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KR100559259B1 - 동적속도론적 광학 분할에 의한 (ｓ)-2-아릴프로피온산유도체의 제조방법 - Google Patents

동적속도론적 광학 분할에 의한 (ｓ)-2-아릴프로피온산유도체의 제조방법 Download PDF

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KR100559259B1
KR100559259B1 KR1020050034181A KR20050034181A KR100559259B1 KR 100559259 B1 KR100559259 B1 KR 100559259B1 KR 1020050034181 A KR1020050034181 A KR 1020050034181A KR 20050034181 A KR20050034181 A KR 20050034181A KR 100559259 B1 KR100559259 B1 KR 100559259B1
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KR
South Korea
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reactor
arylpropionic acid
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optical splitting
chemical
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문상진
김광제
소원욱
원기훈
박동순
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한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 효소 촉매와 화학 촉매를 이용하여 동적속도론적으로 광학 분할하여 (S)-2-아릴프로피온산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 생물학적 광학 분할 반응기와 화학적 라세미화 반응기가 분리 설치되어 있고, 상기 두 반응기는 용액이송관과 펌프로 연결되어 반응용액이 두 반응기를 일정 유속으로 순환하도록 하며, 상기 생물학적 광학 분할 반응기내에서는 라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르 중의 (S)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르가 효소에 의해 광학 선택적으로 가수분해되고, 상기 화학적 라세미화 반응기내에서는 (R)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르가 고체 염기촉매에 의해 라세미화되는 반응이 동시에 이루어지는 동적속도론적 광학 분할을 수행함으로써 광학적으로 순수한 (S)-2-아릴프로피온산 유도체를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
라세믹 2-아릴프로피온산 유도체, 동적속도론적 광학 분할, 생물학적 광학 분할, 화학적 라세미화

Description

동적속도론적 광학 분할에 의한 (Ｓ)-2-아릴프로피온산 유도체의 제조방법{Dynamic kinetic resolution of (S)-2-arylpropionic acid derivatives}
도 1은 본 발명에서 개발한 생물학적 광학 분할 반응기와 화학적 라세미화 반응기가 분리 설치된 동적속도론적 광학 분할 시스템의 모식도이다.
도 2는 라세믹 나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르의 생물학적 광학 분할 반응에서의 온도 의존성을 보여주는 그래프이다.
도 3은 (S)-나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르의 화학적 라세미화 반응에서의 온도 의존성을 보여주는 그래프이다.
도 4는 기존의 동적속도론적 광학 분할 방법과 본 발명의 동적속도론적 광학 분할 방법의 효과 비교를 위한 그래프이다.
도 5는 본 발명에서 두 반응기 사이를 순환하는 반응용액의 유속을 달리하였을 때의 광학 분할 효과를 위한 그래프이다.
[도면 보호에 대한 설명]
10 : 생물학적 광학 분할 반응기 20 : 화학적 라세미화 반응기
30 : 펌프 40 : 용액이송관
11, 12, 21, 22 : 필터
본 발명은 라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 효소 촉매와 화학 촉매를 이용하여 동적속도론적으로 광학 분할하여 (S)-2-아릴프로피온산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 생물학적 광학 분할 반응기와 화학적 라세미화 반응기가 분리 설치되어 있고, 상기 두 반응기는 용액이송관과 펌프로 연결되어 반응용액이 두 반응기를 일정 유속으로 순환하도록 하며, 상기 생물학적 광학 분할 반응기내에서는 라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르 중의 (S)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르가 효소에 의해 광학 선택적으로 가수분해되고, 상기 화학적 라세미화 반응기내에서는 (R)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르가 고체 염기촉매에 의해 라세미화되는 반응이 동시에 이루어지는 동적속도론적 광학 분할을 수행함으로써 광학적으로 순수한 (S)-2-아릴프로피온산 유도체를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
전통적으로 광학활성 의약품 (chiral drugs)은 라세메이트 (racemate) 형태로 판매되어져 왔지만, 두 개의 광학이성질체 중 하나는 약리 활성을 나타내는데 반하여, 다른 하나의 광학이성질체는 신체내에서 대사 부담을 주거나 독성을 가질 수도 있다는 사실이 인식되었다. 이와 관련하여 미국 FDA는 화학구조상 키랄성 을 가진 분자는 광학적으로 순수한 단일 이성질체 의약품으로 개발할 것을 권고한 가이드라인을 제시하였다. 따라서 원하는 약리 활성을 가지는 단일 이성질체만을 생산하려는 연구가 활발히 이루어지고 있으며 시장도 지속적으로 증가하고 있다.
2-아릴프로피온산은 뛰어난 효과를 보유하고 있는 비스테로이드계 소염진통제로서 오랫동안 사용되어 왔다. 2-아릴프로피온산의 대표적인 의약품으로는 나프록센 (naproxen), 이부프로펜 (ibuprofen), 케토프로펜 (ketoprofen), 수프로펜 (suprofen), 페노프로펜 (fenoprofen), 플루비프로펜 (flurbiprofen) 등이 있다. 2-아릴프로피온산 역시 키랄 화합물로서 대부분 (S)-에난티오머만이 약리적 활성을 가지고 있어 이를 순수하게 분리해 낼 필요가 있다.
광학활성 물질을 입체선택적으로 합성하는 방법으로 금속촉매를 이용한 비대칭 합성법이 있으나, 금속 촉매외에 제조 원가가 큰 키랄 리간드를 사용해야 하며, 반응 조건이 복잡하고 까다롭다는 단점이 있다. 라세믹 혼합물로부터 분리하는 방법에는 크로마토그래피법이 사용되고 있으나 생산성이 낮고 그 비용이 고가이다. 이에 비해 효소 촉매를 이용한 속도론적 광학 분할법 (kinetic resolution)은 생성물의 광학 순도가 높고, 반응 조건이 온화하고, 환경친화적이며 에너지 소비가 적은 장점을 가지고 있으나, 수율이 50% 이하로 낮은 큰 단점을 가지고 있다. 이를 해결하기 위해서는 반응 후, 기질과 생성물을 분리하고, 다시 미반응 기질을 라세미화 (racemization)를 해야 한다. 이러한 일련의 공정, 즉, 반응, 분리, 라세미화를 반복적으로 여러 번 거쳐야 생산 수율을 높일 수 있어 비경제적이라고 할 수 있다.
최근 이러한 단점을 극복하고자 효소 촉매와 화학 촉매를 병용하는 새로운 방법인 동적속도론적 광학 분할법 (dynamic kinetic resolution)이 제안되었다. 이 방법에서 입체선택적인 광학분할을 위한 효소 촉매와 라세미화 반응을 위한 화학 촉매를 함께 사용하여 라세믹 혼합물 상태로 존재하는 반응 기질을 하나의 광학이성질체로 존재하는 생성물로 전환시키게 된다. 이 방법은 상기한 효소를 이용한 속도론적 광학 분할법에 비해 수율이 매우 높은 장점을 가지고 있다.
그러나 기존 동적속도론적 광학 분할법 역시 해결해야 할 몇 가지 문제점을 가지고 있다. 일반적으로 광학 분할을 위한 효소 촉매는 상온 및 중성 pH 영역에서 우수한 활성을 나타내고, 라세미화를 위한 화학 촉매는 고온 및 산성 혹은 알카리성 조건에서 우수한 활성을 나타낸다. 이렇게 특성이 서로 다른 두 촉매를 동적속도론적 광학 분할 공정을 위해 하나의 반응기에서 동일한 반응 조건으로 수행하게되면 두 반응간의 활성을 극대화시키는 것이 불가능하다. 또한 상기한 두 반응을 하나의 반응기내에서 수행할 경우, 효소 촉매가 화학 촉매로 사용된 금속 촉매에 의해 저해를 받을 수 있는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 상기와 같은 특성이 서로 다른 광학 분할용 효소 촉매와 라세미화용 화학 촉매를 하나의 반응기에 적용하는 기존의 동적속도론적 광학 분할법의 문제점을 개선하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 최적 반응조건이 상이한 효소 촉매와 화학 촉매가 서로 분리되어 장착된 별도의 반응기를 사용하면서도, 이들 두 반응기간의 유속조절 등을 통하여 동적속도론적 광학 분할법의 장점을 극대화시킨 새로운 개념의 광학분할 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 생물학적 광학 분할 반응기와 화학적 라세미화 반응기가 분리 설치되어 있고, 상기 두 반응기내 반응용액은 일정 유속으로 순환하도록 설계된 시스템 내에서 라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르로부터 (S)-2-아릴프로피온산 유도체를 효율적으로 제조하는 새로운 개념의 동적속도론적 광학 분할법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 효소 촉매와 화학 촉매를 병용하는 동적속도론적 광학 분할방법에 의해 라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르로부터 (S)-2-아릴프로피온산 유도체를 제조하는 방법에 있어서,
라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 효소에 의해 입체선택적으로 가수분해반응하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 생물학적 광학 분할 반응기와,
(R)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 고체화합물에 의해 라세미화하는 화학적 라세미화 반응기가 별도로 설치되어 있고,
상기 두 반응기는 용액이송관과 펌프로 연결되어 반응용액이 60 내지 100 mL/min의 유속으로 상기 두 반응기를 순환하도록 하여 동적속도론적 광학 분할(dynamic kinetic resolution)을 수행하여 (S)-2-아릴프로피온산 유도체를 효율적 으로 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 광학 분할을 위한 효소 촉매와 라세미화 반응을 위한 화학 촉매를 별도의 반응기에 각각 고정화시켜, 각 촉매에 적합한 최적의 반응 조건을 따로 만들어 줌으로써 반응효율을 극대화시키고, 또한 펌프와 용액이송관을 통하여 반응용액이 일정 속도로 상기 두 반응기를 순환함으로써 광학 분할 반응과 라세미화 반응이 동시에 수행되는 동적속도론적 광학 분할법 (dynamic kinetic resolution)에 의하여 (S)-2-아릴프로피온산 유도체를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 라세믹 2-아릴프로피온산 유도체의 동적속도론적 광학 분할법을 수행함에 있어서는 별도로 분리 설치된 두 개의 반응기, 즉 라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르 (thioester)가 효소 촉매에 의해 (S)-입체선택적 가수분해하는 생물학적 광학 분할 반응기와, 미반응 (R)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르가 화학 촉매에 의해 라세미화하는 화학적 라세미화 반응기로 구성된다.
첨부도면 도 1에 의거하여 본 발명에 따른 동적속도론적 광학 분할 시스템을 보다 구체적으로 설명하면, 효소 촉매와 화학 촉매가 각각 충진되어 있는 두개의 별도 반응기(10, 20)로 구성되어 있고, 반응용액은 펌프(30)와 용액이송관(40)을 통하여 두 반응기 사이로 일정 속도로 순환하면서 생물학적 광학 분할 반응과 화학적 라세미화 반응을 동시에 수행한다. 또한, 상기 생물학적 광학 분할 반응기(10)와 화학적 라세미화 반응기(20)의 상단과 하단부에는 각각 필터가 장작되어 있음으로써, 반응기 내부에 고정된 효소 촉매 또는 화학촉매가 반응용액과 함께 반응 기 밖으로 배출되지 않도록 하였다.
이러한 본 발명에 따른 동적속도론적 광학 분할법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112005021602370-pat00001
상기 반응식 1에서, Ar은 나프록센, 이부프로펜, 케토프로펜, 수프로펜, 페노프로펜, 플루비프로펜 등으로 대표되는 2-아릴프로피온산 의약품의 아릴 그룹으로서 p-이소부틸페닐기, m-벤조일페닐기, 6'-메톡시-2'-나프틸기, p-페닐-m-플로로페닐기, m-페녹시페닐기 등이 포함되고, R은 C1-20의 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
2-아릴프로피온산 씨오에스테르는 2-아릴프로피온산과 씨올 화합물과의 화학적 에스테르화 반응에 의해 합성이 가능하다. 이러한 씨올 화합물으로는 치환 또는 비치환된 알킬씨올 또는 아릴씨올이 포함될 수 있고, 구체적으로는 2,2,2-트리플로로에틸 씨올, 프로파길 씨올, 페닐 씨올, 벤질 씨올, 알릴 씨올, 에틸 씨올 등이 가능하나, 바람직하기로는 2,2,2-트리플로로에틸 씨올이다.
본 발명에 따른 입체선택적 광학분할 반응에 사용될 수 있는 효소 촉매는 라 세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르에 대하여 (S)-선택적인 가수분해 활성을 나타내는 효소라면 특별히 제한되지 않고 모두 사용이 가능하다. 구체적으로는 라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르에 대하여 (S)-선택적인 가수분해 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있는 리파아제, 에스터라아제, 프로테아제 등이 포함될 수 있다. 리파아제에는 캔디다 루고사 리파아제, 캔디다 안탁티카 리파아제, 돼지 췌장 리파아제, 아스퍼질러스 리파아제, 수도모나스 리파아제 등이 가능하나, 바람직하기로는 캔디다 루고사 리파아제이다. 효소 촉매의 활성화 및 가수분해 반응의 기질로서 소량의 물을 첨가 사용하는 바, 물은 효소 사용량에 대하여 2 내지 30 중량% 범위로 사용한다. 상기 효소 촉매에 의한 입체선택적 가수분해반응은 30 내지 60 ℃, 보다 바람직하기로는 40 내지 50 ℃ 온도범위와 pH 5 내지 7 범위의 조건하에서 수행하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 라세미화 반응에 사용될 수 있는 화학 촉매는 (R)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 라세미화 할 수 있는 촉매라면 특별히 제한되지 않고 모두 사용이 가능하다. 구체적으로는 (R)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 라세미화 것으로 공지되어 있는 고체 염기촉매, 고체 산촉매, 금속촉매 등이 포함될 수 있다. 고체 염기촉매 또는 고체 산촉매는 화합물 그 자체로 사용이 가능할 것이나, 이들 촉매 화합물을 담체 또는 이온교환수지에 고정화시킨 형태로도 사용이 가능하다. 고체염기 촉매로서 독일 Rohm and Haas사의 AMBERLITE® IRA 시리즈와 일본 미쓰비시 화학의 DIAION® PA 시리즈와 WA 시리즈가 대표적으로 사용될 수 있겠으나, 본 발명은 이의 선택에 특별한 제한을 두지 않는다. 또한 금속촉매로는 루테늄 또는 팔라듐 금속 착화합물 등이 사용될 수 있으며, 본 발명은 금속촉매의 선택에 특별한 제한을 두지 않는다. 상기한 화학 촉매에 의한 라세미화 반응은 70 내지 90 ℃ 온도 조건하에서 수행하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 동적속도론적 광학 분할반응은 생물학적 반응기와 화학적 라세미화 반응기 사이로 반응용액이 일정 유속으로 순환하면서 동시에 이루어지게 되는데, 반응용액의 유속은 펌프를 통해 조절이 가능하며 그 유속은 대략 60 mL/min 이상을 유지하며, 바람직하기로는 60 내지 100 mL/min의 유속을 유지하는 것이다. 만약 유속이 60 mL/min 미만으로 느리면 효소적 광학분할 반응과 화학적 라세미화 반응이 동시에 일어나지 않아 반응 전환율이 낮아지는 문제가 있고, 유속이 100 mL/min를 초과하게 되면 더 이상의 반응 전환율의 향상효과를 얻을 수 없으므로 경제적으로 바람직하지 못하다.
본 발명에 따른 동적속도론적 광학 분할반응을 수행하기에 적한한 적합한 반응 용매는 펜탄 (pentane), 헥산 (hexane), 헵탄 (heptane), 이소옥탄 (isooctane), 시클로헥산 (cyclohexane), 벤젠 (benzene), 톨루엔 (toluene), 크실렌 (xylene) 등의 탄화수소류를 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 이소옥탄을 사용하는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예와 비교예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1: 생물학적 광학 분할 반응의 온도 의존성
이소옥탄 20 mL에 라세믹 나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르 (0.06 mmol), 캔디다 루고사 리파아제 (0.5 g)와 물 (0.032 mL)을 첨가하여 30, 45, 60, 80 ℃에서 교반하면서 생물학적 광학 분할 반응을 수행하였다. 키랄 컬럼 (Chiralcel OD-H, Daicel Chemical Industries, Japan)이 장착된 HPLC를 이용하여 기질과 생성물인 나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르와 나프록센의 농도를 각각 분석하였다. 이동상 용매의 조성은 헥산 : 이소프로판올 : 아세트산 = 97 : 3 : 1 (vol %), 유속은 1.0 mL/min, UV 검출기의 파장은 254 nm이었다. 반응 전환율은 기질의 농도 감소율로부터 구해졌다. 생물학적 분할 반응의 광학 선택성 E (enantiomeric ratio)는 다음 수학식 1과 같이 반응 전환율과 생성물의 광학순도 (enantiomeric excess)로부터 구하여 사용하였다.
Figure 112005021602370-pat00002
상기 수학식 1에서, c는 전환율을 나타내며 [S]와 [R]은 각각 (S)-나프록센과 (R)-나프록센의 농도를 나타낸다.
첨부도면 도 2에서 보듯이 반응 전환율은 60 ℃에서 가장 높았고, 광학 선택성은 30 ℃에서 가장 높았다. 결국 전환율과 선택성을 모두 고려하면, 라세믹 나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르의 생물학적 광학 분할 반응의 최적 온도 범위는 30 내지 60 ℃ 범위이고, 보다 바람직하기로는 40 내지 50 ℃ 범위이 며, 가장 바람직하기로는 45 ℃ 임을 알 수 있다.
참고예 2: 화학적 라세미화 반응의 온도 의존성
이소옥탄 20 mL에 (S)-나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르 (0.06 mmol)와 약염기성 음이온교환수지 DIAION® WA30 (0.06 g)을 첨가하여 30, 45, 60, 80 ℃에서 교반하면서 화학적 라세미화 반응을 수행하였다. 참조예 1에서와 같은 분석 조건하에서 나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르의 농도를 분석하였다. 라세미화 반응 속도는 다음 수학식 2로부터 구한 속도상수 (k int)로 나타내었다.
Figure 112005021602370-pat00003
ln(ee s) = -2k intt (이때, )
상기 수학식 2에서, k int는 속도상수를 t는 반응시간을 나타내며; [S]와 [R]은 각각 (S)-나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르와 (R)-나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르의 농도를 나타낸다.
첨부도면 도 3에서 보듯이, 온도가 올라갈수록 라세미화 속도상수는 증가하였다. 즉 (S)-나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르의 화학적 라세미화 반응은 고온일수록 유리함을 알 수 있다. 따라서, 라세미화 반응온도는 70 내지 90 ℃, 바람직하기로는 75 내지 85 ℃를 유지하는 것임을 알 수 있다.
실시예 1: 생물학적 광학분할 반응과 화학적 라세미화 반응이 분리된 동적속도론적 광학분할 방법
먼저 2개의 항온조를 이용하여 생물학적 광학분할용 반응기와 화학적 라세미화용 반응기의 온도를 각각 45 ℃와 80 ℃로 설정하였다. 3 mM 라세믹 나프록센 2,2,2-트리플로로에틸 씨오에스테르를 포함한 200 mL의 이소옥탄을 준비하였다. 이중 30 mL에 캔디다 루고사 리파아제 (5 g)와 물 (0.32 mL)를 첨가하여 잘 교반한 후 광학분할용 반응기에 넣어주었다. 라세미화용 반응기에는 DIAION® WA30 (0.1 g)을 넣어주었다. 펌프를 이용하여 유속이 60 mL/min 되도록 조절하여 나머지 170 mL 이소옥탄 용액을 흘려줌으로써 반응을 시작하였다. 반응 시간에 따른 각 샘플들을 표본하여 참고예 1에서와 같은 조건하에서 분석하였다. 첨부도면 도 4에서 보듯이 120시간에 약 48%의 반응 전환율을 보였다.
비교예: 기존 동적속도론적 광학분할 방법과의 비교
비교를 위해 생물학적 광학분할용 반응기와 화학적 라세미화용 반응기의 온도를 똑같이 45 ℃로 설정하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 실험을 수행하였다. 이 조건은 동일한 하나의 온도 조건에서 생물학적 분할 반응과 화학적 라세미화 반응을 수행하는 기존의 동적속도론적 광학 분할법이라고 볼 수 있다. 첨부도면 도 4에서 보듯이 120시간에 반응 전환율은 약 37% 이었다. 실시예 1과 비교하 면 결국 본 발명에서 개발한 시스템을 사용함으로써 120시간 반응 전환율을 37%에서 48%로 크게 향상시킬 수 있었다.
실시예 2: 순환하는 반응용액의 유속 변화에 따른 동적속도론적 광학분할 효과
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 생물학적 광학분할 반응과 화학적 라세미화 반응이 분리 설치된 동적속도론적 광학분할 시스템을 이용하여 광학 분할을 수행하였고, 다만 두 반응기 사이를 순환하는 반응용액의 유속을 달리하였을 때의 광학 분할 효과를 비교하였다. 첨부도면 도 5에서 보듯이 두 반응기 사이를 순환하는 반응용액의 유속에 의해 전환율은 크게 변화함을 확인할 수 있으며, 60 mL/min 이상에서는 큰 차이를 보이지 않았다.
상기 실시예 1과 비교예를 통하여 확인한 바와 같이, 본 발명에 따라 최적 반응조건이 상이한 효소 촉매와 화학 촉매를 분리하여 각각 최적 온도에서 반응을 수행하면서도 기존 동적속도론적 광학 분할법의 장점을 가진 새로운 개념의 시스템을 개발함으로써 기존 동적속도록적 광학 분할법보다 전환율을 크게 향상시킬 수 있었다. 본 발명은 비스테로이드계 소염진통제를 비롯한 여러 가지 광학 활성 의약품의 생산에 널리 적용될 수 있어 산업적인 가치가 매우 크다고 볼 수 있다.

Claims (7)

  1. 효소 촉매와 화학 촉매를 병용하는 동적속도론적 광학 분할방법에 의해 라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르로부터 (S)-2-아릴프로피온산 유도체를 제조하는 방법에 있어서,
    라세믹 2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 효소에 의해 입체선택적으로 가수분해반응하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 생물학적 광학 분할 반응기와,
    (R)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 고체화합물에 의해 라세미화하는 화학적 라세미화 반응기가 별도로 설치되어 있고,
    상기 두 반응기는 용액이송관과 펌프로 연결되어 반응용액이 40 내지 140 mL/min의 유속으로 상기 두 반응기를 순환하도록 하여 동적속도론적 광학 분할(dynamic kinetic resolution)을 수행하는 것을 특징으로 하는 (S)-2-아릴프로피온산 유도체의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 생물학적 광학 분할 반응기는 (S)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 입체선택적으로 가수분해하는 효소 촉매가 고정되어 있는 고정층 반응기로서, 상기 반응기의 상단 및 하단에는 효소 촉매가 반응기 밖으로 배출되지 않고 반응용액만 통과하도록 하는 필터가 장착되어 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 효소는 리파아제, 에스터라아제 및 프로테아제 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 생물학적 광학 분할 반응기 내부는 30 내지 60 ℃ 온도, pH 5 내지 7 범위를 유지하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학적 라세미화 반응기는 (R)-2-아릴프로피온산 씨오에스테르를 라세미화하는 고체 염기촉매, 고체 산촉매 및 금속 촉매 중에서 선택된 화학 촉매가 고정되어 있는 고정층 반응기로서, 상기 반응기의 상단 및 하단에는 화학 촉매가 반응기 밖으로 배출되지 않고 반응용액만 통과하도록 하는 필터가 장착되어 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 금속 촉매는 루테늄 또는 팔라듐 금속 착화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학적 라세미화 반응기 내부는 70 내지 90 ℃ 온도를 유지하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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