KR100556559B1

KR100556559B1 - 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도

Info

Publication number: KR100556559B1
Application number: KR1019997011267A
Authority: KR
Inventors: 조르디 프리골라-코스탄자; 라몬 메르스-비달
Original assignee: 라보라토리오스 델 닥터 에스테베 에스. 에이.
Priority date: 1997-06-02
Filing date: 1998-05-28
Publication date: 2006-03-06
Anticipated expiration: 2018-05-28
Also published as: TR199903001T2; DE69809564T2; AU732722B2; ES2149691A1; CA2292746A1; RU2191184C2; CN1094491C; AU7917098A; FR2763950A1; JP4344890B2; US6346620B1; NO995894D0; KR20010013274A; DK1007522T3; JP2002501539A; NZ501566A; CN1261888A; NO995894L; HUP0002905A2; IL133216A0

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸

-1-일)부틸]-1-피페라지닐}-5-플루오로피리미딘 및 이것의 생리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

화학식 I

Description

2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의 치료적 용도{2-(4-(4-(4,5-DICHLORO-2-METHYLIMIDAZOL-1-YL)BUTYL)-1-PIPERAZINYL)-5-FLUOROPYRIMIDINE, PREPARATION AND THERAPEUTIC USE}

본 발명은 신규 화합물인 하기 화학식 I의 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]-1-피페라지닐}-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의 치료적 용도와, 이것의 생리학적으로 허용 가능한 염, 이것의 제조 방법 및 이것의 사람 및/또는 동물의 치료시 약제로서의 용도, 그리고 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 출원인에 의한 유럽 특허 제382,637호 및 제497,659호에서는, 불안 제거적 및/또는 신경 안정적 특성을 갖고 있는 다양한 피리미디닐-피페라지닐알킬아졸 유도체를 개시하고 있다. 유럽 특허 제382,637호에서는 피리미딘의 5번 위치가 할로겐 원자로 치환된 피리미디닐피페라지닐알킬아졸 유도체를 특허 청구하고 있으나, 이러한 유형의 화합물 중 2개의 예만을 개시하고 있는데, 이들 2개의 화합물은 둘 다 브롬 원자에 의해 치환되어 있다.

본 출원인은, 아졸이 2번 위치에서 메틸기로 치환되고 4번과 5번 위치에서 2개의 염소 원자로 치환되어 결과적으로 3치환된 이미다졸인 특별한 경우, 치환체로서 불소 원자를 피리미딘의 5번 위치에 도입시키면 본 발명의 청구 대상인 화합물, 즉 사람 및/또는 동물의 치료적 용도에서 구체적으로 사용할 수 있게 하는 일부 유리한 생물학적 특성을 나타내는 화합물이 생성된다는 것을 알게 되었다. 특히, 본 발명의 청구 대상인 화합물은 멀미(요동에 의해 발생되는 구역질)에 대한 진토제로서, 항우울제 또는 불안 제거제로서, 사람을 비롯한 포유 동물의 공황 발작 및 수면성 무호흡증에 있어 위산 분비 또는 강박 장해의 억제제로서 사용된다.

하기 서술한 절차 중 어느 하나를 이용하여 본 발명에 따른 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]-1-피페라지닐}-5-플루오로피리미딘 화합물 및 이것의 생리학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다.

a) 탄산칼륨의 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성의 비양성자성 용매 중에서 8-(5-플루오로-2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸과 4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸과의 반응. 이 반응 온도는 70℃ 내지 상기 용매의 환류 온도 사이에서 다양하게 할 수 있고, 반응 시간은 3 시간 내지 48 시간 사이에서 다양하게 할 수 있다.

b) 탄산칼륨의 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성의 비양성자성 용매 중에서 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)-피리미딘과 1-(4-클로로부틸)-4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸과의 반응. 이 반응 온도는 70℃ 내지 상기 용매의 환류 온도 사이에서 다양하게 할 수 있고, 반응 시간은 3 시간 내지 48 시간 사이에서 다양하게 할 수 있다. 또한, 이 반응은 수산화나트륨 수용액, 톨루엔 및 촉매, 예를들어 테트라부틸암모늄 브로마이드를 사용하여 상 전이 조건 하에서 수행할 수 있다. 이들 조건 하에서, 반응 온도는 50℃ 내지 90℃ 사이에서 다양하게 할 수 있고, 반응 시간은 12 시간 내지 72 시간 사이에서 다양하게 할 수 있다.

c) 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일}-5-플루오로피리미딘과 생리학적으로 허용 가능한 산(예, 시트르산)과의 반응.

본 발명의 청구 대상인 신규 화합물 및 이것의 생리학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 후술하는 실시예에서 설명한다. 또한, 일부 생물학적 활성 및 일부 유용한 형태에 관한 설명도 제시한다. 후술하는 실시예들은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 한정하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1: 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일}-5-플루오로피리미딘의 제조

디메틸포름아미드 80 ml 중의 8-(5-플루오로-2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸 3.17 g(0.01 mol), 4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸 2.26 g(0.015 mol) 및 탄산칼륨 76 g(0.02 mol)의 혼합물을, 12 시간 동안 환류 상태로 유지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 증발 건조시키고, 형성된 미정제 생성물을 클로로포름에 재용해시킨 다음, 반복하여 물로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시킨 후, 형성된 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일}-5-플루오로피리미딘 3.3 g(85% 수율)을 오일 형태로 얻었다.

IR(필름), cm^-1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.

¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz), δ: 1.54(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.38(m, 2H), 2.43(m, 4H), 3.74(m, 4H), 3.85(m, 2H), 8.15(s, 2H).

실시예 2 : 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일}-5-플루오로피리미딘의 제조

디메틸포름아미드 200 ml 중의 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘 3.5 g(0.02 mol), 1-(4-클로로부틸)-4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸 6.04 g(0.025 mol) 및 탄산칼륨 4.14 g(0.03 mol)의 혼합물을, 12 시간 동안 환류 상태로 유지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 증발 건조시키고, 형성된 미정제 생성물을 클로로포름에 재용해시킨 다음, 반복하여 물로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시킨 후, 형성된 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일}-5-플루오로피리딘 6.4 g(83% 수율)을 오일 형태로 얻었다.

IR(필름), cm^-1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.

실시예 3: 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진- 1-일}-5-플루오로피리미딘 시트레이트의 제조

무수 에탄올 중의 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일}-5-플루오로피리미딘 2 g(5.2 mol) 용액에 시트르산 1 수화물 1.1 g(5.2 mmol)을 첨가하였다. 소정의 시간이 경과한 후, 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일}-5-플루오로피리미딘 시트레이트 2.72 g(91% 수율)이 고체 형태로 침전되었고, 그 융점은 151∼153℃였다.

IR(KBr), cm^-1: 3780-2270(bb), 1707, 1616, 1482, 1429, 1375, 1244, 1214.

¹H NMR(d₆-DMSO, 300 MHz), δ: 1.53(m, 2H), 1.66(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.53-2.74(c.a., 10H), 3.75(m, 4H), 3.94(t, J = 7.2 Hz, 2H), 8.46(s, 2H).

항구토 활성

본 발명에서 얻어진 화합물을, 코스탈 등의 문헌[참조: Neuropharmacology, 1986, 25, 959-961]에 설명된 방법에 따라 담비의 구토 증상에 미치는 영향에 대하여 연구하였다.

암수 담비(0.7∼1.4 kg)를 각각 21 ±1℃ 상태로 가두어 놓고, 정상적으로 사육시켰다. 이어서, 이들 담비에게 황산구리(CuS0₄ㆍ5H₂O, 위내 경로에 의한 투여 100 mg/kg) 또는 시스플라틴(영구 경정맥 캐뉼라에 의한 정맥내 투여 10 mg/kg)을 투여하기 15 분 전에 실시예의 화합물 또는 부형제를 예비 처리로서 피하 투여하였다. 이후 담비를 구토 개시점, 이후 30 분(황산 구리) 또는 240 분(시스플라틴) 동안 관찰하였다. 구토 행위는 고체 또는 액체 물질의 배출과 관련된 주기적인 복부 수축(구토) 또는 경구를 통한 물질의 통과와 관련되지 않은 주기적인 복부 수축(구역질)을 특징으로 한다. 구역질 또는 구토 회수를 기록하였다.

실시예 3의 화합물은 황산구리에 의해 유발되는 구역질을 조절할 수 있으며, 시스플라틴에 의해 유발되는 구역질을 억제할 수 있다.

a) 황산구리
화합물	투여량(mg/kg, 피하내 투여)	구역질/구토 회수
부형제	-	8.2 ±1.4
실시예 3	0.001	7.4 ±1.2(NS)
	0.01	3.2 ±0.6(^*)
	0.1	1.0 ±0.2(^*)
	1	1.7 ±0.3(^*)
(^*) 대조군 부형제의 값과 비교하여p＜ 0.05임
b) 시스플라스틴
화합물	투여량(mg/kg, 피하내 투여)	구역질/구토 회수
부형제	-	14.2 ±1.9
실시예 3	0.001	13.8 ±2.4(NS)
	0.01	6.5 ±3.1(^*)
	0.1	3.1 ±2.9(^*)
	1	3.0 ±2.0(^*)
(^*) 대조군 부형제의 값과 비교하여p＜ 0.05임

들쥐( SUNCUS MURINUS )에 있어서의 멀미 증상 연구

실시예 3의 화합물을, 엔 마츠키 등의 문헌[참조: "Mechanisms and Control of Emesis", John Libbey Emotex, 1992, 233, 326-329]에 설명된 방법에 따라 들쥐에서 유발되는 멀미(현기증)에 미치는 영향에 대하여 연구하였다.

체중 58∼72 g인 들쥐 종의 수컷을 군 당 3 마리로 하여 가두어 놓고, 고체 음식물 및 물은 자유로이 제공하였다. 시험하기 1 시간 전, 이들 사육 우리에 고양이 사료를 제공하였다. 시험 개시점에서는 동물에게 복강내 경로로 시험 생성물을 사용하여 처리하였다. 30 분이 경과한 후, 시험 동물을 시험 상자(15 cm × 15 cm ×10 cm) 내에 각각 방치하였다. 이들 상자는 상기 동물에게 구역질(멀미)을 유발시키는 진동수로 다수개의 바퀴 상에서 상기 동물을 전후방으로 왕복 운동시켜 주는 모터에 연결하였다. 이러한 진동수는 1 Hz이고, 이 때 변위의 진폭은 4 cm이다. 이러한 환경에 익숙해지도록 시험 동물을 시험 상자 내에 30 분 동안 방치한 후, 구역질(소화관으로부터 물질이 통과하지 않은 것) 및 구토(소화 기관으로부터 물질이 통과하는 것)의 존재 또는 부재를 결정하기 위하여 20 분 동안 우리를 활발하게 요동시켰다.

실시예 3의 화합물은, 복강내 경로에 의한 투여량 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg으로 동요에 의해 발생되는 구역질(멀미)을 억제하여 구역질 및 구토를 현저하게 감소시켰다.

화합물	투여량(mg/kg, 복강내 투여)	구역질/구토 회수
부형제	-	10.0 ±1.39
실시예 3	0.001	8.38 ±1.41(NS)
	0.01	0.33 ±0.21(^*)
	0.1	2.17 ±0.83(^*)
	1.0	0.33 ±0.21(^*)
	10.0	0 ±0(^*)
(^*) 대조군 부형제의 값과 비교한 p＜ 0.001임

불안 제거 및 항우울 활성

불안 제거 및 항우울 활성은, 신규 화합물이 5HT_1A 세로토닌 수용체에 대하여 나타내는 친화도{디.에이. 글리츠의 문헌[Drugs, 1991, 41, 11]} 및 조건화된 회피 반응 시험{제이 에스 뉴 등의 문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 1476]}에 의해 입증 되었다.

a) 5HT_1A 세로토닌 수용체에 대한 결합

래트 해마 균질액을 사용하고, 에스 제이 페로트카의 문헌[참조: Nerochem., 1986, 47, 529] 상에 기재된 방법의 변형법을 이용하여 수행하였다. [³H]-8-HO-DPAT를 방사 리간드로서 사용하고, 세로토닌을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 항온처리는 37℃에서 15 분동안 수행하였다. 단백질에 결합된 방사 리간드를 유리 섬유 필터를 통해 여과시켜 분리하고, 필터에 보유된 방사능은 액체 섬광법에 의해 측정하였다. 억제 상수(K_i, nM)는, EBDA/LIGAND 프로그램{뮌슨 및 로드바드의 문헌[참조: Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220]}을 사용하는 비선형 회귀 분석법에 의해 측정하였다.

실시예 3의 화합물 K_i = 19.4 nM

b) 조건화된 회피 반응(C.A.R.)의 시험

이 시험에서는, 상자 내에 넣은 다음 30초 동안 레티카 셔틀 상자(참조 번호 LI 910과 LI 2700)에서 장애물을 뛰어 넘을 수 있도록 훈련된 체중 200 g의 수컷 위스타 래트를 사용하였다.

불안 제거 또는 신경 안정 활성을 갖는 생성물은 조건화된 회피 반응을 억제하였다.

훈련: 제1 일에는 3 분 간격으로 11회를 시험하고, 발톱에 전기 쇼크를 30초 수행하였다(5 mA, 0.1 s, 10 s). 제2 일 및 제3 일에는, 선택된 래트{제1 일의 일 부 등급(제1 시험은 제외) ＞ 14}만을 사용하여 1일 2회 시험하였다. 시험일에는 선택된 래트로 이루어진 군에 대하여 시험하였다. 생성물 또는 부형물은 연구를 개시하기 45 분 전에 경구 투여하였다.

실시예 3의 화합물 ED₅₀ = 9.7 mg/kg(경구 투여)

위산 분비에 있어서 억제 활성

이 활성은, 쉐이 절차(shay procedure){에이치 쉐이 등의 문헌[참조: Gastroenterology, 1945, 5, 43]과 비쉐 등의 문헌[J. Pharmac. Exp. Ther., 1954, 110, 188]}에 의해 측정하였다.

본 시험에서는 체중 200 g 내지 250 g인 수컷 위스타 래트를 사용하고, 상기 래트에 대하여 시험 전날까지 절식시키면서 물에 대한 접근은 허용하였다. 적어도, 4 마리 동물로 이루어진 배치를 각각 사용하였다.

래트를 에틸 에테르로 마취시키고, 개복 수술을 수행하여 유문을 묶은 후, 복부 절개를 하였다. 복부 절개부를 봉합하기 전에 생성물을 십이지장 내로 투여하였다. 제1 시험에서 투여한 투여량은 40 mg/kg으로 한 후, 중간 유효 투여량(ED₅₀)을 측정하였다. 부형제로는 이중 증류수 중의 5% w/v인 아라비아 검을 사용하였다.

유문을 연결하고 2 시간이 경과한 후, 래트를 에틸 에테르로 장시간 마취시켜 치사시키고, 위액의 양을 측정하였다. 전체 산도는 자동 뷰렛을 구비한 pH 측정기로 측정하였다. 각각의 생성물에 대하여 그리고 시험되는 각각의 투여량에 관한 위산 분비 억제율을 기준 배치에 대하여 측정하였다.

실시예 3의 화합물 ED₅₀ = 1.9 mg/kg(십이지장 내로 투여)

사람 또는 동물용 약물의 1일 투여량은 생성물 1 mg 내지 500 mg으로 하는데, 상기 투여량은 1회 이상 분할 투여할 수도 있다. 조성물은, 사용된 투여 경로에 적합한 형태, 예를 들면 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 용액 또는 현탁액과 같은 형태로 제조한다. 이들 조성물은 공지된 방법에 의해 제조하며, 활성 주요 성분 1 중량% 내지 60 중량% 및 상기 활성 주요 성분과 상용성이 있는 적당한 약학 부형제 40 중량% 내지 99 중량%를 포함하며, 적절한 조성물의 물리적인 형태를 갖는다. 예로서, 본 발명의 제품을 포함하는 세가지 약학 투여 형태를 제시하면 다음과 같다.

정제 제제의 예
실시예 3의 화합물	5 mg
락토오스	60 mg
결정질 셀룰로오스	25 mg
포비돈 K 90	5 mg
예비 젤라틴화된 전분	3 mg
콜로이드성 이산화규소	1 mg
마그네슘 스테아레이트	1 mg
총량	100 mg

경질 젤라틴 캡슐 제제의 예
실시예 3의 화합물	10 mg
폴리옥시에틸렌 글리세라이드	135 mg
글리세롤 베헤네이트	5 mg
부형제	150 mg

주사액 제제의 예
실시예 3의 화합물	4 mg	8 mg
염화나트륨	15 mg	30 mg
주사용수	잔량	잔량
총량	2 ml	4 ml

Claims

하기 화학식 I의 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]-1-피페라지닐}-5-플루오로피리미딘 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염:

화학식 I
제1항에 있어서, 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진

-1-일}-5-플루오로피리미딘 시트레이트인 생리학적으로 허용 가능한 염.
a) 탄산칼륨 존재 하의 쌍극성의 비양성자성 용매 중에서 8-(5-플루오로-2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸과 4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸을 반응시키고;

b) 탄산칼륨 존재 하의 쌍극성의 비양성자성 용매 중에서 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)-피리미딘과 1-(4-클로로부틸)-4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸을 반응시키고; 및

c) 적당한 용매 중에서 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]피페라진-1-일}-5-플루오로피리미딘과 생리학적으로 허용 가능한 산을 반응시키는 것 중 어느 하나의 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
삭제
제3항에 있어서, 반응(a) 또는 반응(b)에서 반응 온도가 70℃ 내지 쌍극성의 비양자성 용매의 환류 온도 범위이고, 또 반응 시간이 3 시간 내지 48 시간 범위인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
제3항에 있어서, 쌍극성의 비양자성 용매가 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
제3항에 있어서, 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)-피리미딘과 1-(4-클로로부틸)-4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸의 반응으로 구성되는 반응 (b)가 수산화나트륨 수용액, 톨루엔 및 촉매를 사용하여 상 전이 조건 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 촉매가 테트라부틸암모늄인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
제7항에 있어서, 반응 온도가 50℃ 내지 80℃ 범위이고, 또 반응 시간이 12 시간 내지 72 시간인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
제3항에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 산이 시트르산인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
제3항에 있어서, 적당한 용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 기재된 2-{4-[4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]-1-피페라지닐}-5-플루오로피리미딘 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용 가능한 염 중의 하나와 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 구토, 현기증, 멀미(구역질), 우울증, 불안, 위산분비, 강박 장애, 공황 발작 및 수면성 무호흡증 치료용 약학 조성물.
제3항에 있어서, 쌍극성의 비양자성 용매가 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
제8항에 있어서, 반응 온도가 50℃ 내지 80℃ 범위이고, 또 반응 시간이 12 시간 내지 72 시간인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.
제10항에 있어서, 적당한 용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 제조 방법.