KR100524699B1

KR100524699B1 - 사이클로펜타[ｄ][1,2]-옥사진 유도체

Info

Publication number: KR100524699B1
Application number: KR10-2003-0024557A
Authority: KR
Inventors: 최중권; 조성윤; 천혜경; 양승돈; 하재두; 안진희; 강승규; 김광록; 이상달; 정원훈
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2003-04-18
Filing date: 2003-04-18
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2023-04-18
Also published as: KR20040090614A

Abstract

본 발명은 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 신규 구조를 가지는 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체와, 상기한 신규 화합물이 PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B), Prl-3, CD45, LAR(Leukocyte Antigen-Related), Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR(vaccina human-related)과 같은 단백질 포스파타제(protein phosphatase, PPase)에 대한 약리학적 억제활성이 우수하므로 신규 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 등과 관련된 질병의 치료 및 예방제로 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

사이클로펜타[ｄ][1,2]-옥사진 유도체{Cyclopenta[d][1,2]-oxazine derivatives}

본 발명은 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 신규 구조를 가지는 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체와, 상기한 신규 화합물이 PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B), Prl-3, CD45, LAR(Leukocyte Antigen-Related), Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR(vaccina human-related)과 같은 단백질 포스파타제(protein phosphatase, PPase)에 대한 약리학적 억제활성이 우수하므로 신규 화합물 또는 이들의 약제학적으로 하용 가능한 염을 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 등과 관련된 질병의 치료 및 예방제로 사용하는 용도에 관한 것이다.

단백질 인산화는 세포 기능의 여러 단계중의 세포에 의해 신호를 유도하기 위하여 활용되는 중요한 메카니즘으로서 널리 인지되어 있다. 세포의 신호는 주로 단백질의 키나아제라는 효소에 의한 인산화와 포스파타제라는 효소에 의한 탈인산화 과정을 통해 전달된다. 포스파타제(phosphatase)에는 두 가지가 있는데, 그 중의 하나가 아미노산 티로신으로부터 포스페이트를 제거하는 포스파타제(단백질 티로신 포스파타제, PTP)이다. 이들은 생체 내에서 그 것들의 독특한 활성이 대사, 성장, 증식 및 분화에 포함된 기본적인 세포 신호화 메카니즘의 세포내 조정 및 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 신규 화합물은 PTP1B, Prl-3, LAR, CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1 및 VHR과 같은 단백질 포스파타제(PPase)의 약리적으로 유용한 억제제임을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 신규 화합물은 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 같은 광범위한 질병의 예방 또는 치료제로서 유효하다.

PTP1B, Prl-3, LAR, CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1 및 VHR과 같은 단백질 포스파타제(PPases)의 생체내 활성에 관한 설명에 따르면, 단백질 포스파타제(PPases)들의 독특한 활성이 대사, 성장, 증식 및 분화에 포함된 기본적인 세포 신호화 메카니즘의 세포 내 조정 및 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 발견되었다. 단백질 포스파타제의 과잉발현 또는 변경된 활성은 또한 다양한 질병의 증상 및 진행에 간여하고 있다. 나아가, 이들 PTPase들을 억제하는 것이 특정 유형의 질병, 예를 들면 당뇨병, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증 및 다양한 형태의 암의 치료에 도움을 줄 수 있음을 시사하는 증거들이 계속 증가하고 있다.

PTP1B(Protein Tyrosin Phosphatase 1B)

단백질의 인산화 과정은 세포 신호전달, 대사, 성장 및 분화등에 중요한 역할을 한다. 이를 조절할 수 있는 것 중 하나가 음성적으로 인산화 과정을 조절하는 포스파타제이고, 이중 첫 번째로 정제되고 특성이 확인된 세포 내 PTPase(Protein Tyrosine Phosphatase)는 사람의 태반에서 단리된 PTP1B 이고(Tonks et al., J. Biol. Chem. 1988, 263, 6722), 그 후 바로 PTP1B는 클론되었다(Charbonneau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 5252 ; Chernoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2735). PTP1B는 ∼50 Kda의 분자량을 가지며 여러 가지 인간세포에 풍부하게 존재하고 이에 대한 연구는 광범위하게 진행되고 있다. PTP1B는 인슐린의 신호전달 과정에 있어서 인슐린에 의한 인슐린 수용체(IR) 및 인슐린 수용체 기질(IRS-1)의 인산화를 억제하는 작용을 한다. Kennedy와 Ramachandran은 PTP1B gene을 knock-out시킨 쥐(mice)의 생화학적 실험(Science 1999, 283, 1544)을 통하여 인슐린의 감도(sensitivity)가 증가하는 것을 발견하였다. 이 쥐(mice)에 인슐린을 처리할 경우, 간과 근육 세포에서의 인슐린 수용체의 단백질의 인산화가 증가됨을 알 수 있었다. 인슐린 수용체(IR)의 탈인산화(dephosphorylation)는 인슐린 내성(resistance)과 직접 관계가 있고 이는 제2형 당뇨병과 밀접한 관계가 있다. 그래서 PTP1B 저해제의 연구는 잠재적으로 인슐린 내성을 극복하고 혈장의 당과 인슐린을 저혈당을 유발하지 않고 정상화시킬 수 있어 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하여 이 분야에 대한 연구는 매우 광범위하게 이루어지고 있다.

Wyeth-Ayerst와 American Home Products는 PTP1B 억제제에 대하여 광범위하게 수록된 10여건의 특허들을 공고하였고(US 6121271, 6110963, 6110962, 6103708, 6063815, 6057316, 6001867, WO 9961436, 9961410, 9958522, 9958521, 9958520, 9958519, 9958518, 9958514, 9958511), 또한 여러 편의 연구논문을 발표하였다(Wrobel, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3199, Malamas, M. S. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 995, Malamas, M. S. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1293, Wrobel, J. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10 , 1535). 이들은 PTP1B 억제제 연구를 통하여 벤조퓨란 그리고 벤조티오펜 바이페닐 등 새로운 구조를 가지면서 수십 nM의 IC₅₀값을 갖는 화합물들을 제안하였다. 쥐를 통한 생체내 실험에서도 시글리타존(ciglitazone) 보다 더 좋은 혈장내 당 감소를 나타내는 물질을 발견하였다. 최근에는 임상에서 다음 구조로 표시된 Ertiprotafib의 개발이 임상 2상에서 중단된 상태이다.

Abbott사에서도 여러 가지 골격군을 가지고 PTP1B 저해제 개발에 대한 연구를 계속 진행하여 왔다(WO 0264840, U.S. Pat. 2002077347, U.S. Pat. 2002072516, Diabetes 2002, 51(8), 2405). The Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva Univeristy의 Zhang 교수는 가상 스크리닝(Virtual Screening)을 통하여 새로운 구조를 가진 PTP1B 저해제를 제안하였고, 또한 PTP1B 크리스탈을 이용한 분자 모델링을 이용하여서도 저해제를 제안하였다(Zhang, Z. et al., J. Biological chem. 2002, 277(35), 31818. J. Med. Chem. 2000, 43, 146, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 457, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 923, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2149, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8 , 1799, Biochemisty 1999, 38, 3793).

Novo Nordisk/Ontogen은 저분자이며 인산 유도체가 아니고 펩티드가 아닌 PTP1B 억제제로서 옥살릴아미노아릴산(oxalylaminoaryl acid) 유도체를 소개하였다(WO 9946237, 9946267, 0117516, Iversen, L. F. et al., J. Med. Chem. 2002, 45 (20), 4443, J. Biol. Chem. 2000, 275, 10300, Moller, N. P. H. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 7101). 이들은 연구를 통하여 합성된 PTP1B 저해제가 다른 PTPase에 높은 선택성을 가지고 있다고 주장하였다.

Merck Frosst Canada에서도 최근까지 지속적으로 연구를 진행 중에 있다(WO 0146206, 0146205, 0146204, 0146203, 0069889, 0017211, 0006712, Taylor, S. D. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 345, Taylor, S. D. et al., Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1457). 이들은 α,α-디플루오로메틸렌포스포네이트의 구조를 제안하였다.

이외에도 PTP1B 저해제에 관한 연구논문 또한 지속적으로 숫자가 증가하고 있다(Lilijebris et. al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 10, 1, Park et. al., Biochemistry 2002, 41, 9043., Cristopher et. al., J. Med. Chem. 2002, 45(18), 3946, Choi et. al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 12(15), 1941, Bleasdale, J. E. et al., Biochemisty 2001, 40, 5642, Umezawa, K. et al., Tetrahedron 2000, 56, 741, Taylor, S. C. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 2000, 1271, Yokomatsu, T. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1999, 9, 529).

CD45

세포들이 정상적으로 자라서 세포들을 만들기 위해서는 매우 정교한 신호들의 균형이 필요하다. 그러나 이러한 균형이 깨져 활성화 신호만 남게 되면 세포들은 걷잡을 수 없이 자라서 질병을 일으키게 된다. CD45는 바로 이러한 신호를 멈추는 역할을 하고 있다. CD45는 막에 위치한 PTPase(Protein Tyrosine Phosphatase)의 일종으로 T 세포나 B 세포의 신호전달에 관련된 것으로 알려져 있었다. CD45가 야누스 키나아제(Janus kinase; JAK)를 억제함으로써 사이토카인의 신호를 억제한다는 사실을 발견하였다. 생쥐에서 CD45 단백질을 제거하자 사이토카인과 인터페론에 의해 JAK와 STAT(signal transducer and activators of transcription)가 활성화되었다. CD45가 인터류킨-3에 의한 세포의 증식, 에리트로포이틴(erythropoietin)에 의한 적혈구 분화, 그리고 항 바이러스 반응을 억제한다는 것을 확인할 수 있었다. 이는 CD45가 면역체계를 억제하여 외부 침입자를 공격하지 못하도록 한다는 사실을 의미하기 때문에 CD45가 암세포의 증식이나 자가 면역질환을 억제할 수 있을 것으로 생각된다. CD45억제제는 이식거부반응(transplant rejection)의 예방목적으로도 유용하게 활용될 수 있다. 이에 관한 연구는 광범위하게 이루어지고 있는데, AstraZeneca에서는 최근 이와 관련해서 여러 편의 특허를 출원하였다(WO 0146125, 0145681, 0145680, R. A. Urbanek et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1777). 또한 이와 관련한 여러 편의 특허가 보고되었다(JP2001114678, JP2001114689, WO 0128991, 0119830, 0119831, 0116097, 0128991).

LAR(Leukocyte Antigen-Related)

PTPase(Protien Tyrosin Phosphatase)계열의 LAR(leukocyte antigen-related)는 원상태의 세포에서 인슐린 수용체의 생리적 조절에 역할을 할 것이라고 제시되었다(Hashimoto et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 13811). 그들은 LAR가 세포질성 도메인뿐만 아니라 재조합 PTP1B를 사용하여 정제된 IR의 탈인산화/비활성화 속도를 비교함으로써 위의 결론에 도달하였다. 쥐의 간종양 셀라인의 인슐린 신호화에 미치는 LAR의 효과를 연구하기 위하여 안티센스 억제가 최근에 사용되었다(Kulas et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 2435). LAR 단백질 수준을 약 60% 억제하고 인슐린에 의한 자가인산화를 대략 150% 증가시키는 것이 병행되었다. 그러나, IRTK 활성에서 단지 중간정도의 35%만의 증가가 관찰된 반면, 인슐린-의존성 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI 3-키나제) 활성은 상당히, 즉 350%나 증가되었다. 상기 저자들은 LAR이 인슐린 수용체 자체 또는 다음에 일어나는 기질 상에서의 PI 3-키나제 활성화에 결정적인 티로신 잔기들을 특이적으로 탈인산화시킬 수 있었다고 예측하였다. 그래서 이는 비만(obesity), glucose intolerance, 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension) 그리고 혈관의 부분적 허혈(ischemic diesease)의 치료제로서 유용하다.

Cdc25B

Dual Specific Phosphatase인 Cdc25B는 세포분열주기에 관여하는 CDK(cyclin dependent kinase)의 티로신(tyrosine)과 쓰레오닌 잔기(threonine residue)로부터 inhibitory phosphate를 제거함으로써 CDK활성에 관여한다. CDK가 활성화되면 세포주기에서 MPF(M phase promoting factor)가 활성화되어 M phase의 유사분열 활성이 증가하여 결과적으로 세포증식이 일어난다. 인간세포에서 cdc25 포스파타제는 Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C의 세 종류가 있는 것으로 보고되었다. 이들 중에 Cdc25B는 암세포에서 가장 높게 발현되어 있어 발암과정에 관여한다고 추정된다. Cdc25B 억제제는 M phase arrest를 유도하여 유망한 항암제 개발 목표이 될 수 있다. 여러 연구를 통하여 이에 대한 억제제 연구가 진행되었고 또한 연구되고 있다(Otani, T. et al., J. of Antibiotics 2000, 53, 337, Lazo, J. S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 8, 1451).

VHR(vaccina human-related)

Dual Specific Phosphatase인 VHR은 MAPK(mitogen-activated protein kinase) 계열의 키나아제인 ERK1과 ERK2를 세포 외에서 조절함으로써 mitogenic signaling을 조절한다. VHR은 세포 주기를 조절하고 있어서 이는 항암제 등에 이용될 수 있다(Osada, H. et al., FEBS Letters 1995, 372, 54).

Prl-3

최근 연구보고(Saha et al., Science 2001, 294, 1343)에서 Prl-3이라는 새로운 포스파타제가 여러 가지 결정암 세포의 전이에서 공통적으로 과발현되어 있음이 밝혀졌다. Prl-3의 활성은 결장암 전이에서 필수적인 것으로 보이며 이 효소의 활성저해제는 좋은 신약표적이 될 것으로 평가되고 있다. 지금까지 결장암에서 나타나는 유전자 수준의 변화는 주로 tumor suppressor 단백질들의 불활성화이었는데 이들은 저분자 물질들에 의한 신약 표적이 되기가 어려웠다. 따라서 Prl-3의 효과적인 저해제 개발은 전이 단계의 결장암을 치료하는데 새로운 전기를 마련할 수 있는 중요한 신약표적이 될 수 있다.

본 발명자들은 여러 단백질 포스파타제에 대하여 약리적으로 유용한 저해효과를 나타내는 새로운 구조의 물질을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 신규 구조의 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체를 합성하게 되었고, 이들 신규 화합물이 PTP1B, Prl-3, CD45, LAR, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR 등에 대하여우수한 약리적 억제활성을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 신규 구조의 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 또는 제2형의 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 등과 관련된 질병의 치료 및 예방제로 사용하는 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체를 그 특징으로 한다.

상기 화학식 1에서, A는 수소원자, 히드록시기, C₁∼C₁₅ 알콕시기, 아세톡시기, 알킬카르보메톡시기(OCHR²CO₂R³), 히드록시아세트아미드기(OCHR²CONR ⁴R⁵), 또는 3-옥시디히드로-퓨란-2-온기를 나타내며; B는 각각 수소원자, 염소 또는 브롬을 포함하는 할로겐원자, 히드록시기, 카르복시기, 또는 C₁∼C₅ 알콕시카르보닐기를 나타내며; D는 수소원자, 또는 R¹-(CO)를 나타내며; E는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 C₁∼C₁₅ 알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₇∼C ₂₀ 아릴알킬기를 나타내며; R¹은 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 치환되거나 치환되지 않은 C₁∼C₁₅ 알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₇∼C₂₀아릴알킬기를 나타내며; R²는 수소원자, 벤질기, 히드록시에틸기, 또는 CO₂R³을 나타내며; R ³는 수소원자, 또는 C₁∼C₅알킬기를 나타내며; R⁴ 및 R⁵는 각각 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C₁∼C₁₅알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C₇∼C₂₀ 아릴알킬기, 또는 질소나 산소를 포함하는 고리로 서로 연결된 헤테로알킬기를 나타낸다.

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 비대칭 탄소를 포함하고 있는 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 이성질체 또는 라세믹 화합물을 모두 포함한다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어 바람직하기로는, A는 히드록시기, 메톡시기, 아세톡시기, 히드록시아세트아미드기(OCHR²CONR⁴R⁵), 또는 알킬카르보메톡시기(OCHR²CO₂R³)로 고정되고; B는 수소원자, 브롬원자, 또는 CO₂R³를 나타내며; D는 수소원자, 또는 R¹-(CO)를 나타내며; E가 수소원자, 메틸기, 페닐기, 4-에톡시벤질기, 또는 4-벤질옥시페닐기인 화합물인 경우이다. 이때, R¹은 바람직하기로는 2,4-디클로로페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-테트라데실페닐기, 4-카르보메톡시페닐기, 2-시클로펜틸에틸기, 아미노기가 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노메틸페닐기, 4-톨릴기, 2-히드록시-4-메톡시페닐기, 4-(8-브로모옥틸)페닐기, 4-브로모메틸페닐기, 테트라데실기, 트리데실기, 시클로펜틸기, 4-프로필페닐기, 메틸기, 4-메톡시벤질기, 4-클로로페닐기, 또는 4-시클로펜톡시페닐기이다. R²는 바람직하기로는 수소원자, 벤질기, 히드록시에틸기, 또는 CO₂R³(이때, R³는 수소원자, 또는 C₁∼C₅ 알킬기)이다. R⁴및 R⁵는 각각 바람직하기로는 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C₁∼C₁₅ 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C₇∼C₂₀ 아릴알킬기, 또는 질소나 산소를 포함하는 고리로 서로 연결된 헤테로알킬기이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어 더욱 바람직하기로는, A는 알킬카르보메톡시기(OCHR²CO₂R³)로 고정되고; B는 수소원자, 브롬원자, 또는 CO₂R³를 나타내며; D는 수소원자, 또는 R¹-(CO)를 나타내며; E가 수소원자, 메틸기, 페닐기, 4-에톡시벤질기, 또는 4-벤질옥시페닐기인 화합물인 경우이다. 이때, R¹은 더욱 바람직하기로는 2,4-디클로로페닐, 4-메톡시페닐기, 4-테트라데실페닐기, 아미노기가 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노메틸페닐기, 테트라데실기, 4-메톡시벤질기이다. R²는 더욱 바람직하기로는 수소원자, 벤질기, 또는 CO₂R³(이때, R³는 수소원자, 또는 C₁∼C₂ 알킬기)이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체의 대표적인 예는 다음 표 1과 같다.


화합물번호	A	B	D	E
1	OCH₂CO₂Et	H	H	Ph
2	OCH₂CO₂Et	H	H	4-PhCH₂OPh
3	OCH₂CO₂Et	H	H	4-EtOPhCH₂
4	OCH₂CO₂Et	H	H	Me
5	OCH(CH₂Ph)CO₂Me	H	H	4-PhCH₂OPh
6	OCH₂CO₂Et	H	H	H
7	OCH(CO₂Et)₂	H	H	H
8	OCH(CH₂Ph)CO₂Me	H	H	H
9		H	H	H
10	OCH₂CO₂Et	Br	H	H
11	OMe	H	H	H
12	OAc	H, CO₂Me	H	H
13	OMe	H, Br	H	Me
14	OMe	H	H	Me
15	OCH₂CO₂Et	Br	H	Me
16	OMe	H	H	Ph
17	H	H	H	4-TBDMSOPh
18	OCH₂CO₂Et	H	H	4-TBDMSOPh
19	OCH₂CO₂Et	H, Br	H	4-MeOPhCH₂
20	OMe	H	2,4-Cl₂-PhCO	H
21	OMe	H	HO₂CCH₂CH₂CO	H
22	OCH₂CO₂Et	H	2,4-Cl₂-PhCO	H
23	OCH₂CO₂Et	H	4-MeOPhCO	H
24	OCH₂CO₂Et	H	4-C₁₄H₂₉PhCO	H
25	OCH₂CO₂Et	H	4-MeO₂CPhCO	H
26	OCH₂CO₂Et	H	시클로펜틸에틸CO	H
27	OCH₂CO₂Et	H	4-BrCH₂PhCO	H
28	OCH₂CO₂Et	H	4-ClCH₂PhCO	H
29	OCH₂CO₂Et	H	BrCH₂CO	H
30	OCH₂CO₂Et	H	Br(CH₂)₈CH₂CO	H
31	OCH₂CO₂Et	H	프로필CO	H
32	OCH₂CO₂Et	H	Me(CH₂)₁₂CO	H
33	OCH₂CO₂Et	H	시클로펜틸CO	H

화합물번호	A	B	D	E
34	OCH₂CO₂Et	H	4-프로필PhCO	H
35	OCH₂CO₂Et	H	MeCO	H
36	OCH₂CO₂Et	H	4-MeOPhCH₂CO	H
37	OCH₂CO₂Et	H	4-ClPhCO	H
38	OCH₂CO₂Et	H	4-시클로펜톡시PhCO	H
39	OMe	H	4-C₁₄H₂₉PhCO	H
40	OMe	H	4-MeOPhCO	H
41	OCH₂CO₂Et	Br	4-MeOPhCO	H
42	OCH₂CO₂Et	H	3-BrCH₂PhCO	H
43	OCH(CO₂Et)₂	H	4-MeOPhCO	H
44	OCH(CO₂Et)₂	H	시클로펜틸CO	H
45		H	4-MeOPhCO	H
46		H	시클로펜틸CO	H
47		H	시클로펜틸CH₂CH₂CO	H
48	OCH(CH₂Ph)CO₂Me	H	4-MeOPhCO	H
49	OCH(CH₂Ph)CO₂Me	H	C₁₃H₂₇CO	H
50	OCH₂CO₂Et	H	4-MeOPhCO	Me
51	OCH₂CO₂Et	Br	4-ClCH₂PhCO	Me
52	OCH₃	H	4-ClCH₂PhCO	Me
53	OMe	H	EtO₂CCH=CHCO	H
54	OCH₂CO₂Et	H	EtO₂CCH=CHCO	H
55	OCH₂CO₂Et	H	3-CF₃PhCO	H
56	OCH₂CO₂Et	H	3-EtSPhCO	H
57	OCH₂CO₂Et	H	3-MePhCO	H
58	OMe	H, Br	4-ClCH₂PhCO	Me
59	OCH₂CO₂Et	Br	4-ClCH₂PhCO	H
60	OCH₂CO₂H	H	2,4-Cl₂-PhCO	H
61	OCH₂CO₂H	H	4-MeOPhCO	H
62	OCH₂CO₂H	H	4-HO₂CPhCO	H
63	OCH₂CO₂H	H	시클로펜틸에틸CO	H
64	OCH₂CO₂H	H	2-HO-5-MeOPhCO	H
65	OCH₂CO₂H	H	4-EtO₂CNHCH₂OPhCO	H
66	OCH₂CO₂H	H	4-MeOCH₂CH₂NH(Boc)CH₂OPhCO	H
67	OCH₂CO₂H	H	4-C₁₄H₂₉PhCO	H
68	OCH₂CO₂H	H	Me(CH₂)₁₂CO	H
69	OCH₂CO₂H	H	시클로펜틸CO	H

화합물번호	A	B	D	E
70	OCH₂CO₂H	H	4-프로필PhCO	H
71	OCH₂CO₂H	H	MeCO	H
72	OCH₂CO₂H	H	4-MeOPhCH₂CO	H
73	OCH₂CO₂H	H	4-ClPhCO	H
74	OCH₂CO₂H	H	프로필CO	H
75	OCH₂CO₂H	H	4-시클로펜톡시PhCO	H
76	OCH₂CO₂H	Br	4-MeOPhCO	H
77	OCH(CO₂H)₂	H	4-MeOPhCO	H
78	OCH(CO₂H)₂	H	시클로펜틸CO	H
79	OCH(CH₂CH₂OH)CO₂H	H	4-MeOPhCO	H
80	OCH(CH₂CH₂OH)CO₂H	H	시클로펜틸CO	H
81	OCH(CH₂CH₂OH)CO₂H	H	시클로펜틸CH₂CH₂CO	H
82	OCH(CH₂Ph)CO₂H	H	4-MeOPhCO	H
83	OCH(CH₂Ph)CO₂H	H	C₁₃H₂₇CO	H
84	OCH₂CO₂H	H	H	Ph
85	OCH₂CO₂H	H	H	4-PhCH₂OPh
86	OCH₂CO₂H	H	H	4-EtOPhCH₂
87	OCH₂CO₂H	H	H	Me
88	H	H	H	4-HO₂CCH₂OPh
89	OCH₂CO₂H	H	4-MeOPhCO	Me
90	OCH(CH₂Ph)CO₂H	H	H	4-PhCH₂OPh
91	OCH₂CO₂H	Br	4-^tBocNHCH₂PhCO	Me
92	OCH₂CO₂H	Br	4-EtO₂CNHCH₂OPhCO	Me
93	OCH₂CO₂H	H	H	2-Cl-6-FPhCH₂OPh
94	OCH₂CO₂H	H	H	2-ClPhCH₂OPh
95	OCH₂CO₂H	H	H	3-MeOPhCH₂OPh
96	OCH₂CO₂H	H	H	3-MePhCH₂OPh
97	OCH₂CO₂H	H	H	4-^tBuPhCH₂OPh
98	OCH₂CO₂H	H	H	3-FPhCH₂OPh
99	OCH₂CO₂H	H	H	4-CF₃PhCH₂OPh
100	OCH₂CO₂H	H	H	3,4-Cl₂PhCH₂OPh
101	OCH₂CO₂H	H	H	4-MePhCH₂OPh
102	OCH₂CO₂H	H	H	3,5-Me₂PhCH₂OPh
103	OCH₂CO₂H	H	H	4-FPhCH₂OPh
104	OCH₂CO₂H	H	H	4-MeOPhCH₂OPh
105	OCH₂CO₂H	H	H	OCH₂CO₂H
106	OCH₂CO₂H	H	H	4-BrPhCH₂OPh
107	OCH₂CO₂H	H	H	H
108	OCH₂CO₂H	H	EtO₂CCH=CHCO	H
109	OCH₂CO₂H	H	2-퓨로일	H
110	OCH₂CO₂H	H	2-FPhCO	H

화합물번호	A	B	D	E
111	OCH₂CO₂H	H	2-MeOPhCO	H
112	OCH₂CO₂H	H	3-MeOPhCO	H
113	OCH₂CO₂H	H	3,4-(MeO)₂-PhCO	H
114	OCH₂CO₂H	H	3-CF₃PhCO	H
115	OCH₂CO₂H	H	3-CNPhCO	H
116	OCH₂CO₂H	H, Br	H	4-MeOPhCH₂
117	OCH₂CO₂H	H	4-CbzNHCH₂OPhCO	H
118	OCH₂CO₂Na	H	4-MeOPhCO	H
117	OH	H, CO₂H	시클로펜틸CH₂CH₂CO	H
119	OMe	H, Br	4-N₃CH₂PhCO	Me
120	OCH₂CO₂Et	H	4-N₃CH₂PhCO	H
121	OMe	Br	4-N₃CH₂PhCO	Me
122	OCH₂CO₂Et	Br	4-N₃CH₂PhCO	Me
123	OCH₂CO₂Et	H	4-BocNHCH₂PhCO	H
124	OCH₂CO₂Et	H	4-CbzNHCH₂OPhCO	H
125	OCH₂CO₂Et	H	4-EtO₂CNHCH₂OPhCO	H
126	OCH₂CO₂Et	Br	4-BocNHCH₂PhCO	Me
127	OCH₂CO₂Et	Br	4-EtO₂CNHCH₂OPhCO	Me
128	OCH₃	Br, H	4-EtO₂CNHCH₂OPhCO	Me
129	OCH₃	Br, H	4-BocNHCH₂PhCO	Me
130	OCH₂CO₂Et	H	4-NH₂CH₂PhCO	H
131	OCH₂CO₂H	H	4-NH₂CH₂PhCO	H
132	OCH₂CO₂H	Br	4-NH₂CH₂PhCO	Me
133	OCH₂CO₂H	H	4-MeOCH₂CH₂NHCH₂OPhCO	H
134	OCH₂CO₂Et	H	2-HO-5-MeOPhCO	H
135	OCH₂CO₂Et	H	4-MeOCH₂CH₂NHCH₂OPhCO	H
136	OCH₂CONHCH₂-몰포린	H	4-MeOPhCO	H
137	OCH₂CONH(CH₂)₂OH	H	4-MeOPhCO	H
138	OCH₂CONH-4-벤질피페라지닐	H	4-MeOPhCO	H
139	OCH₂CON(CH₂CH₂)NCH₂CO₂Et	H	4-MeOPhCO	H
140	H	H	H	4-HOPh
141	OH	H	H	H
142	OCH₂CO₂Et	H	H	4-HOPh
143	OCH₂CO₂Et	H	H	4-HOPh
144	H	H	H	4-EtO₂CCH₂OPh
145	OCH₂CO₂Et	H	H	2-Cl-6-FPhCH₂OPh
146	OCH₂CO₂Et	H	H	4-ClPhCH₂OPh
147	OCH₂CO₂Et	H	H	3-MeOPhCH₂OPh
148	OCH₂CO₂Et	H	H	3-MePhCH₂OPh
149	OCH₂CO₂Et	H	H	4-^tBuPhCH₂OPh
150	OCH₂CO₂Et	H	H	3-FPhCH₂OPh
151	OCH₂CO₂Et	H	H	4-CF₃PhCH₂OPh

화합물번호	A	B	D	E
152	OCH₂CO₂Et	H	H	3,4-Cl₂PhCH₂OPh
153	OCH₂CO₂Et	H	H	4-MePhCH₂OPh
154	OCH₂CO₂Et	H	H	3,5-Me₂PhCH₂OPh
155	OCH₂CO₂Et	H	H	4-FPhCH₂OPh
156	OCH₂CO₂Et	H	H	4-MeOPhCH₂OPh
157	OCH₂CO₂Et	H	H	OCH₂CO₂Et
158	OCH₂CO₂Et	H	H	4-BrPhCH₂OPh

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 2로 표시되는 클로로옥시이미도 페닐 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 펄벤을 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성한 후에, 프리델-크래프트 반응에 의하여 용이하게 합성할 수 있다.

상기 반응식 1에서, A, B, D 및 E는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 1에 따른 제조방법에 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 클로로옥시이미도 페닐 유도체와 상기 화학식 3으로 표시되는 펄벤의 반응은 염기로서 일반 무기염이나 트리에틸아민, 피리딘과 같은 유기염기가 적당히 사용될 수 있으며, 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소와 같은 할로겐 용매 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 또한, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 프리델-크래프트 아실화 반응은 아실할라이드를 사용하여 디클로로메탄 등의 유기용매 및 루이스 산 존재 하에서 수행한다. 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물의 치환기 A가 카르복실기인 화합물은 일반적인 용매 예를 들면 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올 그리고 물의 혼합용매를 사용하여 무기염인 수산화 리튬, 수산화 나트륨의 존재 하에서 쉽게 얻을 수 있다.

또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 클로로옥시이미도 페닐 유도체와 상기 화학식 3으로 표시되는 펄벤은 각각 공지 화합물로서 공지된 제조방법에 의해 쉽게 합성하여 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 화학식 2로 표시되는 클로로옥시이미도 페닐 유도체는 다음 반응식 2에 나타낸 방법으로 제조할 수 있고, 상기 화학식 3으로 표시되는 펄벤은 문헌에 보고된 방법(Hafner et al. Org. Synth. 1973, 41, 3817)으로 합성하여 사용할 수 있다.

상기 반응식 2에서, A, B, D 및 E는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 2에 나타낸 제조방법의 알킬화 반응에서 사용되는 염기는 탄산 칼륨이나 탄산 나트륨과 같은 무기염기이며, 용매로서는 디메틸 포름아미드가 바람직하다. 그리고 옥심의 생성반응과 클로로옥시 이미도 페닐의 합성 반응(Kozikowski et al, J. Org. Chem. 1983, 48, 366)은 일반적인 방법에 따라 실시하였다.

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 하는 약제조성물 및 약물을 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 형성할 수 있는 바, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산 등의 유기 또는 무기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.

본 발명에 따른 약제조성물 또는 약물은 치료학적으로 적당한 국소적, 경구적 및 비경구적 투여형 제제로 제조할 수 있다. 경구적 투여제제는 정제, 수성 또는 유성현탁액, 마름모꼴 정제, 트로키, 분말, 입자, 유제, 캡슐, 시럽으로서 제조하여 경구로 투여될 수 있다.

정제는 적당한 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 첨가물 안에 활성인 물질을 포함한다. 부형제로서는 (1) 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨과 같은 불활성의 희석제 또는 (2) 콘 전분이나 알긴산과 같은 입화 및 붕해제 (3) 전분 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제 및 (4) 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 광택제일 수 있다. 이 정제는 코팅이 되거나 기지의 기술에 의하여 위장관에서의 분해와 흡수를 지연시킴으로써 보다 오랜 기간동안 지속된 작용을 제공할 수 있을 것이다.

경구 사용을 위한 제형은 단단한 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 그 캡슐 안의 작용성분은 불활성의 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 혼합된다. 경구사용을 위한 제형은 또한 부드러운 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있을 것인데, 그 안의 작용성분은 물이나, 땅콩오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매개체와 혼합된다.

수성현탁액은 정상적으로는, 수성현탁액의 제조를 위하여 적당한 부형제를 포함하는 첨가물 안에 활성인 물질을 포함한다. 그러한 부형제는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무와 같은 현탁화제, 레시틴 과 같은 천연 발생적인 포스파티드, 지방산을 가진 알킬렌 옥시드, 긴 사슬의 지방족알콜을 가진 에틸렌 옥시드, 예를 들어 헵타데카에틸렌 옥시세탄올의 농축산물 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적인 에스테르를 가진 에틸렌 옥시드로부터 유도된 부분적인 에스테르를 가진 에틸렌 옥시드들의 분산 또는 침윤제일 수 있다.

비경구적 투여제제로서는 멸균된 주사 가능한 수성 또는 유질현탁액의 형태일 수 있을 것이다. 상기에서 언급되었던 적당한 분산 또는 침윤제 및 현탁화제를 사용하여 기지의 방법에 따라 제형될 수도 있다. 멸균된 주사 가능한 조제물은 또한, 비독성의 비경구적으로 수용 가능한 희석제 또는 용매 안의 멸균된 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 멸균의 불휘발성 기름은 용매 또는 현탁매질로서 전통적으로 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노 또는 디 글리세리드를 포함하여 부드러운 불휘발성 기름이 사용될 수 있을 것이다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 조제에 있어서 사용된다.

비경구적 투여제제로서 직장투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 조성물은 통상의 온도에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이므로 직장 안에서 녹아서 약물을 방출할 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로서 조제될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.

국소형 투여제제로서 작은 단일판상의 소포, 큰 단일판상의 소포 및 다중판상의 소포와 같은 리포솜 송달 체계의 형태로 투여될 수 있을 것이다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스패티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 체중 킬로그람 당 약 0.5 mg/1일 내지 약 100 mg/1일의 등급이고, 바람직한 복용범위는 체중 킬로그람 당 약 20 mg/1일에서 약 50 mg/1일 사이이다. 단일의 복용을 생산하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있을 작용 성분의 양은 투여 양식에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 인간으로의 경구 투여를 위하여 의도된 제형은 5 mg에서 1 g의 작용화합물을 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 다양할 수 있을 담체 물질의 적당하고 편리한 양과 함께 포함할 수 있다. 복용단위 형태는 일반적으로 약 5 mg 내지 약 500 mg의 활성적인 성분을 포함할 것이다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: [4-(1-페닐시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

(4-클로로카르보옥시이미도일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(1.3 g, 5.06 mmol)과 (시클로펜타-2,4-디에닐리덴페닐메틸)-디메틸아민(1.2 g, 7.60 mmol)을 에틸 에테르(50 mL)에 가하고, 여기에 에틸 에테르(4 mL)에 트리에틸아민(0.71 mL)을 희석시킨 용액을 2-3시간 서서히 가해주면서 상온에서 1 시간 교반 하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 에틸아세테이트(20 mL)로 추출한 후, 유기층을 소금물(10 mL)로 씻어주고, 무수 망초로 건조 후, 크로마토그래피법으로 분리하여 노란색 고체를(0.43 g, 23%) 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ8.13(m, 2H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59(m, 2H), 7.07(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 4.33(q, J=7 Hz, 2H), 1.29(t, J=7 Hz, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 373(M⁺, 100), 286(77), 258(18), 207(20), 139(20), 77(30).

실시예 2: {4-[1-(4-벤질옥시페닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ8.12(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.87(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31(m, 12H), 5.18(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.29(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.26(t, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 373(M⁺, 98), 388(59), 360(27), 207(15), 91(100).

실시예 3: {4-[1-(4-에톡시벤질)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ7.81(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.32(m, 4H), 7.10(m, 2H), 6.911(m, 3H), 4.88(s, 2H), 4.37(m, 6H), 1.31(m, 4H); EI-MS m/z(relative intensity) 373(M⁺, 17), 296(100), 268(27), 107(28).

실시예 4: [4-(1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ7.83(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.09(m, 3H), 6.88(m, 1H), 4.69(s, 2H), 4.30(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 1.35(t, J=7 Hz, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 373(M⁺, 46), 296(100), 268(45), 209(36).

실시예 5: (R)-2-4-[1-(4-벤질옥시페닐)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르

(R)-2-(4-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-3-페닐-프로피온산 메틸에스테르를 사용하여, 상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ8.07(d, 2H), 7.80(d, 2H), 7.55-7.01(m, 9H), 6.97-6.80(m, 3H), 5.17(s, 2H), 5.17-4.88(t, 1H), 3.72(m, 4H); EI-MS m/z(relative intensity) 555(M⁺, 69), 464(24), 121(36), 108(23), 91(100), 44(32).

실시예 6: (2,4-디클로로페닐)-[4-(4-메톡시페닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-7-일]-메탄온

4-(4-메톡시페닐)-시클로펜타[d][1,2]옥사진(430 mg, 1.91 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 녹이고, 여기에 2,4-디클로로벤조일 클로라이드(0.51 g, 3.82 mmol)을 가하였다. 여기에 염화알루미늄(0.6 g, 4 mmol)을 가한 다음, 상온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면, 반응혼합물을 얼음물(20 mL)에 가하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 망초로 건조시킨 다음, 농축하였다. 크로마토그라피로 분리하여 얻었다

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.98(s, 1H), 7.42(m, 6H), 7.14(m, 2H), 6.57(m, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 397(16, M⁺), 362(7.8), 286(8).

실시예 7: 4-[4-(4-메톡시페닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-7-일]-4-옥소-부틸산

상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ12.0(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.15(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.21(m, 2H), 6.62(m, 1H), 2.51(m, 2H), 2.10(m, 2H).

실시예 8: {4-[7-(2,4-디클로로벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-yl]-페녹시}아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.93(s, 1H), 7.84(m, 2H), 7.42(m, 3H), 7.04(m, 2H), 6.84(m, 1H), 4.75(s, 2H), 4.26(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H); mass spectrum m/e(relative intensity) 470(25, M⁺), 434(52), 298(18), 169(32).

실시예 9: {4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ3.85(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.75(s, 2H), 7.10(m, 5H), 7.87(m, 5H), 9.90(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 417(M⁺, 29), 385(52), 226(53), 198(46), 193(100).

실시예 10: [4-(7-테트라데실벤조일시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.86(s, 1H), 7.83(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.08( d, J= 9 Hz, 2H), 6.88(m, 1H), 4.71(s, 2H), 4.31(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.88-1.57(m, 25H) 0.95(m, 3H).

실시예 11: 4-[4-(4-에톡시카르보닐메틸페닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-7-카르보닐]-벤조산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.95(s, 1H), 8.19(m, 2H), 8.85(m, 3H), 7.84(m, 2H), 7.14(m, 2H), 6.92(m, 1H), 4.71(s, 1H), 4.24(q, 2H), 1.83(t, 3H), 3.75(s, 3H).

실시예 12: {4-[7-(3-시클로펜틸프로피오닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.92(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.85(m, 1H), 4.71(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.95(t, J=4.5 Hz, 2H), 2.39(t, J=4.5 Hz, 2H), 1.82-1.51(m, 9H).

실시예 13: {4-[7-(4-브로모메틸벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.2 Hz, 3H), 4.32(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 4.73(s, 2H), 7.53(m, 10H), 9.92(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 495(M^＋, 18), 415( 81), 221(91), 108(62), 44(100).

실시예 14:{4-[7-(4-클로로메틸벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.1Hz, 3H), 4.31(q, J=7.1Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 4.73(s, 2H), 7.25(m, 10H), 9.91(s, 1H).

실시예 15: {4-[7-(2-브로모아세틸)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 4.31(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 7.00(m, 3H), 7.83(m, 3H), 9.88(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 419(M^＋, 42), 416(14), 338(100), 324(42).

실시예 16: {4-[7-(11-브로모운데카노일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.86(s, 1H), 7.84(m, 3H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 5H), 6.87(m, 1H), 4.71(s, 2H), 4.31(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.40(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.89-1.26(m, 19H).

실시예 17: [4-(7-부틸릴시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.03(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.81(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.92(t, J=7.1 Hz, 2H), 4.30(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 7.10(m, 6H), 9.86(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 367(82), 338(33), 323(80), 296(100).

실시예 18: [4-(7-테트라데카노일시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.86(s, 1H), 7.83(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.08( d, J= 9 Hz, 2H), 6.88(m, 1H), 4.71(s, 2H), 4.31(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.88-1.57(m, 28H).

실시예 19: [4-(7-시클로펜탄카르보닐시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.84(s, 1H), 8.00(d, J=3.4 Hz, 2H), 7.84(d, J= 9 Hz, 2H), 7.08(d, J=9 Hz, 2H), 6.96(d, J=3.4 Hz, 1H), 471(s, 2H), 4.30(q, J=7 Hz, 2H), 2.64(m, 1H), 1.36-1.21(m, 8H), 1.00(t, J=7.8 Hz, 3H) mass spectrum m/e(relative intensity) 365(M⁺ _,29), 337(52), 324(29), 250(25), 222(13), 131(25)

실시예 20: {4-[7-(4-프로필벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ0.98(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.71(m, 2H), 2.69(t, J=7.1 Hz, 2H), 4.35(q, J=7.1Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 7.09(m, 5H), 7.84(m, 5H), 9.89(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 444(M^＋, 22), 443(59), 401(35), 400(100), 372(14).

실시예 21: [4-(7-아세틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 2.59(s, 3H), 4.31(q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 7.11(m, 6H), 9.85(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 340(M^＋, 15), 296(40), 84(26), 57(19), 43(100).

실시예 22: (4-{7-[2-(4-메톡시페닐)-아세틸]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 3.79(s, 3H), 4.18(s, 2H), 4.31(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 7.22(m, 10H), 9.85(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 446(M⁺, 37), 416(70), 324(84), 135(100), 96(35).

실시예 23: (4-{7-[2-(4-클로로벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J=7.1 Hz, 3H), 4.30(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 7.50(m, 10H), 9.90(s, 1H).

실시예 24: {4-[7-(4-시클로펜톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.66(m, 8H), 4.33(q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 4.88(m, 1H), 7.12(m, 10H), 9.86(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 304(20), 302(22), 195(22), 149(55), 129(100).

실시예 25: [4-(4-메톡시페닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-7-일]-(4-테트라데실페닐)메탄온

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.90(s, 1H), 7.79(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.26(m,3H), 7.06(m, 2H), 6.6(m, 1H), 3.8(s, 3H), 2.7(t, 2H), 1.26(m, 24H), 0.87(m, 3H).

실시예 26: (4-메톡시페닐)-[4-(4-메톡시페닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-7-일]-메탄온

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) 3.85(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.61(m, 1H), 7.02(m, 5H), 7.48(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.91(m, 2H), 9.89(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 357(M^＋, 3), 298(2), 270(6), 178(7), 59(100).

실시예 27: (4-메톡시페닐)-(2,6-디브로모-4-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.82(s, 1H), 8.11(s, 2H), 7.91(m, 2H), 7.78(m, 1H), 6.89(m, 3H), 4.74(s, 2H), 4.38(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.38(t, J=7.2 Hz, 3H).

실시예 28: {4-[7-(3-브로모메틸벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.2 Hz, 3H), 4.32(q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 4.73(s, 2H), 7.53(m, 10H), 9.92(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 495(M^＋, 18.), 415(81), 221(91), 108(62), 44(100).

실시예 29: 2-{4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-말론산 디에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(m, 6H), 3.91(s, 3H), 4.36(m, 4H), 5.31(s, 1H), 7.45(m, 10H), 9.86(s, 1H).

실시예 30: 2-[4-(7-시클로펜탄시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-말론산 디에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ0.96(m, 8H), 1.32(m, 6H), 4.33(m, 6H), 4.67(s, 1H), 7.52(m, 6H), 9.84(s, 1H).

실시예 31: 3-{4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-디히드로 퓨란-2-온

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ2.67(m, 2H), 3.91(s, 3H), 4.52(m, 2H), 5.08(t, J=6.5 Hz, 1H), 7.00(m, 5H), 7.87(m, 5H), 9.87(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 262(16), 205(42), 83(6), 57(64), 43(100).

실시예 32: 3-[4-(7-시클로펜탄카르보닐시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-디히드로 퓨란-2-온

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.05(m, 8H), 2.67(m, 2H), 4.48(m, 2H), 5.08(t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54(m, 6H), 9.83(s, 1H).

실시예 33: 3-{4-[7-(3-시클로펜틸프로피온닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-디히드로퓨란-2-온

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.13(m, 2H), 1.63(m, 6H), 1.79(t, J=5.3 Hz, 2H), 2.53(t, J=5.3 Hz, 2H), 2.73(m, 2H), 2.95(t, J=7.7 Hz, 1H), 4.44(m, 2H), 5.07(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.23(m, 6H), 9.86(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 418(10), 204(29), 148(18), 108(100), 80(18).

실시예 34: (R)-2-4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐 프로피온산 에틸 에스테르

(R)-2-4-[시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐 프로피온산 에틸 에스테르와 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.86(s, 1H), 7.90(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.72(d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.42(d, J=8 Hz, 2H), 7.28-7.26( m, 5H), 7.03-6.98(m, 4H), 6.55(d, J=2 Hz, 1H), 4.82(t, J=6.2 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.26(d, J=6.2 Hz, 2H).

실시예 35: (R)-3-페닐-2-[4-(7-테트라데카노일시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐 프로피온산 에틸 에스테르

(R)-2-4-[시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐 프로피온산 에틸 에스테르와 테트라데카노일 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.86(s, 1H), 7.80(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.26(m, 6H), 6.95(m, 2H), 6.49(m, 1H), 4.8(t, 1H), 3.72(s, 3H), 3.23(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.88(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.29-1.22(m, 20H).

실시예 36: {4-[7-(4-메톡시벤조일)-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ7.84(m, 4H), 7.50(d, J=2 Hz, 1H), 6.98(m, 5H), 6.75(m, 2H), 4.64(s, 2H), 4.24(t, J=7 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.04(s, 3H), 1.25(q, J=7.2 Hz, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 283(M⁺, 100), 337(25), 250(36), 207(36), 108(35).

실시예 37: {{2,6-디브로모-4-[7-(4-클로로메틸벤조일)-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.37(t, J=7.1 Hz, 3H), 3.16(s, 3H), 4.36(q, J =7.1 Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 4.71(s, 2H), 7.59(m, 8H); mass spectrum m/e(relative intensity) 622(M^＋, 44), 621(100), 534(21), 364(33), 152(51).

실시예 38: [4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-7-일]-(4-클로로메틸페닐)-메탄온

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ3.16(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.66(s, 2H), 7.77(m, 9H); mass spectrum m/e(relative intensity) 472(M^＋, 39), 471(100), 345(41), 153(94), 124(34).

실시예 39:{4-[7-(2,4-디클로로벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

{4-[7-(2,4-디클로로벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(100 mg, 0.202 mmol)을 테트라히드로퓨란/메탄올/물(1 : 1 : 1, 3 mL)에 가하고, 여기에 수산화 리튬(10 mg, 0.202 mmol)를 가하였다. 그리고 한 시간 동안 교반시킨 다음, 얼음물을 가하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 묽은 염산(10%)용액으로 중화한 다음, 물로 유기층을 세척하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 망초로 건조, 농축한 후, 재결정해서 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ10.2(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.59(m, 4H), 7.19(m, 2H), 6.99(m, 1H), 4.84(s, 2H).

실시예 40: {4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

상기 실시예 39와 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ10.05(s, 1H), 7.89-7.81(m, 5H), 7.18-7.04(m, 5H), 4.81(s, 2H), 3.86(s, 3H); mass spectrum m/e(relative intensity) 403(20, M⁺), 344(5), 272(124), 254(35), 226(31), 44(100).

실시예 41: 4-[4-(4-에톡시카르보닐메틸페닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-7-카르보닐]-벤조산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ13.95(br s, 1H), 11.4(s, 1H), 8.19-7.82(m, 7H), 7.14(m, 3H), 4.82(s, 2H); mass spectrum m/e(relative intensity) 342(M⁺-74, 0.1), 300(4), 279(4), 256(33), 242(18), 149(24).

실시예 42: {4-[7-(3-시클로펜틸프로피오닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.92(s, 1H), 8.19-7.79(m, 3H), 7.15-6.91(m, 3H), 4.82(s, 2H), 2.99(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.88-1.20(m, 9H)

실시예 43: {4-[7-(2-히드록시-5-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페닐}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.92(s, 1H), 8.16(m, 1H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.15(m, 3H), 6.91(m, 2H), 5.21(s, 2H) 4.78(s, 3H), 4.21(s, 3H), 2.31(s, 2H).

실시예 44: 3-(4-{7-[4-(에톡시카르보닐메틸)-벤조일]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ9.88(s, 1H), 7.88-7.78(m, 4H), 7.47-7.45(m, 3H), 7.16(d, J=7 Hz, 2H), 7.12(s, 1H), 4.73(s, 1H), 4.43(m, 2H), 4.17(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.3(m, 3H).

실시예 45: {4-[7-(4-{[t-부톡시카르보닐-(2-메톡시에틸)-아미노]-메틸}-벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페닐}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.86(s, 1H), 7.81(m, 3H), 7.17(m, 2H), 6.92(m, 1H), 4.61(m, 4H), 3.52(br s, 4H), 3.31(s, 3H), 1.49(s, 9H).

실시예 46: (R)-2-4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐 프로피온산

(R)-2-4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐 프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 39와 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.86(s, 1H), 7.90(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.72(d, J =3.4 Hz, 1H), 7.42(d, J=8 Hz, 2H), 7.28-7.26( m, 5H), 7.03-6.98(m, 4H), 6.55(d, J=2 Hz, 1H), 4.82(t, J=6.2 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.26(d, J=6.2 Hz, 2H).

실시예 47: (R)-3-페닐-2-[4-(7-테트라데카노일시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐 프로피온산

(R)-3-페닐-2-[4-(7-테트라데카노일시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐 프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 39와 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CdCl₃) δ9.86(s, 1H), 7.80(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.26(m, 6H), 6.95(m, 2H), 6.49(m, 1H), 4.8(t, 1H), 3.72(s, 3H), 3.23(d, J=6.6 Hz, 2H). 2.88(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.29-1.22(m, 20H).

실시예 48: 4-[7-(4-메톡시벤조일)-1-메틸시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-아세트산

4-[7-(4-메톡시벤조일)-1-메틸시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 39와 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

실시예 49: 2,6-디브로모-4-[7-(4-클로로메틸벤조일)-1-메틸시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-아세트산

2,6-디브로모-4-[7-(4-클로로메틸벤조일)-1-메틸시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 39와 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

실시예 50: [4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-메틸시클로펜타[d][1,2]옥사진-7-일]-(4-클로로메틸페닐)-메탄온

4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-메틸시클로펜타[d][1,2]옥사진과 4-클로로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

실시예 51: 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-7-(4-클로로메틸벤조일)시클로펜타[d][1,2]옥사진

4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-시클로펜타[d][1,2]옥사진과 4-클로로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

실시예 52: {4-[7-(4-클로로메틸벤조일)시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-2,6-디브로모-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J＝7.1 Hz, 3H), 4.31(q, J＝7.1 Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 4.73(s, 2H), 7.25(m, 10H), 9.91(s, 1H).

실시예 53:{4-[7-(2,4-디클로로벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

{4-[7-(2,4-디클로로벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(100 mg, 0.202 mmol)을 테트라히드로퓨란/메탄올/물(1 : 1 : 1, 3 mL)에 가하고, 여기에 수산화 리튬(10 mg, 0.202 mmol)을 가하였다. 그리고 한 시간 동안 교반시킨 다음, 얼음물을 가하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 묽은 염산(10%)용액으로 중화한 다음, 물로 유기층을 세척하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 망초로 건조, 농축한 후, 재결정해서 얻었다.

실시예 54: {4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

상기 실시예 53과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

실시예 55: 4-[4-(4-에톡시카르보닐메틸페닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-7-카르보닐]-벤조산

실시예 56: {4-[7-(3-시클로펜틸프로피오닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.92(s, 1H), 8.19-7.79(m, 3H), 7.15-6.91(m, 3H), 4.82(s, 2H), 2.99(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.88-1.20(m, 9H).

실시예 57: {4-[7-(2-히드록시-5-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페닐}-아세트산

실시예 58: 3-(4-{7-[4-(에톡시카르보닐메틸)-벤조일]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

실시예 59: {4-[7-(4-{[t-부톡시카르보닐-(2-메톡시에틸)-아미노]-메틸}-벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페닐}-아세트산

실시예 60: [4-(7-테트라데카노일 시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.90(s, 1H), 7.79(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.26(m,3H), 7.06(m, 2H), 6.6(m, 1H), 4.82(s, 2H), 2.7(t, 2H), 1.26(m, 24H), 0.87(m, 3H).

실시예 61: [4-(7-테트라데카노일 시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ9.79(s, 1H), 7.78(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.08(d, J=9 Hz, 2H), 6.88(m, 1H), 4.71(s, 1H), 2.86(t, J=7.6 Hz, 2H), 1.69-0.77(m, 25H).

실시예 62: [4-(7-시클로펜탄카르보닐시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]아세트산

¹H NMR(200 MHz, CdCl₃) δ9.97(s, 1H), 7.81-6.9(m, 6H), 4.46(s, 2H), 2.8(m, 1H), 1.2-0.9(m, 8H).

실시예 63 : {4-[7-(4-프로필벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ0.95(t, J=3.8 Hz, 3H), 1.65(m, 2H), 2.66(t, J=7.4 Hz, 2H), 4.79(s, 2H), 7.37(m, 10H), 9.47(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 414(1), 177(14), 163(100), 134(13), 88(28).

실시예 64: [4-(7-아세틸-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ2.55(s, 3H), 4.81(s, 2H), 7.17(m, 6H), 9.99(s, 1H), 12.9(br s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 312(M^＋, 13), 295(22), 282(14), 267(100).

실시예 65:(4-{7-[2-(4-메톡시페닐)-아세틸]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ3.82(s, 3H), 4.21(s, 2H), 4.80(s, 2H), 7.23(m, 10H), 9.99(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 415(4), 154(11), 83(100), 73(12).

실시예 66:(4-{7-[2-(4-클로로벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ4.82(s, 2H), 7.62(m, 10H), 10.1(s, 1H), 12.9(br s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 408(M^＋, 0.6), 250(40), 237(27), 206(65), 150(100).

실시예 67: [4-(7-부타노일 시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ0.94(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.67(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.94(t, J=7.1 Hz, 2H), 4.81(s, 2H), 7.76(m, 6H), 10.00(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 340(M^＋, 0.9), 295(16), 147(26), 119(18), 83(100).

실시예 68: {4-[7-(4-시클로펜톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ1.23(m, 2H), 1.72(m, 6H), 1.98(m, 1H), 4.82(s, 2H), 7.15(m, 10H), 10.04(s, 1H).

실시예 69: {2,6-디브로모-4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.99(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.05(m, 2H), 4.42(s, 2H), 3.85(s, 3H).

실시예 70: {4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ3.91(s, 3H), 5.52(s, 1H), 7.15(m, 5H), 7.85(m, 5H), 10.08(s, 1H).

실시예 71: 2-[4-(7-시클로펜탄 시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-말론산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ1.09(m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.99(m, 4H), 3.81(m, 1H), 5.55(s, 1H), 7.14(m, 6H), 9.99(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 341(17), 284(31), 223(38), 188(39), 178(100).

실시예 72: 4-히드록시-2-{4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-부티르산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ2.23(q, J=6.5 Hz, 2H), 3.79(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 4.84(t, J=6.5 Hz, 1H), 7.10(m, 5H), 7.87(m, 5H), 9.88(s, 1H).

실시예 73 3-[4-(7-시클로펜탄카르보닐시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-4-히드록시 부티르산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ1.03(m, 2H), 1.23(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.68(m, 2H), 3.95(m, 1H), 4.41(m, 2H), 5.07(t, J=8.3 Hz, 1H), 7.52(m, 6H), 9.84(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 320(13), 261(51), 240(50), 227(100), 204(56).

실시예 74: 3-{4-[7-(3-시클로펜틸프로피온닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-4-디히드로뷰티르산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ1.18(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.83(m, 4H), 2.23(q, J=6.5 Hz, 2H), 2.96(t, J ＝7.1 Hz, 1H), 3.79(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.84(t, J=6.5 Hz, 1H), 7.86(m, 5H), 9.86(s, 1H).

실시예 75: (R)-2-4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐프로피온산

(R)-2-4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 53과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ9.85(s, 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71(d, J=3 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29-7.26(m, 7H), 7.02-6.97(m, 3H), 6.55(t, J=6.2 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.26(d, J=6.2 Hz, 2H).

실시예 76: (R)-3-페닐-2-[4-(7-테트라데카노일시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]페녹시-3-페닐프로피온산

(R)-3-페닐-2-[4-(7-테트라데카노일시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]페녹시-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 53과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ9.92(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.40-6.94(m, 9H), 6.47(m, 1H), 4.54(m, 1H), 3.36-2.84(m, 4H), 2.50-1.21(m, 20H), 0.83(m, 3H).

실시예 77: [4-(1-페닐 시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ8.11(m, 2H), 7.81(m, 5H), 7.36(m, 1H), 7.05(m, 4H), 4.38(s, 2H); EI-MS m/z(relative intensity) 373(M⁺, 100), 286(49), 196(45), 121(46).

실시예 78: {4-[1-(4-벤질옥시페닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ8.11(d, J=9 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46(m, 9H), 7.04(m, 3H), 5.27(s, 2H), 4.39(s, 2H); EI-MS m/z(relative intensity) 242(4), 91(100), 65(20).

실시예 79: {4-[1-(4-에톡시벤질)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ7.92(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25(s, 2H), 7.11(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 4.79(s, 2H), 2.86(s, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 283(69), 268(100), 224(40), 209(33), 153(15).

실시예 80: [4-(1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ7.79(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25(s, 2H), 7.11(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 4.79(s, 2H), 2.86(s, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 283(M⁺, 69), 268(100), 224(40), 209(33), 153(15).

실시예 81: [4-(4-페닐시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-1-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ8.13(m, 2H), 7.88(m, 2H), 7.85(m, 3H), 7.63(m, 2H), 3.37(m, 2H), 6.95(s, 2H); EI-MS m/z(relative intensity) 345(M⁺, 100), 258(25), 194(50), 105(50), 77(78).

실시예 82: [{4-[7-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ7.82(m, 5H), 7.78(m, 2H), 7.17(m, 4H), 6.90(m, 2H), 4.81(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.00(s, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 207(5), 79(12), 44(100).

실시예 83: (R)-2-4-[1-(4-벤질옥시페닐)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시-3-페닐프로피온산

(R)-2-{4-[1-(4-벤질옥시페닐)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 53과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ8.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52-7.32(m, 9H), 7.12-7.07(m, 3H), 5.30(s, 2H), 5.10(t, 1H); EI-MS m/z(relative intensity) 415(M⁺, 13), 369(13), 267(24), 131(24), 91(100), 77(36).

실시예 84: (2,6-디브로모-4-{7-[4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-벤조일]-1-메틸시크로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ1.42(s, 9H), 3.09(s, 3H), 4.25(d, J =7.1 Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 7.53(m, 8H).

실시예 85 : (2,6-디브로모-4-{7-[4-에톡시카르보닐아미노메틸)-벤조일]-1-메틸 시크로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ1.20(t, J=7.1 Hz, 3H), 3.08(s, 3H), 4.04(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.27(d, J=7.1 Hz, 2H), 4.58(s, 2H), 7.55(m, 8H).

실시예 86: (4-{1-[4-(2-클로로-6-풀루오르벤질옥시)-페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ4.79(s, 2H), 5.31(s, 2H), 7.30(m, 14H).

실시예 87: (4-{1-[4-(4-클로로벤질옥시)-페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ4.78(s, 2H), 5.15(s, 2H), 7.29(m, 15H).

실시예 88: (4-{1-[4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ3.84(s, 3H), 4.78(s, 2H), 5.17(s, 2H), 7.28(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 481(M⁰, 3.5), 416(12.8), 368(10.9), 142(11.2), 83(100).

실시예 89: (4-{1-[3-메틸벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ2.40(s, 3H), 4.78(s, 2H), 5.15(s, 2H), 7.32(m, 15H).

실시예 90: (4-{1-[4-(4-t-뷰틸벤질옥시페닐]시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.35(s, 9H), 4.78(s, 2H), 5.15(s, 2H), 7.28(m, 15H).

실시예 91: (4-{1-[4-(3-풀로오르벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ4.79(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.34(m, 15H).

실시예 92: (4-{1-[4-(4-트리풀로오르벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ4.78(s, 2H), 5.25(s, 2H), 7.33(m, 15H).

실시예 93: (4-{1-[4-(3,4-디클로로벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(300 MHz,Hz, CDCl₃) δ4.78(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.33(m, 14H).

실시예 94: (4-{1-[4-(4-메틸벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.38(s, 3H), 4.78(s, 2H), 5.15(s, 2H), 7.30(m, 15H).

실시예 95: (4-{1-[4-(3,5-디메틸벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ2.36(s, 6H), 4.78(s, 2H), 5.11(s, 2H), 7.29(m, 14H).

실시예 96: (4-{1-[4-(4-풀루오르벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ4.78(s, 2H), 5.14(s, 2H), 7.32(m, 15H).

실시예 97: (4-{1-[4-(4-메톡시벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ3.84(s, 3H), 4.78(s, 2H), 5.11(s, 2H), 7.32(m, 15H).

실시예 98:(4-1-[4-(카르복시메톡시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일페녹시)-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ4.80(s, 2H), 4.86(s, 2H), 7.35(m, 11H); mass spectrum m/e(relative intensity) 346(M3＋, 0.8), 286(1.5), 257(2.5), 201(100), 153(12.3).

실시예 99: (4-{1-[4-(4-브로모벤질옥시)-페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ4.78(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.30(m, 15H).

실시예 100: 시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ4.80(s, 2 H), 7.14(m, 5H), 7.81(m, 2H), 9.61(s, 1 H); mass spectrum m/e(relative intensity) 270(M^＋, 25), 209(100), 194(16), 183(11).

실시예 101: 7-(2-퓨로일)시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.91(s, 1H), 8.30(d, J=3 Hz, 1H), 7.72(m, 3H), 7.10(m, 4H), 6.55(s, 1H), 4.67(s, 2H), 3.77(s, 3H); EI-MS m/z(relative intensity) 377(M⁺11), 349(10), 84(100), 43(35).

실시예 102: 7-(2-플루오로벤조일)시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.93(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.26(m, 4 H), 6.90(d, 1H), 4.73(s, 2H), 3.85(s, 3 H); EI-MS m/z(relative intensity) 405(100), 282(60), 214(49), 193(78), 86(83).

실시예 103: 7-(2-메톡시벤조일)시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ10.06(s, 1 H), 7.84(d, J=4 Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.16(m, 1H), 4.80(s, 1H), 3.73(s, 2H), 3.34(s, 2H), 2.50(s, 3H).

실시예 104: 7-(3-메톡시벤조일)시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ10.1(s, 1H), 7.84(d, 2H), 7.18(m, 6H), 4.82(s, 1H), 3.84(s, 1H), 3.35(s, 3H), 2.50(s, 3H).

실시예 105: 7-(3-시아노벤조일)시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ10.51(s, 1H), 8.13(m, 3H), 7.86(m, 5 H), 7.15(m, 4H), 4.82(s, 2H).

실시예 106: 5-[7-(3-시클로펜틸프로피오닐)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-2-히드록시-벤조산

2-아세톡시-5-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일-벤조산 메틸 에스테르(180 mg, 0.58 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 후, 염화알루미늄(116 mg, 0.87 mmol)을 가하였다. 3-시클로펜틸 프로피오닐클로라이드(177 ㎕, 1.16 mmol)를 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 얼음물(20 mL)에 부었다. 결과된 용액을 에틸 아세테이트(30 mL)와 디클로로메탄(20 mL)으로 추출한 후, 무수 망초로 건조하고 농축한 후, 크로마토그래피법으로 분리하여 노란색 고체상태인 다음 화합물을 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.18(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.83(m, 4H), 2.96(t, J＝7.1 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 7.86(m, 5H), 9.86(s, 1H), 11.07(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 394(M^＋, 28), 361(17), 323(31), 310(100), 295(33).

2-아세톡시-5-{[4-(3-시클로펜틸프로피오닐)-5-메틸렌시클로펜타-1,3-디에닐]-이미노메틸}-2-히드록시벤조산 에틸 에스테르: ¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.18(m, 2H), 1.65(m, 6H), 2.37(t, J＝7.1 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 4.00(s, 3H), 7.23(m, 5H), 9.86(s, 1H), 11.07(s, 1H); mass spectrum m/e(relative intensity) 313(7), 271(57), 263(57), 235(100), 207(18).

위의 혼합물(150 mg, 0.34 mmol)을 메탄올/테트라히드로퓨란/물(1 : 1 : 1, 3 mL)에 녹인 다음, 수산화리튬(29 mg, 0.68 mmol)를 넣고 1 시간 정도 반응시켰다. 반응이 완결되면, 반응물을 얼음물(2 mL)에 가하고 묽은염산(1 N) 용액으로 중화시켰다. 결과된 용액을 에틸아세테이트(15 mL)로 추출하고, 유기층을 무수 망초로 건조한 후, 농축하여 목적화합물 5-[7-(3-시클로펜틸-프로피오닐)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-2-히드록시-벤조산(98 mg, 76%)를 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ1.18(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.83(m, 4H), 2.96(t, J＝7.1 Hz, 1H), 7.86(m, 5H), 9.86(s, 1H), 11.07(s, 1H).

실시예 107: 나트륨 {4-[7-(4-메톡시-벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세테이트

{4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산(40 mg, 0.049 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 녹이고, 여기에 나트륨 2-에틸헥사노에이트(8 mg, 0.0496 mmol)을 가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반 시키고, 메탄올과 디클로로메탄으로 결정화하여 7 mg(18%)을 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ10.05(s, 1H), 7.81(m, 5H), 7.04(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.88(s, 3H).

실시예 108:

4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-7-(4-아지도메틸벤조일)-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진

[4-(3-브로모-4-메톡시페닐l)-1-메틸시클로펜타[d][1,2]옥사진-7-일]-(4-클로로메틸페닐)-메탄온(700 mg, 1.48 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 후, 아지도나트륨(106 mg, 1.63 mmol)와 요오드화칼륨(106 mg, 0.74 mmol)를 넣고 1∼2시간 정도 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화암모늄 수용액으로 3회 이상 씻어 디메틸포름아미드를 제거한 후 소금물로 한 번 씻어주었다. 무수 망초로 건조한 후 필터하고 감압 농축하여 관 크로마토그래피로 분리하여 노란색 고체상태인 목적화합물을 얻었다.

수율 81.9%(579mg, 노란색고체); ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ3.16(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.47(s, 2H), 7.57(m, 9H); mass spectrum m/e(relative intensity) 478(M^＋, 52), 448(37), 213(48), 170(36), 63(100).

실시예 109: {4-[7-(4-아지도메틸벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

상기 실시예 108과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J＝7.1 Hz, 3H), 4.31(q, J＝7.1 Hz, 2H), 4.47(s, 2H), 4.72(s, 2H), 7.45(m, 10H), 9.91(s, 1H).

실시예 110: 4-(3,5-디브로모-4-메톡시페닐)-7-(4-아지도메틸벤조일)-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ3.16(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.47(s, 2H), 7.57(m, 9H); mass spectrum m/e(relative intensity) 478(M^＋, 52), 448(37), 213(48), 170(36), 63(100).

실시예 111: {4-[7-(4-아지도메틸벤조일)-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-3,5-디브로모페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

실시예 112: (4-{7-[4-(t-뷰톡시카르보닐아미노메틸)-벤조일]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

(4-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(805 mg, 2.86 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 녹인 후, 염화알루미늄(572 mg, 4.29 mmol)를 가하였다. 4-브로모메틸벤조일 클로라이드(1 g, 3.14 mmol)를 가하고, 4 시간 상온에서 교반하였다. 결과된 용액을 얼음물(20 mL)에 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL)올 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 망초로 건조한 후, 감압 농축한 다음, 크로마토그래피법으로 분리하여 {4-[7-(4-브로모메틸 벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-아세트산(44%, 626 mg, 노란색 고체)을 생성물로 얻었다.

실시예 113: 4-[7-(4-아미노메틸벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페닐-아세트산 에틸 에스테르

상기 실시예 112와 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.91(s, 1H), 7.81(m, 6H), 7.71(m, 2H), 7.35(m, 4H), 7.12(m, 2H), 6.82(m, 1H), 5.18(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.51(d, J=5.9 Hz, 2H), 4.33(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.32(t, J=7.1 Hz, 3H).

실시예 114:3-(4-{7-[4-(에톡시카르보닐메틸)-벤조일]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CdCl₃) δ10.1(s, 1H), 7.88-7.76(m, 5H), 7.44(d, J=8 Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03(d, J=3.2 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 4.28(d, J=6 Hz, 2H), 4.20(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27-1.14(m, 6H).

실시예 115:

(4-{7-[4-(t-뷰톡시카르보닐아미노메틸)-벤조일]-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.36(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.47(s, 9H), 3.14(s, 3H), 4.31(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.42(d, J=7.1 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.02(br s, 1H), 7.58(m, 8H).

실시예 116: (2,6-브로모-4-{7-[4-(에톡시카르보닐아미노메틸)-벤조일]-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.25(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.36(t, J=7.1 Hz, 3H), 3.15(s, 3H), 4.16(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.33(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.48(d, J=7.1 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.08(br s, 1H), 7.58(m, 8H).

실시예 117: {4-[4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-7-카르보닐]-벤질}-카르바믹산 에틸 에스테르

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.25(t, J=7.1 Hz, 3H), 3.15(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.18(d, J=7.1 Hz, 2H), 4.47(d, J=7.1 Hz, 2H), 5.08(br s, 1H), 7.57(m, 9H); mass spectrum m/e(relative intensity) 524(M^＋, 31), 354(28), 215(22), 160(27), 44(100).

실시예 118: {4-[4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-메틸시클로펜타[d][1,2]옥사진-7-카르보닐]-벤질}-카르바믹산 t-뷰틸 에스테르

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ1.48(s, 9H), 3.14(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.42(d, J=7.1 Hz, 2H), 5.03(br s, 1H), 7.57(m, 9H); mass spectrum m/e(relative intensity) 552(M^＋, 7), 354(12), 215(12), 178(13), 41(100).

실시예 119: {4-[7-(4-아미노메틸벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르

{4-[7-(4-아지도메틸 벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(100 mg, 0.22 mmol)를 테트라히드로퓨란(6 mL)에 가하고, 0℃에서 트리페닐포스핀(86 mg, 0.33 mmol)을 가하였다. 0 ℃에서 4∼6 시간 정도 교반한 후, 증류수(1 mL)를 넣고, 12 시간 정도 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 무수 망초로 건조한 후, 감압 농축하여 크로마토그래피법으로 분리하여 {4-[7-(4-아미노메틸 벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(100%, 100 mg)를 생성물로 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, CdCl₃) δ1.25(t, J=7.1 Hz, 3H), 4.31(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 4.72(s, 2H), 7.40(m, 10H), 9.90(s, 1H), 13.22(br s, 2H).

실시예 120: {4-[7-(4-아미노메틸 벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산

0 ℃에서 (4-{7-[4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-벤조일]-시클로펜타[d] [1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산(280 mg, 0.56 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 후, 트리풀루오르 아세트산(47 ㎕, 0.61 mmol)를 천천히 적가하며 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면, 반응액을 농축하고, 농축한 반응용기내의 트리풀루오르 아세트산을 감압하여 제거하였다. 결과물을 에틸아세테이트에서 재결정하여 갈색 고체로(146 mg, 52%)를 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, MeOH) δ9.97(s, 1H), 7.67(m, 10H), 4.76(s, 2H), 4.25(s, 2H).

실시예 121: (2,6-디브로모-4-{7-[4-(트리풀루오르아세틱카르보닐아미노메틸)-벤조일]-1-메틸시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산

상기 실시예 120과 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, MeOH) δ3.08(s, 3H), 4.34(s, 2H), 4.67(s, 2H), 7.57(m, 8H).

실시예 122: [4-(7-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-벤조일}-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ7.93(s, 1H), 7.86(m, 4H), 7.61(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.02(m, 1H), 4.68(s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.72(t, J=4.7 Hz, 2H), 3.43(s, 3H), 3.22(t, J=4.7 Hz, 2H)

실시예 123:{4-[7-(2-히드록시-5-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르

(4-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(100 mg, 0.24 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)과 물(2 mL)에 녹이고, p-크레졸(28 mg, 0.24 mmol)을 가하였다. 여기에 탄산칼륨(10 mg, 0.07 mmol)과 테트라부틸암모늄 하이드로젠설페이트(5 mg, 0.02 mmol)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 상온으로 교반시키고, 물(5 mL)과 에틸 아세테이트(5 mL)의 용액에 가하였다. 생성물을 유기층으로 추출시키고, 유기층을 무수 망초로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 관 크로마토그라피법으로 분리하여 47 mg(43%)을 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.88(s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.81(m, 2H), 7.16(m, 4H), 6.95(m, 2H), 5.32(s, 2H), 4.71(s, 3H) 4.27(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.25(s, 2H).

실시예 124:

{4-[7-(4-(2-메톡시에틸아미노)메틸벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

{4-[7-(4-브로모메틸벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(100 mg, 0.20 mmol)을 에탄올(5 mL)에 녹이고, 여기에 2-메톡시 에틸아민(30 mg, 0.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 상온에서 13 시간 동안 교반시킨 후, 농축하였다. 크로마토그라피법으로 생성물(83 mg, 86%)을 분리하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ9.92(s, 1H), 7.83(m, 5H), 7.58(m, 2H), 7.12(m, 2H), 6.82(m, 1H), 4.73(m, 5H), 4.32(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 3.54(t, J=4.7 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 2.82(t, J=4.7 Hz, 2H), 1.38(t, J=7.1 Hz, 3H).

실시예 125: {4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}- N -(2-모포린-4-일-에틸)-아세트아미드

{4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-아세트산(100 mg, 0.25 mmol)을 테트라히드로퓨란(15 mL)에 녹인 후, 1,1'-카르보닐 디이미다졸(48.6 mg, 0.3 mmol)을 가하고, 2 시간 상온에서 교반하였다. 4-(2-아미노에틸)모포린(39.4 ㎕, 0.3 mmol)을 가하고 13 시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL)로 추출한 후, 무수 망초로 건조하고 농축한 후, 크로마토그래피법으로 분리하여 노란색 고체인 목적 화합물를 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ2.44(q, J=5.9 Hz, 4H), 2.53(t, J=4.9 Hz, 2H), 3.45(q, J=5.9 Hz, 4H), 3.66(t, J=4.9 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 4.62(s, 2H), 7.26(m, 10H), 9.87(s, 1H).

실시예 126:N-히드록시메틸-2-{4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-yl]-페녹시}-아세트아미드

상기 실시예 125와 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ10.9(s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.95-7.82(m, 4H), 7.23-7.03(m,H), 4.622(s, 2H), 4.28(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.44(t, J=7.6 Hz, 2H).

실시예 127:

1-(4-벤질피페라진-1-일)-2-{4-[7-(4-메톡시벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일]-페녹시}-에탄온

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ10.1(s, 1H), 7.88-7.76(m, 5H), 7.44(d, J=8 Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03(d, J=3.2 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 4.28(d, J=6 Hz, 2H), 4.20(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27-1.14(m, 6H)

실시예 128: {4-[7-(4-메톡시 벤조일)-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ8.48(s, 1H), 7.83(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94(d, J =8.6 Hz, 2H), 6.8(d, J=3.4 Hz, 1H), 6.68(d, J=3.6 Hz, 1H), 4.25-4.10(m, 6H), 3.88(s, 3H), 3.31(s, 2H), 2.8(br s, 4H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H)

실시예 129: 1-(4-히드록시페닐)-4-페닐-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진

1-[4-(t-뷰틸디페닐실라닐옥시)]-페닐)-4-페닐시클로펜타[d][1,2]옥사진(0.2 g, 0.38 mmol)을 테트라히드로퓨란(5 mL)에 녹이고 테트라부틸암모늄 풀로라이드(0.12 mL, 0.42 mmol)을 넣고 5분간 0 ℃에서 교반 하였다. 반응 화합물은 염화암모늄 수용액으로 여러 번 씻어주고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출한 후, 유기층을 소금물로 씻어주고 무수 망초로 건조 후 크로마토그래피법으로 분리 회수하여 농축하여 노란색 고체(0.064 g, 59%)을 얻었다:.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ7.94(m, 4H), 7.54(m, 2H), 7.03(m, 6H); EI-MS m/z(relative intensity) 287(M^+,12), 271(15), 121(56), 105(100), 77(92).

실시예 130: (4-히드록시페닐)시클로펜타[ d ][1,2]옥사진

상기 실시예 129와 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CdCl₃) δ9.01(s, 1H), 7.36-7.25(m, 3H), 7.10(dd, J=4.6 Hz, J=1 Hz, 1H), 6.97-6.86(m, 2H), 6.68-6.64(m, 1H), 6.19(br, 1H).

실시예 131: [4-(1-(4-히드록시페닐)시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ7.32(m, 11H), 4.72(s, 2H), 4.31(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.33(t, J=7.1 Hz, 3 H); EI-MS m/z(relative intensity) 374(M^{+, 29}), 333(29), 199(40), 105(100), 70(31).

실시예 132: [4-(4-페닐시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르

4-(4-페닐-시클로펜타[d][1,2]옥사진-1-일)-페놀(0.064 g, 0.22 mmol)과 탄산칼슘(0.061 g, 0.44 mmol), 요오드화 칼륨(0.003 g, 10%)을 아세톤(5 mL)에 녹이고, 추가로 에틸 브로모아세테이트(0.029 mL, 0.27 mmol)을 가한 다음, 4 시간 상온에서 교반하였다. 반응 화합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출한 후, 포화된 염화암모늄 수용액으로 세척하여주고, 유기층을 무수 망초로 건조 후, 크로마토그래피로 분리하여 노란색 고체를(0.072 g, 86%)을 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ8.11(m, 1 H), 7.90(m, 2 H), 7.56(m, 2 H), 7.29(m, 3 H), 7.13(m, 2 H), 6.97(m, 1 H), 4.76(s, 2 H), 4.83(q, 2 H), 1.33(t, 3 H); EI-MS m/z(relative intensity) 373(M^+,100), 258(16), 194(33), 105(98), 77(72).

실시예 133: (4-{1-[4-(2-클로로-6-풀루오르벤질옥시)-페닐시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

상기 실시예 132와 같은 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 합성하였다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J＝7.3 Hz, 3H), 4.31(q, J＝7.3 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.30(s, 2H), 7.28(m, 14H); mass spectrum m/e(relative intensity) 532(M^＋, 5.4), 388(14.8), 207(9.5), 143(100), 107(21.9).

실시예 134:(4-{1-[4-(4-클로로벤질옥시)-페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J=7.3 Hz, 3H), 4.31(q, J=7.3 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.15(s, 2H), 7.32(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 514(M^＋, 5.0), 388(13.7), 207(11.6), 125(100), 89(23.4).

실시예 135:(4-{1-[4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J=7.3 Hz, 3H), 3.84(s, 3H), 4.31(q, J =7.3 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.16(s, 2H), 7.27(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 510(M^＋, 3.0), 388(3.3), 195(27.4), 108(100), 92(12.3).

실시예 136: (4-{1-[3-메틸벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J=7.3Hz, 3H), 2.40(s, 3H), 4.31(q, J ＝7.3 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.14(s, 2H), 7.27(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 49 4(M^＋, 1.95), 388(4.8), 195(2.1), 105(100), 77(18.0).

실시예 137: (4-{1-[4-(4-t-뷰틸 벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.34(s, 9H), 4.31(q, J =7.3 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.14(s, 2H), 7.27(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 535(M⁰, 33.5), 388(7.0), 195(7.6), 147(100), 108(28.2).

실시예 138:(4-{1-[4-(3-풀로오르벤질옥시페닐]-시클로펜타[d][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J=7.3 Hz, 3H), 4.34(q, J=7.3 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 5.18(s, 2H), 7.27(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 498(M^＋, 13.5), 388(18.9), 207(15.5), 195(24.3), 108(100).

실시예 139: (4-{1-[4-(4-트리풀로오르벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J=7.1 Hz, 3H), 4.31(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 5.25(s, 2H), 7.32(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 548(M^＋, 9.1), 388(28.5), 195(20.0), 108(100), 65(25.2).

실시예 140: (4-{1-[4-(3,4-디클로로벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J=7.3 Hz, 3H), 4.31(q, J=7.3 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.27(m, 14H); mass spectrum m/e(relative intensity) 549(M^＋, 5.1), 388(7.4), 195(24.0), 108(100), 80(16.5).

실시예 141: (4-{1-[4-(4-메틸벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.3 Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 4.31(q, J =7.3 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 5.14(s, 2H), 7.27(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 494(M^＋, 2.0), 388(6.3), 195(24.2), 105(100), 80(18.4).

실시예 142:(4-{1-[4-(3,5-디메틸벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 2.36(s, 6H), 4.31(q, J =7.1 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 5.11(s, 2H), 7.28(m, 14H); mass spectrum m/e(relative intensity) 508(M^＋, 9.4), 387(9.3), 207(5.8), 178(4.1), 119(100).

실시예 143:(4-{1-[4-(4-풀로오르벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 4.31(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 5.15(s, 2H), 7.28(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 498(M^＋, 11.8), 388(24.1), 206(11.2), 178(7.3), 108(100).

실시예 144: (4-{1-[4-(4-메톡시벤질옥시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.1 Hz, 3H), 3.84(s, 3H), 4.31(q, J =7.1 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 5.11(s, 2H), 7.32(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 510(M^＋, 0.6), 388(1.2), 206(3.2), 178(1.5), 121(100).

실시예 145: (4-{1-[4-(에톡시카르보닐메톡시페닐]-시클로펜타[ d ][1,2]옥사진-4-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.33(t, J=7.3 Hz, 6H), 4.31(q, J=7.3 Hz, 4H), 4.72(s, 2H), 4.74(s, 2H), 7.32(m, 11H).

실시예 146: (4-{1-[4-(4-브로모-벤질옥시)-페닐]-시클로펜타[ d] [1,2]옥사진-4-일}페녹시) 아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ1.32(t, J＝7.3 Hz, 3H), 4.31(q, J=7.3Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.32(m, 15H); mass spectrum m/e(relative intensity) 55 9(M^＋, 16.8), 233(18.6), 117(16.6), 76(15.2), 44(100).

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제제 1 : 정제(직접 가압)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, Crospovidone USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.

제제 2 : 정제(습식 조립)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.

제제 3 : 분말과 캡슐제

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.

실험예 1: 생물학적 활성시험

본 발명에 따른 신규 화합물에 대한 생물학적 활성을 알아보기 위하여 다음과 같이 시험하였다. 시험은 유전공학적으로 재조합된 효소들을 사용하였으며 FDP(fluorescein diphosphate)를 기질로 사용하여 생성물인 FMP(fluorescein monophosphate)의 형광을 측정하는 통상적인 방법으로 수행하였다.

다음 표 2에서 괄호안의 숫자들은 20 μM 농도에서의 억제도를 %로 나타낸 것이다.

실시예화합물	IC₅₀(μM)
실시예화합물	PTP1B	Yop		VHR	PP1	CD45	LAR	cdc25A	cdc25B	cdc25C	pp2A	Prl-3
6	3.40
7												7.56
8	2.77
18	6.49
25	0.30
27	2.88
34	3.36
35	4.46
40	0.55		6.08	≫10	≫10	≫10	≫10	≫10	∼10	≫10	≫10
41	12.0
46	0.15		0.55	-	0.22	0.15	0.69	1.33	0.12	2.27
47	5.16
54	3.53
55	1.20		(101)^a	(53.4)	(106)	(100)	(57.7)	(40.5)	(100)	-	(41.8)	12.90
57	7.51											8.78
59	4.09
61	5.73		(96.8)	(-6.8)	(63)	(95)	(17.3)	(10.3)	(89.7)	-	(-142)
62	0.18
63												27.7
64	1.17		0.57		3.19	1.23	1.45	>>10	~10	~10		2.59
65												26.0
69	0.88		0.35		0.84	0.39	1.31	1.45	2.54	3.18		4.92
71	4.16
73	1.02											20.68
74	1.28											10.88
75	0.93											15.77
76	0.83											10.86
77	1.57											15.07
78	0.60											5.33
79	0.93											15.04
80	1.18											2.64
81	0.62											2.19
82	1.82											9.72
83	0.82											4.68
84	0.64											17.74
96	2.58		1.19	-	1.29	1.23	>10	-10	2.06	>10	-
97	3.62											10.6
100												25.4
103	7.10
107	1.00											3.02

실험예 2 : 독성 시험

본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행한 결과, 경구 투여량 10 ㎎/㎏ 까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없으며, 경구 투여량 100 ㎎/㎏ 까지는 사망이 전혀 없었다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 신규 구조의 물질로서 PTP-1B, CD45, LAR, Cdc25B, VHR, Cdc25A, Cdc25C, Yop, PP1에 대하여 우수한 저해활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 등 광범위한 질병의 치료 및 예방에 유용하다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체, 이의 약적학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

A는 히드록시기; C₁∼C₁₅ 알콕시기; 아세톡시기; 알킬카르보메톡시기(OCHR²CO₂R³); 히드록시아세트아미드기(OCHR²CONR⁴R⁵); 또는 3-옥시디히드로-퓨란-2-온기를 나타내며,

B는 수소원자; 염소 또는 브롬을 포함하는 할로겐원자; 히드록시기; 카르복시기; 또는 C₁∼C₅ 알콕시카르보닐기를 나타내며,

D는 수소원자; 또는 R¹-(CO)를 나타내며,

E는 수소원자; 아세톡시기; C₁∼C₁₅알킬기; 하이드록시, 아세톡시, C₁∼C₅알콕시카보닐메톡시 및 t-부틸디메틸실릴옥시 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기; C₁∼C₅알콕시벤질기; 또는 할로겐, C₁∼C₅알킬, C₁∼C₅알콕시 및 C₁∼C₅할로알콕시 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 벤질옥시페닐기를 나타내며,

R¹은 C₁∼C₁₅알킬기; C₁∼C₁₅할로알킬기; C₁∼C₅알킬카르복시산기; EtOC(O)CH=CH; 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카르복시, C₁∼C₅알콕시, C₁∼C₁₅알킬, C₁∼C₅알콕시카보닐, C₁∼C₅할로알킬, C₁∼C₅알킬티오, C₁∼C₅아미노알킬, C₁∼C₅아미노알콕시, C₁∼C₅아지도알킬, C₁∼C₁₅알콕시카보닐아미노알콕시 및 C₁∼C₁₅알콕시알킬아미노알콕시 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기; 또는 C₁∼C₅알콕시 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 벤질기를 나타내며,

R²는 수소원자; 벤질기; 히드록시에틸기; 또는 CO₂R³을 나타내며,

R³는 수소원자; 또는 C₁∼C₅알킬기를 나타내며,

R⁴ 및 R⁵는 각각 수소원자; 히드록시에틸기; CH₂-몰포린; 벤질피페라지닐; 또는 N(CH₂CH₂)NCH₂CO₂Et를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 상기 A는 히드록시기, 메톡시기, 아세톡시기, 히드록시아세트아미드기(OCHR²CONR⁴R⁵), 또는 알킬카르보메톡시기(OCHR²CO ₂R³)로 고정되고; B는 수소원자, 브롬원자, 또는 CO₂R³를 나타내며; D는 수소원자, 또는 R¹-(CO)를 나타내며; E가 수소원자, 메틸기, 페닐기, 4-에톡시벤질기, 또는 4-벤질옥시페닐기인 것임을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 R¹은 2,4-디클로로페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-테트라데실페닐기, 4-카르보메톡시페닐기, 2-시클로펜틸에틸기, 4-아미노메틸페닐기, 4-톨릴기, 2-히드록시-4-메톡시페닐기, 4-(8-브로모옥틸)페닐기, 4-브로모메틸페닐기, 테트라데실기, 트리데실기, 시클로펜틸기, 4-프로필페닐기, 메틸기, 4-메톡시벤질기, 4-클로로페닐기, 또는 4-시클로펜톡시페닐기이고; R²는 수소원자, 벤질기, 히드록시에틸기, 또는 CO₂R³(이때, R³는 수소원자, 또는 C₁∼C₅ 알킬기)이고; R⁴및 R⁵는 각각 수소원자, 히드록시에틸기, CH₂-몰포린, 벤질피페라지닐, 또는 N(CH₂CH₂)NCH₂CO₂Et인 것임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 A는 알킬카르보메톡시기(OCHR²CO₂R³)로 고정되고; B는 수소원자, 브롬원자, 또는 CO₂R³를 나타내며; D는 수소원자, 또는 R¹-(CO)를 나타내며; E가 수소원자, 메틸기, 페닐기, 4-에톡시벤질기, 또는 4-벤질옥시페닐기인 것임을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, 상기 R¹은 2,4-디클로로페닐, 4-메톡시페닐기, 4-테트라데실페닐기, 4-아미노메틸페닐기, 테트라데실기, 또는 4-메톡시벤질기이고; R²는 수소원자, 벤질기, 또는 CO₂R³(이때, R³는 수소원자, 또는 C₁∼C₂ 알킬기)인 것임을 특징으로 하는 화합물.
삭제
삭제
삭제
다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체가 함유되어 있으며, 단백질 포스파타제에 대하여 억제활성을 갖는 것임을 특징으로 하는 비만억제 또는 치료제 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, A, B, D 및 E는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체가 함유된 것임을 특징으로 하는 제1형 및 제2형 당뇨 예방 또는 치료제 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, A, B, D 및 E는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체가 함유된 것임을 특징으로 하는 항암제 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, A, B, D 및 E는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.