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KR100485148B1 - 위장전운동조절작용이있는신규n-치환4-((4'-아미노벤조일)-옥시메틸)-피페리딘 - Google Patents

위장전운동조절작용이있는신규n-치환4-((4'-아미노벤조일)-옥시메틸)-피페리딘 Download PDF

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KR100485148B1
KR100485148B1 KR1019980705718A KR19980705718A KR100485148B1 KR 100485148 B1 KR100485148 B1 KR 100485148B1 KR 1019980705718 A KR1019980705718 A KR 1019980705718A KR 19980705718 A KR19980705718 A KR 19980705718A KR 100485148 B1 KR100485148 B1 KR 100485148B1
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장-폴 레네 마리 앙드레 보스망
크리스토퍼 존 러브
마르크 구스타프 셀린 베르돈크
요아네스 아드리아누스 야코부스 슈르케스
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

다음 화학식 I의 화합물, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서, R1은 C1-6 알킬옥시, C2-6 알켄일옥시 또는 C2-6 알킨일옥시이며;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬옥시이거나, R1 및 R2가 다같이 다음식의 이가 라디칼을 형성할 수 있으며; 여기서, 상기 이가 라디칼에서 한 개 또는 두 개의 수소원자가 C1-6 알킬로 치환될 수 있으며; R3는 수소 또는 할로이며; L은 Ar로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알칸온, C2-6 알켄일이거나, L은 -Alk-R4, -Alk-NR5R6, 1-R6-4-피페리딘일, -Alk-X-R7, -Alk-Y-C(=O)-R9, 또는 -Alk-Y-C(=O)- NR11R12이며, 여기서, Alk는 C1-12 알칸디일이며; R4는 수소, C1-6 알킬술폰일아미노, C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알칸온, Ar-, 디(Ar)메틸, Ar-옥시- 또는 Het1이며; R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며; R6는 Het2이며; R7은 수소, C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, Ar 또는 Het2이며; X는 O, S, SO2 또는 NR8이며; 여기서 R8은 수소, C1-6 알킬 또는 Ar이며; R9는 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, Ar, Ar C1-6 알킬, 디(Ar)메틸, C1-6 알킬옥시 또는 히드록시이며; Y는 NR10 또는 직접 결합이며; 여기서 R10은 수소, C1-6 알킬 또는 Ar이며; R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, Ar 또는 ArC1-6 알킬이거나, R11과 R12가 R11과 R12를 가진 질소 원자와 결합하여 임의로 C1-6 알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노로 치환되는 피롤리딘일 또는 피페리딘일 고리를 형성할 수 있거나, 이 R11과 R12가 R11과 R12를 가진 질소 원자와 결합하여 임의로 C1-6 알킬로 치환되는 피페라진일 또는 4-모르폴린일 라디칼을 형성할 수 있다. 특히 위공복화의 결핍에 관련되어 있는 증상을 치료하기 위한 이 생성물의 제조방법, 이 생성물을 포함한 제제 및 의약으로서 용도가 개시된다.

Description

위장 전운동 조절작용이 있는 신규 Ｎ-치환 4-((4'-아미노벤조일)-옥시메틸)-피페리딘
본 발명은 우수한 위장운동 조절작용(gastrokinetic)이 있는 화학식 I의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 신규 화합물의 제조방법, 신규 화합물을 포함한 약제 조성물 및 이 화합물의 의약으로서 용도에 관한 것이다.
본 발명의 신규 화합물에 대해 구조적으로 관련된 화합물은 선행 기술에 개시되어 있다. 1993. 3. 18자 공개된 WO 93/05038 호에서는 5 HT4 수용체 길항작용이 있는 (1-부틸-4-피페리딘일)메틸 8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트를 기재하고 있다. 1993. 8. 19자 공개된 WO 93/16072 호에서는 5 HT4 수용체 길항작용이 있는 (1-부틸-4-피페리딘일)메틸-5-아미노-6-클로로-3,4-디히드로-2H- 1-벤조피란-8-카복실레이트 히드로클로라이드를 기재하고 있다. 최근에, 문헌 Fancelli D. et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 6:263-266, 1996, 및 1996. 10. 24자 공개된 WO-96/33186 호에서는 5 HT4 수용체 동근 작용이 있는 (1-부틸-4-피페리딘일)메틸-4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카복실레이트 히드로클로라이드를 기재하고 있다.
1994. 12. 22자 공개된 WO 94/29298 호에서는 5 HT4 수용체 길항작용이 있는 8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-(1-부틸-4-피페리딘일)카복실레이트를 기재하고 있다. 1994. 5. 11자 공개된 WO 94/10174 호에서는 5 HT4 수용체 길항작용이 있는, 5-(1-(3-피리딜메틸)-4-피페리딘일)메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조-디옥산카복실레이트, [1-(2-카보에톡시에틸)-4-피페리딘일]메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트, [1-(3-히드록시부틸)-4-피페리딘일]메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트를 기재하고 있다. 또한, 1996. 9. 19자 공개된 WO-96/28424 호에서는 5 HT4 수용체 길항작용이 있는 이치환 1,4-피페리딘 에스테르 및 아미드를 기재하고 있다.
인용된 선행기술 문헌에서는 5 HT4 수용체 길항작용이 있는 화합물을 개시하고 있으며 이들 화합물은 일반적으로 위장 질환, 심장혈관 질환 및 CNS 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 이들 화합물은 5-HT의 능력을 차단하여 소화관 운동성을 자극함으로써, 과민성 내장 증후군(IBS), 특히 IBS의 설사 증상의 치료에 유용하다고 생각되어 왔다.
본 발명이 해결하고자 하는 문제점은 위장 전운동 조절작용(gastric prokinetic) 화합물을 제공하는 것이며, 즉 위장 운동성의 실제 자극에 대한 것이다.
일반적으로 위장 전운동조절 작용은 5 HT4 수용체 동근 활성, 즉 5 HT4 길항근 활성의 반대 활성과 서로 관련되어 있다고 믿어지고 있다(King F.D. et al., J. Med. Chem., 36:683-689, 1993 및 Langlois M. et al., Bioorganic & medicinal Chem. Lett., 4:1433-1436, 1994).
따라서 본 발명의 화학식 I 화합물이 위장 전운동조절 작용을 나타낸다는 사실을 알아낸 것은 놀라운 일이다.
일예에서, 본 발명은 위 운동성 감소에 관련한 증상을 치료하기 위한 의약 제조를 위해 다음 화학식 I의 화합물, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서,
R1은 C1-6 알킬옥시, C2-6 알켄일옥시 또는 C2-6 알킨일옥시이며;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬옥시이거나,
R1 및 R2가 다같이 다음식의 이가 라디칼을 형성할 수 있으며;
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2- (a-2),
-O-CH2-CH2-O- (a-3),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6),
여기서, 상기 이가 라디칼에서 한 개 또는 두 개의 수소원자가 C1-6 알킬로 치환될 수 있으며;
R3는 수소 또는 할로이며;
L은 Ar로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알칸온, C2-6 알켄일이거나, L은 다음식의 라디칼이며;
-Alk-R4 (b-1),
-Alk-NR5R6 (b-2),
(b-3),
-Alk-X-R7 (b-4),
-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-5), 또는
-Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-6)
여기서, Alk는 C1-12 알칸디일이며;
R4는 수소, C1-6 알킬술폰일아미노, C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알칸온, Ar-, 디(Ar)메틸, Ar-옥시- 또는 Het1이며;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R6는 Het2이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, Ar 또는 Het2이며;
X는 O, S, SO2 또는 NR8이며; 여기서 R8은 수소, C1-6 알킬 또는 Ar이며;
R9는 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, Ar, Ar C1-6 알킬, 디(Ar)메틸, C1-6 알킬옥시 또는 히드록시이며;
Y는 NR10 또는 직접 결합이며; 여기서 R10은 수소, C1-6 알킬 또는 Ar이며;
R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, Ar 또는 ArC1-6 알킬이거나, R11과 R12가 R11과 R12를 가진 질소 원자와 결합하여 임의로 C1-6 알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노로 치환되는 피롤리딘일 또는 피페리딘일 고리를 형성할 수 있거나, 이 R11과 R12가 R11과 R12를 가진 질소 원자와 결합하여 임의로 C1-6 알킬로 치환되는 피페라진일 또는 4-모르폴린일 라디칼을 형성할 수 있으며;
Ar 각각은 미치환 페닐 또는 할로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노술폰일, C1-6 알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카보닐 중에서 각각 선택된 1, 2 또는 3 개 치환체로 치환된 페닐이며;
Het1과 Het2는 푸란; C1-6 알킬 또는 할로로 치환된 푸란; 테트라히드로푸란; C1-6 알킬로 치환된 테트라히드로푸란; 디옥솔란; C1-6 알킬로 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6 알킬로 치환된 디옥산; 테트라히드로피란; C1-6 알킬로 치환된 테트라히드로피란; 피롤리딘일; 할로, 히드록시, 시아노, 또는 C1-6 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피롤리딘일; 피리딘일; 할로, 히드록시, 시아노, 또는 C1-6 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피리딘일; 피리미딘일; 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노 및 모노 및 디(C1-6 알킬)아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피리미딘일; 피리다진일; 히드록시, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피리다진일; 피라진일; 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6 알킬)아미노 및 C1-6 알킬옥시카보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피라진일 중에서 각각 독립적으로 선택되며;
Het1은 또한 다음식의 라디칼일 수 있으며:
Het1과 Het2는 또한 각각 독립적으로 다음식의 라디칼 중에서 선택될 수 있으며:
R13과 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이며;
단, R1과 R2가 다같이 식(a-2)의 이가 라디칼을 형성할 때 L이 n-부틸이 아니다.
다른 일예에서, 본 발명은 다음 화학식 I'의 신규 화합물, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
[화학식 I']
상기식에서,
R1은 C1-6 알킬옥시, C2-6 알켄일옥시 또는 C2-6 알킨일옥시이며;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬옥시이거나,
R1 및 R2가 다같이 다음식의 이가 라디칼을 형성할 수 있으며;
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2- (a-2),
-O-CH2-CH2-O- (a-3),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6),
여기서, 상기 이가 라디칼에서 한 개 또는 두 개의 수소원자가 C1-6 알킬로 치환될 수 있으며;
R3는 수소 또는 할로이며;
L은 Ar로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알칸온, C2-6 알켄일이거나, L은 다음식의 라디칼이며;
-Alk-R4 (b-1),
-Alk-NR5R6 (b-2),
(b-3),
-Alk-X-R7 (b-4),
-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-5), 또는
-Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-6)
여기서, Alk는 C1-12 알칸디일이며;
R4는 수소, C1-6 알킬술폰일아미노, C3-6 시클로알킬, C5-6 시클로알칸온, Ar-, 디(Ar)메틸, Ar-옥시- 또는 Het1이며;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R6는 Het2이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, Ar 또는 Het2이며;
X는 O, S, SO2 또는 NR8이며; 여기서 R8은 수소, C1-6 알킬 또는 Ar이며;
R9는 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, Ar, Ar C1-6 알킬, 디(Ar)메틸, C1-6 알킬옥시 또는 히드록시이며;
Y는 NR10 또는 직접 결합이며; 여기서 R10은 수소, C1-6 알킬 또는 Ar이며;
R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, Ar 또는 ArC1-6 알킬이거나, R11과 R12가 R11과 R12를 가진 질소 원자와 결합하여 임의로 C1-6 알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노로 치환되는 피롤리딘일 또는 피페리딘일 고리를 형성할 수 있거나, 이 R11과 R12가 R11과 R12를 가진 질소 원자와 결합하여 임의로 C1-6 알킬로 치환되는 피페라진일 또는 4-모르폴린일 라디칼을 형성할 수 있으며;
Ar 각각은 미치환 페닐 또는 할로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노술폰일, C1-6 알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카보닐 중에서 각각 선택된 1, 2 또는 3 개 치환체로 치환된 페닐이며;
Het1과 Het2는 푸란; C1-6 알킬 또는 할로로 치환된 푸란; 테트라히드로푸란; C1-6 알킬로 치환된 테트라히드로푸란; 디옥솔란; C1-6 알킬로 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6 알킬로 치환된 디옥산; 테트라히드로피란; C1-6 알킬로 치환된 테트라히드로피란; 피롤리딘일; 할로, 히드록시, 시아노, 또는 C1-6 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피롤리딘일; 피리딘일; 할로, 히드록시, 시아노, 또는 C1-6 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피리딘일; 피리미딘일; 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노 및 모노 및 디(C1-6 알킬)아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피리미딘일; 피리다진일; 히드록시, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피리다진일; 피라진일; 할로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6 알킬)아미노 및 C1-6 알킬옥시카보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피라진일 중에서 각각 독립적으로 선택되며;
Het1은 또한 다음식의 라디칼일 수 있으며:
Het1과 Het2는 또한 각각 독립적으로 다음식의 라디칼 중에서 선택될 수 있으며:
R13과 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이며;
단, R1과 R2가 다같이 -O-CH2-CH2-O-의 이가 라디칼을 형성할 때 R4가 수소, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐이 아니거나; R1과 R2가 다같이 식(a-2) 또는 (a-4)의 이가 라디칼을 형성할 때 L이 n-부틸이 아니다.
이 단서조항은 WO-93/050358 호에 개시된 화합물 E1, E2, E22-E25, E27, E28, E30, E39-E42, WO-93/16072 호에 개시된 화합물 E6 및 WO-96/33186 호에 개시된 화합물 FCE 29029A을 제외시키는 것을 목적으로 한다.
이전 및 이후 정의에서 사용되는 바와 같이, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도에 대한 총칭이며; C1-4 알킬은 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C1-6 알킬은 예를들어 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소원자수 5 또는 6개인 C1-4 알킬과 보다 고급의 그 동족체를 포함하는 것을 의미하며; C2-6 알켄일은 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 또는 헥센일과 같은 탄소원자수 2 내지 6개인 직쇄 및 측쇄 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C2-6 알킨일은 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일 또는 헥신일과 같은 삼중 결합을 함유한 원자수 2 내지 6개인 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며; C1-5 알칸디일은 예를들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일 등과 같은 탄소원자수 1 내지 5개인 이가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C1-6 알칸디일은 C1-5 알칸디일과 예를들어 1,6-헥산디일 등과 같이, 탄소원자수 6개인 그의 보다 고급 동족체를 포함하는 것을 의미한다.
이전에 사용된 "입체화학적 이성체 형태"란 화학식 I 또는 I'의 화합물이 소유할 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 의미한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 의미하며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체와 에난시오머를 함유한다. 보다 구체적으로는, 입체원 중심이 R- 또는 S-형태를 가질 수 있다. 화학식 I 또는 I'의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I 또는 I'의 화합물 중 몇가지는 또한 그들의 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에 명시적으로 제시되어 있지 않지만 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를들어, Het1 또는 Het2가 히드록시 치환 피리미딘일인 화학식 I 또는 I'의 화합물은 그들의 상응하는 토오토머 형태로 존재할 수 있다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 화학식 I 또는 I'의 화합물이 형성될 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 뜻한다. 이러한 산부가염 형태는 편리하게도 염기 형태를 적합한 산으로 처리하여 얻어질 수 있다. 적합한 산은 예를들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 히드로할로겐산과 같은 무기산; 또는 예를들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 숙신산(예 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모인산 등의 산과 같은 유기산을 포함한다.
반대로 상기 염 형태는 적합한 염기로서 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 부가염이란 또한 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 그의 염이 형성될 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를들어 수소화물, 알코올화물 등이다.
화합물 I 또는 I'의 N-옥사이드 형태는 질소 원자 1개 또는 여러개가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 특히 피페리딘-질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함하는 것을 뜻한다.
이후, "화학식 I 또는 I'의 화합물"이란 또한 그들의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산부가염, 및 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 것을 뜻하는 것으로 사용된다.
첫 번째 관심있는 화합물 그룹은 R1과 R2가 다같이 취하여 식 (a-2) 또는 (a-3)의 라디칼을 형성하며, 여기서 한 개 또는 두 개의 수소 원자는 임의로 메틸로 치환되고; R3는 할로인 화학식 I'의 화합물로 구성된다.
두 번째 그룹의 관심있는 화합물은 R1이 메톡시이고, R2가 수소이며 R3가 클로로인 화학식 I'의 화합물이다.
구체적인 그룹의 화합물은 L이 식 (b-1)의 라디칼이며 R4가 Het1 또는 치환된 페닐옥시인 화학식 I'의 화합물이다.
다른 구체적인 그룹의 화합물은 L이 식 (b-2) 또는 (b-3)의 라디칼이며 R6가 Het2인 화학식 I'의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1과 R2가 다같이 취하여 식 (a-2) 또는 (a-3)의 라디칼을 형성하며, 여기서 수소원자 1 개 또는 2개가 메틸로 치환되며; R3가 클로로이고; L이 식 (b-1), (b-2) 또는 (b-3)의 라디칼이며, 여기서 R4는 치환된 페닐옥시이며, R5는 수소이고, R6는 Het2이며; 구체적으로는 R4가 할로로 치환된 페닐옥시이며, R6가 히드록시 또는 C1-6 알킬로 임으로 치환된 피라지딘일 또는 이미다졸일인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
[1-[2-[(3-메틸-2-피라진일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트; 또는
[1-[2-[2,3-디히드로-3-(1-메틸에틸)-2-옥소-1H-이미다졸-1-일]에틸]-4-피페리딘일]-메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트; 또는
[1-[2[(3-메틸-2-피라진일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트; 또는
[1-[1-(3-메틸-2-피라진일)-4-피페리딘일]-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트; 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체 이성체 형태이다.
화학식 I'의 화합물은 일반적으로 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 카복실산 유도체 또는 그의 반응 작용성 유도체, 이를테면 산 클로라이드 또는 카보닐 이미다졸 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 에스테르결합 형성은 염기, 이를테면 나트륨 이미다졸리드의 존재하에 적합한 용매에서 반응물을 교반함으로써 수행될 수 있다.
화학식 I'의 화합물을 제조하는 다른 방법은 화학식 V의 중간체를 화학식 IV의 중간체와 N-알킬화시키는 것이다:
상기식에서, W는 예를들어, 클로로 또는 브로모의 할로겐, 또는 예를들어 메탄술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시의 술포닐옥시 이탈기와 같은 적합한 이탈기이다.
상기 N-알킬화 반응은 예를들어 N,N-디메틸포름아미드의 이극성 비양성자 용매, 또는 예를들어 메틸 이소부틸케톤의 케톤과 같은 반응-불활성용매에서, 그리고 예를들어 나트륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 반응은 편리하게도 상온에서 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
별도의 방법으로, 화학식 V의 중간체를 "공지기술인 환원 N-알킬화 방법"에 따라, 식 L'=O의 중간체(IV-a)와 환원 N-알킬화시킨다.
상기식에서, L'=O는 식 L-H의 유도체를 나타내며, 여기서 두 개의 겹친 수소 원자가 산소에 의해 대체된다.
상기 환원 N-알킬화 반응은 예를들어 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 그의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매에서, 그리고 예를들어 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 트리아세톡시 보로히드라이드의 보로히드라이드와 같은 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 또한 환원제로서 수소를 예를들어 목탄 위 팔라듐 또는 목탄 위 백금과 같은 적합한 촉매와 조합하여 사용하는 것이 편리할 수 있다. 수소를 환원제로서 사용하는 경우에, 반응 혼합물에 예를들어 알루미늄 tert-부톡사이드와 같은 탈수제를 첨가하는 것이 유용할 수 있다. 반응물과 반응 생성물의 작용기들의 바람직하지 못한 추가 수소화반응을 방지하기 위하여, 또한 반응 혼합물에 예를들어 티오펜 또는 퀴놀린-황의 적합한 촉매-독을 첨가하는 것이 유용하다. 반응속도를 증가시키기 위하여, 온도를 상온과 반응 혼합물의 온도 사이의 범위로 상승시킬 수 있으며 임의로 수소 가스의 압력을 상승시킬 수 있다.
또한, L이 Alk'-NHR6이고 Alk'이 C2-6 알칸디일인 화학식 I'의 화합물(이 화합물은 화학식 I'-a로 표시됨)은 예를들어 아세토니트릴 또는 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매에서 중간체(VII)를 중간체(VI)로 처리하여 제조될 수 있다.
상기식에서, W'은 예를들어 클로로, 브로모 또는 요도의 할로, 또는 예를들어 메틸티오의 알킬티오와 같은 적합한 이탈기이다.
또한, 식(I')의 화합물은 화학식 II의 중간체 존재하에, 화학식 XII의 중간체의 카보닐화에 의해 제조될 수 있다.
상기 카보닐화 반응은 예를들어 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 반응-불활성 용매에서, 적합한 촉매와 예를들어 트리에틸아민과 같은 삼급 아민의 존재하에, 그리고 상온에서 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다. 적합한 촉매는 예를들어 탄소위 팔라듐, 팔라듐(트리페닐포스핀) 복합체 또는 라니(Raney) 니켈이다. 일산화탄소를 대기압 또는 상압에서 투입한다. 동일한 카보닐화 반응이 문헌 "Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, by Richard F. Heck의 8 장 및 여기서 인용된 문헌에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 추가로 화학식 I의 화합물을 공지기술인 기 치환반응에 따라 서로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 삼가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위해 공지방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 이 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 I의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예를들어 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를들어 나트륨 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드를 포함하며; 적합한 유기 퍼옥사이드는 예를들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 예를들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산의 클로로치환 벤젠카보퍼옥소산과 같은 퍼옥시 산, 퍼옥소아세트산과 같은 퍼옥소알칸산, tert-부틸 히드로퍼옥사이드와 같은 알킬히드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를들어 물, 예들들어 에탄올 등과 같은 저급 알칸올, 톨루엔과 같은 탄화수소, 1-부타논과 같은 케톤, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 및 이들 용매의 혼합물이다.
출발물질과 몇가지 중간체는 공지 화합물이며 상용되거나 일반적으로 본 기술에서 공지된 종래의 반응 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를들어, 화학식 III의 몇가지 중간체는 EP-0,389,037 호에 기재되어 있다.
화학식 V의 중간체는 PG가 예를들어 tert-부톡시카보닐, 벤질 기 또는 광제거 기와 같은 적합한 보호기를 나타내는, 화학식 VIII의 중간체를 화학식 III의 산 또는 그의 적합한 반응 작용성 유도체와 반응시키고, 이와 같이 형성된 중간체의 후속 탈보호, 즉 공지 방법에 의해 PG의 제거하여 제조될 수 있다.
화학식 II의 중간체는 화학식 VIII의 중간체를 탈보호하여 제조될 수 있는, 화학식 IX의 중간체를 화학식 IV의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
몇가지 경우에, 중간체(IX)에서 중간체(II)로 출발하는 반응 시퀀스 중에 일차 알코올 작용성을 보호하는 것이 적합하다. 일차 알코올 작용성에 대한 보호기는 공지되어 있다. 이들 보호기를 추가 합성 중에 적당한 시기에 제거할 수 있다.
화학식 VII의 중간체는 이전에 기술한 N-알킬화 방법에 따라 중간체(V)를 화학식 X의 중간체로 처리하고, 예를들어 THF와 같은 반응-불활성 용매에서 그리고 수소 존재하에 예를들어 라니 니켈과 같은 적합한 환원제로 중간체(XI)를 후속 환원시켜 제조될 수 있다.
상기식에서, W2는 예를들어 클로로 또는 브로모의 할로겐, 또는 메탄술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시의 술포닐옥시 이탈기와 같은 적합한 이탈기이며, Alk"는 C1-5 알칸디일이다.
화학식 III의 중간체인 에스테르 유도체는 일반적으로 화학식 XIV의 알코올 존재하에 화학식 XII의 중간체를 카보닐화하여 제조될 수 있다.
상기식에서, X는 브로모 또는 요도이고, R은 C1-6 알킬이다.
상기 가보닐화 반응은 예를들어 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 반응-불활성 용매에서, 적합한 촉매와 칼륨 아세테이트 또는 예를들어 트리에틸아민과 같은 삼급 아민의 존재하에, 상온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다. 적합한 촉매는 예를들어 탄소 위 팔라듐 또는 라니 니켈이다. 일산화탄소를 대기압 또는 상압에서 투입한다. 동일한 카보닐화 반응이 문헌 "Palladium reagents in organic syntheses', Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, by Richard F. Heck, Chapter 8; 및 여기서 인용한 참고문헌에 기재되어 있다.
상기에 기재된 방법으로 제조한 화학식 I의 화합물은 공지된 분해 방법에 따라 서로 분리될 수 있느 에난시오머의 라세미체 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 라세미체 화합물은 적합한 키랄(Chiral) 산과 반응에 의해 상응하는 부분입체이성체 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서 이 부분입체이성체 염 형태는 예를들어 선택적 또는 분별 결정에 의해 분리되며 에난시오머는 알카리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 에난시오머 형태를 분리하는 별도 방법은 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 도한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적합한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게도 특이 입체이성체를 원한다면, 이 화합물은 입체특이 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유용하게도 에난시오머 순수 출발물질을 사용할 것이다.
화학식 I 또는 I'의 화합물, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 입체이성체 형태는 유용한 장운동 자극 특성을 가지고 있다. 특히 본 발명의 화합물은 실시예 C.1, "의식있는 개에서 리다미딘의 투여에 의해 지연된 비칼로리성 액체 사료의 위 공복화"- 시험에서 확인되는 바와 같이 중요한 위 공복화(emptying) 활성을 나타낸다.
위장 운동성을 증가하고, 특히 위 공복화를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력에 관해, 표제의 화합물은 방해되거나 손상된 위 공복화에 관련한 증상을 치료하고 보다 일반적으로는 방해되거나 손상된 위장 이동에 관련한 증상을 치료하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 저식도 괄약근(LES, Lower Esophageal Sphincter)의 압력에 대해 유용한 효과가 있다고 믿어진다.
본 발명의 화합물 중 몇가지는 또한 대장 운동성 자극 특성이 있다.
화학식 I의 화합물의 이용성에 관해, 본 발명은 또한 방해되거나 손상된 위 공복화에 관련된 증상을 겪고 있거나 보다 일반적으로는 방해되거나 손상된 위장 이동에 관련된 증상을 겪고 있는, 사람을 비롯한, 온혈동물(일반적으로 환자로 칭한다)을 치료하는 방법을 제공한다. 이어서 치료방법은 증상, 이를테면 위식도 역류, 소화불량, 위마비, 변비, 수술후 장폐색, 및 장 의사-장애를 겪고 있는 환자를 구제하기 위해 제공된다. 위마비는 위의 비정상성 또는 당뇨병, 진행성 전신 경색증, 신경성 무식욕증 및 근긴장성 영양실조와 같은 질병의 합병증으로서 발생될 수 있다. 변비는 장근육 긴장의 결함 또는 장경련과 같은 증상으로부터 초래될 수 있다. 수술후 장폐색은 수술에 따른 근육 긴장의 혼란으로 인한 장내 장애 또는 운동 손상이다. 장 의사-장애는 물리적 장애의 증거 없이, 변비, 복통, 및 구토를 특징으로 한 증상이다. 본 발명의 화합물은 실재적인 증상 원인을 없애거나 환자에게서 증상의 증후를 제거하는데 사용될 수 있다. 소화불량은 소화기능의 손상이며, 일차 위장 장애, 특히 근육 긴장의 증가에 관련된 위장 장애의 증후로서 또는 충수염, 쓸개 장애, 또는 영양 불량과 같은 다른 질환으로 인한 합병증으로서 발생될 수 있다.
소화불량의 증후는 또한 화학물질, 예 SSRI의 흡수로 인해 일어날 수 있다.
따라서, 화학식 I' 화합물의 의약으로서 용도가 제공되며, 특히 위의 운동 감소를 포함한 증상을 치료하기 위한 의약의 제조용으로서 화학식 I 화합물의 용도가 제공된다. 예방 및 치료학적 처리 두가지 모두가 구체화된다.
본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가염 형태로 약제학적으로 허용되는 담체와 완전한 혼합물로 결합되며, 담체는 투여에 필요한 제형에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제 조성물은 바람직하게는 경구, 직장 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단위 제형이다. 예를들어, 경구 제형으로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 액제와 같은 경구 액상 제제의 경우에 통상의 약제 매질, 이를테면 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이 사용될 수 있으며; 또는 분제, 필, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구용 단위 제형으로 대표되며, 이 경우에 고체 약제 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물에 대해, 예를들어 용해도를 보조하는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 통상적으로 담체는 적어도 대부분 무균수를 포함할 것이다. 예를들어 담체가 염수, 글루코스액 또는 염수와 글루코스액의 혼합물을 포함하는 주사액이 제조될 수 있다. 또한 적합한 액체 담체, 분산제 등이 사용될 수 있는 주사 현택액이 제조될 수 있다. 경피 투여용으로 적합한 조성물에서, 담체는 소량으로 특정 특성이 있는, 피부에 상당한 악영향이 없는 적합한 첨가제와 결합하여, 침투증가제 및/또는 적합한 수화제를 임의로 포함한다. 이 첨가제는 피부에 투여하기가 용이할 수 있으며 및/또는 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예들들어 경피 패치로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 산 부가염은 상응하는 염기 형태에 비해 수용성 증가로 인해, 수성 조성물의 제조에 명백히 보다 적합하다.
투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 이전에 언급된 약제 조성물을 단위 제형으로 배합하는 것이 특히 유용하다. 본 발명의 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 제형이란 각 단위가 필요한 약제 담체와 연합하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 성분의 일정량을 함유한 단위 투여량으로서 적합한 물리적인 분할 단위를 뜻한다. 이러한 단위 제형의 일예는 정제(선이 있거나 피복된 정제), 캡슐, 필, 분제 패킷(packets), 카세제(wafers), 주사액 또는 현탁액, 차용 스푼량(teaspoonfuls), 식탁용 스푼량(tablespoonfuls) 등, 및 분리된 그의 배량체이다.
일반적으로 치료 유효량은 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏ 체중일 것으로 예상된다. 치료방법은 또한 1일 2 또는 4회의 섭취 식이요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
다음 실시예는 한정하지 않는 예시 목적으로 제공된다.
<실험편>
이후 "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고 "ACN"은 아세토니트릴을 의미한다.
A. 중간체의 제조
<실시예 A.1>
1-(2-아미노-에틸)-4-피페리딘메탄올(5.2 g), 2-클로로-3-메틸-피라진(5.0 g) 및 CaO(4.5 g)의 혼합물을 120 ℃에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 92/8)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모으고 용매를 증발시켜 1-[2-[(3-메틸-2-피라진일)아미노]-에틸]-4-피페리딘메탄올(중간체 1) 2.3 g(29%)을 얻었다.
<실시예 A.2>
1-(2-클로로에틸)-1,3-디히드로-3-(1-메틸에틸)-2H-이미다졸-2-온(12 g), 4-피페리딘메탄올 히드로클로라이드(9.1 g), N,N-디에틸에탄아민(21 ml) 및 KI(촉매량)의 DMF(200 ml)내 혼합물을 70 ℃에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모으고 용매를 증발시켜 1,3-디히드로-1-[2-[4-(히드록시메틸)-1-피페리딘일]에틸]-3-(1-메틸에틸)-2H-이미다졸-2-온(중간체 3) 6.9 g(43%)을 얻었다.
[표 1]
[표 1a]
<실시예 A.3>
a) 수소화 나트륨(5.8 g)을 THF(800 ml)내 1,1-디메틸에틸 1-피페리딘-4-메탄올카복실레이트(25 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 환류시킨다음(H2 가스 배출) , 냉각하였다(용액 I). 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(19.5 g)을 ACN(800 ml)내 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(24 g)의 현탁액에 첨가하고, 상온에서 교반하였다. 이 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다(용액 II). 상온에서, 용액(II)을 용액(I)에 붓고 반응 혼합물을 상온에서 20 시간 교반하였다. 물(±10 ml)을 첨가하였다. 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 H2O 사이에 분배시켰다. 불용성 고체를 여과시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN(0 ℃)에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 전조시켜(진공; 50 ℃), 1,1-디메틸에틸 4-[[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일)옥시]메틸]-1-피페리딘-카복실레이트(중간체 10) 20 g(42%)을 얻었다.
b) 중간체 10(18 g)의 HCl(25 ml)와 THF(250 ml)내 혼합물을 70 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 암모니아수로 알칼리화한다음 층을 분리하였다. 수성층을 THF로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물(10 g)을 CHCl3에 용해시키고, 암모니아수로 세척하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 분산시키고, 여과한다음 건조시켜, 4-피페리딘일메틸 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트(중간체 11) 8.5 g(65%)을 얻었다.
유사한 방식으로, 4-피페리딘일메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실레이트(중간체 12)와 4-피페리딘일메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트(중간체 13)를 합성하였다.
<실시예 A.4>
a) N,N-디에틸에탄아민(7 ml)과 DMF(150 ml)내 클로로아세토니트릴(2.15 ml)과 (4-피페리딘일)-메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트(11 g)의 혼합물을 60 ℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그후, 혼합물을 냉각하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN에서 결정화하고 침전물을 여과시키고 건조시켜(진공, 50 ℃), [1-(시아노메틸)-4-피페리딘일]-메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트(중간체 14) 6.6 g(53%)을 얻었다.
b) 중간체 14(6 g)의 THF(250 ml)내 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(3 g)으로 수소화하였다. 수소를 흡수한 후(2 당량), 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액 CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모으고 용매를 증발시켜, [1-(2-아미노-에틸)-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트(중간체 15) 4 g(68%)을 얻었다.
<실시예 A.5>
a) CaCO3(3.9 g)를 1,3-벤조디옥솔-4-아민(4.11 g)의 DCM(40 ml)과 CH3OH(20 ml)내 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 교반하였다. N,N,N-트리메틸 벤젠메탄아미늄 디클로로요데이트(11.5 g)을 상온에서 부분 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 15 분간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/헥산 80/20)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 7-요도-1,3-벤조디옥솔-4-아민(중간체 18) 3.5 g(46.9%)을 얻었다.
b) 무수초산(14.25 ml)을 초산(500 ml)내 중간체 18(36.6 g)의 혼합물에 적가하고, 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ml)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한다음, 건조시켜 N-(7-요도-1,3-벤조디옥솔-4-일)아세트아미드(중간체 19) 39.29 g(92.6%)을 얻었다.
c) 중간체 19(38.8 g), 칼륨 아세테이트(20 g) 및 Pd/C(10%; 2 g)의 CH3OH(500 ml)내 혼합물을 150 ℃에서 CO 4.9×106 Pa(50 kg)하에 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 디칼라이트에서 여과한다음, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석한다음, DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 초산(250 ml)에 용해시키고 무수초산(6 ml)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분간 교반한다음, 물(250 ml)로 희석하고 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척한다음 건조시켜, 메틸 7-(아세틸아미노)-1,3-벤조디옥솔-4-카복실레이트(중간체 20) 19.4 g(64.7%)을 얻었다.
d) 중간체 20(18.5 g)과 NCS(11.4 g)의 ACN(130 ml)내 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하였다. 침전물을 여과하고, ACN으로, DIPE로 세척한다음, 건조시켜, 메틸 7-(아세틸아미노)-6-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-카복실레이트(중간체 21) 18.2 g(87%)을 얻었다.
e) 중간체 21(18.2 g)를 물(380 ml)내 KOH(37.6 g)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 3 시간 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 염산으로 산성화한다음, 얻어진 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, ACN에 분산시키고, 여과한다음, 건조시켜 7-아미노-6-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-카복실산(중간체 22) 14 g(>95%)을 얻었다.
f) 중간체 22(1 g)와 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.8 g)의 ACN(80 ml)내 혼합물을 상온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 분산시키고, 여과한다음, 건조시켜(진공), 1-[(7-아미노-6-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)카보닐]-1H-이미다졸(중간체 23) 0.8 g(75%)을 얻었다.
B. 최종 화합물의 제조
<실시예 B.1>
1-클로로-(4-플루오로페녹시)프로판(2.3 g), 중간체 11(3 g) 및 N,N-디에틸에탄아민(2.8 ml)의 DMF(50 ml)내 혼합물을 70 ℃에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN(0 ℃)에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜(진공; 50 ℃), [1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딘일]메틸 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트(화합물 1, mp. 140.0 ℃) 1.17 g(26%)을 얻었다.
<실시예 B.2>
수소화 나트륨(0.4 g)을 중간체 1(2.3 g)의 THF(65 ml) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 교반하고 환류한다음, 냉각하였다(용액 I). 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(1.65 g)을 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실산(2.42 g)의 ACN(65 ml) 용액에 첨가하고, 상온에서 교반하였다. 이 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 THF(65 ml)에 용해시켰다(용액 II). 상온에서, 용액(II)을 용액(I)에 붓고 반응 혼합물을 상온에서 90 분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에서 고체화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜(진공; 50 ℃), [1-[2-[(3-메틸-2-피라진일)아미노]에틸]-4-피페린일]메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실레이트(화합물 6) 1.58 g(33%)을 얻었다.
<실시예 B.3>
중간체 15(2 g)와 4-히드록시-2-메틸티오피리미딘(0.86 g)의 ACN(50 ml)내 혼합물을 24 시간 교반하고 환류하였다. 4-히드록시-2-메틸티오피리미딘(0.28 g)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 교반하고 환류하며, 냉각한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 88/10/2)에 의해 정제하였다. 원하는 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH /NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 분산시키고, 여과한다음 건조시켜(진공, 60 ℃), [1-[2-[(1,4-디히드로-4-옥소-2-피리미딘일)아미노]-에틸]-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트(화합물 5) 0.7 g(27%)을 얻었다.
<실시예 B.4>
중간체 15(2 g), 2-클로로-4-히드록시퀴나졸린(1.9 g), N,N-디메틸아세트아미드(0.3 ml) 및 칼슘옥사이드(0.4 g)의 혼합물을 140 ℃에서 1 시간 교반한다음 냉각하고 물과 DCM(+메탄올) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 분산시키고, 여과한다음, 건조시켜(진공, 60 ℃), [1-[2-[(1,4-디히드로-4-옥소-2-퀴나졸린일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트(화합물 19) 1.4 g (50%)을 얻었다.
<실시예 B.5>
1H-이미다졸(2.72 g)을 6-클로로-2-[3-[4-(히드록시메틸)-1-피페리딘일]프로필]-3(2H)-피리다지논(2.62 g)의 THF(100 ml) 용액에 첨가하였다. NaH(60%, 0.4 g)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하였다. 1-[(4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란일)카보닐]-1H-이미다졸(2.64 g)을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 15 분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 위 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/헥산/(CH3OH/NH3) 50/45/5)에 의해 정제하였다. 원하는 유분을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 한 방울의 ACN과 함께 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 세척한다음 건조시켜, [1-[3-(3-클로로-6-옥소-1(6H)-피리다진일)프로필]-4-피페리딘일]메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트(화합물 21, mp: 137 ℃) 1.88 g(39%)을 얻었다.
유사한 방식으로, [1-[3-(3-메틸-6-옥소-1(6H)-피리다진일)프로필]-4-피페리딘일]-메틸 7-아미노-6-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-카복실레이트(화합물 22)를 또한 제조하였다.
표 2 내지 4는 상기 실시예 중 한가지에 따라 제조된 화합물을 제시한다.
[표 2]
[표 3]
[표 3a]
[표 4]
[표 4a]
C. 약리 실시예
<실시예 C.1 : "의식있는 개에서, 리다미딘의 투여에 의해 지연된 무칼로리 액체 시험 사료의 위공복화" 시험>
체중이 7-14 ㎏인 암컷 비글 개를 파블로브 프레임(Pavlov frames)에서 조용히 유지하도록 훈련시켰다. 이들을 전신 마취와 무균 조치하에 위 캐뉼라로 이식하였다. 중앙 개복수술후에, 라타르젯(Latarajet) 신경 2 cm 위의 크고 작은 곡선 사이에서 위벽을 통해 종방향으로 절개하였다. 캐뉼라를 이중 퍼스 스트링 봉합에 의해 위벽에 고정하고 늑하부(hypochondrium)의 좌측 사분면에 난 상처를 통해 꺼냈다. 적어도 2 주의 회복기를 개에게 부여하였다. 24 시간 금식한 후 실험을 시작하고, 이 기간 중에 물을 임의로 사용할 수 있었다. 실험 시작시, 위액 또는 음식 찌꺼기을 제거하기 위해, 캐뉼라를 개방하였다. 위를 40 내지 50 ㎖의 미지근한 물로 세척하였다. 시험 화합물을 정맥내(요측피정맥을 통해 부피≤3 ㎖로), 피하(부피≤3 ㎖로) 또는 경구(부피 1 ㎖/㎏ 체중으로, 캐뉼라의 내강을 채운 장치가 있는 캐뉼라에 의해 위내에 적용; 시험 화합물의 주입 후, 주입 시스템의 사공에 대해 보정하기 위해 5 ㎖ NaCl 0.9%를 주입함) 투여하였다. 시험 화합물 또는 그의 용매를 투여후에 바로, 리디미딘 0.63 ㎎/㎏을 피하 투여하였다. 30분 후에, 캐뉼라를 개방하여 위에 있는 유액의 양을 측정하고, 신속히 유액을 다시 넣었다. 그후 시험 사료를 캐뉼라를 통해 투여하였다. 이 시험 사료는 표시자로서 글루코스(5g/ℓ)를 함유한 증류수 250 ㎖로 구성되었다. 남은 캐뉼라를 30분간 폐쇄하고, 그후 위 내용물을 위로부터 배수시켜 총부피를 측정하였다(t = 30분). 후기 분석을 위해 위 내용물 1 ㎖를 취하고, 나머지 부피를 위에 신속히 다시 넣었다. 이러한 순서를 30분 간격으로 4회 반복하였다(t = 60, 90, 120, 150 분).
위 내용물 1 ㎖ 샘플에서, 헥소키나제법(Schmidt, 1961)에 의해 히타치(Hitachi) 717 자동분석기에서 글루코스 농도를 측정하였다. 이들 데이터를 사용하여 산 분비와 별도로, 사료 자체의 잔류 부피에 대한 측정치로서, 매 30분 후에 위에 남아 있는 글루코스의 무수량을 측정하였다.
검량 비선형 회귀 분석을 이용하여 측정 포인트(시간 대 글루코스)에 곡선을 맞추었다. 사료의 70%를 비우는데 필요한 시간(t 70%)으로 위 공복화를 정량화하였다. 동일 개의 마지막 5회 용매 실험의 평균 t 70%로서 대조 공복화 시간을 게산하였다. 지연된 위 공복화의 가속치(△t)를 t 70% 화합물과 t 70% 용매의 시간 차로서 게산하였다. 개들 사이의 공복화 오차를 보정하기 위해, △t를 t 70% 용매의 %로서 표시하였다(Schuurkes et al, 1992).
[표 5]
시험 화합물 0.04 mg/kg의 투여량으로 의식있는 개에서 리다미딘에 의해 지연된 액체 사료의 위 공복화에 대한 가속
D. 조성예
다음 제제는 본 발명에 따라 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여에 적합한 단위 제형으로 전형적인 약제 조성물을 구체화한다.
이들 실시예을 통해 사용된 "활성 성분"(A.I.)은 화학식 I의 화합물, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다.
<실시예 D.1: 경구 액제>
메틸 4-히드록시벤조에이트 9 g과 프로필 4-히드록시벤조에이트 1 g을 끓인 정제수 4 ℓ에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ에 처음에 2,3-디히드록시부탄디오익산 10 g을 용해시키고 그후 A.I. 20 g을 용해시킨다. 활성 성분 용액을 전자 용액의 나머지 부분과 결합하고 1,2,3-프로판트리올 12 ℓ와 소르비톨 70% 용액 3 ℓ를 여기에 첨가한다. 나트륨 사카린 40 g을 물 0.5 ℓ에 용해시키고 라즈베리 2 ㎖와 구즈베리 에센스 2 ㎖를 첨가한다. 후자의 용액을 전자와 결합하고, 물을 부피 20 ℓ까지 첨가하여 티스푼(5 ㎖)당 A.I. 5 ㎎을 함유한 경구 액제를 제공한다. 얻어진 액제를 적합한 용기에 채운다.
<실시예 D.2: 캡슐>
A.I. 20 g, 소디움 라우릴 술페이트 6 g, 전분 56 g, 락토스 56 g, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.8 g, 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g을 다같이 세게 교반한다. 이어서 얻어진 혼합물을 각각 A.I. 20 ㎎가 함유된 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
<실시예 D.3: 필름-피복 정제>
<정제 코어의 제조>
A.I. 100 g, 락토스 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합한다음 물 약 200 ㎖내 나트륨 도데실 술페이트 5 g과 폴리비닐피롤리돈 10 g의 용액으로 습윤처리한다. 수화 분제 혼합물을 체로 걸르고, 건조시킨다음 다시 체로 걸른다. 그후 미결정질 셀룰로스 100 g과 수소화 식물유 15 g을 첨가한다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 타정하여, 각각 활성 성분 10 ㎎이 함유된, 10,000 개의 정제를 제공한다.
<코팅>
변성 에탄올 75 ㎖내 메틸 셀룰로스 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖내 에틸 셀룰로스 5 g의 용액을 첨가한다. 그후 디클로로메탄 75 ㎖와 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖를 첨가한다. 폴리에틸렌 글리콜 10 g을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가한다음 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축 색상 현탁액 30 ㎖를 첨가하고 전체를 균질화한다. 정제 코어를 코팅 장치에서 이와 같이 얻어진 혼합물로 코팅한다.
<실시예 D.4: 주사액>
메틸 4-히드록시벤조에이트 1.8 g과 프로필 4-히드록시벤조에이트 0.2 g을 주사용 끓인 물 약 0.5ℓ에 용해시켰다. 약 50 ℃로 냉각한 후, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌 글리콜 0.05 g 및 A.I. 4 g을 첨가하였다. 용액을 상온으로 냉각하고 부피 1ℓ까지 주사용수로 보충하여, A.I. 4 ㎎/㎖의 용액을 제공하였다. 용액을 여과에 의해 살균처리하고 무균 용기에 채웠다.
<실시예 D.5: 좌제>
A.I. 3 g을 폴리에틸렌 글리콜 400 25 ㎖내 2,3-디히드록시부탄디오익산 3 g의 용액에 용해시켰다. 계면활성제 12 g과 트리글리세라이드 300 g을 다같이 용융시켰다. 용융 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합하였다. 이와 같이 얻어진 혼합물을 온도 37-38℃에서 몰드에 부어 각각 A.I. 30 ㎎/㎖를 함유한 좌제 100 개를 형성하였다.

Claims (8)

  1. 다음 화학식 I'의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체 형태:
    [화학식 I']
    상기식에서,
    R1은 C1-6 알킬옥시이며;
    R2는 수소이거나,
    R1 및 R2가 다같이 다음식의 이가 라디칼을 형성할 수 있으며;
    여기서, 상기 이가 라디칼에서 한 개 또는 두 개의 수소원자가 C1-6 알킬로 치환될 수 있으며;
    R3는 할로이며;
    L은 다음식의 라디칼이며;
    여기서, Alk는 C1-12 알칸디일이며;
    R4는 Het1 또는 할로, 트리할로메틸, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개 치환체로서 치환된 페닐옥시이며;
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R6는 Het2이며;
    Hetl과 Het2는 할로, 히드록시, 시아노, 또는 Cl-6 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피리딘일; 할로, 히드록시, 시아노, Cl-6 알킬, Cl-6 알킬옥시, 아미노 및 모노 및 디(Cl-6 알킬)아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피리미딘일; 히드록시, Cl-6 알킬옥시, Cl-6 알킬 또는 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피리다진일; 할로, 히드록시, 시아노, Cl-6 알킬, Cl-6 알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(Cl-6 알킬)아미노 및 Cl-6 알킬옥시카보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개 치환체로 치환된 피라진일 중애서 각각 독립적으로 선택되며;
    Hetl은 또한 다음식의 라디칼일 수 있으며:
    Het1과 Het2는 또한 각각 독립적으로 다음식의 라디칼 중에서 선택될 수 있으며:
    R13은 수소 또는 C1-4 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, L이 식 (b-2) 또는 (b-3)의 라디칼이고 R6가 Het2인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, L이 식 (b-1)의 라디칼이고 R4가 Het1 또는 치환된 페닐옥시인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1과 R2가 다같이 식 (a-2) 또는 (a-3)의 라디칼을 형성하며, 여기서 한 개 또는 두 개의 수소원자가 비치환되거나 메틸로 치환된 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    [1-[2-[(3-메틸-2-피라진일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트; 또는
    [1-[2-[2,3-디히드로-3-(1-메틸에틸)-2-옥소-1H-이미다졸-1-일]에틸]-4-피페리딘일]-메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-7-벤조푸란카복실레이트; 또는
    [1-[2[(3-메틸-2-피라진일)아미노]에틸]-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트; 또는
    [1-[1-(3-메틸-2-피라진일)-4-피페리딘일]-4-피페리딘일]메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트; 그의 입체화학적 이성체 형태 및 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염인 화합물.
  6. 제 1 내지 5 항 중 어느 한 항의 화합물의 예방학적 또는 치료학적으로 활성인 양 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 위식도 역류, 소화불량, 위마비, 변비, 수술후 장폐색 또는 가성 장폐쇄증을 예방하거나 치료하기 위한 약제 조성물.
  7. 제 1 내지 5항 중 어느 한 항의 화합물의 예방학적 또는 치료학적으로 활성인 양을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전하게 혼합하는 것을 특징으로 하는 제 6 항의 약제 조성물을 제조하는 방법.
  8. 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 반응-불활성 용매에서, 탄소-위-팔라듐과 같은 적합한 촉매, 및 트리에틸아민과 같은 삼차 아민의 존재하에, 그리고 상온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서,
    a) 다음 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 카복실산 유도체 또는 산 클로라이드와 같은 그의 반응성 작용 유도체와 반응시키거나;
    b) 다음 화학식 IV의 중간체를 화학식 V의 시약과 N-알킬화시키거나;
    c) 두 개의 겹친 수소 원자가 산소에 의해 대체되는, 화학식 L-H의 유도체인, 화학식 L'=O (IV-a)의 적합한 케톤 또는 알데히드 중간체를 다음 화학식 V의 피페리딘과 반응시키거나;
    d) 다음 화학식 XII의 중간체를 다음 화학식 II의 중간체의 존재하에 카보닐화시키고;
    필요하다면, 화학식 I의 화합물을 공지된 변형반응에 따라 서로 전환시키고; 추가로, 필요하다면 화학식 I'의 화합물을 산처리에 의해 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염으로 전환시키거나, 반대로 알칼리 처리에 의해 산부가염 형태를 유리 염기로 전환시키며; 필요하다면, 그의 입체화학적 이성질 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 정의된 화학식 I'의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, 및 L은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    W는 할로와 같은 적합한 이탈기를 나타내며,
    X는 브로모 또는 요도이다.
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