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KR100466779B1 - 본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하는 방법에서사용되는 폴리머라제 연쇄중합반응용 프라이머 - Google Patents

본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하는 방법에서사용되는 폴리머라제 연쇄중합반응용 프라이머 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아포지단백질 AI 유전자의 프로모터 영역 내에 존재하는 본태성 고혈압과 관련된 단일염기변이를 확인함으로써 본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하기 위해 사용되는 폴리머라제 연쇄중합반응(PCR)용 프라이머에 관한 것이다.

Description

본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하는 방법에서 사용되는 폴리머라제 연쇄중합반응용 프라이머{Primers used in performing polymerase chain reaction for predicting the likelihood of essential hypertension}
본 발명은 본태성 고혈압과 관련성을 가지는 사람 아포지단백질 유전자의 프로모터 서열 중의 단일염기변이(SNP: Single Nucleotide Polymorphism) 여부를 확인하기 위한 폴리머라제 연쇄중합반응(PCR)용 프라이머에 관한 것이다.
본태성 고혈압은 모든 성인병 중 특히 순환기 계통의 근원적인 원인이 되는 것으로 알려진 가장 흔하고도 치료가 어려운 증후군의 일종이다. 사회가 도시화, 공업화 되면서 점차 복잡한 사회로 발전되고 나아가 의술의 발달로 평균 수명이 연장되어 인구가 고령화 되어감에 따라 본태성 고혈압의 빈도와 분포, 즉, 유병율과 이환율이 점차 높아지고 있다. 이 질환은 다양한 유전적 요인과 환경적 요인에 의해 발병되는 다인자성 질환으로, 정확한 원인은 현재까지 완전히 밝혀지고 있지 않다.
그러나, 역학조사 결과에 의하면, 본태성 고혈압에 이환된 환자들에게서는 지질대사의 이상이 빈번히 나타나는데, 특히, 혈중 중성지방과 LDL-콜레스테롤 농도의 상승과 HDL-콜레스테롤 농도의 저하가 주요한 증상이다 (Leeet al., 1986). 더욱이, 이와 같은 현상은 본태성 고혈압의 가족력이 없는 정상 혈압군에 비해, 가족력이 있는 정상 혈압군에서 이러한 지질대사 이상이 유의하게 높은 빈도로 나타나는 것으로 보아, 지질대사 이상이 본태성 고혈압보다 먼저 나타나고 있음을 추론할 수 있다 (Neutelet al., 1992). 그러므로, 지질대사에 관여하는 유전자들은본태성 고혈압에 관여하는 후보 유전자라고 할 수 있으며, 현재까지 이러한 후보 유전자들에서 많은 다형성이 확인되었고, 이들은 본태성 고혈압과의 관련성을 탐구하기 위한 유전자 표지로 이용되고 있다.
아포지단백질(Apo AI: Apolipoprotein AI)은 주변 조직에 있는 콜레스테롤을 간으로 운반하는 기작인 역콜레스테롤 수송에 관여하는 단백질로 신생 HDL을 성숙한 HDL로 전환시키는 효소인 LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase)에 대한 활성인자로서의 역할을 수행한다 (Havel and Kane, 1989). 그러므로, 이 단백질은 혈액 내에 존재하는 유해한 콜레스테롤을 제거하고, 심혈관계 질환에 대해 보호 기능을 갖는 혈액내 HDL-콜레스테롤 농도를 결정하여 콜레스테롤 대사에 있어서 중요한 역할을 수행하며, 이 단백질을 암호하고 있는 유전자의 구조적 이상에 의한, Apo AI의 기능 장애는 역 콜레스테롤 수송의 장애에 의한 본태성 고혈압이나 동맥경화증과 같은 심혈관계 질환의 위험 요인이 될 수 있다.
Apo AI 유전자는 Apo CIII 및 Apo AIV 유전자와 함께, 11번 염색체의 장완에 집합체(cluster)를 이루고 있으며, 4개의 엑손과 3개의 인트론으로 이루어져 있다 (Karathanasis, 1985; Shoulderset al., 1983). 또한, 이 유전자의 프로모터 영역에는 구아닌이 아데닌으로 치환되는 점 돌연변이에 의한 다형성(G-75→A)이 존재하는데, 이 다형성은 본태성 고혈압과 같은 심혈관계 질환과의 관련성을 조사하기 위한 유전자 표지로 이용될 수 있다 (Needhamet al., 1994; Shoulderset al., 1983).
본 발명의 프라이머는 사람 아포지단백질 유전자 및 그 부근 서열로부터 유래한 것으로, 사람 아포지단백질 유전자 중의 본태성 고혈압과 관련성을 가지는 DNA 표지인자에 관한 것은 본 발명자들에 의해 발명되어 본 출원의 출원인에 의해 이미 선출원된 대한민국 특허출원 제 2001-010386호에 기술되어 있다.
상기 특허출원에는 사람 아포지단백질 AI(Apolipoprotein AI: Apo AI)의 유전자 서열은 엔씨비아이 젠뱅크(NCBI Genebank) 등록번호 제 M20656호로 등록되어 있고, 이러한 유전자 서열 중 프로모터 영역에 존재하는MspI 제한효소 위치 (M2065호의 2400번째 염기)가 G에서 A로 치환된 돌연변이가 존재하는 경우 본태성 고혈압의 발병가능성이 높다는 것이 입증되어 있으며, 이러한 단일염기변이를 본태성 고혈압과 관련된 표지인자로 이용하여 본태성 고혈압의 발병가능성을 예측할 수 있음을 기술하고 있다.
따라서, 본 발명자들은 사람 아포지단백질 AI의 프로모터 영역에 존재하는, 한국인 특이적으로 본태성 고혈압과 관련성을 나타내는 단일염기변이를 검출하기 위한 폴리머라제 연쇄중합반응용 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 개발하기에 노력하던 중, 증폭효율이 높은 사람 아포지단백질 AI 유래의 서열번호 1 내지 4 및 서열번호 5 내지 8의 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 제작하게 되었다.
이러한 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 이용하여 본태성 고혈압의 발병 가능성을 더욱 신속하고 정확하게 예측할 수 있게 되었다.
도 1은 본 발명의 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 이용하여 검출한MspI에 의한 RFLP (제한절편 길이의 다형성) 위치를 도시한 것이다.
부호의 설명
M: 사이즈 표지인자
1: F1R1 프라이머를 사용한 PCR 생성물 (F1: 서열번호 2, R1: 서열번호 6)
2: F1R1 프라이머에 의해 검출되는 GA 이형접합체
3: F1R2 프라이머를 사용한 PCR 생성물 (R2: 서열번호 7)
4: F1R2 프라이머에 의해 검출되는 GA 이형접합체
5: F2R1 프라이머를 사용한 PCR 생성물 (F2: 서열번호 3)
6: F2R1 프라이머에 의해 검출되는 GA 이형접합체
7: F2R2 프라이머를 사용한 PCR 생성물
8: F1R2 프라이머에 의해 검출되는 GA 이형접합체
9: F1R2 프라이머를 사용한 PCR 생성물
10: F1R2 프라이머에 의해 검출되는 GG 동형접합체
본 발명은 서열번호2내지 4 중에서 선택된 하나의 서열 및 서열번호 5 내지 8 중에서 선택된 하나의 서열로 이루어진, 본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하기 위해 사용되는 한 조의 서열인 폴리머라제 연쇄중합반응용 올리고뉴클레오타이드 프라이머에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 포함하는 본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하기 위한 키트에 관한 것이다.
상기 올리고뉴클레오타이드 프라이머 세트를 한 조로 이용하여 사람 아포지단백질 AI의 프로모터 서열에 있는 단일염기변이이 존재할 가능성이 있는 부분을 폴리머라제 연쇄중합반응으로 증폭시키고, 이 증폭된 서열의 길이를 전기영동에 의해 비교함으로써 단일염기변이의 존재여부를 확인하고, 이를 통하여 본태성 고혈압의 발병가능성을 예측할 수 있다.
더욱 구체적으로, 하기 서열의 센스서열 중 하나의 서열을 선택하고, 안티센스 중 하나의 서열을 선택하여 선택된 한 조의 서열을 아포지단백질 AI의 프로모터 영역의 증폭을 위한 폴리머라제 연쇄중합반응에 이용하여 후술하는 방법에 따라 본태성 고혈압의 발병가능성을 예측할 수 있다.
센스서열
F1 5'-CCCCCACTGAACCCTTGAC-3' (서열번호 2)
F2 5'-CCCCGCAGCTTGCTGTTTGCC-3' (서열번호 3)
F3 5'-CCACTCCTATTTGCCCAGTCC-3' (서열번호 4)
안티센스 서열
R0 5'-TCTAAGCAGCCAGCTCTTGCA-3' (서열번호 5)
R1 5'-ACGCACCTCCTTCTCGCA-3' (서열번호 6)
R2 5'-GGCAGGCAGCAGGACGC-3' (서열번호 7)
R3 5'-GGGCCTATTTATGTCTGCAGCCAGGGTC-3' (서열번호 8).
아포지단백질 AI을 위한 본태성 고혈압을 예측하기 위한 방법은 하기와 같다.
1. 혈액 채취
장차 지질(lipid) 이상에 의한 본태성 고혈압의 발병 가능성을 알고 싶은 일반인들을 대상으로 약 3-5ml의 혈액을 채혈하여 EDTA 튜브에 옮긴 다음, 1,000 ×g에서 원심분리를 하여 혈장과 적혈구층 사이에 있는 단핵구층을 분리하여 이로부터 DNA를 Wizard kit(Promega, Co. Ltd.)로 분리한다.
2. 폴리머라제 연쇄중합반응(PCR) 반응
분리된 DNA는 PCR로 증폭하는데, PCR 프라이머는 상기센스서열로서 서열번호 2 및 안티센스서열로서 서열번호 5의올리고뉴클레오타이드 프라이머를 이용한다.
PCR 반응은 엠.제이.리서치의 서모사이클러(M.J.Research thermocycler)에서 94℃에서 1분, 58℃에서 30초, 그리고, 72℃에서 2분으로 30 사이클로 수행한다.
3.MspI 제한효소의 처리
증폭반응이 완료된 PCR 생성물을 10 ×완충용액(10 mM 트리즈마 베이스, pH 7.4, 50 mM 염화 나트륨, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.5 mg/ml 소혈청 알부민, 50%글리세롤)과 혼합하고, 10 유닛(unit) 의 양에 해당하는MspI 제한효소로 처리한다.
4. 전기영동
제한효소 반응이 완료된 PCR 생성물을 로딩 완충용액(0.25% 브로모페놀 블루, 30% 포도당)과 혼합하고, 샘플은 0.5 X TBE 완충용액에 담긴 2% 아가로즈 겔(FMC Co.)에 로딩한다. 전기영동은 실온에서 약 1시간동안 8 W로 수평 전기영동장치에서 수행한다. 전기영동이 끝난 후 겔을 0.5mg/ml 농도의 에티듐 브로마이드로 염색시킨 후, UV 투사진단기(Transilluminator)를 이용하여 밴드 크기를 관찰한다.
5. 실험결과의 관찰
전기영동 결과 나타난 DNA 밴드 형태를 관찰한다.
만일 절단된 짧은 2종류의 밴드가 관찰되면, 이는 제한효소 위치에 돌연변이가 일어나지 않은 G형 대립 유전자이고, 만일 절단되지 않은 상기보다 상대적으로 긴 1 종류의 밴드가 나타나면 돌연변이에 의해MspI 제한효소 절단부위가 사라진 A형 대립 유전자이다. 이때, A형 대립 유전자만 가진 동형 접합체(AA genotype)가 검출되면, 이 사람은 이 유전자형을 갖지 않는 사람에 비해서 본태성 고혈압에 걸릴 상대적 위험성이 더욱 높다고 판단할 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 비만 가능성을 예측하기 위한 프라이머 키트에 관한 것으로서, 상기 키트는 프라이머 세트(센스서열 및 안티센스 서열 세트), 프라이머 보관 완충용액, 사용설명서를 포장 용기로 구성된다. 각 프라이머는 완충용액에 용해시켜 보관하고, 프라이머 보관 완충용액은 10 mM Tris-HCl/pH8.0, 1mM EDTA이다. 참고로, 키트에는 이 프라이머의 PCR 반응을 위하여TaqDNA 폴리머라제 및Taq완충용액, dNTP를 포함시킬 수 있다.
본 발명의 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 사용하여 본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하는 경우 폴리머라제 연쇄중합반응시 그 증폭효율이 매우 높아서 본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하기가 매우 용이하다. 즉, 예방의학적 차원에서 유전적 소인을 가진 일반인을 대상으로 장래의 본태성 고혈압 발병 위험도를 예측함으로써 식생활의 개선 및 운동 등을 통하여 관상동맥질환을 포함하는 심혈관계 질환의 원인이 되는 본태성 고혈압을 사전에 예방할 수 있는 탁월한 효과가 있다.
<110> SEOULIN BIO SCIENCE CO., LTD. <120> Primers useful for predicting the likelihood of essential hypertension <160> 8 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 cccccactga acccttgac 19 <210> 2 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 cccccactga acccttgac 19 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 3 ccccgcagct tgctgtttgc c 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 ccactcctat ttgcccagtc c 21 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 5 tctaagcagc cagctcttgc a 21 <210> 6 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 6 acgcacctcc ttctcgca 18 <210> 7 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 7 ggcaggcagc aggacgc 17 <210> 8 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 8 gggcctattt atgtctgcag ccagggtc 28

Claims (4)

  1. 본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하기 위한 방법에서 사용되는 폴리머라제 연쇄중합반응용 프라이머에 있어서, 상기 프라이머가 5'쪽 서열로서 서열번호2내지 4 중에서 선택된 하나의 서열 및 3'쪽 서열로서 서열번호 5 내지 8 중에서 선택된 하나의 서열로 이루어진 한 조의 프라이머 서열임을 특징으로 하는 올리고뉴클레오타이드 프라이머.
  2. 서열번호2내지 4 중에서 선택된 하나의 서열 및 서열번호 5 내지 8 중에서 선택된 하나의 서열로 이루어진 한 조의 프라이머 서열을 폴리머라제 연쇄중합반응용 프라이머 서열로서 포함하는 본태성 고혈압의 발병 가능성을 예측하는데 사용하기 위한 키트.
  3. 삭제
  4. 삭제
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