KR100381120B1 - 경피흡수형튜로부테롤제제및그제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미소결정형 튜로부테롤을 함유하고 주성분으로서 합성 고무를 함유하는 압감 접착제 층을 지지체 위에 적층시켜 얻어지는 경피성 튜로부테롤 제제, 구체적으로 미소결정형 튜로부테롤이 주성분으로서 합성 수지를 함유하는 압감 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매중에 용해시킨 다음 재결정하여 얻어지는 것인 경피성 튜로부테롤 제제; 및 상기 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매중에 균일하게 용해시키는 단계, 이 접착제 용액을 박리성 필름의 한 면위에 도포하고 건조시켜 접착제 층을 형성시키는 단계; 그 다음 접착제 층을 지지체 위에 적층시키는 단계, 및 10 내지 30℃에서 튜로부테롤을 재결정하여, 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미소결정이 균일하게 분산되어 있는 접착제 층을 형성시키는 단계를 포함하는, 상기 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 이 제제는 약물 효과의 장기 지속성이 우수하다. 상기 제조 방법은 본 발명의 제제를 효과적으로 생산할 수 있다.

Description

경피 흡수형 튜로부테롤 제제 및 그 제조 방법

튜로부테롤은 교감 신경의 β₂수용체에 대해 선택적으로 작용하며, 기관지의 평활근을 이완시킨다. 따라서, 튜로부테롤은 기도협착을 앓고 있는 환자의 호흡곤란을 경감시겨 만성 기관지염, 기관지 천식등을 치료하는데 널리 사용되어 왔다. 튜로부테롤을 체내로 투여하는 방법으로는, 예를 들어, 정제, 무수 시럽 등을 사용하는 경구 투여나 또는 연무질을 사용하는 흡입 투여가 있지만, 이들은 소아에 대한 투여의 곤란성과, 혈중 약물 농도의 급격한 상승으로 인하여 유발되는 심계항진 및 진전(振顫)과 같은 부작용의 발현, 약효의 짧은 지속성 등과 같은 문제점을 갖고 있다.

이러한 문제점들을 해결하기 위하여, 본 출원인들은 튜로부테롤을 함유하는고약(plaster)을 이미 제안한 바 있다(일본 특허 미심사 공개 번호 4-99720 등). 고약 형태로 사용될 때 약물은 경피적으로 투여되기 때문에 소아 등에게 용이하게 투여할 수 있고, 피부를 통해 급속히 흡수된다. 또한, 약효 지속성의 연장 및 부작용의 경감을 도모할 수 있다.

튜로부테롤을 함유하는 고약은 전술한 이점을 제공한다. 하지만, 그 약효의 지속성을 보다 장시간으로 연장시키고자 하는 노력은 계속되고 있다.

본 발명은 피부 표면에 처치하여 튜로부테롤을 피부를 통해 체내로 지속적으로 투여하기 위한 경피 흡수형 튜로부테롤(tulobuterol) 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 피부 표면에 튜로부테롤을 처치한 경우 튜로부테롤의 유효 혈중 농도가 장시간에 걸쳐 유지될 수 있는 경직 흡수형 튜로부테롤 제제 및 이의 효율적인 제조 방법에 관한 것이다.

도 1은 실험예 1의 결과를 도시한 그래프이다.

도 2는 실험예 2의 결과를 도시한 그래프이다.

발명의 상세 설명

본 발명에 있어서, 접착제층은 주성분으로서 합성 고무를 함유하는 접착제와 튜로부테롤을 주로 함유한다. 또한, 접착력을 조정하기 위하여 저분자량의 중합체, 열가소성 수지 등을 포함할 수도 있다.

본 발명에 사용되는 합성 고무는 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS) 및 이의 혼합물일 수 있다.

접착력을 조정하기 위해 첨가되는 저분자량의 중합체는 폴리부텐, 아크릴 접착제, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체(EVA) 등일 수 있다. 합성 고무를 주성분으로 하는 접착제에 첨가되는 열가소성 수지는 튜로부테롤이 접착제내에서 확산 이동할 때 적당한 확산 방해물로서 작용한다. 따라서, 이것은 튜로부테롤을 피부 표면으로 지속적이고 효율적으로 방출시켜 체내로 튜로부테롤이 장시간에 걸쳐 경피 흡수될 수 있게 하며, 그 결과 약효 지속 시간을 매우 연장시킬 수 있다. 결론적으로, 유효 혈중 농도의 유지, 즉 약효 지속성을 보다 우수하게 할 수 있으며, 따라서 투여 횟수(단위 시간당 고약 부착 횟수)를 감소시킬 수 있어 피부에 대한 자극도 줄일 수 있다. 이러한 열가소성 수지로는 예컨대 상온에서 결정 상태이며 연화점이 50 내지 250℃, 바람직하게는 50 내지 150℃인 것을 사용할 수 있다. 구체적인 예로는 로진 및 그 유도체, 테르펜 수지, 테르펜 ·페놀 수지 등과 같은 천연 수지, 및 석유 수지, 알킬 ·페놀 수지, 크실렌 수지 등과 같은 합성 수지가 있다. 이들 수지는 1종류 이상을 합성 고무 성분의 50 중량% 이하, 바람직하게는 5 내지40 중랑%의 비율로 첨가할 수 있다.

본 발명에서는, 종래의 고약과 달리, 약물을 용해 또는 방출시키기 위한 담체로서 광유를 접착제 층에 첨가하는 것은 바람직하지 않다. 그 이유는 약물과 광유 또는 광유중의 불순물간의 상호작용으로 제제중에 함유된 약물의 안정성이 시간 경과에 따라 저하될 염려가 있기 때문이다. 약물의 담체로서 액체인 광유를 사용하는 경우에는, 접착제로부터 약물의 방출이 극히 빨라져 혈중 농도의 급격한 상승으로 인한 부작용이 발현되거나, 또는 고약의 장점인 약효의 장시간 지속성이라는 특성이 소멸될 수도 있다.

접착제 층의 두께는 피부 표면에 장시간 접착 유지될 수 있도록 20 내지 100㎛가 적합하고, 바람직하게는 20 내지 50㎛인 것이 좋다.

본 발명에 있어서, 전술한 접착제층에 함유되는 튜로부테롤은 약리학적 효과를 나타내는 약물로서 이 튜로부테롤의 일부는 접착제층에 용해되어 있고, 다른 일부는 결정으로서 존재한다. 접착제 층에 용해된 튜로부테롤의 농도는 경피 흡수 속도에 직접적으로 영향을 미치며, 피부를 통해 흡수됨에 의하여 감소된다. 사용되는 접착제중의 포화 용해도 이상의 과잉 튜로부테롤이 접착제중에 결정으로서 분산되기 때문에, 접착제중에 포함될 수 있는 튜로부테롤의 양은 사용되는 접착제의 종류에 따라 적절하게 결정한다. 한편, 고약을 피부에 도포하면, 결정형의 튜로부테롤은 용해되고, 이와 같이 용해된 튜로부테롤은 피부를 통해 흡수되어, 앞서 용해상태로 존재하여 피부로 흡수되어 감소된 튜로부테롤을 접착제 중에 보충적으로 공급하는 작용을 한다. 결과적으로, 튜로부테롤의 경피 흡수율이 장시간 동안 높게 유지될 수 있으며, 이에 따라 장시간 동안 유효 혈중 농도를 유지할 수 있다.

이러한 방식으로, 본 발명은 특정의 평균 입자 크기를 가진 미세결정형 튜로부테롤을 사용하여 보다 우수한 약효의 지속성을 얻을 수 있다.

본 발명에 있어서, 결정형 튜로부테롤은 2 내지 20㎛, 바람직하게는 5 내지 20㎛의 평균 입자 크기를 가진 미세결정을 포함한다.

동일한 양으로 제제에 함유될 때 입자 크기가 2㎛ 미만인 미세결정형 튜로부테롤은 이보다 입자 크기가 큰 미세결정형 튜로부테롤보다 더 큰 총 표면적을 갖게된다. 보다 큰 표면적은 접착제층내에 존재하는 약물의 용해 속도를 상승시켜 초기단계에서의 약물 방출율을 상승시키며, 결과적으로 혈중 농도를 급격히 상승시켜, 그로 인한 부작용을 일으킬 염려가 있고, 약효를 충분히 지속시킬 수도 없게 된다.

입자 크기가 20㎛를 초과하는 경우에는, 일반적으로 입자 크기가 2㎛ 미만인 입자의 효과와 반대의 효과가 나타나는 것으로 생각된다. 즉, 입자 크기가 커짐에 따라 피부와 접촉되는 접착제 층의 표면에 다수의 결정이 노출되게 되고, 결과적으로 노출된 약물 입자는 접착제 중에 분산되지 않고 부착 부위에 존재하는 수분에 용해되어 직접 피부 표면상으로 방출되어, 초기 단계에서의 약물 방출율을 증가시키게 된다. 이 경우 또한 급격한 혈중 농도의 상승을 수반함에 따른 부작용의 염려가 있고, 충분한 약효 지속을 기대할 수 없다.

본 발명에 있어서, 미세결정의 형상은 접착제의 종류, 튜로부테롤의 함량 등에 따라 다양하며, 입상, 구상, 입방체상, 판상, 박편상, 주상, 봉상, 침상, 섬유상등일 수 있다. 결정은 응집되어 있는 것보다 균일하게 분산되어 있는 것이 바람직하다.

본 발명에 기재된 미세결정의 입자 크기는 현미경을 사용하여 측정하는 페렛(Feret) 직경으로 측정한다. 페렛 직경은 종래 공지된 것으로, 예컨대 문헌(Handbook of Powder engineering, Society of Powder engineering 편집, pp. 1-2, Nikkan Kogyo Shinbunsha, 1986)에 개시되어 있다.

본 발명의 미세결정형 튜로부테롤은 합성 고무를 주성분으로 하는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매중에 용해시켜 얻어지는 용액을 재결정하여 제조한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 단계들을 포함한다.

즉, 전술한 접착제와 튜로부테롤을 1종 이상의 적합한 용매중에 균일하게 용해하여 접착제 용액을 만들고, 이 용액을 사용하여 막을 형성시킨다. 결과적으로, 전술한 접착제중에 포화 용해도 이상으로 함유된 약물은 전술한 접착제중에 결정으로 석출된다. 이와 같이 재결정에 의해 생성된 미세결정은 대략 동일한 크기를 나타내며 재용해될 수도 있다.

바람직한 적합한 용매로는 헥산, 톨루엔, 시클로헥산 및 헵탄과 같은 비극성 용매를 포함한다.

재결정 온도는 일반적으로 10 내지 30℃, 바람직하게는 20 내지 30℃이다. 10℃ 미만인 경우에, 결정 입자는 2㎛ 미만의 크기를 나타내는 한편, 30℃를 초과하는 경우에는 결정 입자의 크기도 20㎛를 초과한다.

본 발명에 있어서, 접착제층이 적층되는 지지체는 이 지지체가 그 한 표면 위에 튜로부테롤을 함유하는 접착제층을 형성하여 이 접착제층을 지지할 수 있고피부 정합성을 나타낸다면 어떤 특별한 제한은 없다. 일반적으로, 튜로부테롤에 대해 실질적으로 불투과성이 아닌 것, 특히 피부 표면에 부착되었을 때 큰 불편함이 없을 정도로 피부의 움직임과 곡선을 따라 지지체가 구부러질 수 있는 유연성을 가진 것이 바람직하게 사용된다. 그 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리(비닐 아세테이트), 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리(비닐 클로라이드)폴리우레탄 등의 가소성 필름; 알루미늄, 주석 등의 금속 박막, 부직물, 천, 종이등으로 만들어진 단층 필름; 또는 이들의 적층 필름이 있다. 이러한 지지체의 두께는 일반적으로 5 내지 500㎛, 바람직하게는 5 내지 200㎛이다. 접착제 층이 적층되는 지지체의 표면은 접착제층과의 밀착성과 고착성을 향상시키기 위한 코로나 방전 처리, 플라즈마 처리, 산화 처리 등을 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제제는 예컨대 다음과 같은 방법으로 제조한다. 주성분으로서 합성 고무를 함유하는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매에 균일하게 용해시키고, 이 접착제 용액을 박리 필름의 한 표면에 도포한 뒤 건조시켜 접착제 층을 만든다. 이 접착제 층을 지지체 상에 적층한 뒤 10 내지 30℃의 온도에서 재결정하여 입자의 평균 크기가 2 내지 20㎛인 미세결정형 튜로부테롤을 접착제 층내에 균일하게 분산시킨다. 이와 같이 하여 본 발명의 제제를 얻을 수 있다.

박리 필름의 예로는 종이 및 플라스틱 필름 등이 있다. 박리 필름은 실리콘 수지, 플루오로카본 수지 등을 피복하여 제거 용이하도록 만드는 것이 바람직하다.

본 발명의 경피 흡수형 튜로부테롤 제제는 피부 도포형으로 투여된다. 이러한 투여는 일반적으로 0.5 내지 2mg/시트의 양의 튜로부테롤을 함유하는 제제를 1일에 1회씩 도포하여 수행한다.

본 발명의 목적은 튜로부테롤의 약효 지속성이 보다 우수한 경피 흡수형 튜로부테롤 제제 및 이것의 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.

튜로부테롤을 지속적으로 경피 흡수시키기 위해서는, 접착제중에 함유된 튜로부테롤이 완전 용해되지 않고 결정형으로 남아있는 것도 포함하는 것이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 튜로부테롤의 결정 입자 크기와 약효 지속성간의 상관 관계는 아직 충분히 검토되어 있지 않은 실정이다.

본 발명자들은 이러한 점을 감안하여 심층 연구한 결과, 재결정 튜로부테롤의 입자 크기와 약효 지속성 간의 관계에는 최적 범위가 존재한다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.

(1) 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛ 인 미세결정형 튜로부테롤을 함유하고 합성 고무를 주성분으로 하는 접착제층과 지지체를 포함하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.

(2) 상기 (1)에 있어서, 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미세결정형 튜로부테롤이, 합성 고무를 주성분으로 하는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매에 용해시켜 얻어지는 용액을 재결정하여 제조될 수 있는 것인 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.

(3) 상기 (2)에 있어서, 재결정이 10 내지 30℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제,

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서 미세결정형 튜로부테롤이 5 내지 20㎛의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.

(5) 합성 고무를 주성분으로 하는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매중에 균일하게 용해시키는 단계, 이 접착제 용액을 박리 필름의 한 표면위에 피복하는 단계, 이 접착제 용액을 건조시켜 접착제 층을 만드는 단계, 이 접착제 층을 지지체로 전달하는 단계 및 튜로부테롤을 10 내지 30℃에서 재결정시켜 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미세결정형 튜로부테롤이 균일하게 분산되어 있는 접착제 층을 형성시키는 단계를 포함하는, 경피 흡수형 튜로부테롤 제제의 제조 방법.

(6) 상기 (5)에 있어서, 미세결정형 튜로부테롤의 평균 입자 크기가 5 내지 20 ㎛인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제의 제조 방법.

하기 실시예 및 비교예에서 "부"는 "중량부"를 의미한다.

실시예 1

고분자량의 폴리이소부틸렌(28.5부, 점도 평균 분자량 990000, VISTANEX MML-80, 엑손 케미칼 제품), 저분자량의 폴리이소부틸렌(43부, 점도 평균 분자량 60000, HIMOL 6H 니뽄 세키유가가쿠(주) 제품), 폴리부텐(8.5 부, 점도 평균 분자량 1260, HV-300, 니뽄 세키유가가쿠(주) 제품) 및 지방족고리 석유 수지(20부, 연화점 100℃, Arkon P-100, 아라카와 가가쿠 고교(주) 제품)를 헥산에 용해시켜 폴리이소부틸렌 접착제 용액(고형량 25%)을 만들었다. 이 용액에 튜로부테롤을, 접착제 층(고약 층)중의 함량이 10%가 되도록 첨가하고, 이것을 혼합한 뒤 충분히 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 건조 후 두께가 20㎛가 되도록 박리 필름(박리 라이너)상에 피복하고 건조하여 접착제 층을 형성시켰다. 그 다음, 이 접착제 층을, 지지체로서 폴리에스테르 필름(두께 6㎛)과 폴리에스테르 부직물(20 g/㎡)로 이루어진 적층 필름의 폴리에스테르 필름 면에 전달하고, 25℃에서 7일 동안 숙성(aging)시켜, 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻어진 경피 흡수형 제제에 있어서, 평균 입자 크기가 약 10㎛인 튜로부테롤 결정이 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.

비교예 1

숙성을 5℃에서 7일 동안 실시하는 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방식으로 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻은 경피 흡수형 제제에는 평균 입자크기가 약 1㎛인 결정형 튜로부테롤이 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.

비교예 2

숙성을 40℃에서 7일 동안 실시하는 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방식으로 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻은 경피 흡수형 제제에는 평균 입자 크기가 약 30㎛인 결정형 튜로부테롤이 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.

실시예 2

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(33.3 부, Cariflex TR1107, 쉘 케미칼스 제품), 폴리부텐(HV-300, 25부) 및 지방족고리 석유 수지(41.7부, 연화점 100℃, Arkon P-100)를 톨루엔중에 용해시켜 용액을 얻었다(고형량 25%), 이 용액에 튜로부테롤을, 접착제 층(고약 층)내에 튜로부테롤 함량이 10%가 되도록 첨가하고, 혼합한 뒤 충분히 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 박리 필름(박리 라이너)상에 건조 후 두께가 20㎛가 되도록 피복 건조하여 접착제 층을 형성시켰다. 그후, 이 접착제 층을, 지지체로서 폴리에스테르 필름(두께 6㎛)과 폴리에스테르 부직물(20 g/㎡)로 이루어진 적층 필름의 폴리에스테르 필름 면에 전달하고, 10℃에서 7일 동안 숙성시켜, 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻어진 경피 흡수형 제제에 있어서 평균 입자 크기가 약 5㎛인 튜로부테롤 결정이 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.

실시예 3

스티렌-부타디엔 블록 공중합체[50 부, Solprene 411, 아사히 가가쿠 고교(주) 제품] 및 지방족고리 석유 수지(50부, 연화점 105℃, ESCOREZ 5300, 엑손 케미칼 제품)를 톨루엔중에 용해시켜 고형량이 25%인 용액을 얻었다. 이 용액에 튜로부테롤을, 접착제 층(고약 층)내의 튜로부테롤 함량이 20%가 되도록 첨가하고, 혼합한 뒤 충분히 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 박리 필름(박리 라이너)상에 건조 후 두께가 40㎛가 되도록 피복 건조하여 접착제 층을 형성시켰다. 그 후, 이 접착제 층을, 지지체인 폴리에스테르 필름(두께 12㎛)으로 전달하고, 30℃에서 7일 동안 숙성시켜, 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻어진 경피 흡수형 제제에 있어서, 평균 입자 크기가 약 15㎛인 튜로부테롤 결정이 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.

실시예 4

이소프렌 고무(60부, Kuraprene IR-10, 구라레이 (주) 제품) 및 수소첨가된 로진 유도체 수지(40부, 연화점 97℃, Pentalyn H, 헤르큘스 인코오포레이티드 제품)를 톨루엔중에 용해시켜 고형량이 25%인 용액을 얻었다. 이 용액에 튜로부테롤을, 접착제 층(고약 층)내에 튜로부테롤 함량이 10%가 되도록 첨가하고, 혼합한 뒤 충분히 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 박리 필름(박리 라이너)상에 건조후 두께가 20㎛가 되도록 피복 건조하여 접착제 층을 형성시켰다. 그 후, 이 접착제 층을, 지지체인 폴리에스테르 필름(두께 12㎛)으로 전달하고, 25℃에서 7일 동안 숙성시켜, 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻어진 경피 흡수형 제제에 있어서, 평균 입자 크기가 약 10㎛인 튜로부테롤 결정이 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다. 7일 동안의 숙성에 따라 튜로부테롤 결정의 석출량이 평준화되고, 이에 따라 상기 제제로부터 방출되는 튜로부테롤의 양이 거의 안정화될 수 있다.

실시예 5

숙성을 30℃에서 7일 동안 실시한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻은 경피 흡수형 제제에 있어서, 평균 입자 크기가 약 20㎛인 튜로부테롤 결정이 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.

실험예 1

(시험 방법)

제제로부터 약물의 방출성은 실시예와 비교예에서 얻어진 경피 흡수형 제제를 이용하여 일본 약전(일반 시험법, 용해 시험 방법 2)에 기술된 방법에 따라 조사하였다. 조작 조건은 다음과 같다.

용출 시험기: (NTR-VS6, TOYAMA SANGYO CO., LTD.)

시료 크기: 10㎠

증류수: 32℃, 500㎖

패들 회전: 50 r.p.m.

흡광도 측정: 211 nm(시마주 코오포레이션 UV-160A)

(시험 결과)

시험 결과는 도 1에 도시한 바와 같다. 입자 크기가 2㎛ 미만인 튜로부테롤을 함유하는 제제(비교예 1)와 입자 크기가 20㎛ 초과인 튜로부테롤을 함유하는 제제(비교예 2)는 초기 단계에서 높은 방출율을 나타내어, 실제 투여시 혈중 농도의 급격한 상승으로 인한 부작용이 염려된다.

실험예 2

(시험 방법)

실시예 1 및 비교예 1에서 얻은 경피 흡수형 제제를 미리 제모시킨 토끼의 등 부위에 피복하였고, 피복후 튜로부테롤의 혈중 농도의 경시적 변화에 대하여 조사하였다 시험 방법의 세부 사항은 다음과 같다.

시료 크기: 50㎠

피복 부위: 미리 제모시킨 토끼의 등 부위

피복 시간: 24시간

혈중 농도 측정 방법: 기체 크로마토그래피(HP-5890)

(시험 결과)

시험 결과는 도 2에 도시한다.

실험예 1에서 초기 단계에 높은 방출성을 나타낸 제제(비교예 1)는 또한 초기 단계에서 토끼내 혈중 농도도 급격히 상승하는 것으로 나타났다. 이와 반대로, 본 발명의 제제(실시예 1)는 지속적인 고른 혈액내 농도 추이를 나타냈다.

본 발명의 제제는 접착제 층내에 용해된 튜로부테롤이 경피적으로 흡수되어 감소할 때, 재결정으로 형성된 미세결정형 튜로부테롤이 순차적으로 접착제 층에 재용해되어 경피적으로 흡수되므로 튜로부테롤의 약효 지속성이 우수하다. 결과적으로, 제제의 부착 횟수를 줄일 수 있고 피부 자극도 경감시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 제조 방법은 전술한 제제의 효율적인 생산을 제공한다.

Claims (6)

1. 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛ 인 미세결정형 튜로부테롤(tulobuterol)을 함유하고 합성 고무를 주성분으로 하는 접착제층을 지지체위에 적층시킨 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.
2. 제1항에 있어서, 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미세결정형 튜로부테롤이, 합성 고무를 주성분으로 하는 접착제와 튜로부테롤을 상기 접착제와 튜로부테롤을 용해시킬 수 있는 용매에 용해시키고, 얻어지는 용액을 재결정하여 제조되는 것인 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.
3. 제2항에 있어서, 재결정이 10 내지 30℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 미세결정형 튜로부테롤의 평균 입자 크기가 5 내지 20㎛인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테를 제제.
5. (1) 합성 고무를 주성분으로 하는 접착제와 튜로부테롤을 그 접착제와 튜로부테롤을 용해시킬 수 있는 용매중에 균일하게 용해시키는 단계,

   (2) 얻어진 접착제 용액을 박리 필름의 한 표면위에 피복 건조시켜 접착제층을 형성시키는 단계,

   (3) 이 접착제 층을 지지체로 전달하는 단계, 및

   (4) 10 내지 30℃에서 재결정시켜. 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미세결정형 튜로부테롤이 균일하게 분산되어 있는 접착제 층을 형성시키는 단계를 포함하는, 경피 흡수형 튜로부테롤 제제의 제조 방법.
6. 제5항에 있어서, 미세결정형 튜로부테롤의 평균 입자 크기가 5 내지 20 ㎛인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제의 제조 방법.