KR100411599B1 - 5-치환된 인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아닐린류와 에틸 α-메틸 아세토아세테이트를 반응시켜 5-치환된 인돌 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 메틸, 브로모, 시아노, 카복시, 메톡시기를 의미한다.
Description
본 발명은 하기 5-치환된 인돌 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 보다 더 상세하게는 본 발명은 p-치환된 아닐린 유도체를 에틸 α-메틸 아세토아세테이트와 반응시켜 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조함에 있어서, 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실산의 중간 과정이 없이 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실레이트를 황산·초산혼합액 또는 브롬화수소산을 사용하여 직접 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
종래 인돌 유도체를 제조하는 방법으로서 이전에는 페닐히드라진과 알데히드기를 갖는 화합물을 반응시키는 피셔의 인돌 합성법으로서 잘 알려져 있다. 그러나 알데히드 화합물이 아세트알데히드 이외의 것이라면 상술한 피셔의 인돌 합성법이 적용되어 고수율로 인돌 유도체를 얻을 수 있으나 알데히드 화합물이 아세트알데히드의 경우에는 반응이 진행되지 않으므로 인돌은 생성되지 않는다고 알려져 있었다. 이 방법을 개량하는 방법으로서 근년에 페닐히드라진과 아세트알데히드를 알루미나 촉매의 존재 하에 300∼400℃의 고온에서 반응시키는 방법[일본 특개(소) 48-76864호 참조]가 제안되었다. 이 방법은 반응은 확실히 진행하여 인돌의 생성이 인정되지만 수율도 충분하지 못하며 특히 촉매의 수명이 극단적으로 짧으며 0.5∼1시간의 사용으로써 촉매는 완전히 실활되는 큰 결점이 있었다.
또한 다른 인돌 제법으로서 오르토-톨루이진에 개미산을 반응시켜 오르토-메틸-N-포르밀 아닐린을 제조하여 이를 수산화칼륨과 접촉하여 제조하는 방법이 있다. 이 방법에서는 출발원료로서 사용되는 오르토-톨루이진은 통상 오르토체만을 선택적으로 제조할 수는 없으며 오르토체와 동량 이상의 파라체가 병산되고 있다. 따라서 부산적으로 병산되는 이성체의 처리가 공업적인 생산의 경우가 큰 문제로 된다.
또한 알칼리 용융과 같은 고체의 취급은 번잡하여 공업적 생산에는 적합하다 할 수 없다.
또한 N-β-히드아닐린으로부터 인돌을 합성하고저 하는 시도가 몇 가지 있었으나 공업적 제조법으로서 만족할만하지 못하였다. 예를 들면 알루미노실리케이트 촉매를 사용하여 300℃에서 반응시키는 방법[Zhur. Obschue. Khim., 24권, 671∼8page(1954)]에서는 인돌의 수율은 극히 낮다. 또 염화아연을 주체로 하는 혼합염과 함께 가열하는 방법[일본 특개(소) 48-57968호]에 있어서 인돌 수율은 꽤 높지만 반응 조작이 번잡하다는 난점이 있으므로 공업적 제조법으로서는 바람직하다고는 볼 수 없다.
하기 화학식 (Ⅰ)의 5-치환된 인돌 유도체는 하기 화학식 (Ⅴ)의 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실레이트를 가수분해하여 하기 화학식 (Ⅵ)의 5-치환된 인돌-2-카르복실산를 제조한 후 상기 5-치환된 인돌-2-카르복실산을 퀴놀린, 트리-n-부틸아민, N,N-디메틸아세트아미드 또는 피리딘 같은 불활성 유기용매 중에서 100∼200℃에서 구리분말, 산화제이구리, 산화제일구리 또는 다른 구리 유도체 같은 촉매를 사용하는 카르복시이탈반응으로 이루어진 방법에 의해 제조할 수 있다.
그러나 p-치환된 아닐린 유도체를 에틸 α-메틸 아세토아세테이트와 반응시켜 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조함에 있어서, 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실레이트를 가수분해하여 제조된 5-치환된 인돌-2-카르복실산으로부터 5-치환된 인돌 유도체를 제조하는 방법은 2단계의 공정을 거처야 하고 공업적으로 대량 생산하는데 있어서 수율이 낮고 불순물이 많이 포함되어 있다.
본 발명자들은 p-치환된 아닐린 유도체를 에틸 α-메틸 아세토아세테이트와반응시켜 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조함에 있어서, 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실산의 중간 과정이 없이 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실레이트를 황산·초산혼합액 또는 브롬화수소산을 사용하여 직접 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조하는 방법을 완성하게 되었다. 즉, 선행기술의 방법과는 달리 본 발명은 p-치환된 아닐린 유도체를 에틸 α-메틸 아세토아세테이트와 반응시켜 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조함에 있어서, 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실산의 중간 과정을 거치지 않고 5-치환된 인돌 유도체를 제조하여 반응수율을 향상시키고 공업적으로 대량생산이 가능하도록 하였다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)의 p-치환된 아닐린 유도체를 에틸 α-메틸 아세토아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅰ)의 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조함에 있어서, 하기 화학식 (Ⅵ)의 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실산의 중간 과정이 없이 하기 화학식 (Ⅴ)의 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실레이트를 황산·초산혼합액 또는 브롬화수소산을 사용하여 직접 화학식 (Ⅰ)의 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기식에서, R은 메틸, 브로모, 시아노, 카복시, 메톡시이다.
본 발명에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다:
(a) NaNO2, HCl
(b) 에틸 α-메틸 아세토아세테이트, KOH
(c) HCl, MeOH
(d) 다중인산(polyphosphoric acid), 톨루엔
(e) H2SO4/CH3COOH 또는 HBr
본 발명은 p-치환된 아닐린 유도체를 질산나트륨 및 염산으로 처리하여 p-치환된 염화아조염을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 p-치환된 염화아조염을 에틸 α-메틸 아세토아세테이트와 반응시켜 아조에스테르를 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 아조에스테르를 염산 및 메탄올로 처리하여 에틸 피루비트 p-치환된 페닐하이드라존을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 에틸 피루비트 p-치환된 페닐하이드라존을 톨루엔 중에서 다중인산과 반응시켜 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실레이트를 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실레이트를 황산·초산 혼합액 또는 브롬화수소산과 반응시켜 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조하는 단계로 구성된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
에틸 α-메틸 아세토아세테이트의 제조
질소기류하에서 나트륨 (127.0g)을 넣고 에탄올 (1.2ℓ)을 조금씩 가해 나트륨을 용해시킨다. 환류상태에서 에틸 아세토아세테이트 (718.4g)를 서서히 적가한다. 1시간 동안 환류한 후 요오드화메틸 (905.0g)을 서서히 적가한다. 2시간 동안 환류한 후 냉각하여 에탄올을 감압농축한다. 농축액에 물 (1ℓ)을 넣고 벤젠 (800㎖)으로 추출한다. 벤젠층을 물로 세척, 건조한 후 벤젠을 감압농축한다. 농축액을 진공증류(54∼56℃/5mmHg)하여 표제화합물 (597.0g, 75%)을 얻었다.
[실시예 2]
에틸 피루비트 p-메틸페닐하이드라존의 제조
p-메틸아닐린 (403.3g), 35% 염산 (967㎖), 물 (1ℓ)을 가한 후 0℃로 냉각하여 질산나트륨 (259.7g)을 물 (300㎖)에 녹인 용액을 2시간 동안 적가한다. 30분 동안 교반한 후 아세트산나트륨 (246.7g)을 가하여 pH 7로 조절한다 (용액 A). 실시예 1의 생성물 (597.0g)을 무수 에탄올 (1.5ℓ)에 용해한 후 85% 수산화칼륨 (273.3g)을 물 (300㎖)에 녹인 용액을 적가한 후 0??에서 1시간 동안 교반한다. 동온도에서 반응액에 용액 A를 가한 후 3시간 동안 교반한다. 벤젠 (1ℓ)으로 추출한 후 물로 세척, 건조한 후 벤젠을 감압농축한다. 농축액에 50% 메탄올 (400g), 35% 염산 (31㎖)을 넣고 실온에서 1일간 교반한다. 벤젠 (1ℓ)으로 추출한 후 물로 세척, 건조한 후 벤젠을 감압농축한다. 농축액에 n-헥산 (1.5ℓ)을 넣고 0??에서 5시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과한 후 진공건조하여 표제화합물 (620.0g, 75%)을 얻었다.
mp 96∼98℃
[실시예 3]
에틸 5-메틸인돌-2-카르복실레이트의 제조
실시예 2의 생성물 (620.0g)에 다중인산 (1.3kg), 톨루엔 (870㎖)을 넣고 110℃에서 3시간 동안 환류한다. 반응물을 60℃로 냉각한 후 물 (800㎖)을 가하고 초산에틸 (1ℓ)로 추출한다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨액, 물로 세척, 건조한 후 초산에틸을 감압농축한다. 농축액에 초산에틸 (100㎖), n-헥산 (500㎖)을 넣어 결정화시킨 후 여과, 건조하여 표제화합물 (286.2g, 50%)을 얻었다.
mp 163∼165℃
[실시예 4]
(A) 5-메틸인돌의 제조
실시예 3의 생성물 (20.3g)에 디옥산 (30㎖), 브롬화수소산 (100㎖)을 넣고 6시간 동안 환류한다. 반응물을 냉각한 후 초산에틸 (200㎖)로 추출한 후 5% 탄산수소나트륨액, 물로 세척, 건조한 후 초산에틸을 감압농축한다. 농축액을 진공증류 (132∼134℃/5mmHg)한 후 초산에틸 (10㎖), n-헥산 (40㎖)으로 결정화시킨 후 여과하여 건조하여 표제화합물 (11.9g, 91%)을 얻었다.
mp 60℃
bp 267℃
(B) 5-메틸인돌의 제조
실시예 3의 생성물 (20.3g)에 25% 황산 (20㎖), 초산 (80㎖)을 넣고 8시간 동안 환류한다. (A)와 동일하게 정제하여 표제화합물 (11.6g, 89%)을 얻었다.
[실시예 5]
에틸 피루비트 p-브로모페닐하이드라존의 제조
p-브로모아닐린 (8.6g)을 출발물질로 하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (9.5g, 67%)을 얻었다.
[실시예 6]
에틸 5-브로모인돌-2-카복실레이트의 제조
실시예 5의 생성물 (9.5g)을 출발물질로 하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (8.0g, 91%)을 얻었다.
[실시예 7]
(A) 5-브로모인돌의 제조
실시예 6의 생성물 (8.0g)을 출발물질로 하여 실시예 4의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (4.9g, 83%)을 얻었다.
(B) 5-브로모인돌의 제조
실시예 6의 생성물 (8.0g)을 출발물질로 하여 실시예 4의 (B)와 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (5.1g, 87%)을 얻었다.
[실시예 8]
5-시아노인돌의 제조
실시예 7의 생성물 (4.9g), 시안화구리 (4.5g), 요오드 (0.5g), 퀴놀린 (29㎖)을 넣고 210∼220℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 퀴놀린을 진공증류한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 2N-염산, 물로 세척, 건조하여 표제화합물 (3.1g, 87%)을 얻었다.
mp 104∼107℃
[실시예 9]
에틸 피루비트 p-카복시페닐하이드라존의 제조
p-아미노벤조산 (13.7g)을 출발물질로 하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (12.5g, 50%)을 얻었다.
mp 238∼241℃
[실시예 10]
에틸 5-카복시인돌-2-카복실레이트의 제조
실시예 9의 생성물 (12.5g)을 출발물질로 하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (8.7g, 75%)을 얻었다.
[실시예 11]
(A) 5-카복시인돌의 제조
실시예 10의 생성물 (3.5g)을 출발물질로 하여 실시예 4의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (1.3g, 54%)을 얻었다.
mp 211∼213℃
(B) 5-카복시인돌의 제조
실시예 10의 생성물 (3.5g)을 출발물질로 하여 실시예 4의 (B)와 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (1.1g, 45%)을 얻었다.
[실시예 12]
에틸 피루비트 p-메톡시페닐하이드라존의 제조
p-아니시딘 (30.2g)을 출발물질로 하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (50.4g, 87%)을 얻었다.
[실시예 13]
에틸 5-메톡시인돌-2-카복실레이트의 제조
실시예 12의 생성물 (50.4g)을 출발물질로 하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (32.7g, 70%)을 얻었다
[실시예 14]
(A) 5-메톡시인돌의 제조
실시예 13의 생성물 (11.0g)을 출발물질로 하여 실시예 4의 (A)와 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (6.2g, 84%)을 얻었다.
(B) 5-메톡시인돌의 제조
실시예 13의 생성물 (11.0g)을 출발물질로 하여 실시예 4의 (B)와 동일한 방법으로 실험하여 표제화합물 (6.7g, 91%)을 얻었다.
본 발명은 p-치환된 아닐린 유도체를 에틸 α-메틸 아세토아세테이트와 반응시켜 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조함에 있어서, 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실산의 중간 과정을 거치지 않고 5-치환된 인돌 유도체를 제조하여 반응수율을 향상시키고 공업적으로 대량생산이 가능한 것이다.
Claims (1)
- 하기 화학식 (Ⅱ)의 p-치환된 아닐린 유도체를 에틸 α-메틸 아세토아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅰ)의 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 (Ⅴ)의 에틸 5-치환된 인돌-2-카르복실레이트를 황산·초산혼합액 또는 브롬화수소산과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅰ)의 5-치환된 인돌 유도체 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법:상기식에서, R은 메틸, 브로모, 시아노, 카복시 또는 메톡시이다.
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| KR10-2001-0065508A KR100411599B1 (ko) | 2001-10-23 | 2001-10-23 | 5-치환된 인돌 유도체의 제조방법 |
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| KR10-2001-0065508A KR100411599B1 (ko) | 2001-10-23 | 2001-10-23 | 5-치환된 인돌 유도체의 제조방법 |
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2001
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0330625A2 (en) * | 1988-02-25 | 1989-08-30 | I.F.L.O. S.a.s. di Giorgio e Aldo Laguzzi | Total synthesis method for making an indole structure derivative product class, of the triptamine type, in particular, melatonin or N-acetyl-5-methoxytriptamine type, having a high purity degree and easily soluble, for therapeutic use against acquired immuno-deficiency syndromes |
| WO1995006638A1 (en) * | 1993-09-01 | 1995-03-09 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Tryptamine analogs with 5-ht1d selectivity |
| WO1998027089A1 (en) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands |
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