 가하고 반응물을 5분 동안 교반하였다. 수성 10% KHSO4/Et2O(3×)로 추출한 후, 유 기 상을 수성 포화 NaHCO3(2×), 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 3.51 g(75%)을 수득하였다. mp: 42.5-43.9 ℃.; MS: 387 (MH+, 1Cl).
38.3
실시예 32.1 및 32.2와 유사하게, 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로페닐클로로포르메이트로부터 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 342 (MH+, 2Cl).
38.4
실시예 32.1 및 32.2와 유사하게, 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 4-트리플루오로메틸페닐클로로포르메이트로부터 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 376 (MH+, 1Cl).
38.5
실시예 32.1 및 32.2와 유사하게, 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐클로라이드로부터 트랜스-(1E)-N-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트 리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 360 (M-Cl).
실시예 39
메탄올 4.3 ml중의 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 80 mg(0.23 mmol)의 용액을 N-메틸프로필아민 0.24 ml (2.34 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/MeOH 95:5) 트랜스-(1E)-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 46 mg(52%)을 수득하였다. MS: 379 (MH+, 1Cl).
하기 화합물을 상응하는 클로라이드 및 2급 아민으로부터 제조하였다(반응이 16시간 후에 완료되지 않은 경우, 반응물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다):
실시예 화합물 MS MH+ 클로라이드 2급 아민
39.1 트랜스-(1E)-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로페닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 409, 1 Cl 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 N-(2-메톡시에틸)에틸아민
39.2 트랜스-(1E)-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로페닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 395, 10 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
39.3 트랜스-(1E)-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 413 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 N-메틸프로필아민
39.4 트랜스-(1E)-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 433 트랜스-(1E)-N-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰-아미드 N-메틸프로필-아민
39.5 트랜스-(1E)-N-[4-(3-디메틸아미노-프로페닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 405 트랜스-(1E)-N-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰-아미드 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M

39.6 트랜스-(1E)-N-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 431 트랜스-(1E)-N-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰-아미드 N-알릴메틸아민
39.7 트랜스-(1E)-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로페닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 405 트랜스-(1E)-N-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰-아미드 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
39.8 트랜스-(1E)-[4-(3-디메틸아미노-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 385 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M
39.9 트랜스-(1E)-[4-(3-디메틸아미노-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 351, 1 Cl 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M
39.10 트랜스-(1E)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로페닐)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 391, 1 Cl 트랜스-(1E)-[4-(3-클로로-프로페닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 피페리딘

실시예 40
40.1
THF 400 ml중의 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 10.0 g(25.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 BuLi(헥산중 약 1.6 M) 33.0 ml(68.3 mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반한 후, DMPU 27.8 ml(230.4 mmol)를 가하고 10분 후에 20ml중에 용해된 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 19.0 ml(125.9 mmol)를 20분 동안 적하하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다(약 16시간). 포화 NH4Cl의 수용액을 가하고 혼합물을 에테르(3×)로 추 출하였다. 유기 상을 H2O(2×), 수성 10% NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후(헥산/EtOAc 19:1 - 3:1) 트랜스-메틸-{4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스테르 3.5 g(38%)을 수득하였다. MS: 366 (MH+).
40.2
MeOH 25 ml중의 트랜스-메틸-{4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스테르 3.45 g(9.44 mmol) 및 피리미디움 톨루엔-4-설포네이트 0.7 g(2.83 mmol)의 용액을 55℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% KHSO4의 수용액/에테르(3×) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3, 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-[4-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 2.85 g(정량적)을 수득하였다. MS: 281 (M).
40.3
CH2Cl2 75 ml중의 트랜스-[4-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 2.66 g(9.44 mmol)의 용액을 0℃에서 메탄설포닐클로라이드 0.81 ml(10.38 mmol), 피리딘 1.14 ml(14.16 mmol) 및 DMAP 1.15 g(9.44 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(19 ml)을 가하고 반응물을 5분 동안 교반하였다. 수성 10% KHSO4/Et2O(3×)로 추출한 후 유기 상을 수성 포화 NaHCO3(2×), 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-메탄설폰산 4-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-부트-3-이닐 에스테르 3.57 g(정량적)을 수득하였다. MS: 360 (MH+).
40.4
실시예 32.1과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-부트-3-이닐 에스테르를 TFA와 함께 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부트-3-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트로 전환시켰다. MS: 260 (MH+).
40.5
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부트-3-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-클로로페닐클로로포르메이트를 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 414 (MH+, 1Cl).
40.6
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부트-3-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-트리플루오로메틸페닐클로로포르메이트를 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르로 전환시키고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
40.7
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부트-3-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐클로라이드를 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르로 전환시켰다. MS: 468 (MH+).
실시예 41
메탄올 4 ml중의 조질 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 400 mg(0.69 mmol에 해당)의 용액을 디메틸아민(EtOH중 33%, 5.6M) 1.23 ml (6.88 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각하고, 증발시키고 잔사를 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3×)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/MeOH 99:1 - 9:1) 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 84 mg(34%)을 수득하였다. MS: 363 (MH+, 1Cl).
하기 화합물을 상응하는 메실레이트 및 2급 아민으로부터 제조하였다(반응이 16시간 후에 완료되지 않은 경우, 추가의 아민(10당량) 및 촉매량의 NaI를 가하였다. 반응이 완료될 때까지 환류하에 가열하였다. 일부 경우에 용매로서 MeOH 대신 DMA를 사용하였다.):
실시예 화합물 MS MH+ 메실레이트 2급 아민
41.1 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 389, 10 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 N-알릴메틸아민
41.2 트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 391, 1C1 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 N-메틸프로필-아민
41.3 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부트-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 407, ICI 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시- 에틸)-아민
41.4 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부트-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 441 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
41.5 트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 423 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 N-알릴메틸아민

41.6 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 397 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M
41.7 트랜스-메틸-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 425 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페녹시카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 N-메틸프로필- 아민
41.8 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부트-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 461 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
41.9 트랜스-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 445 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}- 부트-3-이닐 에스테르 N-메틸프로필- 아민
41.10 트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 417 트랜스-메탄설폰산 4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)- 아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M

실시예 42
42.1
실시예 40.1과 유사하게, 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 1-클로로-3-요오도프로판을 트랜스-[4-(5-클로로-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시키고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
42.2
실시예 32.1과 유사하게, 트랜스-[4-(5-클로로-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 트랜스-[4-(5-클로로-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트로 전환시켰다. 염을 물에 용해시키고, 그것을 Et2O(3×)로 세척하여 화합물을 정제하였다. 수성 상을 pH 8(수성 포화 NaHCO3 사용)로 조정하고 EtOAc(3×)로 추출하여 트랜스-[4-(5-클로로-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-아민을 수득하였다. MS: 314 (MH+, 1Cl).
42.3
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-[4-(5-클로로-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-아민 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐클로라이드를 트랜스-N-[4-(5-클로로-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드로 전환시켰다. MS: 356 (M-[SO2+H]).
42.4
부탄-2-온 10 ml중의 트랜스-N-[4-(5-클로로-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 250 mg(0.59 mmol)의 용액을 NaI(0.91 mmol) 136 mg으로 처리하고 80℃로 48시간 동안 가열하였다. 증발시켜 조질 트랜스-N-[4-(5-요오도-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 330 mg을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: 514 (MH+).
실시예 43
43.1
실시예 40.1과 유사하게, 트랜스-[4-(2,2-디브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸}-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란으로부터 트랜스-메틸-{4-[5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-펜트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 378 (M-H).
43.2
실시예 40.2와 유사하게, 트랜스-메틸-{4-[5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-펜트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 트랜스-[4-(5-하이드록시-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 296 (MH+).
43.3
실시예 40.3과 유사하게, 트랜스-[4-(5-하이드록시-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 트랜스-메탄설폰산 5-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-펜트-4-이닐 에스테르를 수득하였다. MS: 373 (M).
43.4
실시예 32.1과 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-펜트-4-이닐 에스테르로부터 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸 아미노-사이클로헥실)-펜트-4-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS: 274 (MH+).
43.5
실시예 32.2와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 5-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-펜트-4-이닐 에스테르 트리플루오로아세테이트 및 4-클로로페닐클로로포르메이트로부터 트랜스-메탄설폰산 5-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-펜트-4-이닐 에스테르를 수득하였다. MS: 428 (MH+, 1Cl).
실시예 44
MeOH 6 ml중의 조질 트랜스-N-[4-(5-요오도-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 320 mg(0.59 mmol에 해당)을 N-메틸프로필아민 0.6 ml(5.93 mmol)로 처리하였다. 반응물을 65℃에서 밤새 교반하고, 수성 1N NaOH /Et2O(3×) 사이에 분배시키고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2, 이후 CH2Cl2/MeOH 95:5 - 9:1) 트랜스-N-메틸-N-{4-[5-(메틸-프로필-아미노)-펜트-1-이닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 128 mg(47%, 2단계 이상)을 수득하였다. MS: 459 (MH+). 하기 화합물은 유사하게 수득될 수 있다:
실시예 화합물 MS MH+ 요오다이드 또는 메실레이트 2급 아민
44.1 트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜트-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 475 트랜스-N-[4-(5-요오도-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
44.2 트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜트-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 421, 1Cl 트랜스-메탄설폰산 5-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-펜트-4-이닐 에스테르 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민
44.3 트랜스-메틸-{4-[5-(메틸-프로필-아미노)-펜트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 405, 10 트랜스-메탄설폰산 5-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-펜트-4-이닐 에스테르 N-메틸프로필아민
44.4 트랜스-[4-(5-디메틸아미노-펜트-1-이닐)-사이클로헥실]- 메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르 377, 1C1 트랜스-메탄설폰산 5-{4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-펜트-4-이닐 에스테르 디메틸아민, EtOH중 33% 5.6M

실시예 45
45.1
실시예 26.3과 유사하게, 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르로부터 트랜스-(4-포르밀-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
45.2
2-메틸-2-부탄올 180 ml중의 트랜스-(4-포르밀-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르 14.4 g(63.34 mmol)의 용액을 (4-브로모부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 36.5 g(76.32 mmol) 및 세슘 카보네이트 82.8 g(254.2 mmol)으로 처리하고 65℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고(실온), 헥산/ETOAc(9:1, 500 ml)로 희석하고 여과하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAc 9:1) 트랜스-(1E/Z)-[4-(5-브로모-펜트-1-에닐)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르 16.1 g(73%)을 수득하였다. MS: 289 (M-부텐, 1Br).
45.3
EtOH 140 ml중의 트랜스-(1E/Z)-[4-(5-브로모-펜트-1-에닐)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르 14.0 g(40.4 mmol)의 용액을 AcOH 7 ml 및 Pt/C 5% 1.4 g으로 처리하고 H2(1기압)으로 1.5시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고 증발시켰다(1× 톨루엔). 잔사를 실온에서 MeOH(105 ml)에 용해시키고 물 15.5 ml로 처리하였다. 냉각(0℃) 및 여과한 후, 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르 7.43 g(53%)을 수득하였다. MS: 291 (M-부텐, 1Br).
45.4
0℃에서, MeOH 9 ml에 용해된 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스테르 4.4 g(12.63 mmol)의 용액을 MeOH중의 HBr 용액(0℃에서 아세틸브로마이드 4.7 ml(63.07 mmol)를 MeOH 35 ml에 적하하여 제조) 40ml에 가하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 톨루엔으로 희석하고 증발시켰다(2×). 잔사를 EtOAc(40 ml)에 현탁시키고 냉각하고(-10 내지 -15℃) 여과하여 트랜스-4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실아민 4.05 g(97%)을 하이드로브로마이드 염으로서 수득하였다. MS: 248 (MH+, 1Br).
45.5
CH2Cl2 12 ml중의 트랜스-4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실암모늄 브로마이드 1.0 g(3.04 mmol)의 용액을 먼저 0℃로 냉각하고, 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐클로라이드 0.8 g(3.27 mmol)로 처리한 후 휘니그 염기 1.2 ml(7.01 mmol; 2.3당량)로 처리하였다(30분 동안). 총 1.5시간 후 0℃에서, 혼합물을 수성 10% KHSO4/TBME(3×)에 용해시켰다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3 및 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조질 생성물 1.38 g을 수득하고, 이를 결정화시켜(CH2Cl2/헥산) 순수 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1.26 g(91%)을 수득하였다. MS: 454 (M-H-, 1Br).
실시예 46
46.1
EtOH 36 ml중의 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 2.4 mg(5.26 mmol)의 용액을 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민 2.1 ml(21.53 mmol), NaHCO3 1.8 g(21.43 mmol)으로 처리하고 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고, 증발시키고 잔사를 수성 포화 NaHCO3/EtOAc(3×)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/EtOH/NH3 25% 98:2:1) 트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1.96 g(80%)을 수득하였다. MS: 463 (M-H).
46.2
실시예 46.1과 유사하게, 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 에탄올아민으로부터 트랜스-N-{4-[5-(2-하이드록시-에틸아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 437 (MH+).
46.3
실시예 46.1과 유사하게, 그러나 NaHCO3 없이 60℃에서 19시간 동안, 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 18당량의 에틸아민(물중 70%)으로부터 트랜스-N-[4-(5-에틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: 421 (MH+).
실시예 47
47.1
EtOAc 775 ml중의 시스-4-메틸아미노-사이클로헥산올(문헌[Schut, Robert N. Analgesic 3-(Methylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole from 4-(methylamino)cyclohexanone. Fr. (1968), 3 pp. FR 1515629 19680301] 참조) 100 g(774 mmol)의 잘 교반된 용액을 수성 1M NaHCO3 1.55 L 및 벤질 클로로포르메이트(30분, Tmax 30℃) 110 ml(774 mmol)로 처리하였다. 2시간 후 실온에서 상을 분리시켰다. 수성 상을 추출하고(EtOAc), 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/EtOAc 2:1) 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 139 g(68%)을 수득하였다. MS: 263 (M).
47.2
CH2Cl2 16 ml중의 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 2.63 g(10 mmol)의 용액을 물 5 ml중의 KBr 0.24 g(2 mmol) 및 NaHCO3 0.28 g(3.33 mmol)의 용액으로 처리하였다. 현탁액을 냉각하고(0-5℃) TEMPO 8 mg(0.05 mmol) 및 이후 NaOCl(13%, 물중 2.18 M) 5.7 ml(12.5 mmol)를 20분 동안 가하였다. 이 온도에서 1시간 후, 다시 TEMPO 8 mg (0.05 mmol) 및 이후 NaOCl(13%, 물중 2.18 M) 2.85 ml(6.25 mmol)를 가하였다. 1시간 후, 1M 나트륨 티오설페이트 용액 5 ml를 가하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 2.57 g(99%)을 수득하였다. MS: 261 (M).
47.3
THF 2.5 L중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 749.88 g(2187.5 mmol)의 현탁액을 -10℃로 냉각하고 칼륨 t-부톡사이드 245.5 g(2187.5 mmol)으로 탈양성자화하였다. 암적색 용액을 0-5℃에서 0.5시간 동안 교반하고, -20℃로 냉각하고 THF 1.25L중의 메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르 457.32 g(261.33 mmol)을 1.25시간의 기간에 걸쳐 가하였다. 실온에서 1.3시간 후, 반응물을 수성 1M NaHCO3 1.75 L로 처리하고 45분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 TBME(700 ml)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔사를 헥산(5 L)에 현탁시키고, 냉각하고(0℃), 여과하고 증발시켜 (4-메톡시메틸렌-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 495.2 g(98%)을 수득하였다. MS: 289 (M).
47.4
THF 1.7 L중의 (4-메톡시메틸렌-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 495 g(1710.6 mmol)의 용액을 수성 1N HCl 3.42 L로 실온에서 처리하고 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 TBME(1.7 및 0.9 L)로 추출하였다. 유기 상을 수성 1M NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 조질 (4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르(트랜스:시스 약 70:30) 457.4g(97%)을 수득하였다.
MeOH 330 ml중의 조질 (4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 133.2 g(483.7 mmol)의 용액을 1M NaOH 24 ml로 처리하고 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 아세트산 1.40 ml(24.2 mmol)를 가하고 혼합물을 증발시켜 조질 (4-포 르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 144.2 g을 오일로서(트랜스:시스 약 92:8) 수득하였다. TBME 670 ml중의 조질 (4-포르밀-사이클로헥실)메틸-카밤산 벤질 에스테르 144.2 g의 용액을 물 670 ml중의 이나트륨 피로설파이트 184.0 g (968 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고 세척하여(TBME 200 ml) [4-(벤질옥시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-하이드록시-메탄설폰산의 나트륨염 147.2g을 수득하였다. 이 화합물을 TBME 250 ml 및 수성 1M Na2CO3 780 ml에 현탁시키고 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 TBME(250 ml)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 트랜스-(4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르(트랜스:시스 99.3:0.7) 98.9 g(2단계에 걸쳐 72%)을 수득하였다. MS: 275 (M).
47.5
2-메틸-2-부탄올 1.27 L중의 트랜스-(4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르 126.5 g(459.4 mmol)의 용액을 (4-브로모부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 263.6 g(551.3 mmol) 및 K2CO3 254 g(1838 mmol)으로 처리하고 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고(실온), 여과하고 증발시켰다. 잔사를 헥산(1.8 L, 먼저 실온에서, 이후 0℃에서)에 현탁시키고 여과하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/EtOAc 4:1) 트랜스-(1E/Z)-[4-(5-브로모-펜트-1-에닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 149.9 g(83%)을 수 득하였다. MS: 293 (M, 1Br).
47.6
톨루엔 500 ml중의 트랜스-(1E/Z)-[4-(5-브로모-펜트-1-에닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 38.61 g(97.9 mmol)의 용액을 Pt/C 5% 4.5 g으로 처리하고 H2(1기압)로 3일 동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고 증발시켜 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 36.06 g(93%)을 수득하였다. MS: 396 (MH+, 1Br).
47.7
트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스테르 22.55 g(56.89 mmol)을 실온에서 HBr (33% 아세트산중) 100 ml에 용해시켰다. 20분 후, 반응물을 증발시키고, 톨루엔(2×)에 현탁시키고 다시 증발시켰다. 현탁액을 헥산에 용해시키고 여과하여 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로브로마이드 17.49 g(90%)을 수득하였다. MS: 262 (MH+, 1Br).
47.8
32.2와 유사하게, 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로브로마이드 및 4-트리플루오로메틸페닐클로로포르메이트를 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르로 전환시 켰다. MS: 450 (MH+, 1Br).
47.9
32.2와 유사하게, 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로브로마이드 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐클로라이드를 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드로 전환시켰다. MS: 470 (MH+, 1Br).
47.10
실시예 47.5-7, 47.9 및 46.1과 유사하게, 트랜스/시스-(4-포르밀-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스테르로부터 트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 시스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 RO-72-5688/000(MS: 479 (MH+))를 제조하였고, 이는 HPLC(ChiralpakAD, 20 um 5×50 cm von Daicel Chem. Industrie Ltd, eluent: 8.0 l n-헵탄/2.0 l 에탄올 und 0.1% CF3COOH)를 사용하여 분리될 수 있었다.
실시예 48
CH2Cl2 6 ml중의 트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 500 mg(10.5 mmol)에 DAST 0.2 ml(1.6 mmol)를 -78℃에서 가하였다. 상기 온도에서 3.5시간 후 추가의 DAST 0.2 ml(1.6 mmol)를 가하고 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 용액을 Na2CO3의 냉각된 수용액에 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 98:2)로 트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-플루오로-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 125.4 mg(25%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 481 (MH+).
실시예 49
49.1
톨루엔 6 ml중의 트랜스-4-브로모-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 350 mg(1 mmol)에 2-디에틸아미노-에틸클로라이드.하이드로클로라이드 344 mg(2.0 mmol) 및 촉매량의 Bu4NHSO4를 가한 후 50%NaOH 4 ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 상을 분리시키고 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH 15:1로 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-4-브로모-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드 380 mg(84%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 447 (MH+, 1Br).
49.2
실시예 49.1과 유사하게, 트랜스-4-브로모-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 및 1-(2-클로르에틸)-피페리딘 HCl로부터 트랜스-4-브로모- N-메틸-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 459 (MH+, 1Br).
49.3
실시예 49.1과 유사하게, 트랜스-4-브로모-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 및 4-(2-클로르에틸)모르폴린 하이드로클로라이드로부터 트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 461 (MH+, 1Br).
49.4
실시예 49.1과 유사하게, 트랜스-4-브로모-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 및 클로르에틸피롤린.하이드로클로라이드로부터 트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 445 (MH+, 1Br).
49.5
실시예 49.1과 유사하게, 트랜스-4-브로모-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-벤젠설폰아미드 및 디이소프로필아미노에틸클로라이드.하이드로클로라이드로부터 트랜스-4-브로모-N-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 475 (MH+, 1Br).
49.6
실시예 49.1과 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 디에틸아미노에틸클로라이드.하이드로클로라이드로부터 트랜스-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 437 (MH+).
49.7
실시예 49.1과 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘.하이드로클로라이드로부터 트랜스-N-메틸-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 449 (MH+).
49.8
실시예 49.1과 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 디이소프로필아미노에틸클로라이드.하이드로클로라이드로부터 트랜스-N-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 465 (MH+).
49.9
실시예 49.1과 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 클로로에틸피롤리딘.하이드로클로라이드로부터 트랜스-N-메틸-N-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메 틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 435 (MH+).
49.10
실시예 49.1과 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 4-클로로에틸모르폴린-하이드로클로라이드로부터 트랜스-N-메틸-N-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 451 (MH+).
실시예 50
50.1
(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메틸-아민(예: 환원성 아민화: Avenell, Kim Y.; Boyfield, Izzy; Hadley, Michael S.; Johnson, Christopher N.; Nash, David J.; Riley, Graham J.; Stemp, Geoffrey; BMCLE8; Bioorg.Med.Chem.Lett.; EN; 9; 18; 1999; 2715-2720.) 1.71 g(10 mmol)을 1M HCl 20 ml(20 mmol)로 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 Na2CO3 2.12 g(20 mmol)을 가한 후, EtOAc 20 ml중의 디-tert.부틸디카보네이트 2.4 g(11.0 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 상을 분리시키고 무기 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 메틸사이클로헥산으로부터 결정화시켜 메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르 0.95 g(42%)을 수득하였다.
50.2
메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르 5 g(21.99 mmol) 및 (4-카복시-부틸)-트리페닐-포스포늄 브로마이드 12.68 g(28.59 mmol)을 DMF 50 ml에 분산시켰다. 소분량의 NaH 2.49 g(57.2 mmol, 55%)을 가하고 슬러리에 DMF 50 ml를 가하여 희석시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, AcOH 10 ml를 가하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에테르 및 물에 용해시키고, 무기 층을 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고 조질 물질을 ETOAc/헥산으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실리덴]-펜타노산 5.86 g(83%)을 수득하였다.
50.3
메탄올 50 ml중의 5-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실리덴]-펜타노산 5.0 g(16.1 mmol)을 나트륨 메탄올레이트 0.94 ml(16.9 mmol, 1.05당량)의 존재하에 10%Pd/C 0.5 g으로 1시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에테르에 용해시키고 1M HCl로 산성화시켰다. 유기 상을 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-5-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-펜타노산 5.3 g(정량적)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: (312 MH+).
50.4
CH2Cl2 37 ml중의 트랜스-5-[4-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-펜타노산 1 g(3.19 mmol) 에 디에틸아민 0.5 ml(4.8 mmol, 1.5당량) 및 NMM 0.53 ml(4.79 mmol, 1.5당량)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, EDCI 795 mg(4.15 mmol, 1.3당량) 및 HOBT 98 mg(6.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2와 NaHCO3의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 KHSO4 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. EtOAc/헥산 1:1로 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-[4-(4-디에틸카바모일-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 1.05 g(86%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS: 369 (MH+).
50.5
디옥산 5 ml중의 트랜스-[4-(4-디에틸카바모일-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 0.99 g(2.7 mmol)에 디옥산중의 4M HCl 7 ml를 0℃에서 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 침전된 고체를 분리하였다. 트랜스-5-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-펜타노산 디에틸아미드.하이드로클로라이드 0.83 g(정량적)을 백색 고체로서 분리하였다. mp. 122℃, MS: 269 (MH+).
50.6
CH2Cl2 20 ml중의 트랜스-5-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-펜타노산 디에틸아 미드.하이드로클로라이드 0.8 g(2.6 mmol)을 휘니그 염기 1.1 ml(6.3 mmol, 2.4당량), CH2Cl2 10 ml중의 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 706 mg(2.9 mmol, 1.1당량) 및 DMAP 32 mg(0.26 mmol, 0.1당량)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 휘니그 염기 1.1 ml(6.3 mmol), CH2Cl2 10 ml중의 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 706 mg(2.9 mmol) 및 DMAP 32 mg(0.26 mmol)을 가하고 3시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 NaHCO3의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물, 1M KHSO4 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. EtOAc/헥산 1:1로 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-5-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-펜타노산 디에틸아미드 1.06 g(84%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 477 (MH+).
50.7
THF중의 트랜스-5-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-펜타노산 디에틸아미드 200 mg(0.4 mmol)의 용액에 지르코늄(IV) 클로라이드 98 mg(4.2 mmol, 1당량)을 -10℃에서 가하고 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. THF중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 0.8 ml(25.2 mmol, 6당량)를 -10℃에서 가하고 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 2시간 후 혼합물을 30% NaOH 및 CH2Cl2의 혼합물에 가하였다. 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고 조합된 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 이온 교환 수지(Varian, SCX resin)로 정제하여 트랜스-N-[4-(5-디에틸아미노-5-메틸-헥실)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 133 mg(65%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 491 (MH+).
50.8
실시예 50.4와 유사하게 트랜스-5-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-펜타노산 디에틸아미드 및 에틸마그네슘 브로마이드로부터 트랜스-N-{4-[4-(1-디에틸아미노-사이클로프로필)-부틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 489 (MH+).
50.9
실시예 50.4와 유사하게 트랜스-(4-디메틸카바모일에티닐-사이클로헥실)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르 및 메틸 마그네슘 브로마이드로부터 트랜스-[4-(3-디메틸아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 323 (MH+).
실시예 51
51.1
CH2Cl2 4.5 ml중의 메틸 β-하이드록시프로피오네이트 0.62 g(5.9 mmol)의 용액에 2,6-디-tert-부틸피리딘 1.4 ml(6.4 mmol, 2.4당량)를 가한 후, 트리플루오로 메탄 설폰산 무수물 1.03 ml(6.2 mmol, 2.4당량)를 0℃에서 가하였다. 이 온도에서 2.5시간 동안 교반한 용액을 농축하고 잔사를 니트로메탄 5 ml에 용해시켰다. 이 용액에 니트로메탄 10 ml중의 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1 g(2.96 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 1.3 ml(5.9 mmol, 2.0당량)를 가하였다. 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc and 1M KHSO4로 희석하였다. 무기 상을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 상을 NaHCO3의 포화 수용액, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 1:3로 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 메틸 1.2 g(95%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 424 (MH+).
51.2
THF 27 ml중의 트랜스-3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 메틸 에스테르 1.14 g(2.7 mmol)을 1M LiOH 27 ml로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 여기에 1M KHSO4를 가하여 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 1.1 g(정량적)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 408 (M-H)-.
51.3
CH2Cl2 30 ml중의 트랜스-3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 1.1 g(2.7 mmol)을 THF중의 2M 디메틸아민 2 ml(4.0 mmol, 1.5당량) 및 NMM 0.44 ml(4.03 mmol, 1.5당량)로 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 EDCI 670 mg(3.5 mmol, 1.3당량) 및 HOBT 82 mg(5.4 mmol, 0.2당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2와 NaHCO3의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 KHSO4 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. EtOAc로 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-N,N-디메틸-3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드 1.06 g(90%)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 88℃, MS: 437 (MH+).
51.4
실시예 50.4와 유사하게, 트랜스-N,N-디메틸-3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드 및 메틸마그네슘 브로마이드로부터 트랜스-N-[4-(3-디메틸아미노-3-메틸-부톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 451 (MH+).
51.5
실시예 50.4와 유사하게, 트랜스-N,N-디메틸-3-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드 및 에틸마그네슘 브로 마이드로부터 트랜스-N-{4-[2-(1-디메틸아미노-사이클로프로필)-에톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 449 (MH+).
실시예 52
52.1
아세토니트릴 10 ml중의 트랜스-N-[4-(3-브로모-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1.0 g(2.18 mmol)에 아세토니트릴 5 ml중의 아세토시안하이드린 0.29 ml(3.1 mmol) 및 아세토니트릴 5 ml중의 1,8-디아자비사이클로-(5,4,0)-운데크-7-엔 0.37 ml(2.5 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 아세토시안하이드린 및 1,8-디아자비사이클로-(5,4,0)-운데크-7-엔을 가하고 용액을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물/에테르에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-N-[4-(3-시아노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 366 mg(41%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 404 (M).
52.2
에탄올 6 ml중의 트랜스-N-[4-(3-시아노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 0.35 g(0.87 mmol)을 HCl 기체로 저온에서 20분 동안 처리하였다. 혼합물을 -20℃에서 48시간 동안 유지시키고, 감압하에 농축하 여 트랜스-4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-부티르이미드산 에틸 에스테르 400 mg(정량적)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 451 (MH+).
52.3
트랜스-4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-부티르이미드산 에틸 에스테르 400 mg (0.89 mmol)을 물 10 ml에 현탁시키고 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. EtOAc를 가하고, 무기 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-부티르산 에틸 에스테르 355 mg(89%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 452 (MH+).
52.4
에탄올 3.5 ml중의 트랜스-4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-부티르산 에틸 에스테르 350 mg(0.78 mmol)을 1M LiOH 3.5 ml로 60℃에서 2시간 동안 처리하였다. 2M HCl을 가하고(pH 1-2), 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 증발시킨 후에 트랜스-4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-부티르산 250 mg(76%)을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS: 422 (M-H-).
52.5
CH2Cl2 7 ml중의 트랜스-4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-부티르산 250 mg(0.59 mmol)을 NMM 0.33 ml(2.95 mmol), HOBT 18 mg(0.12 mmol, 0.2당량), EDCI·하이드로클로라이드 147 mg(0.77 mmol, 1.3당량) 및 N-메톡시메틸아민·하이드로-클로라이드 127 mg(1.3 mmol, 2.2당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 1M KHSO4를 가하여 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO 4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-N-메톡시-N-메틸-4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-부티르아미드 260 mg(94%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 467 (MH+).
52.6
THF 10 ml중의 트랜스-N-메톡시-N-메틸-4-{4-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-부티르아미드 260 mg(0.56 mmol)에 THF중의 3M 메틸마그네슘브로마이드 0.56 ml(1.67 mmol, 3당량)를 -78℃에서 가하였다. 용액을 밤새 실온으로 서서히 가온하고, NH4Cl의 포화 수용액을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고 무기 상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 1:1로 컬럼 크로마토그래피하여 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-옥소-펜틸옥시)-사이클로헥실]-4- 트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 143 mg(61%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 422 (MH+).
52.7
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-옥소-펜틸옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 70 mg(0.17 mmol)을 디메틸아민 31 μM(에탄올중 30%, 0.17 mmol) 및 테트라이소프로필 오르토티타네이트 61 μM(0.17 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 추가의 디메틸아민 31 μM(에탄올중 30%, 0.17 mmol) 및 테트라이소프로필 오르토티타네이트 61 μM(0.17 mmol)을 가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에탄올 1.7 ml로 희석하고 NaCNBH3 7 mg(0.1 mmol)을 가하고, 밤새 계속 교반하였다. 물 0.35 ml를 가하고 현탁액을 여과하고 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH 9:1로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-펜틸옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 13.2 mg(18%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 451 (MH+).
52.8
실시예 52.7과 유사하게, 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-옥소-펜틸옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 피롤리딘으로부터 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-펜틸옥시)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 491 (MH+).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
화학식 I의 화합물 10.0-100.0 mg
락토즈 125.0 mg
옥수수 전분 75.0 mg
활석 4.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg

실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐당
화학식 I의 화합물 25.0 mg
락토즈 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
활석 5.0 mg

실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0 mg
젤라틴 150.0 mg
페놀 4.7 mg
주사 용액용 물 ad 1.0 ml

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112005055582396-pct00013
    상기 식에서,
    U는 O 또는 고립 전자쌍이고,
    V는 O, S, -CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고,
    W는 CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2 또는 SO2NR1이고,
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 7이고 m+n은 0 내지 7이되, V가 O 또는 S인 경우 m은 0이 아니고,
    A1은 수소, C1-C7-알킬, 하이드록시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알케닐이고,
    A2는 R2로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알케닐이고,
    A3 및 A4는 수소 또는 C1-C7-알킬이거나, 또는
    A1과 A2 또는 A1과 A3이 서로 결합되어 고리를 형성하고, 이 때 -A1-A2- 또는 -A1-A3-은 R2로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬렌 또는 C1-C7-알케닐렌이고 -A1-A2- 또는 -A1-A3-중의 1개의 -CH2- 기는 NR3, S 또는 O로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    A3과 A4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, 이 때 -A3-A4-는 C1-C7-알킬로 1치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)2-5-이고,
    A5는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐 또는 아릴-C1-C7-알킬이고,
    A6은 C1-C7-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시-카보닐-C1-C7-알킬이고,
    R2는 하이드록시, 하이드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시카보닐, N(R4,R5) 또는 티오-C1-C7-알콕시이고,
    R1, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A3과 A4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하지 않는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112005055582396-pct00014
    상기 식에서,
    U, V, W, m, n, A1, A2, A3, A4, A5 및 A6은 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    U가 고립 전자쌍인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    V가 O인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    V가 -CH2-인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    V가 -C=C-인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    V가 -C≡C-인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    W가 CO, COO, CONR1, CSNR1, SO2 또는 SO2NR1이고 R1이 수소인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    W가 COO 또는 SO2인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    m이 1 내지 6인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    m이 0이고 V가 -C=C- 또는 -C≡C-인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    A1이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-하이드록시-에틸 또는 2-프로페닐인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    A2가 R2로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬, 사이클로알킬-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알케닐이고 R2는 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시카보닐인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    A2가 메틸, 에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-프로페닐, 프로필 또는 이소프로필인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    A1과 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, 이 때 -A1-A2-는 R2로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬렌 또는 C1-C7-알케닐렌이고 -A1-A2-중의 하나의 -CH2- 기가 NR3, S 또는 O로 치환되거나 치환되지 않고, R2 및 R3은 제 1 항에 정의한 바와 같은 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    A1과 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, 이 때 -A1-A2-는 R2로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬렌 또는 C1-C7-알케닐렌이고 -A1-A2-중의 하나의 -CH2- 기가 O로 치환되거나 치환되지 않고, R2는 하이드록시 또는 2-하이드록시에틸인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    A1과 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, 이 때 -A1-A2-가 -(CH2)5-인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    A3이 수소인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    A4가 수소인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    A3과 A4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필-고리를 형성하고, 이 때 -A3-A4-가 -(CH2)2-인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    A5가 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    A5가 메틸 또는 에틸인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    A6이 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬카보닐, C1-C7-알콕시카보닐, 불소, 염소, 브롬, CN, CF3, NO2 및 N(R6,R7)(여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7-알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7-알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 피리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, 티에닐-메틸렌, 푸릴-메틸렌, 벤조디옥실, 치놀릴, 이속사졸릴 또는 이미다졸릴인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    A6이 불소, 염소, 브롬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    A6이 4-클로로-페닐, 4-브로모-페닐 또는 4-트리플루오로메틸-페닐인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    트랜스-{4-[6-(알릴-메틸-아미노)-헥실옥시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
    트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
    트랜스-N-[4-(6-디에틸아미노-헥실옥시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
    트랜스-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸설파닐메틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
    트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
    트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
    트랜스-N-[4-(3-알릴아미노-프로폭시)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
    트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
    트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
    트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
    트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실]-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
    트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
    트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르, 및
    트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 1 항에 있어서,
    트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-메틸-[4-(5-피페리딘-1-일-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
    트랜스-메틸-[4-(5-메틸아미노-펜틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르,
    트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜트-1-이닐}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
    트랜스-N-에틸-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-(1E)-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로페닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-4-브로모-N-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-사이클로헥실]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-카밤산 4-브로모-페닐 에스테르,
    트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실)-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-4-브로모-N-메틸-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-벤젠설폰아미드,
    트랜스-N-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-사이클로헥실]-N-에틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르,
    트랜스-(1E)-N-메틸-N-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로페닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부트-1-이닐}-사이클로헥실)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-N-메틸-N-{4-[4-(메틸-프로필-아미노)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드, 및
    트랜스-N-{4-[2-(1-디메틸아미노-사이클로프로필)-에톡시]-사이클로헥실}-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 하기 화학식 II의 화합물을 ClSO2-A6, ClCOO-A6, ClCSO-A6, OCN-A6, SCN-A6, HOOC-A6 또는 ClSO2NR1-A6(여기서, A6은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112005055582396-pct00015
    상기 식에서,
    A5는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 (A1,A2,)N-C(A3,A4)-(CH2)m-V-(CH2)n 또는 HO-(CH2)n이고,
    A1, A2, A3, A4, V, m 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6604158B1 (en) * 1999-03-11 2003-08-05 Realtime Data, Llc System and methods for accelerated data storage and retrieval
BR0113408A (pt) * 2000-08-16 2003-06-17 Hoffmann La Roche Derivados de aminociclohexano
AU2003279877B2 (en) 2002-10-07 2010-05-20 The Regents Of The University Of California Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis
TW200524849A (en) * 2003-07-02 2005-08-01 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylamide derivatives
US20080096922A1 (en) * 2004-04-06 2008-04-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Sulfonamide derivative
CN1993117A (zh) * 2004-07-09 2007-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 羟基烷基酰胺类化合物
TW200808695A (en) * 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
RU2449988C1 (ru) * 2011-04-29 2012-05-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты в качестве эффективного средства для селективного необратимого ингибирования карбоксилэстеразы
CN102584618A (zh) * 2012-01-18 2012-07-18 浙江工业大学 一种4-取代酰氨基环己酮的制备方法
CN113600163B (zh) * 2021-09-13 2022-06-14 厦门大学 一种光催化剂及其应用、n-烷基哌嗪及其衍生物的制备方法
CN115780487B (zh) * 2023-01-05 2023-05-05 河北东丽新材料有限公司 一种萃取剂及利用其处理4,4`-联苯醚二酐生产固废的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO122123B (ko) 1966-03-25 1971-05-24 Miles Lab
US3592824A (en) 1970-03-12 1971-07-13 Miles Lab 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
DE4239151A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438774B (en) 1993-07-14 2001-06-07 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines
DE4404848A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
CA2190699A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
BR0113408A (pt) * 2000-08-16 2003-06-17 Hoffmann La Roche Derivados de aminociclohexano
US6964974B2 (en) 2000-09-08 2005-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
DE60108164T2 (de) 2000-11-02 2006-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cholesterin senkende Benzo[b]thiophene und Benzo[d]isothiazole
US7012077B2 (en) * 2001-12-20 2006-03-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted cyclohexane derivatives

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